ES2243966T3 - Composicion farmaceutica que comprende una poliactida purificada y un farmaco hidrofilico o lipofilico. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende una poliactida purificada y un farmaco hidrofilico o lipofilico.Info
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Abstract
UNA POLILACTIDA EN UN ESTADO PURIFICADO, QUE CUMPLE LOS REQUERIMIENTOS DE ENCIA B{SUB,2} B{SUB,9} DEL ENSAYO DE COLOR MARRON DE LA FARMACOPEA EUROPEA, 2 ONTENER UNO O MAS METALES EN FORMA CATIONICA, TENIENDO EL ION(ES) METALICO UNA CONCENTRACION DE AL MENOS 10 PPM. LA POLILACTIDA ES ESPECIALMENTE APROPIADA PARA USO COMO MICROPARTICULAS O IMPLANTES Y CONTIENE PREFERENTEMENTE UN FARMACO HIDROFILO, COMO OCTREOTIDE O UN FARMACO LIPOFILO COMO BROMOCRIPTINA.
Description
Composición farmacéutica que comprende una
poliactida purificada y un fármaco hidrofílico o lipofílico.
Esta invención se relaciona con composiciones
farmacéuticas que comprenden poliactidas en un estado purificado y
un fármaco hidrofílico o lipofílico.
La Solicitud de Patente Europea No.0270987 A2
describe poliactidas, por ejemplo,
poliactida-co-glicólidos, los cuales
han sido preparados por condensación de ácido láctico y ácido
glicólico o preferiblemente por polimerización de lactida y
glicólido en presencia de un catalizador, por ejemplo,
di-(2-etil hexanoato) de estaño, también conocido
como octoato de estaño u octanoato de estaño. Las poliactidas se
purifican disolviéndolas en un solvente, que no es o es sólo
parcialmente miscible con el agua, por ejemplo, cloruro de metileno,
y lavando la solución con una solución acuosa de un ácido, por
ejemplo, HC1 o de un agente complejante de iones metálicos, por
ejemplo, EDTA, después de lo cual el catión metálico del catalizador
su complejo es transferido a la solución acuosa, en la cual es más
soluble. Sin embargo, después de la separación y aislamiento de la
capa de solvente orgánico y de la precipitación de la poliactida
desde el mismo, por ejemplo, mezclando la capa con un solvente, por
ejemplo, éter de petróleo o un alcohol, por ejemplo, metanol, el
cual descarga la poliactida desde la solución,; la poliactida
precipitada aún contiene una cierta cantidad del catión metálico del
catalizador -aproximadamente 2 ppm- y adicionalmente el anión del
catalizador, por ejemplo, en forma ácida. Además, la poliactida
contiene una cierta cantidad de subproductos de descomposición de
color marrón, los cuales se han formado durante el proceso de
polimerización, especialmente
\hbox{bajo la influencia del
catalizador.}
Dado que las poliactidas, por ejemplo, los
poliactida-co-glicólidos, se usan
preferiblemente como matrices para composiciones de fármacos, por
ejemplo e implantes o micropartículas, los cuales se administran por
vía parenteral, las impurezas remanentes pueden dar lugar a
reacciones de irritación locales del tejido corporal, por ejemplo,
dependiendo del tipo de catalizador, a una inestabilidad de la
matriz y así posiblemente a una liberación acelerada del compuesto
fármaco. Las impurezas marrón y el catalizador deben entonces
preferiblemente ser removidos tan bien como sea posible.
Las poliactidas libres de catalizador sobre la
base de la condensación del ácido láctico y opcionalmente del ácido
glicólico son conocidas, pero tienen bajos pesos moleculares de
aproximadamente 2000 a 4000. Se prefieren las poliactidas de mayor
peso molecular y pueden hacerse solo en presencia de un
catalizador.
De acuerdo con la Patente Europea No. 0026599 B1,
el ácido láctico y el ácido glicólico se hicieron reaccionar en
presencia de una resina de intercambio iónico fuerte como
catalizador, la cual, después de la reacción, podría ser retirada
del producto polimérico filtrando la mezcla de reacción fundida o
enfriando la mezcla de reacción, disolviendo el copolímero en un
solvente orgánico en el cual la resina de intercambio iónico es
insoluble, filtrando la solución y removiendo el solvente orgánico,
después de lo cual se obtuvo un copolímero del cual se removió el
catalizador en fase sólida hasta un grado sustancial. Sin embargo,
por este método solo se obtuvieron poliactidas con un peso molecular
de aproximadamente 6000 a 35000.
Las poliactidas, por ejemplo, los
poliactida-co-glicólidos, con un
intervalo de peso molecular más amplio que llega hasta 35000, se
hacen preferiblemente usando lactida y opcionalmente, por ejemplo,
glicólido, como monómeros, pero se polimerizan en presencia de un
catalizador metálico, tipo de reacción éste que, como se ha
discutido anteriormente, lleva a una considerable impurificación del
producto de reacción.
Hemos encontrado ahora que las poliactidas, por
ejemplo, poliactida-co-glicólidos,
especialmente los preparados a partir de lactida y glicólido como
monómeros, pueden obtenerse en un mejor estado de purificación. Esta
invención provee una composición farmacéutica que comprende una
poliactida en estado purificado que es un éster de un poliol que
contiene al menos 3 grupos hidroxilo y que
- satisface los requerimientos de intensidad de
color de las soluciones de referencia B2-B9 de la
prueba de color marrón de la European Pharmacopoeia, 2^{nd}
edition (1980), part I, Section V, 6.2. and
- contiene uno o más metales en forma catiónica,
teniendo el(los) ión(es) metálico(s) una
concentración de cómo mucho 10 ppm y un fármaco hidrofílico o
lipofílico.
La poliactida preferiblemente tiene la intensidad
de color reducida de las soluciones de referencia
B4-B9, especialmente de la solución de referencia
B9. El color de una solución de referencia B9 indica que la
poliactida es blanca o incolora.
Las poliactidas que son preferiblemente
preparadas contienen particularmente iones metálicos bivalentes,
como Zn^{++} y especialmente Sn^{++}.
Para la determinación de la cantidad de estaño,
el polímero es descompuesto bajo alta presión con una mezcla de
ácido clorhídrico y ácido nítrico. La precipitación y concentración
del estaño desde esa mezcla ocurre sobre un filtro de membrana y la
medición de la cantidad de metal se lleva a cabo mediante
fluorescencia de rayos X de energía dispersiva (EDXRF), según lo
describen H.D. Seltner, H.R. Lindner y B. Schreiber, Intern. J.
Environ. Anal. Chem., 1981, Vol. 10, pp. 7-12,
complementada con un método de referencia de espectrometría de
absorción atómica con horno de grafito, tal como se discutió en el
6^{th} Colloquim Atomspektrometrische Spurenanalytik,
8-12 Abril de 1991 en Constanza, Alemania, Autores:
H. Seltner, G.Hermann y C. Heppler.
De acuerdo con la invención, la concentración de
Sn++ en la poliactida purificada de la invención es preferiblemente
como mucho 1.5 ppm, particularmente como mucho 1 ppm; el anión del
catalizador es preferiblemente etil-hexanoato, el
cual se encuentra en la poliactida purificada de la invención
preferiblemente en una concentración de cómo mucho 0.5% en peso de
la poliactida.
La poliactida purificada preferiblemente
contiene, aparte de sus unidades lactida, unidades estructurales
adicionales, por ejemplo, tales como se describe en la Solicitud de
Patente Europea No. 0270987, Segundo párrafo de la página 4, de las
cuales la unidad glicólido es la unidad preferida, y dependiendo de
la proporción de su monómero en la cadena polimérica, puede acortar
el periodo de descomposición del polímero en el cuerpo y así
acelerar el tiempo de liberación del compuesto fármaco. La unidad
glicólido es, como se sabe, la unidad adicional más frecuentemente
usada en poliactidas.
La proporción molar de monómero de las unidades
lactida/glicólido en los polímeros purificados de acuerdo con la
invención, son preferiblemente
100-25/0-75, particularmente
75-25/25-75, especialmente
60-40/40-60, más especialmente
55-45/45-55, por ejemplo
55-50/45-50.
Se sabe que la reacción de polimerización de
monómeros como lactida y glicólido se lleva preferiblemente a cabo
en presencia de un compuesto que tenga uno o más grupos hidroxilo,
los cuales funcionan como iniciadores en la construcción de una
cadena polimérica lineal. Iniciadores conocidos son, por ejemplo,
ácido láctico y ácido glicólico. Otros compuestos que contienen
grupos hidroxilo pueden también usarse, por ejemplo, alcoholes. Los
iniciadores en efecto se usan para controlar la longitud de la
cadena de las poliactidas. Una cantidad más pequeña del compuesto
hidroxílico iniciador lleva a cadenas más largas, a diferencia de lo
que sucede con cantidades mayores. Excelentes reguladores son los
polioles, por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente del
RU, GB 2.145.422A, de los cuales el manitol y especialmente la
glucosa son los más preferidos
Usando este tipo de compuestos iniciadores pueden
obtenerse materiales duros de
poliactidaco-glicólido de peso molecular
relativamente alto, que son materiales muy apropiados como implantes
o micropartículas, y tienen 2 ó 3, preferiblemente más de 3, por
ejemplo 4 cadenas poliactidaco-glicólido
relativamente cortas y pueden hidrolizarse en los tejidos corporales
dentro de un periodo de liberación del fármaco relativamente corto
de algunas semanas hasta, por ejemplo, 2 meses o más,
preferiblemente dentro de 4-6, por ejemplo 5
semanas. Aunque de acuerdo con la invención las poliactidas
purificadas pueden tener una estructura lineal, las poliactidas
purificadas preferidas de acuerdo con la invención son aquéllas que
tienen la estructura descrita en la Patente GB 2.145.422 A, siendo
ésteres de un poliol que contienen al menos 3 grupos hidroxilo,
preferiblemente los que son un éster de un azúcar o de un alcohol
azúcar, especialmente un éster de glucosa. Tienen forma de estrella,
con un centro de, por ejemplo, el fragmento de glucosa y radios de
cadenas de poliactida lineales.
Después de su preparación, los polímeros en
estrella, más que los polímeros lineales, están impuros por
subproductos de color marrón, puesto que el azúcar o el alcohol
azúcar, usados para su preparación, también son parcialmente
descompuestos por el catalizador. Los polímeros en estrella tienen
proporciones molares monoméricas de unidades lactida/glicólido que
son preferiblemente aquéllas indicadas anteriormente para los
polímeros lineales.
Los polímeros en estrella tienen preferiblemente
un peso molecular promedio de entre 10000 a 200000, especialmente de
25000 a 100000, particularmente de 35000 a 60000, por ejemplo
aproximadamente 50000 y preferiblemente tienen una polidispersión
Mw/Mn de 1.7 a 3.0, especialmente de 2.0 a 2.5. Los poli
lactida-co-glicólidos de estructura
lineal, que no son polímeros en estrella en estado purificado de
acuerdo con la invención, tienen preferiblemente un peso molecular
Mw de 25000 a 100000 y tienen preferiblemente una polidispersión de
1.2 a 2. El peso molecular Mw se determina por cromatografía de
permeación en gel, usando poliestireno como estándar, por ejemplo,
Dupont Ultrastyragel R 1000 ó 500 Angstrom, en la columna y, por
ejemplo, tetrahidrofurano como solvente.
Las poliactidas purificadas de acuerdo con la
invención pueden obtenerse mediante un nuevo proceso poniendo en
contacto una solución de la poliactida impura con carbón activado y
aislando la poliactida purificada a partir del eluato. Este proceso
es también una parte de la invención.
Es conocido a partir de la Patente UK 1.467.970 y
de la EP 0181.621 A2 el tratar polímeros, producidos en presencia de
un catalizador con carbón activado.
De acuerdo con la patente GB 1.467.970, el
polímero es un poliéter, obtenido a partir de óxidos de alquileno,
tales como óxido de etileno, óxido de propileno o epiclorohidrina
con un compuesto que contiene hidrógenos activos, por ejemplo,
glicerol, sorbitol o sacarosa, en presencia de un catalizador
básico. El polímero es purificado con una mezcla de carbón activado
y silicato de magnesio para remover los cristales de
polialquilenglicoles, por ejemplo, polietilenglicoles, formados como
subproductos y que pueden dar a los polímeros una apariencia turbia
y viscosidad y propiedades químicas no satisfactorias. En un método
preferido, los poliéteres son pretratados por medio de otro método
de purificación no descrito adicionalmente, para remover óxidos de
alquileno y catalizador que no hayan reaccionado (página 2, líneas
16-20). El catalizador básico no podría ser así
removido por la mezcla carbón activado-silicato de
magnesio.
De acuerdo con la EP 0181 621 A2 una solución del
éter de polialquileno en un éter cíclico o en un solvente de alcohol
polihídrico o el éter de polialquileno mismo, por ejemplo,
polioxitetrametilen glicol, preparado por la polimerización de
tetrahidrofurano y bajo la influencia de un catalizador
heteropoliácido, por ejemplo, ácido
12-tungstofosfórico, se mezcla con un solvente de
hidrocarburo orgánico o de hidrocarburo halogenado. Este solvente,
que contendrá la mayor parte del heteropoliácido, es separado de la
otra fase y el residuo es puesto en contacto para purificación
adicional con un adsorbente sólido, por ejemplo, carbón, óxido de
aluminio u óxidos, hidróxidos o carbonatos de, por ejemplo, Mg o Ca
o con resinas de intercambio iónico. De acuerdo con la Tabla 2 de la
página 23, los polímeros contienen de 0.2 a 1.8 ppm de impurezas
metálicas ácidas después de la purificación con carbón activado.
Este proceso de purificación es usado entonces
para purificar un poliéter y para remover un catalizador tipo ácido
muy específico y no podría preverse que el carbón activado pudiera
usarse para la remoción de cationes como el Sn. Tampoco podría
preverse que tales niveles bajos de impurezas pudieran obtenerse
como se indica. Las cantidades de carbón activado usadas de acuerdo
con el proceso de purificación de la invención son generalmente de
10 a 200%, por ejemplo, de 70 a 150% del peso del polímero.
Cualquier carbón disponible puede ser usado, por ejemplo como el
descrito en la Pharmacopoeia. Un tipo de carbón representative es el
Norit de Clydesdate Co. Ltd., Glasgow/Scotland. Típicamente se usa
carbón pulverizado, por ejemplo, carbón finamente triturado con paso
de al menos 75% a través de un tamiz de 75 micrómetros. Carbones
apropiados como los usados en el Ejemplo subsiguiente, se describen
en catálogos disponibles en Noria, por ejemplo, "Summary of
methods for testing Norit activated carbons on specifications"
por J. Visser.
El Nuevo proceso de purificación con carbón es de
interés especialmente para los polímeros en estrella que tienen un
color marrón oscuro. El efecto de color puede ser causado
parcialmente por el poliol, por ejemplo, la glucosa, que es instable
al calor, especialmente en presencia de un catalizador, y es más
pronunciado que una solución de referencia de intensidad de color
B1.
Se cree que la presencia de de pequeñas
cantidades de grupos ácidos en el carbón activado es la responsable
de la sorprendentemente eficiente remoción de los cationes. Si una
solución del catalizador en un solvente orgánico es tratada con
carbón, el compuesto catalizador es decompuesto y el estaño es
removido con el carbón, el cuales eliminado por filtración, mientras
que la parte aniónica del catalizador se encuentra cuantitativamente
en la solución remanente. De acuerdo con la invención, un método
para la purificación de la poliactida puede ser poner en contacto
una solución del polímero impuro con una matriz que tiene en su
superficie grupos ácidos y aislando la poliactida purificada a
partir del eluato.
Si se desea, se puede usar un intercambiador
catiónico débilmente ácido con una función ácido carboxílico, si
tiene un tamaño de partícula apropiadamente pequeño. Por ejemplo,
uno con una forma de hidrógeno iónico, una densidad cuando está
húmedo de aproximadamente 0.69 g/ml (aparente) y 1.25 g/ml
(verdadera), un peso de embarque de 690 g/litro, un tamaño de
partícula efectivo de 0.33 a 0.50 mm, un contenido de humedad de 43
a 53 por ciento, un rango tolerado de pH de 5 a 14, una temperatura
de operación máxima de 120ºC, una capacidad total de intercambio de
10 meq (seco) y de 3.5 meq/ml (húmedo). Un ejemplo es la Amberlite
IRC-50 Methacrylic aci DVB (disponible de Fluka,
Suiza), la cual es triturada para alcanzar el diámetro de partícula
reducido de, por ejemplo, por debajo de 1 mm ó 100 micrones. La
matriz para la purificación, por ejemplo el carbón, tiene
preferiblemente una concentración apropiada de 0.01 a 0.1 milimol de
grupos ácidos por gramo de matriz y está convenientemente en forma
de partículas que pueden ser divididas finamente. Diámetros típicos
de partículas son, por ejemplo, de 1 micrómetro a 1 mm, por ejemplo
de 10 a 100 micrómetros. Tienen, por tanto, un área superficial
grande. Por ejemplo, el carbón activado tiene un área superficial de
1000 metros cuadrados por cada ml de sustancia matriz.
El proceso de purificación de la invención está
relacionado preferiblemente con una preparación de poliactida usando
lactida y glicólido como monómeros, y cationes metálicos, como el
Sn^{++}, como catalizador, ya que este proceso de polimerización
da un mejor rendimiento y, si se desea, un más alto peso molecular
que el proceso de preparación usando ácido láctico y ácido glicólico
como compuestos de partida junto con la resina ácida fuerte de
intercambio iónico, descrita en la Patente Europea No. 0026599.
Comenzando con un
poliactida-co-glicólido impuro que
contiene aproximadamente 1800 ppm de Sn^{++}, la concentración de
Sn^{++} puede bajarse hasta aproximadamente 200 ppm. Una
purificación con carbón puede bajar el contenido de Sn^{++}, como
ya se mencionó, hasta menos de 1.5 ppm, por ejemplo, hasta menos de
1 ppm.
El proceso de purificación de la invención se
lleva preferiblemente a cabo con una solución de una poliactida
impura en acetona aunque son posibles otros solventes.
El proceso puede ser seguido por otro proceso de
purificación, preferiblemente el proceso de ultrafiltración, el cual
reduce el contenido de compuestos de bajo peso molecular, por
ejemplo, de lactida o glicólido. También en este proceso puede
usarse una solución de poliactida en acetona.
Después del Segundo proceso de purificación,
pueden obtenerse los poliactidas purificados, con un contenido de
monómero de cómo mucho el 1% en peso del polímero, preferiblemente
de cómo mucho el 0.25% del polímero, por ejemplo, como mucho el 0.2%
de lactida y 0.05% de glicólido, un contenido de agua de como mucho
1%, un solvente orgánico, por ejemplo, cloruro de metileno o
acetona, un contenido de como mucho 1%, preferiblemente 0.5%, por
ejemplo de como mucho 0.3% y un contenido de cenizas de como mucho
0.1% en peso de poliactida. Su número de ácido es preferiblemente
como mucho 10 Las poliactidas purificadas se usan preferiblemente de
forma parenteral, por ejemplo, como matriz para compuestos fármacos,
especialmente tales en forma de implantes o de micropartículas.
Estas formas pueden prepararse de maneras convencionales, que se han
descrito abundantemente en la literatura, por ejemplo, en la
solicitud Europea Nº 58481, la solicitud de Patente del RU GB
2.145.422, la Solicitud de Patente Europea Nº 52510, las patentes
de EEUU 4.652.441 y 4.711.782, la Solicitud Francesa No 2.491.351,
la Patente de los EEUU 3.773.919.
Las formas son apropiadas para, por ejemplo,
incorporar un fármaco hidrofílico tal como un péptido, por ejemplo,
un ciclopéptido y particularmente, un péptido activo hormonalmente,
tal como una somatostatina, especialmente ocreotida, o una sal de
adición ácida o un derivado de los mismos, o un fármaco lipofílico,
tal como un alcaloide del cornezuelo, por ejemplo,
bromocriptina.
Las composiciones farmacéuticas se forman
manipulando la poliactida purificada con el compuesto fármaco para
formar un implante o una micropartícula.
Ejemplo de referencia
1
Se prepara como se describe en la antes
mencionada Solicitud de Patente del RU GB 2.145.422.
D,L-lactida y glicólido (60/40%
en peso) que contiene cantidades traza de ácidos láctico y glicólico
como impurezas, son polimerizados a 130ºC en presencia de 0.2 por
ciento (p/p) de D (+) glucosa y 0.6 por ciento (p/p) de octanoato
de estaño (producto T9 de H & T Chemicals, que es la sal de
estaño (II) del ácido e-etil hexanóico; líquido
amarillo limón; viscosidad (20ºC) 1.2636; índice de refracción
1.4950; contenido de estaño de 27-29%; contenido de
hexanoato de 2-etilo según titulación con NaOH 69
por ciento). El producto es el éster
poliactida-co-glicólido glucosa
(PLG-Glu) que tiene una relación lactida/glicólido
de 60/40 g (base) ó 55/45 mol (base). PM = 50000. Contenido de
lactida/glicólido ca 3% en peso. El color es marrón oscuro y, de
acuerdo con el índice de color usado, es más intensamente coloreado
que una soluciónde referencia B1. El contenido en estaño es
1800
ppm.
ppm.
130 g de PLG-Glu se disuelven en
1950 ml de acetona para dar una solución marrón oscuro translúcida.
Después de 5 minutos se añaden 130 g de carbón activado. La mezcla
se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtra. El
material filtrado se lava con 1.5 litros de acetona. El filtrado es
ligeramente amarillo, de un índice de color B9. Se evapora bajo
vacío y el residuo se seca a 70ºC bajo un vacío de 1 mm Hg. PM =
50000; Contenido de lactida/glicólido ca 3%. Contenido de metales
pesados: menos de 10 ppm.
Análisis resultante: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1
ppm; Ni, Pb y Sn cada uno menos de 1 ppm. El carbón filtrado
contiene prácticamente todo el estaño y el filtrado prácticamente
todo el ácido 2-etil hexanóico del catalizador. (Si
el experimento se repite con 50 por ciento en peso de carbón
activado con respecto al polímero el producto contiene entonces 290
ppm Sn)
El producto de la etapa b) (180g) se disuelve en
1.8 litros de acetona para dar una solución amarillo brillante. El
producto es sometido a ultrafiltración usando un aparato de
filtración a presión de laboratorio, usando acetona (ca. 4 x 1800
ml) como solvente bajo una presión de 5 bar teniendo una membrana de
tipo DDS FS 81PP (límite de exclusión 6000) diámetro de 14 cm, con
una velocidad de permeación de aproximadamente 110 a 165 ml/hora. La
solución de permeación contiene lactida/glicólido y ácidos láctico y
glicólico y está coloreada de amarillo. La solución residual en la
cámara de presión (2215 ml de solución) es evaporada después de un
recorrido de 46 horas. El producto se pone de nuevo en acetona, se
filtra y se seca a 70 a 80ºC al vacío. El producto (148 g) contiene
0.2% de lactida; 0.05% de glicólido. Contenido de acetona 0.3% en
peso. No hay ácido 2-etil hexanóico detectable por
cromatografía de gases (esto es, su contenido es menor de 0.1 por
ciento). PM = 50000 según GPC.
De acuerdo con la prueba de color establecida en
la European Pharmacopoeia 2nd Edition, Section V.6.2, e polímero es
"incoloro". El producto no está más intensamente coloreado que
la solución de referencia B9.
4 kg de
poli(D,L-lactida-co-glicólido)
purificado de acuerdo con el método del Ejemplo de Referencia 1 y
con un PM de 55100, se disolvieron en 53 kg de cloruro de
metileno.
A la solución filtrada se añadió 1 kg de mesilato
de bromocriptina. La suspensión resultante fue mezclada
intensivamente por medio de un Ultra-Turrax y secada
por aspersión. Las partículas generadas fueron tamizadas, lavadas
con solución de ácido metanosulfónico/cloruro de sodio 0.01 molar y
enjuagada con solución salina isotónica. Las micropartículas fueron
secadas bajo vacío a 40-50ºC y tamizadas. Las
micropartículas fueron depositadas en viales de vidrio bajo
nitrógeno y esterilizadas por irradiación con rayos gamma (dosis: 25
kGy).
El producto final es una jeringa de dos cámaras
sellada asépticamente (TCS) que consiste de un compartimiento que
contiene las micropartículas y un compartimiento que contiene un
vehículo para suspensión de las micropartículas.
Los TCS son apropiados para, por ejemplo, la
administración intramuscular, una vez cada cuatro semanas.
Los resultados a partir de los estudios clínicos
obtenidos con los TCS en mujeres post-parto,
pacientes con hiperprolactinemia/microprolactinomas y pacientes con
macroprolactinomas, demuestran una liberación continua de la
sustancia activa y una buena tolerancia sistémica y local así como
buena eficacia de las administraciones sencillas y múltiples de la
micropartículas de bromocriptina.
Un g de
poli(D,L,-lactida-co-glicólido)
glucosa, PM 46000, (50/50) molar, (producido de acuerdo con el
proceso de GB 2.145.422, polidispersibilidad de ca. 1.7, producida a
partir de 0.2% en peso de glucosa y purificada de acuerdo con el
Ejemplo 1) se disolvió en 10 ml de cloruro de metileno con agitación
magnética seguida por la adición de 75 mg de Ocreotride disueltos en
0.133 ml de metanol. La mezcla se mezcló intensivamente, por medio
de, por ejemplo, un Ultra-Turrax durante un minuto a
20000 rpm produciendo una suspensión de cristales muy pequeños de
Ocreotride en la solución del polímero. La solución fue asperjada
por medio de una turbina de alta velocidad (Niro Atomizer) y las
pequeñas gotas se secaron en una corriente de aire caliente
generando micropartículas. Las micropartículas se recogieron
mediante un "ciclón" y se secaron durante la noche a
temperatura ambiente en un horno de vacío.
Las micropartículas se lavaron con regulador de
acetato 1/15 molar de pH 4.0 durante 5 minutos y se secó de nuevo a
temperatura ambiente en horno de vacío. Después de 72 horas, las
micropartículas se tamizaron (tamaño de malla de 0,125 mm) para
obtener el producto final. Las micropartículas se suspendieron en un
vehículo y se administraron intramuscularmente en una dosis de 5
mg/kg de Ocreotida a conejos blancos (chinchilla falsa) y
subcutáneamente en una dosis de 10 mg/kg a ratas macho.
Se tomaron muestras de sangre periódicamente,
indicando niveles en el plasma de 0.3 a 10.0 ng/ml (dosis de 5 mg)
en conejos y de 0.5 a 7.0 ng/ml en ratas por 42 días según
mediciones por análisis de radioinmunoensayo (RIA).
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
poliactida en estado purificado, la cual poliactida es un éster de
un poliol que contiene al menos 3 grupos hidroxilo y que satisface
los requerimientos de:
- intensidad de color de las soluciones de
referencia B2-B9 de la prueba de color marrón de la
European Pharmacopeia, 2nd Ed.(1980), part I, section V, 6.2 y
- contener uno o más metales en forma catiónica,
teniendo el(los) ión(es) metálico(s) una
concentración de al menos 10 ppm y
- un fármaco hidrofílico o lipofílico.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la poliactida es una
poliactida-coglicólido y/o el poliol es glucosa.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, donde la relación molar de monómero de las
unidades lactida/glicólido en la poliactida es
100-25/0-75, preferiblemente
60-40/40-60.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la poliactida
tiene un peso molecular promedio PM de 10000 a 200000,
preferiblemente de 25000 a 100000, más preferiblemente de 35000 a
60000.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la poliactida
tiene una polidispersidad de PM/Mn 1.7 a 3.0, preferiblemente de 2.0
a 2.5.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la poliactida
comprende adicionalmente monómero en un contenido de como mucho 1%
en peso de la poliactida, agua en un contenido de como mucho 1% en
peso de la poliactida, solvente orgánico en un contenido de como
mucho 1% en peso de la poliactida, cenizas en un contenido de como
mucho 0.1% en peso de la poliactida, hexanoato de etilo en un
contenido de como mucho 0.5% en peso de la poliactida, y cuyo número
ácido es como mucho 10.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende
bromocriptina, ocreotida o una sal de adición ácida o un derivado de
las mismas como sustancia fármaco.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7 en forma de un implante o micropartículas.
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