CH683772A5 - Gereinigte Polylactide, Verfahren zu ihrer Reinigung und Arzneimittel mit Polylactidmatrix. - Google Patents

Description

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CH 683 772 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Polylactide in gereinigtem Zustand, das Verfahren zu deren Reinigung und pharmazeutische Kompositionen mit den gereinigten Polylactiden.

Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 270 987 A2 beschreibt Polylactide, zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, welche durch Kondensation von Milchsäure und Glycolsäure oder vorzugsweise durch Polymerisation von Lactid und Glycolid in Anwesenheit eines Katalysators, zum Beispiel Zinn-di-(2-ethyl hexanoat), auch als Zinnoctoat oder Zinnoctanoat bekannt, hergestellt worden sind.

Die Polylactide werden gereinigt, in dem man sie in einem Lösungsmittel löst, das nicht oder nur teilweise mit Wasser mischbar ist, zum Beispiel Methylenchlorid, und die Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Säure, zum Beispiel HCl oder eines metall-ionkomplexierenden Mittels zum Beispiel EDTA, gewaschen wird. Dadurch wird das Katalysatormetallkation oder sein Komplex in die wässrige Lösung, in der es besser löslich ist, übergeführt. Jedoch enthält nach Trennung und Isolierung der organischen Flüssigkeitsschicht und nach Präzipitierung des Polylactides, zum Beispiel durch Mischen der Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroleumäther oder einem Alkohol, wie Methanol, das präzipitierte Polylactid noch immer eine gewisse Menge des Katalysatorkations - etwa 2 ppm - und ausserdem das Katalysatoranion, zum Beispiel in Säureform. Weiter enthält das Polylactid eine gewisse Menge braungefärbter Zersetzungsprodukte, welche besonders unter Einfluss des Katalysators im Polymerherstellungsverfahren gebildet worden sind.

Da Polylactide, wie Polylactid-co-glycolide, vorzugsweise als Matrix für Arzneiwirkstoffe in Implantaten oder Mikropartikeln verwendet werden, können die zurückbleibenden Verunreinigungen zu lokalen Irritationreaktionen des Körpergewebes Anlass geben und, vom Katalysatortyp abhängend, zu einer Instabilität des Matrixmaterials und damit zu einer beschleunigten Wirkstoff-Freisetzung führen. Die braunen Verunreinigungen und der Katalysator sollen somit so gut als möglich entfernt werden.

Katalysatorfreie Polylactide, die hergestellt werden durch Kondensieren von Milchsäure und gegebenenfalls Glycolsäure sind bekannt und haben niedrige Molekulargewichte von etwa 2000 bis 4000. Höher molekulare Polylactide werden bevorzugt und können jedoch nur in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.

Gemäss dem Europäischen Patent Nr. 0 026 599 B1 werden Milchsäure und Glycolsäure in Anwesenheit eines stark sauren Ionenaustauschers als Katalysator umgesetzt. Nach der Reaktion kann der Katalysator aus dem copolymeren Produkt durch Filtrieren des geschmolzenen Reaktionsgemisches oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches, durch Lösen des Copolymeren in einem organischen Lösungsmittel, in dem der Ionenaustauscher unlöslich ist, durch Filtrieren der Lösung und Entfernen des organischen Lösungsmittels entfernt werden wonach ein Copolymer erhalten werden kann, das von dem festen Phase-Katalysator weitgehend befreit ist. Jedoch werden durch diese Methode nur Polylactide erhalten, die ein Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35 000 haben.

Polylactide, zum Beispiel Polylactide-co-glycolide, mit einem breiteren Molekulargewichtsbereich als bis 35 000 werden vorzugsweise durch Einsatz von Lactid und eventuell zum Beispiel Glycolid als Monomeren hergestellt, jedoch nur in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wobei jedoch, wie bereits beschrieben, stark verunreinigte Reaktionsprodukte gebildet werden.

Wir haben nun gefunden, dass Polylactide, zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, besonders solche aus Lactid und Glycolid als Monomere, in einem besser gereinigten Zustand erhalten werden können. Gegenstand der Erfindung sind Polylactide in gereinigtem Zustand, gekennzeichnet durch

- Farbstärken von Referenzlösungen B2-B9 des braunen Farbtestes, beschrieben im Europäischen Pharmacopoeia, 2. Auflage (1980), Teil I, Abschnitt V, 6.2. und durch

- die Anwesenheit von einem oder mehreren Metallen in Kationform in einer Konzentration von höchstens 10 ppm.

Das Polylactid ist vorzugsweise durch reduzierte Farbstärken der Referenz-Lösungen B4-B9, besonders durch Referenzlösung Bg gekennzeichnet. Die Farbe einer Referenzlösung Bg bedeutet, dass das Polylactid ein fast weisses oder farbloses Produkt ist.

Bevorzugt hergestellte Polylactide enthalten besonders bivalente Metallionen, wie Zn++ und speziell Sn++.

Zur Bestimmung der Zinnmenge wird das Polymer unter hohem Druck mit einem Gemisch aus Salzsäure und Salpetersäure zersetzt. Das Präzipitieren und Konzentrieren von Zinn aus dem Gemisch wird auf einem Membranfilter ausgeführt und für die Messung der Metallmengen wird die Methode der ener-giedispersiven Röntgenstrahlen-Fluoreszenz (EDXRF) angewandt, wie durch H.D. Seltner, H.R. Lindner und B. Schreiber, International Journal of Environmental Analytical Chemistry 1981, Vol. 10, Seiten 7-12 beschrieben und durch die Methode der Graphitofen-Atomabsorptionsspektrometrie ergänzt wie während des sechsten Kolloquium für atomspektrometrische Spurenanalytik am 8-12 April 1991 in Konstanz, Deutschland, besprochen.

Gemäss der Erfindung ist die Konzentration des Sn++ im gereinigten Polylactid vorzugsweise maximal 1,5 ppm, besonders maximal 1 ppm; das Katalysatoranion ist vorzugsweise Ethyl-hexanoat. Dieses Ani-on ist im gereinigten Polylactid gemäss der Erfindung vorzugsweise in einer Konzentration von maximal 0,5% vorhanden, bezogen auf das Gewicht des Polylactids.

Das gereinigte Polylactid kann neben seinen Lactideinheiten weitere andere Einheiten enthalten, zum

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Beispiel solche wie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 270 987, 2. Absatz auf Seite 4 beschrieben sind, von denen die Glycolideinheit die bevorzugte ist, da sie, und dies hängt von seinem Monomergehalt in der Polymerkette ab, die Zersetzungsgeschwindigkeit des Polymeren und dadurch die Wirkstoff-Freisetzung im Körper beschleunigen kann. Die Glycolideinheit ist, wie bekannt, die meist verwendete zusätzliche Monomereinheit in Polylactiden.

Die Monomer-Molarverhältnisse der Lactid/Glycolideinheiten im gereinigten polymeren Gemisch der Erfindung liegen vorzugsweise zwischen 100-25/0-75, besonders 75-25/25-75, speziell 60-40/40-60, wie 55-45/45-55, zum Beispiel 55-50/45-50.

Bekanntlich wird die Polymerisationsreaktion der Monomere, wie Lactid und Glycolid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Verbindung mit 1 oder mehreren Hydroxylgruppen ausgeführt. Eine solche Verbindung wirkt als Starter beim Aufbau einer linearen Polymerkette. Bekannte Starter sind zum Beispiel Milchsäure und Glycolsäure. Andere Verbindungen mit Hydroxylgruppen können ebenfalls verwendet werden, zum Beispiel Alkohole. Die Starter werden verwendet um die Kettenlänge der Polylactide zu regeln. Kleinere Mengen der Starterverbindungen mit Hydroxylgruppen führen zu längeren Ketten als grössere Mengen. Sehr gute Regulatoren sind Polyole, zum Beispiel solche wie beschrieben in der Britischen Patentanmeldung GB 2 145 422A. Mannitol und besonders Glucose sind am meisten bevorzugt.

Mit diesen Typen von Starterverbindungen können relativ hochmolekulare, harte Polylactid-co-glycol-idmaterialien erhalten werden, die als Implantate oder Mikropartikel geeignet sind und die zwei oder drei, vorzugsweise mehr als drei, zum Beispiel vier relativ kurze Polylactid-co-glycolidketten haben und die mit einer relativ kurzen Freisetzungsperiode von einigen Wochen bis zum Beispiel zwei oder mehreren Monaten, jedoch vorzugsweise innerhalb vier bis sechs Wochen, zum Beispiel fünf Wochen im Körpergewebe hydrolisieren können. Obwohl die erfindungsgemässen gereinigten Polylactide eine lineare Struktur aufweisen können, haben die bevorzugten erfindungsgemässen gereinigten Polymeren die Strukturen beschrieben in der GB 2 145 422A, sind sie doch Ester eines Polyols mit mindestens drei Hydroxylgruppen, vorzugsweise solche eines Esters eines Zuckers oder Zuckeralkohols, besonders ein Ester der Glucose. Sie sind sternförmig, mit einem Glucoserest als Zentrum und linearen Polylactidket-ten als Strahlen.

Nach deren Herstellung sind die Sternpolymeren, mehr noch als die linearen Polymeren, mit braun getönten Nebenprodukten verunreinigt, da der Zucker oder Zuckeralkohol nötig für deren Herstellung ebenfalls teilweise durch den Katalysator ersetzt wird. Die molaren Verhältnisse der Lactid- und Glycol-id-Einheiten sind vorzugsweise die gleichen wie von den linearen Polymeren.

Die erfindungsgemässen gereinigten Sternpolymeren haben vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht Mw von 10 000 bis 200 000, besonders von 25 000 bis 100 000, speziell 35 000 bis 60 000, zum Beispiel etwa 50 000 und vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von 1,7 bis 3,0, besonders von 2,0 bis 2,5. Die Polylactid-co-glycolide mit linearer Struktur - keine Stempolymere - haben vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht von 25 000 bis 100 000 und vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von 1,2 bis 2. Das Molekulargewicht Mw wird durch Gelpermeations-Chromato-graphie bestimmt, wobei Polystyrol, zum Beispiel Dupont Ultrastyragel R 1000 oder 500 Angstrom, als Standard in der Säule und zum Beispiel Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird.

Die erfindungsgemässen gereinigten Polylactide können in einem neuen Verfahren erhalten werden, in dem eine Lösung des verunreinigten Polylactids mit Aktivkohle in Kontakt gebracht und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird. Dieses Verfahren ist somit ebenfalls Teil der Erfindung.

Aus dem Britischen Patent 1 467 970 und der Europäischen Patentanmeldung EP 0 181 621 A2, ist es bekannt, Polymere, welche in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden, mit Aktivkohle zu reinigen:

Gemäss dem Britischen Patent 1 467 970 ist das Polymer ein Polyäther, der aus Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder Epichlorhydrin mit einer Verbindung, welche ein aktive H-Atom enthält zum Beispiel Glycerin, Sorbit oder Sucrose, in Anwesenheit eines basischen Katalysators gebildet wurde. Mit einem Gemisch von Aktivkohle und Magnesiumsilicat werden aus den Polymeren Kristalle von Polyalkylenglykolen, zum Beispiel Polyethylenglykolen entfernt, die aus Nebenprodukten bei der Herstellung entstehen und die für ein milchiges Aussehen und unbefriedigende Viskosität der Polymeren verantwortlich sind. In einer bevorzugten Verfahrensweise werden die Polyäther durch eine nicht näher beschriebene andere Methode gereinigt, wobei nicht umgesetzte Alkylenoxide und Katalysator entfernt werden (Seite 2, Zeilen 16-20). Der basische Katalysator konnte somit deutlich nicht mit dem Aktivkoh-le-Magnesiumsilicatgemisch entfernt werden. Gemäss EP 0 181 621 A2 wird eine Lösung eines Polyal-kylenäthers in einem zyklischen Aether oder in einem Polyol oder der Polyalkylenäther selbst, zum Beispiel Polyoxytetramethylenglykol, hergestellt durch Polymerisation von Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines Heteropolysäurekatalysators, zum Beispiel 12-Wolframphosphorsäure, mit einem organischen Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel gemischt. Dieses Lösungsmittel wird dann der grösste Anteil der Heteropolysäure aufnehmen und wird von der anderen Phase getrennt. Der Rückstand wird dann zur weiteren Reinigung mit einem festen Absorptionsmittel, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Oxide, Hydroxide oder Karbonate von zum Beispiel Magnesium oder Kalzium oder mit basischen Ionenaustauschern behandelt. Gemäss Beispiel 2 auf Seite 23 wird das Polymer nach der Reinigung mit Aktivkohle noch 0,2 bis 1,8 ppm der sauren Metall-Verunreinigung enthalten.

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Dieses Reinigungsverfahren wird somit angewendet um einen Polyäther zu reinigen und einen besonders spezifischen sauren Katalysatortypes zu entfernen und es konnte nicht vorausgesehen werden, dass Aktivkohle für die Entfernung von Kationen wie Sn++ verwendet werden kann. Auch konnte nicht voraus gesehen werden, dass dermassen niedrige Verunreinigungsgrade erreicht werden können wie angedeutet. Die Mengen Aktivkohle im erfindungsgemässen Reinigungsverfahren beträgt allgemein etwa 10 bis 200%, wie 70 bis 150%, bezogen auf das Polymergewicht. Jede verfügbare Aktivkohle ist brauchbar, zum Beispiel solche beschrieben in der Pharmacopoe. Musterbeispiel eines Aktivenkohienty-pes ist Norit von Clydesdate Co. Ltd., Glasgow / Scotland.

Die verwendete Form ist zum Beispiel ein Pulver, zum Beispiel fein vermahlene Aktivkohle mit einem solchen Feinheitsgrad, dass 75 Gewichtsprozent des Pulvers ein 75 Micrometer-Sieb passieren kann. Geeignete Aktivkohle sind solche, welche in Prospekten beschrieben werden, die bei Norit erhältlich sind, zum Beispiel «Summary of methods for testing Norit activated carbons on spécifications» von J. Visser.

Das neue Reinigungsverfahren mit Aktivkohle ist speziell von Bedeutung für Sternpolymere, die einen dunkelbraunen Farbton haben. Der Farbton wird teilweise durch das Polyol, zum Beispiel die Glucose, verursacht, die bei höheren Temperaturen besonders in Anwesenheit eines Katalysators instabil ist. Dieser Farbton ist stärker als die einer Referenz-Lösung mit Farbstärke Bi.

Es wird angenommen, dass für die überraschend effektive Entfernung von Kationen kleine Mengen von Säuregruppen in der Aktivkohle verantwortlich sind. Wenn eine Lösung des Katalysators in einem organischen Lösungsmittel mit Aktivkohle behandelt wird, wird der Katalysator zersetzt und das Zinn wird mit der Aktivkohle, die abfiltriert wird, entfernt; der anionische Anteil des Katalysators dagegen wird quantitativ komplett in der Lösung zurückgefunden. Aus diesem Grund ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung eine Methode zur Reinigung des Polylactids, indem eine Lösung des unreinen Polymeren mit einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carboxylgruppen enthält, in Kontakt gebracht wird und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.

Falls erwünscht kann ein schwach-saurer Kationenaustauscher mit Carbonsäuregruppen verwendet werden, wenn er eine geeignete kleine Partikelgrösse hat. Beispielsweise ein solcher in H+-Form mit einem spezifischen Gewicht von etwa 0,69 g/ml (anscheinend) und 1,25 g/ml (wirklich) in feuchtem Zustand, mit einem Verladungsgewicht von 690 g/liter, einer effektiven Partikelgrösse von 0,33 bis 0,50 mm, einem Feuchtgehalt von 43 bis 53%, einer pH-Toleranz von 5 bis 14, bis maximal 120°C betriebsfähig, mit Auswechselkapazität von 10 milliäquivalent (trocken) und 3,45 milliäquivalent (nass). Ein solcher ist Amberlite IRC-50 Methacrylic Acid DVB (Fluka, Switzerland), der in gemahlenem Zustand mit Partikelgrösse von zum Beispiel unter 1 mm bis 100 Micrometer verwendet werden kann. Die Matrix für die Reinigung, zum Beispiel die Aktivkohle, hat vorzugsweise eine gewünschte Konzentration von 0,01 bis 0,1 Millimol Säuregruppen pro Gramm Matrixmaterial und ist zweckdienlich in Form feinster Partikeln. Typische Partikeidiameter sind solche von zum Beispiel 1 Micrometer bis 1 mm, wie 10 bis 100 Micrometer. Die Partikeln haben deswegen eine grosse Oberfläche, zum Beispiel 1000 m2 pro Milliliter Matrixsubstanz.

Das Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit Polylactiden, die aus Lactid und Glycolid als Monomere und mit Metall-Kationen wie Sn++ als Katalysator hergestellt werden, ausgeführt, da dieses Verfahren bessere Ausbeuten und, falls erwünscht, höhere Molekulargewichte bringt als wenn Milchsäure und Glycolsäure als Ausgangsprodukte und stark-saure Ionenaustauscher-Harze als Katalysatoren wie im Europäischen Patent Nr. 0 026 559 beschrieben, eingesetzt werden.

Wenn ein Polylactid-co-glycolid mit 1800 ppm Sn++ gereinigt wird, kann die Konzentration von Zinn auf 200 ppm gesenkt werden. Eine Reinigung mit Aktivkohle kann das Sn++, wie bereits erwähnt, auf weniger als 1,5, zum Beispiel weniger als 1 ppm, zurückbringen.

Das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit einer Lösung eines verunreinigten Polylactids in Aceton ausgeführt, obwohl auch andere Lösungsmittel möglich sind.

Ein anderes Reinigungsverfahren, zum Beispiel Ultrafiltration, kann nachgeschaltet werden. Dadurch wird der Anteil an niedrig-molekularer Verbindungen, wie zum Beispiel Lactid und Glycolid, reduziert.

Nach dem zweiten Reinigungsverfahren können gereinigte Polylactide erhalten werden, die ein Monomergehalt von maximal 1 Gewichtsprozent bezogen auf den Polymeren, vorzugsweise maximal 0,25 Gewichtsprozent des Polymeren, zum Beispiel maximal 0,2% Lactid und 0,05 Glycolid, ein Wassergehalt von maximal 1%, ein Gehalt an organischem Lösungsmittel, zum Beispiel von Methylenchlorid oder Aceton, von maximal 1%, vorzugsweise von maximal 0,5%, wie maximal 0,3% und einen Ascherückstand von maximal 0,1% haben, bezogen auf das Polylactid. Die Säurezahl ist vorzugsweise maximal 10. Die so gereinigten Polylactide werden vorzugsweise parenteral angewendet, zum Beispiel als Matrix von Arzneiwirkstoffen, besonders für Implantate oder Mikropartikeln. Solche Formen können in konventioneller Weise hergestellt werden, wie vollauf in der Literatur beschrieben wurde, zum Beispiel in der Europäischen Anmeldung Nr. 58481, der Britischen Patentanmeldung GB 2 145 422, der Europäischen Patentanmeldung Nr. 52 510, den US-Patenten 4 652 441 und 4 711 782, der französischen Patentanmeldung Nr. 2 491 351 und dem US-Patent 3 773 919.

Die Formen sind zum Beispiel geeignet zur Aufnahme eines hydrophilen Wirkstoffes, wie eines Peptids, beispielsweise eines Zyklopeptids und besonders eines hormonal-aktiven Peptids, wie eines Soma-

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tostatins, besonders des Octreotids oder dessen Säureadditionssalze oder eines lipophilen Arzneiwirkstoffes, wie eines Ergotalkaloids, zum Beispiel Bromocriptin.

Die pharmazeutischen Kompositionen werden geformt, in dem das gereinigte Lactid mit der Arzneiwirkstoff zusammen als Implantat oder als Mikropartikel verarbeitet wird.

BEISPIEL 1;

a) Herstellung von Polvlactid-co-alvcolid-alucose

Die Verbindung wird hergestellt wie in der oben erwähnten Britischen Anmeldung GB 2 145 422 beschrieben wurde.

D,L-Lactid und Glycolid (60/40 Gewichtsprozent), die Spuren Milchsäure und Glycolsäure als Verunreinigungen enthalten, werden in Anwesenheit von 0,2 Gew.% D (+) Glucose und 0,6 Gew.% Zinnocta-noat bei 130°C polymerisiert (das Zinnoctanoat ist das Zinn (II) Salz von 2-Ethyl-hexansäure, angedeutet als Produkt T9 von M & T Chemicals). Es ist eine zitronengelbe Flüssigkeit; Viskosität bei 20°C 1,2636; Brechungs-Index 1,4950; Zinngehalt 27-29%; 2-Ethyl-hexanoat-Gehalt gemäss NaOH Titration 69%. Lactid/Glycolid-Gehalt des Polymeren ist etwa 3 Gewichtsprozent. Das Produkt ist der Polylactid-Co-Glycose-Ester (PLG-GLU) mit einem Lactid/Glycolid-Gewichtsverhältnis von 60/40 g (Basis) oder 55/

45 Mol (Basis). Mw = 50 000. Das Produkt ist dunkelbraun und gemäss dem verwendeten Farbindex intensiver getönt als die einer Referenz-Lösung Bi. Der Zinngehalt ist 1800 ppm.

b) Behandlung mit Aktivkohle

130 g Polylactid-co-glycolid-glucose wird in 1950 ml Aceton gelöst, wodurch eine klare, dunkelbraune Lösung entsteht. Innerhalb fünf Minuten werden 130 g Aktivkohle zugefügt. Das Gemisch wird während drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach filtriert. Das abfiltrierte Material wird mit 1,5 Liter Aceton gewaschen. Das Filtrat ist leicht gelb und hat die Farbstärke Bg. Es wird durch Anlegen eines Vakuums verdampft und der Rückstand wird bei 70°C und schliesslich in einem Vakuum von 1 mm Hg getrocknet. Mw = 50 000; Lactide/Glycolidgehalt etwa 3%. Der Schwermetall-Gehalt beträgt weniger als 10 ppm. Eine Analyse ergibt: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1 ppm; Ni, Pb und Sn je unter 1 ppm.

Die abfiltrierte Aktivkohle enthält praktisch die ganze Sn-Menge und das Filtrat enthält praktisch alle 2-Ethyl-hexansäure vom Katalysator (wenn das Experiment mit 50% Aktivkohle, bezogen auf das Polymergewicht, wiederholt wird, enthält es 290 ppm Sn).

c) Ultrafiltration

Das Produkt des Schrittes b (180 g) wird in 1,8 Liter Aceton gelöst, wodurch eine hell-gelbe Lösung entsteht. Das Produkt wird der Ultrafiltration unterworfen mit Aceton (etwa 4 x 1800 ml) als Lösungsmittel unter 5 bar Druck und einer Membran vom DDS-Typ FS 81PP, die ein Diameter von 14 cm hat und eine Permeationsgeschwindigkeit von etwa 110-165 ml/Stunde zulässt und Produkte mit Molekulargewichten bis maximal 6000 wegnimmt. Die Permeationslösung enthält Lactid/Glycolid und Milchsäure und Glycolsäure und ist gelb getönt. Die in der Druckkammer verbliebene Restlösung (2215 ml) wird, nach

46 Stunden ultrafiltriert zu sein, verdampft. Das Produkt wird wieder in Aceton aufgenommen, filtriert und bei 70 bis 80°C in Vakuum getrocknet. Das Produkt (148 g) enthält 0,2% Gewichtsprozent Lactid; 0,05 Gewichtsprozent Glycolid und Aceton 0,3 Gewichtsprozent. Mit Gaschromatographie konnte keine 2-Ethyl-hexansäure detektiert werden (dies bedeutet, dass deren Gehalt weniger als 0,1 Gewichtsprozent beträgt). Mw = 50 000 (GPC).

Gemäss dem Farbtest der Europäischen Pharmacopöe, 2. Auflage, Abschnitt V.6.2. ist das Polymer «farblos». Das Produkt ist nicht intensiver getönt als die Referenz-Lösung Bg.

BEISPIEL 2:

4 kg Poly(D,L-Lactid-co-glycolid), gemäss der Methode des Beispiels 1 gereinigt und mit einem Molekulargewicht Mw = 55 100, wurde in 53 kg Methylenchlorid gelöst.

An die filtrierte Lösung wurde 1 kg Bromocriptinmesylat zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Uitra-Turrax intensiv gemischt und sprühgetrocknet. Die gebildeten Mikropartikeln wurden gesiebt, mit 0,01 Methansulfonsäure/Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit isotonischer Salzlösung gespült. Sie wurden in Vakuum bei 40-45°C getrocknet und gesiebt. Die Mikropartikeln wurden unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt und durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert (Dosis: 25 kGy).

Das Endprodukt ist eine aseptisch-abgefüllte Doppelkammer-Spritze (TCS). In einem Kompartiment befinden sich die Micropartikel und im anderen Kompartiment befindet sich eine Trägerflüssigkeit zur Suspendierung der Mikropartikeln.

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Trägerflüssigkeit:

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Kaliumdihydrophosphat Dinatriumhydrophosphat (anhydrisch) Pluronic F68

Natriumcarboxymethylcellulose (Blanose 7LFD)

Benzylalkohol injektionswasser ad Stickstoff

3,603 5,68 2,0 10,0

10,0 1,0 ml q.s.

Die Doppelkammer-Spritze ist geeignet für z.B. intramuskuläre Applikation, 1 x pro 4 Wochen.

Die Resultate aus klinischen Studien mit der TCS bei Frauen nach der Geburt ihrer Kinder, bei Patienten mit Hyperprolactinemia/-Microprolactinomas und Patienten mit Macroprolactinomas zeigten sowohl eine kontinuierliche Freisetzung der Wirkstoffe und eine gute systemische und lokale Verträglichkeit als eine gute Wirksamkeit bei einfacher und mehrmaliger Applikation der Bromocriptinmikropartikeln.

1 g Poly (D.L-Lactid-co-glycolid)glucose, Mw 46 000, (50/50) Molar, (hergestellt gemäss dem Verfahren von GB 2 145 422, aus 0,2 Gewichtsprozent Glucose und gereinigt, gemäss Beispiel 1) wurde unter Rühren in 10 ml Methylenchlorid gelöst, wonach 75 mg Octreotid in 0,133 ml Methanol zugefügt wurde. Das Gemisch wurde während einer Minute intensiv verrührt bei 20 000 upm, wodurch eine Suspension von reinen Kristallen aus Octreotid in der Polymerlösung entstand. Die Suspension wurde mittels einer Hochgeschwindigkeitsturbine (Niro Atomizer) versprüht und die kleinen Tropfen in einem warmen Luftstrom unter Bildung von Mikropartikeln getrocknet. Die Mikropartikeln wurden in einem Zyklon gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen bei Zimmertemperatur getrocknet.

Die Mikropartikeln wurden mit 1/15 Molar Acetatpuffer pH 4,0 während 5 Hinuten gewaschen und nochmals bei Zimmertemperatur in einem Vakuumofen getrocknet. Nach 72 Stunden wurden die Mikropartikeln auf einem Sieb mit Maschenweite 0,125 mm gesiebt, danach in einem Träger suspendiert und in einer Dosierung von 5 mg Octreotid pro kg Körpergewicht intramuskulär an weissen Kaninchen (Chinchillabastard) und 10 mg/kg subkutan an männlichen Ratten appliziert. Periodisch wurden Blutproben genommen, die mit Radioimmunoassay (RIA) analysiert wurden und in denen während 42 Tagen Plasmaspiegel von 0,3 bis 10,0 ng/ml (5 mg Dosierung) bei Kaninchen und 0,5 bis 7,0 ng/ml bei Ratten festgestellt werden konnten.

Claims (14)

Patentansprüche

1. Polylactid in gereinigtem Zustand, gekennzeichnet durch

- Farbstärken von Referenzlösungen B2-B9 des braunen Farbtestes, beschrieben im Europäischen Pharmacopöe, 2. Auflage (1980), Teil l, Abschnitt V, 6.2 und durch

- die Anwesenheit von einem oder mehreren Metallen in Kationform, in einer Konzentration von höchstens 10 ppm.

2. Polylactid gemäss Anspruch 1, mit einer Farbstärke der Referenzlösung B9.

3. Polylactid gemäss Anspruch 1 oder 2, mit Sn++ als Metallion.

4. Polylactid gemäss Ansprüche 1 bis 3, mit dem Ethylhexanoatanion.

5. Polylactid gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4,

mit einem Monomergehalt von maximal 1%,

mit einem Wassergehalt von maximal 1 %,

mit einem Gehalt an organischem Lösungsmittel von maximal 1 %,

mit einem Ascherückstand von maximal 0,1% und mit einer Säurezahl von maximal 10.

6. Polylactid gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, als Ester mit einem Polyol das mindestens drei Hydroxylgruppen enthält.

7. Polylactid gemäss Anspruch 6, als Glucoseester.

8. Verfahren zur Gewinnung des Polylactides gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung des verunreinigten Polylactids mit einer Matrix in Kontakt gebracht wird, die auf ihrer Oberfläche Carboxylgruppen enthält, und dass das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.

9. Verfahren zur Gewinnung des Polylactids gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennBEISPIEL 3:

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zeichnet, dass eine Lösung des verunreinigten Polylactids mit Aktivkohle in Kontakt gebracht wird und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.

10. Pharmazeutische Komposition mit einem Polylactid gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 als Matrix für einen Arzneiwirkstoff.

11. Pharmazeutische Komposition gemäss Anspruch 10, mit Bromocriptin als Arzneiwirkstoff.

12. Pharmazeutische Komposition gemäss Anspruch 10, mit einem Peptid als Arzneiwirkstoff.

13. Pharmazeutische Komposition gemäss Anspruch 12, mit einem Somatostatin als Arzneiwirkstoff.

14. Pharmazeutische Komposition gemäss Anspruch 13, mit Octreotid oder dessen Säureadditionssalz.

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