JP2714454B2 - 生体吸収性ポリエステルの製造方法 - Google Patents

生体吸収性ポリエステルの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、手術用縫合糸、徐放性薬剤の基材（マトリ
ックス）や骨折治療用接骨プレート等の医療用具として
使用される生体吸収性ポリエステルの製造方法に関す
る。より詳細には、未反応モノマーや低分子量の揮発性
成分が殆ど残存していない生体吸収性ポリエステル、す
なわち、グリコール酸系重合体、乳酸系重合体およびグ
リコール酸−乳酸共重合体の製造方法に関する。
〔従来の技術〕
生体吸収性ポリエステルは、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、水素またはメチル基を示す）で
表される繰り返し構造単位において、R1およびR2が水素
である比率が80〜100％であり、メチル基である比率が
０〜20％であるグリコール酸系重合体と、R1およびR2が
水素である比率が０〜80％であり、メチル基である比率
が20〜100％である乳酸系重合体とに区分される。
前者のグリコール酸系重合体は加水分解性および生体
吸収性を有し、高分子量のものは繊維状に加工されて縫
合糸やガーゼ等の無菌外科手術用材として用いられてい
る。既に、グリコール酸系重合体を用いた手術用縫合糸
が、アメリカのACC社やエチコン社からそれぞれDexon
（グリコール酸構造100モル％）およびVicril（グリコ
ール酸構造85〜90モル％，乳酸構造モル10〜15モル％）
の商品名で市販さている。
また、乳酸系重合体は、興味ある生体吸収性材料であ
り、生体内で非酵素的にグリコール酸や乳酸に加水分解
され、代謝経路により最終的には炭酸ガスと水となり体
外へ放出されてしまう。
特に、乳酸−グリコール酸共重合体および乳酸単独重
合体は加工性や溶媒に対する溶解性に優れているため、
ペレット、針状、フィルム状、微小球状等に加工され
て、体内埋め込み用または静脈注射用の徐放性薬剤のマ
トリックスとして使用されている。また、特に分子量の
乳酸単独重合体は、棒状またはプレート状に加工され
て、骨折治療用の生体吸収性接骨プレートとして使用さ
れようとしている。
従来、生体吸収性ポリエステルを製造する方法として
は、グリコリドまたはラクチドを三フッ化アンチモンや
塩化第一スズ等の触媒の存在下に重合させる方法が知ら
れている。しかし、この方法では、使用する触媒が有毒
であるため使用上問題があった。このため、触媒の毒性
問題を解消する製造方法が提案されており、例えば、無
毒性安定剤としてアメリカの食品薬品局（FDA:food and
drug administration）で認可されているオクタン酸第
一スズを触媒として使用する方法も知られている（“ポ
リマー”（POLYMER）Vol.20,（1979）1459頁）。
その後、生体吸収性ポリエステルの製造方法は、各種
の方法が提案されている。
すなわち、グリコール酸系重合体の製造に関しては、
例えば、特公昭62−31736号公報では、グリコリドに
対し0.01〜0.05重量％のオクタン酸第一スズ、およびオ
クタン酸第一スズに対し0.5〜2.8重量倍の炭素数12〜18
の中で偶数個の炭素を有する一価の直鎖状飽和脂肪アル
コールの存在下で、160〜180℃の温度でグリコリドを重
合させることを特徴とするポリグリコール酸の製造方
法、また特開昭63−17929号公報では、グリコリドに
対し0.001〜0.005重量％のオクタン酸第一スズを用い、
グリコリドに対し0.11〜0.22モル％の炭素数10〜18を有
する直鎖脂肪族の一価アルコールを用いて、220〜250℃
の温度条件下で重合させることを特徴とする固有粘度0.
85〜1.1を有するポリグリコール類の製造方法等が提案
されている。
一方、乳酸系重合体の製造法に関しては、例えば、特
開昭62−64824号公報で、乳酸構造25〜100モル％および
グリコール酸構造０〜75モル％を含有し、固有粘度４以
下（クロロホルムまたはジオキサンに溶した1g/100ml溶
液）を有する低分子量で不均一性の乳酸−グリコール酸
共重合物およびその製造方法が提案されている。この特
開昭62−64824号公報に開示された製造方法は、具体例
として、触媒に0.2重量％のオクタン酸第一スズを用
い、含水dl−乳酸の存在下、ラクチドとグリコリドとを
160℃で重合させ所望の共重合物を得る方法が記載され
ている。
以上のように、生体吸収性ポリエステルの製造に関し
ては、各種の方法が知られているが、一般に、これらの
方法で生体吸収性ポリエステルを製造した場合、原料と
して使用したラクチドおよび／またはグリコリドが未反
応のモノマーとして、重合体中に２〜数％残存するのを
避けることができない。また、重合中に副反応により生
じた比較的低沸点の不純物、鎖状や環状のオリゴマー等
の低分子量揮発物が重合体中に残存することも知られて
いる。
本発明者らの知見によれば、グリコール酸系重合体の
場合、生成した重合体中に未反応グリコリドや低分子量
揮発物が数％残存すると、これらの残存成分は、グリコ
ール酸系重合体を用いて縫合糸を製造する紡糸工程にお
いて、ノズルから押し出された重合体フィラメント中で
揮発して気泡を発生する。その結果、これらの気泡によ
り、紡糸中に糸切れが多発し、また、得られる糸も強度
や加水分解性にバラツキを生じ易く好ましくないことが
わかっている。
また、乳酸系重合体の場合、重合体中に残存する未反
応グリコリドやラクチドおよび低分子量揮発物は、重合
体の保存安定性や加工性劣化の原因となるばかりか、こ
の重合体を徐放性薬剤のマトリックスとして用いると、
体内における薬物放出は非連続的になり、特に初期に多
量の薬物を放出してしまう初期バースト現象が起こりや
すい。また、高分子量乳酸系重合体を用いて接骨プレー
トを成形する場合、未反応モノマーや不純物が多く残存
していると、成形した接骨プレートの強度を低下させて
しまう。
このように生体吸収性ポリエステルに未反応モノマー
や低分子量揮発物が残存すると種々の問題を引き起こ
す。しかしながら、これらの含有量の少ない生体吸収性
ポリエステルの製造方法について未だ満足な方法が提案
されていない。
紡糸に適する高分子量のグリコール酸系重合体は、ヘ
キサフルオロイソプロパノール（HFIP）等の一部の高価
な溶媒には溶解するが、一般の工業的に使用される溶媒
には不溶である。そのため、未反応モノマーや低分子量
揮発物の含有量を低減させるのに、再沈澱法のような精
製法を適用することは工業的に有利ではない。そのた
め、抽出法、例えば、酢酸エチル等の溶媒を用いる抽出
による残存モノマーを除去する方法を考えることができ
る。しかし、この方法でも、工程が煩雑になる上に重合
体中の残存した抽出溶媒等の除去に問題が残り、工業的
には好ましくない。
米国特許3565869号公報には、ポリグリコール酸の小
片を高温の不活性ガスと接触させることにより、ポリマ
ー中の残存モノマーや低分子量揮発物を除く方法が開示
されている。しかし、本発明者らがこの公報に記載の方
法を追試したところ、この方法ではポリマーが固体状で
あるためモノマー等の揮発物を効果的に除去することが
できず、残存モノマー量を２％以下にするのに数十時間
以上を要し、その間にポリマーが分解して分子量の低下
をきたすことかわかった。
また、乳酸系重合体については、前記特開昭62−6482
4号公報に、重合終了後に生成重合物を再沈澱法により
精製する方法が開示されている。
この方法では、生成重合物をクロロホルム等の良溶媒
に溶解し、メタノール等の貧溶媒中に投入して不溶性の
重合体のみを沈澱させ、可溶性のモノマーを除く方法で
ある。しかし、この方法では、工程が煩雑になるうえ
に、該重合体の収率が低下し工業的には好ましくない。
また、長期間にわたり連続的に薬物を放出すべき徐放
性薬剤マトリックスとして用いる重合体は多分散性であ
ることが望まれている（前記特開昭62−64824号公
報）。しかし、再沈澱法による精製を行った場合、比較
的分子量の低い重合体が溶媒に溶解して除かれてしまう
ので、不溶解物として得られる重合体は分子量分布が狭
くなり多分散性が損なわれるため、前記マトリックス用
としては好ましくないことになる。
そして、再沈澱法のなによりも致命的な問題点は、再
沈澱法では精製に有機溶媒を用いるので、有機溶媒が重
合体中に残存することが避けらないことである。
したがって、再沈澱により精製した生体吸収性ポリエ
ステルは、医療用として用いることが困難である。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、上記のような従来公知の生体吸収性
ポリエステルの製造方法の問題点を解消する改善された
生体吸収性ポリエステルの製造方法を提供することであ
る。
詳しくは、例えば、手術用縫合糸や徐放性成形薬剤と
して有用なグリコール酸系重合体、および徐放性成形薬
剤や骨折治療用接骨プレート等の医療用具に適用される
乳酸軽重合体からなる生体吸収性ポリエステルについ
て、残存モノマーや低分子量揮発物の残存量の少ない生
体吸収性ポリエステルを製造する方法を提供することで
ある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、上記課題につき鋭意検討を重ねた。そ
の結果、重合反応物を重合反応の途中または終了後に特
定の温度で、特定の減圧条件下に保てば、重合体の品質
を損なうことなく残存モノマーや低分子量揮発物を効果
的に除去できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は、グリコリドおよび／またはラク
チドの重合反応により一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、水素またはメチル基を示す）で
表される繰り返し構造単位を有する生体吸収性ポリエス
テルを製造するに際して、重合反応後半ないし反応終了
後において、該重合体を溶融状態に保ちながら反応系内
の圧力を減圧して処理することを特徴とする生体吸収性
ポリエステルの製造方法である。この方法において、反
応系内の圧力を5mmHg以下に減圧したり、反応系内の圧
力を減圧にし、かつ溶融状態の重合体に不活性気体を通
気させたり、または反応系内の圧力を5mmHg以下に減圧
し、かつ溶融状態の重合体に不活性気体を通気させるこ
とにより本発明を好ましく実施することができる。
また、生体吸収性ポリエステルが、一般式（Ｉ）で表
される繰り返し構造単位において、R1およびR2が水素で
ある比率が80〜100％、メチル基である比率が０〜20％
であるグリコール酸系重合体では、反応後半の温度を該
重合体の融点から、250℃の範囲に保ち、また、生体吸
収性ポリエステルが、一般式（Ｉ）で表される繰り返し
構造単位において、R1およびR2が水素である比率が０〜
80％、メチル基である比率が20〜100％である乳酸系重
合体では反応後半の温度を該重合体のガラス転移点から
ガラス転移点＋200℃の範囲に保って本発明の方法を好
ましく実施できる。
このような方法により、未反応モノマーおよび低分子
量揮発物の残存量が２％以下である生体吸収ポリエステ
ルを製造することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される繰り返し構造単
位において、R1およびR2がメチル基である乳酸構造はＬ
−体であってもＤ−体であってもよく、また、Ｌ−体、
Ｄ−体のいずれか一方のみである必要はなく、両者が任
意の割合で混合されていてもよい。
本発明において、反応生成物を重合反応の後半に、溶
融状態に保持し、かつ反応系内の圧力を常圧より徐々に
減圧させて最終的には約5mmHg以下に保持すれば、生体
吸収性ポリエステル中の未反応モノマーおよび低分子量
の揮発物の残存量を２％以下にすることができる。
ここで、本発明の方法において、重合反応後半とは、
好ましくは、反応により生成するポリマーの固有粘度が
少なくとも所望の固有粘度の90％以上に達した後のこと
のいう。従って、本発明の方法における保温・脱気操作
の開始時期は重合温度、触媒量、分子量調節剤量によっ
て適宜決定される。
グリコール酸系重合体である場合、ポリマーの固有粘
度は少なくとも0.9以上に達した後が好ましい。固有粘
度が0.9以上に達しないうちに保温・脱気操作を開始す
ると、重合終了後に得られる重合体は、熔融紡糸や延伸
が不可能がまたは著しく困難であり、たとえ紡糸が可能
であったとしても得られるフィラメントの強度は低く、
縫合糸用途には適さない。
この場合の固有粘度は、例えば、重合体をフェノール
（10重量部）とトリクロロフェノール（７重量部）の混
合溶媒に溶解し（濃度0.5g/dl）、ウベローデ粘度計を
用いて30±0.05℃で測定されるものである。
乳酸系重合体はその場合、その好ましい固有粘度範囲
は、その用途によって異なる、例えば、高強度が要求さ
れる接骨用プレートやネジ等に使用される乳酸系重合
体、とくに乳酸単独重合体は、少なくとも3.0以上の固
有粘度が必要である。また、例えば、徐放性薬剤のマト
リックス用として好適な、乳酸−グリコール酸共重合体
では、グリコール酸構造が40〜60モル％である場合、固
有粘度は0.1〜1.0程度が好ましく、特に0.4〜0.6の範囲
が好ましい。
この場合の乳酸系重合体の固有粘度ηは、例えば、濃
度0.5g/dlのクロロホルム溶液を調製し、ウベローデ型
粘度計を用いて25±0.05℃で測定されるものである。
また、本発明の方法において、溶融状態を保つとは重
合体の融点またはガラス転移点以上の温度、通常50℃以
上で少なくとも重合反応により生成した重合体が流動性
を示すに足りる充分な温度で溶融状態を保持することを
言う。したがって、重合反応生成物を溶融状態に保つた
めには、生成吸収性ポリエステルがグリコール酸系重合
体である場合、その融点（例えば、乳酸構造を20モル％
含む重合体では180℃付近、またはポリグリコール酸系
では230℃）以上、すなわち、180℃以上の温度で処理す
る。
また、上限の温度はグリコール酸系重合体の熱分解温
度300℃以下であればよい。一般的には、270℃以下、好
ましくは250℃以下であり、最も好ましい範囲範囲は220
〜240℃の範囲である。
また、生体吸収性ポリエステルが乳酸系重合体である
場合、重合体のガラス転移点である50〜60℃以上であれ
ばよい。少ない触媒量にて短時間で所望の重合体を得る
には、160℃以上が好ましい。ただし、本発明の方法に
おいては、重合後半には生成重合体のガラス転移点から
ガラス転移点＋200℃の温度範囲に保温する。
本発明の方法で使用するグリコリドおよびラクチド
は、それぞれグリコール酸および乳酸の脱水重縮合反
応、およびそれに続く熱分解反応により容易に調製され
る環状二量体である。ラクチドには、Ｄ−乳酸の環状二
量体であるＤ−ラクチド、Ｌ−乳酸と環状二量体である
Ｌ−ラクチド、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸とが環状二量体した
メソラクチド、およびＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとの
ラセミ混合物であるDL−ラクチドがある。本発明ではい
ずれのラクチドも用いることができる。
グリコリドやラクチドの重合に使用する触媒には、こ
の重合反応に触媒作用を奏する触媒が公知のものを含め
広く使用できる。適当な触媒として例えば、塩化亜鉛、
四塩化チタン、塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル錯体、
塩化アルミニウム、三フッ化アンチモン、酸化鉛等の主
として多価金属を含む化合物が挙げられ、中でもスズ化
合物または亜鉛化合物が好ましく使用される。スズ化合
物の中ではオクタン酸第一スズが特に好ましい。
次に本発明の生体吸収性ポリエステルの製造方法を説
明する。
本発明の生体吸収性ポリエステルを製造するには、前
記の原料モノマーの使用量は、目的の生体吸収性ポリエ
ステルの乳酸構造とグリコール酸構造の比率によりその
使用量を決定する。
グリコール酸系重合体、すなわち、一般式（Ｉ）で表
される繰り返し構造単位において、R1およびR2が水素で
ある比率が80〜100％であり、メチル基である比率が０
〜20％であるグリコール酸系重合体を製造する場合は、
およそグリコリド80〜100モル％とラクチド０〜20モル
％を使用するが、重合体組成と未反応モノマー量により
適宜調整する。
また、乳酸系重合体、すなわち、一般式（Ｉ）で表さ
れる繰り返し構造単位において、R1およびR2が水素であ
る比率が０〜80％であり、メチル基である比率が20〜10
0％である乳酸系重合体を製造する場合は、およそグリ
コリド０〜80モル％とラクチド20〜100モル％を使用
し、同様に重合体組成と未反応モノマー量により適宜調
整する。まず、本発明に係わる生体吸収性ポリエステル
の中で固有粘度0.9以上のグリコール酸系重合体は、好
ましくは溶融状態での塊状重合により調製される。その
際、分子量調節剤または連鎖増大剤として、アルコール
類やオキシ酸等を併用する方法も知られており、ラウリ
ルアルコール、乳酸、グリコール酸等を用いることがで
きる。
重合温度は、原則的にはモノマーであるグリコールや
ラクチドの融点以上であればよいが、少ない触媒量にて
短時間で所望の重合体を得るには、160℃以上が好まし
い。ただし、本発明の方法では、少なくとも重合反応後
半には生成重合体の融点以上250以下に保温することが
望ましい。。
温度が生体重合体の融点未満であると、重合反応系が
固化するため、未反応モノマーや低分子量物質がほとん
ど揮発しないばかりか、伝熱不良や蓄熱により反応条件
の不均一化がおこり、従って得られる重合体は物性にバ
ラツキを生じ易く紡糸には適さない。また、温度が250
℃を越えると生成重合体の分解が起こるので好ましくな
い。特に220〜240℃の範囲が好ましい。
さらに、本発明の方法においては、重合反応後半を上
記温度範囲に保つとともに、反応容器内を5mmHg以下の
減圧状態に保つ必要があり、特に、3mmHg以下とするこ
とが好ましい。
減圧状態が5mmHgを越えると、本発明にかかわる温度
範囲に反応系を保っても未反応モノマー、とくにグリコ
リドを除くことが困難である。
また、本発明の方法においては、重合反応後半の保温
・減圧操作の際、反応物内に反応に不活性な気体を通じ
ることによる、いわゆる、ガスバブリングを行うことが
更に好ましい。不活性な気体として、窒素、ヘリウム、
ネオン、アルゴン等が挙げられる。好ましくは窒素を用
いる。
すなわち、本発明の方法においては、グリコリドおよ
び／またはラクチドの重合の際、重合反応後半に重合系
を融点以上の溶融状態にて減圧下におくことにより重合
体中の残存モノマーや低分子量揮発物を効果的に除去
し、紡糸に適する均質なグリコール酸系重合体を製造す
ることを骨子としている。
ついで、本発明にかかる生体吸収性ポリエステルの中
の乳酸系重合体も好ましくは溶融状態での塊状重合によ
り調製される。その際、グリコール酸系重合体の場合と
同様に必要に応じて分子量調節剤または連鎖増大剤とし
て、ラウリルアルコール、乳酸、グリコール酸等のアル
コール類やオキシ酸等を併用することができる。
重合温度は、グリコール酸系重合体の場合と同様に原
則的にはモノマーであるグリコリドやラクチドの融点以
上であればよいが、少ない触媒量にて短時間で所望の重
合体を得るには、160℃以上が好ましい。ただし、乳酸
系重合体の場合には、重合反応後半には生成重合体のガ
ラス転移点からガラス転移点＋200℃の温度範囲に保温
するのが望ましい。乳酸−グリコール酸共重合体および
乳酸系重合体のガラス転移点は、重合体中のグリコール
酸構造と乳酸構造の組成比によって若干異なるものの、
およそ50〜60℃付近である。
重合・処理温度が生成重合体のガラス転移点未満であ
ると重合反応系が高粘度となるか、または固化するた
め、未反応モノマーおよび低沸点不純物がほとんど揮発
せず、目的の重合体からこれらの残存量を低減させるこ
とが困難である。また、温度がガラス転移点＋200℃を
越えると生成重合体の分解が起こるので好ましくない。
好ましくは120〜240℃の範囲であり、特に、Ｌ−体また
はＤ−体のラクチドのどちらか一方のみを、単独重合ま
たは80％以上の組成でグリコリドと共重合させる場合に
は180〜240℃の範囲が好ましい。
また、乳酸系重合体の場合も、重合反応後半に上記温
度範囲を保つとともに、反応容器内を5mmHg以下の減圧
状態に保つ必要があり、特に3mmHg以下とすることが好
ましい。
減圧状態が5mmHg以下でないと、処理温度が上記の温
度範囲内であっても未反応モノマー、とくにグリコリド
を除くことが困難である。従って、得られる重合体には
未反応モノマーが多く残存するため、物性や加水分解性
および加工性にバラツキを生じやすく好ましくない。
また、重合反応後半の保温・減圧操作の際、反応物内
に反応に不活性な窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等
の気体を通じ、ガスバブリングを行うこともグリコール
酸系重合体の場合と同様に好ましい。
本発明者らの知見によれば、グリコール酸系重合体中
の残存グリコリドは揮発しにくいため、これを効果的に
除去するには5mmHg以下の減圧条件下においても少なく
とも180℃以上の温度を必要とする。しかし、驚くべき
ことにグリコリドとラクチドとの共重合においては、共
重合反応性が低いラクチドが重合後半において系中に多
く残存するためか、5mmHg以下の減圧条件にて該共重合
体のガラス転移点以上に保てば、効果的にグリコリド、
ラクチドの未反応モノマーを除去することが可能であっ
た。
また、本発明の方法によれば、生成重合体中の未反応
モノマーおよび揮発性低沸点不純物は効果的に除去され
る。しかしながら、分子量の低い鎖状オリゴマーは除去
されないので、生成重合体の分子量分布を狭めることは
ない。
保温・脱気操作に必要とする時間は、グリコール酸系
重合体、乳酸系重合体いずれの場合も、共重合体組成、
保温温度、減圧度によって異なる。例えば、グリコール
酸単独重合体の合成を、220〜240℃、減圧度5mmHg以下
で実施する場合、10〜60分間程度で充分である。保温温
度を240℃以上で実施すればさらに脱モノマー効果は向
上し、処理時間の短縮が可能となるが、あまり高温に保
つとポリマーの分解が起きやすくなるため好ましくな
い。また、220℃以下の温度では脱モノマーに長時間を
要する。減圧度をあげ、真空度を高く保てば処理時間は
さらに短縮できる。
〔実施例〕
次に、本発明を実施例を示してさらに具体的に説明す
る。なお、実施例中の物性値その他は以下の方法で測定
した。
固有粘度 グリコール酸系重合体はフェノール（10重量部）とト
リクロロフェノール（７重量部）の混合溶媒を用い、乳
酸系重合体はクロロホルムを溶媒に用い、夫々濃度0.5g
/dlの溶液を調製し、ウベローデ粘度計を用いて、25±
0.05℃で溶液の落下所要時間を測定した。
次式により固有粘度を算出した。
η＝ln（T1/T0）/C T0＝ブランク測定時間 T1＝測定時間 Ｃ＝溶液濃度（0.5） 共重合体組成 グリコール酸系重合体はヘキサフルオロイソプロパノ
ール（HFIP）１％溶液を調製し、少量の重水素化クロロ
ホルムおよびテトラメチルシランを添加し、また乳酸系
重合体は重水素化クロロホルムの１％溶液を調製し、少
量のテトラメチルシランを添加して、1H−NMRスペクト
ルを測定した。グリコール酸構造のメチレン水素と乳酸
構造のメチル水素のピーク強度比により両者のモル分率
を算出した。
残存モノマー量 グリコール酸系重合体はヘキサフルオロイソプロパノ
ール（HFIP）に溶解し、また乳酸系重合体はクロロホル
ムに溶解して、水素炎イオン化検出器（FID）ガスクロ
マトグラフィー（カラム：シリコンOV＝210;2m×3mm
φ、カラム温度:140℃）により測定した。
引張強度試験 通常の強度試験機を用いて、試料長10cm、クロスヘッ
ドスピード100mm/分にてフィラメントの切断強度を測定
した。
分子量分布 重合体をクロロホルムに溶解し、ゲル パーミエイシ
ョン クロマトグラフィ（GPC）を用いて重量平均分子
量（Mw）および数平均分子量（Mn）を測定した。両者の
比（Mw/Mn）により重合体の分子量分布を評価した。
実施例１ グリコリド（融点83.5〜84.5℃）2Kgを肉厚のステン
レス容器に挿入し、オクタン酸第一スズ0.06gのトルエ
ン溶液10mlと、ラウリルアルコール5.4gとを容器中へ添
加し、真空で２時間脱気した後、窒素ガスで置換した。
この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら230〜235℃
で２時間加熱した。この時、生成したポリグリコール酸
の固有粘度は0.91dl/gであった。その後温度をそのまま
保ちながら、排気管およびガラス製受器を介して真空ポ
ンプにより徐々に脱気し、反応容器内を最終的に3mmHg
まで減圧にした。脱気開始から１時間後、モノマーや低
分子量揮発物の留出がなくなったので、容器内を窒素置
換し、容器下部から重合体を紐状に抜出してペレット化
した。
得られたポリグリコール酸は、着色がほとんどなく、
固有粘度は1.00であった。また残存モノマー量は0.8％
であった。
このポリグリコール酸ペレットを通常の熔融押出機を
用いて、押出圧力100Kg/cm2、温度245℃で熔融紡糸した
ところ、糸切れもほとんどなく順調な紡糸が可能であっ
た。その後120℃で４倍延伸した結果、引張強度7.8g/デ
ニールの良好なマルチフィラメントを得た。
実施例２ 重合後半の保温・減圧操作の際に、反応容器下部から
毛細管を通じて窒素ガスを反応物中にバブリングしたこ
と以外は実施例１と同様に重合、抜出しを行った。
得られたポリグリコール酸は、着色がほとんどなく、
固有粘度は1.02であった。また残存モノマー量は0.3％
であった。
実施例３ 実施例１と同様にグリコリドを２時間重合させた後、
温度を240℃に上げ、反応容器内を5mmHgまで減圧にし
た。１時間後、実施例１と同様に重合体をペレット化し
た。
得られたポリグリコール酸は、やや褐色に着色してお
り、固有粘度は0.98であった。また残存モノマー量は0.
9％であった。
実施例４ グリコリド（融点83.5〜84.5℃）（22.2モル）2580g
およびＬ−ラクチド（融点97.0〜98.5℃）（2.9モル）4
20gを肉厚のステンレス容器に挿入し、オクタン酸第一
スズ0.18gのトルエン溶液10mmと、ラウリルアルコール
9.0gとを容器中へ添加し、真空で２時間脱気した後、窒
素ガスで置換した。この混合物を窒素雰囲気下で撹拌し
つつ220℃で２時間加熱した。この時、生成した重合体
の固有粘度は0.90dl/gであった。温度をそのまま保ちな
がら、排気管およびガラス製受器を介して真空ポンプに
より徐々に脱気し反応容器内を3mmHgまで減圧にした。
脱気開始から１時間後、モノマーや低分子量揮発物の留
出がなくなったので、容器内を窒素置換し、容器下部か
らポリマーを紐状に抜出してペレット化した。
得られた重合体は、透明でほとんど着色がなく、固有
粘度は0.99であった。また、共重合体中の乳酸構造は1
1.4モル％であり、残存グリコリド量及び残存ラクチド
量はそれぞれ0.6％及び0.3％であった。
この重合体は、実施例１で得られた重合体と同様に順
調に紡糸・延伸することができ、引張強度7.2g/デニー
ルの良好なマルチフィラメントを得た。
比較例１ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を３
時間とした以外は実施例１と同じ方法で重合を行った。
重合後、容器下部から重合体を紐状に抜出す際、重合体
中に気泡が発生してワイヤー切れを起こしたためペレッ
ト化が困難であり、ペレット収率は実施例１よりおよそ
20％低下した。
得られたポリグリコール酸の固有粘度は0.93であっ
た。また残存モノマー量は6.9％であった。この重合体
の熔融紡糸を実施例１と同様の方法で試みたが、フィラ
メント中に気泡が発生したため、紡糸中に糸切れが多発
した。また、延伸後に得られたフィラメントの引張強度
は6.2g/デニールであった。
比較例２ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を280℃に保っ
た以外は実施例１と同様に重合を行った。
得られたポリグリコール酸は濃褐色に着色しており、
固有粘度は0.35で、紡糸には不適当であった。
比較例３ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を180℃に保っ
た以外は実施例１と同様に重合を行った。
重合後半に反応物が固化したため、重合終了後反応生
成物を粉砕した。
得られたポリグリコール酸は白色であった。固有粘度
は0.93から0.98までばらついた。また、残存モノマー量
も2.1〜5.9％までばらついた。
この重合体は比較例１と同様に、紡糸、延伸が困難で
あった。
比較例４ 重合後半の脱気・減圧操作の際、減圧度を7mmHgに戻
った以外は実施例１と同様に重合を行った。得られたポ
リグリコール酸の残存モノマー量は2.3％であった。
実施例５ dl−ラクチド2005g（13.9モル）と、グリコリド1452g
（12.5モル）とを、撹拌機を備えた肉厚の円筒型ステン
レス製重合容器へ装入し、オクタン酸第一スズ0.01重量
％とdl−乳酸0.4重量％とを容器中へ添加し、真空（１
〜5mmHg）で２時間脱気した後窒素ガスで置換した。
この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながらマントルヒ
ーターを用いて220℃で２時間加熱した。この時、生成
した重合体の固有粘度は0.45dl/gであった。その後温度
を160℃まで下げ、排気管およびガラス製受器を介して
真空ポンプにより徐々に脱気し、反応容器内を最終的に
3mmHgまで減圧にした。脱気開始から１時間後、モノマ
ーや低分子量揮発物の留出がなくなったので、容器内を
窒素置換し、容器下部から重合体を紐状に抜出してペレ
タイザーに導きペレット化した。
得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固
有粘度は0.51であった。分子量分布は4.87と広く、徐放
性薬剤用の基材として極めて適していた。共重合体中の
グリコール酸構造と乳酸構造のモル比は48/52であっ
た。また残存グルコリドは0.6％、残存ラクチドは0.7％
であった。
実施例６ 重合後半の保温・減圧操作の際に、反応容器下部から
毛細管を通じて窒素ガスを反応物中にバブリングしたこ
と以外は実施例５と同様に重合、抜出しを行った。
得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固
有粘度は0.52であった。共重合体中のグリコール酸構造
と乳酸構造のモル比が48/52であった。また残存グリコ
リドは0.3％、残存ラクチドは0.5％であった。
比較例５ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を３
時間とした以外は実施例５と同じ方法で重合を行った。
得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固
有粘度は0.49であった。共重合体中のグリコール酸構造
と乳酸構造のモル比は47/53であった。また残存グリコ
リドは2.1％、残存ラクチドは5.1％であった。
比較例６ 比較例５で得られた共重合体をジクロロメタンに溶解
し（濃度10％）、つづいてこの溶液をメタノール中に投
入した。沈澱した重合体を濾過により回収した。濾液
（廃液）をガスクロマトグラフィーおよび1H−NMRスペ
クトルで分析したところ、未反応モノマー（ラクチドや
グリコリド）の他に低分子量共重合体（オリゴマー）が
確認された。一方、回収した共重合体は室温で24時間減
圧乾燥（3mmHg）した。この共重合体をヘキサフルオロ
イソプロパノールに溶解したガスクロマトグラフィー分
析を行ったところ、数％のジクロロメタンとメタノール
が検出された。共重合体をさらに50℃で24時間減圧乾燥
したが、やはり共重合体中には数百〜数千ppmのジクロ
ロメタンおよびメタノールが残存していた。また、得ら
れた共重合体の分子量分布は2.44であり、実施例５の共
重合体より明らかに狭かった。
比較例７ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を260℃に保っ
た以外は実施例５と同様に重合を行った。
得られた共重合体は濃褐色に着色しており、固有粘度
は0.39に低下していた。
比較例８ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を45℃に保った
以外は実施例５と同様に重合を行った。
重合後半に反応物の粘度が高くなり撹拌不能となっ
た。重合終了後反応生成物を粉砕した。
得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固
有粘度は0.46であった。共重合体中のグリコール酸構造
と乳酸構造のモル比は47/53であった。また残存グリコ
リドは2.6％、残存ラクチドは6.3％であった。
比較例９ 重合後半の脱気・減圧操作の際、減圧度を7mmHgに保
った以外は実施例５と同様に重合を行った。
重合後、容器下部から重合体を紐状に抜出す際重合体
中に気泡が発生してワイヤー切れを起こしたためペレッ
ト化が困難であった。
得られた共重合体の残存グリコリドは2.4％、残存ラ
クチドは5.5％であった。
実施例７ ｌ−ラクチド232g（1.6モル）と、グリコリド45g（0.
4モル）とを、撹拌機を備えた肉厚の円筒型ステンレス
製重合容器へ装入し、オクタン酸第一スズ0.015重量％
を容器中へ添加し、真空で２時間脱気した後窒素ガスで
置換した。
この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながらオイルバス
を用いて120℃で53時間加熱した。この時、生成した重
合体の固有粘度は2.01dl/gであった。その後温度を180
℃まで上げ、排気管およびガラス製受器を介して真空ポ
ンプにより徐々に脱気し反応容器内を3mmHgまで減圧に
した。減圧度を保ちながら反応容器下部から毛細管を通
じて窒素ガスを反応物中にバブリングした。脱気開始か
ら２時間後、モノマーや低分子量揮発物の留出がなくな
ったので、容器内を窒素置換し、容器下部からポリマー
を紐状に抜出してペレット化した。
得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は2.08で
あり、分子量分布は3.84であった。共重合体中のグルコ
ース酸構造と乳酸構造のモル比は21/79であった。ま
た、残存グリコリド量及び残存ラクチド量はそれぞれ0.
0％および0.9％であった。
比較例10 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を55
時間とした以外は実施例７と同じ方法で重合を行った。
得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は1.62で
あった。共重合体中のグリコール酸構造と乳酸構造のモ
ル比は22/78であった。また、残存グリコリド量及び残
存ラクチド量はそれぞれ1.9％及び25.7％であった。
比較例11 比較例10で得られた共重合体を比較例６と同様に再沈
澱精製を行い、室温で24時間減圧乾燥（3mmHg）した。
回収した共重合体中には数％の再沈澱溶媒が残存してお
り、また共重合体の分子量分布は1.75であった。
実施例８ ｌ−ラクチド216g（1.5モル）を、撹拌機を備えた肉
厚の円筒型ステンレス製重合容器へ装入しオクタン酸第
一スズ0.003重量％およびラウリルアルコール0.005重量
％とを容器中へ添加し、真空で２時間脱気した後窒素ガ
スで置換した。
この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながらオイルバス
を用いて200℃で18時間加熱した。この時、生成した重
合体の固有粘度は1.76dl/gであった。温度をそのままに
保ち、排気管およびガラス製受器を介して真空ポンプに
より徐々に脱気し反応容器内を3mmHgまで減圧にした。
減圧度を保ちながら反応容器下部から毛細管を通じて窒
素ガスを反応物中にバブリングした。脱気開始から２時
間後、モノマーや低分子量揮発物の留出がなくなったの
で、容器内を窒素置換し、容器下部からポリマーを紐状
に抜出してペレット化した。
得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は1.96で
あり、分子量分布は2.37であった。また、残存ラクチド
量は0.7％であった。
比較例12 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を20
時間とした以外は実施例８と同じ方法で重合を行った。
得られた重合体は白色の固体で、固有粘度は1.67であ
った。また、残存ラクチド量は17.0％であった。
比較例13 比較例12で得られた重合体を比較例６と同様に再沈澱
精製を行った。回収した重合体の分子量分布は2.08であ
った。
〔発明の効果〕
以上の実施例からも明らかなように、本発明により、
未反応モノマーおよび低分子量揮発物の含有量の少ない
生体吸収性ポリエステルを簡便な方法で製造することが
できる。
生体吸収性ポリエステルの中でも、固有粘度が0.9以
上であり、かつ、残存するモノマーや低分子量揮発物が
２％未満であるグリコール酸系重合体を比較的簡便な方
法で製造することができる。得られたグリコール酸系重
合体は糸切れを起こすことなく良好に紡糸・延伸するこ
とが可能であり、高強度起のフィラメントを与える。
さらに、残存モノマーや低分子量物質が少ないので、
保存安定性に優れているばかりか、吸収性縫合糸として
の加水分解性、強度保持性のバラツキが小さくなる。こ
の効果は該重合体の使用用途の性格上極めて重要であ
る。
また、本発明の方法によるグリコール酸系重合体の生
体吸収性ポリエステルは、重合反応系が一度溶融状態を
経るため、生成重合体は均質となり、従って紡糸・延伸
工程の安定化が望めることとなり工業的に有利となる。
また、本発明の方法により得られる乳酸系重合体であ
る生体吸収性ポリエステルは残存モノマー量が少ないの
で、加工性や保存安定性に優れているばかりか、該重合
体を徐放性薬剤のマトリックスとして用いる場合、投与
初期に多量の薬物を放出してしまうバースト現象を起こ
さない。
その上、その分子量分布が広く、多分散性であるた
め、長期間にわたる連続的な薬物法放出が必要となる徐
放性薬剤マトリックス用として特に好ましい。
さらに、本発明の方法により得られた生体吸収性ポリ
エステルは、人体に有害な有機溶媒が全く残存していな
いので、この点から医療用としての使用用途に制約がな
く、本発明の重要な利点である。

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】グリコリドおよび／またはラクチドの反応
    により、一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2は、水素またはメチル基を示す）で
    表される繰り返し構造単位を有する生体吸収性ポリエス
    テルを製造するに際して、重合反応の後半ないし反応終
    了後において、該重合体を溶融状態に保ちながら反応系
    内の圧力を5mmHg以下に減圧し、かつ、温度を、上記一
    般式（Ｉ）においてR1およびR2が水素である比率が80〜
    100％、メチル基である比率が０〜20％であるときに
    は、該重合体の融点〜250℃、または該式において、R1
    およびR2が水素である比率が０〜80％、メチル基である
    比率が20〜100％であるときには、該重合体のガラス転
    移点〜ガラス転移点＋200℃に保って処理することを特
    徴とする生体吸収性ポリエステルの製造方法。
  2. 【請求項２】請求項１の方法において、溶融状態の重合
    体に不活性気体を通気させることを特徴とする方法。
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5180765A (en) * 1988-08-08 1993-01-19 Biopak Technology, Ltd. Biodegradable packaging thermoplastics from lactides
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5424346A (en) * 1988-08-08 1995-06-13 Ecopol, Llc Biodegradable replacement of crystal polystyrene
DE69129770T2 (de) * 1990-04-13 1998-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd Biologisch abbaubare hochmolekulare Polymere, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4014974A1 (de) * 1990-05-10 1991-11-14 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung von loesungsmittel- und restmonomerenfreien in spritzgiess-, extrusions- und schmelzspinnverfahren einsetzbaren polymeren
MY108621A (en) * 1990-08-01 1996-10-31 Novartis Ag Polylactide preparation and purification
US6353030B1 (en) * 1990-08-01 2002-03-05 Novartis Ag Relating to organic compounds
EP0509203A3 (en) * 1991-04-17 1993-04-14 Christian Dr. Med. Juergens Resorbable, physiologically acceptable copolymers and their use
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US5576418A (en) * 1992-06-29 1996-11-19 Jurgens; Christian Resorbable biocompatible copolymers and their use
IT1256918B (it) * 1992-08-04 1995-12-27 Mini Ricerca Scient Tecnolog Procedimento per la produzione di poli acido lattico.
BR9305658A (pt) * 1992-10-02 1996-11-26 Cargill Inc Papel tendo um polímero de lactideo estável em fusao e processo para sua produçao
ATE199944T1 (de) * 1992-10-02 2001-04-15 Cargill Inc Schmelzstabiles lactidpolymergewebe und verfahren zu seiner herstellung
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6005068A (en) 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
US5412067A (en) * 1993-05-10 1995-05-02 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Preparation process of polyester
JP3309502B2 (ja) * 1993-07-12 2002-07-29 大日本インキ化学工業株式会社 生分解性ポリエステル系ポリマーの連続製造法
US5496923A (en) * 1993-09-20 1996-03-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Purification process of aliphatic polyester
JP2621813B2 (ja) * 1994-01-21 1997-06-18 株式会社島津製作所 ポリ乳酸の製造法
EP0664309B1 (en) * 1994-01-21 1999-06-02 Shimadzu Corporation Method for producing polylactic acid
US5611986A (en) * 1994-07-05 1997-03-18 Ethicon, Inc. Medical devices containing high inherent viscosity poly(p-dioxanone)
US5478921A (en) * 1994-08-25 1995-12-26 United States Surgical Corporation Method of purifying bioabsorable polymer
US5670614A (en) * 1994-08-25 1997-09-23 United States Surgical Corporation Method of increasing the plasticity and/or elasticity of polymers via supercritical fluid extraction and medical devices fabricated therefrom
JP3319553B2 (ja) * 1995-06-27 2002-09-03 東洋紡績株式会社 ポリ乳酸系樹脂組成物
JP2968466B2 (ja) * 1995-10-31 1999-10-25 株式会社日本触媒 脂肪族ポリエステルの製造方法
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
JP4065990B2 (ja) * 2002-03-04 2008-03-26 独立行政法人産業技術総合研究所 共重合型易分解性ポリ乳酸とポリ乳酸の分解方法
JP2004051729A (ja) * 2002-07-18 2004-02-19 Asahi Kasei Chemicals Corp グリコール酸共重合体賦形化物の製造方法
AU2004312336A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medicinal compositions and method for the preparation thereof
CN102219889B (zh) 2004-03-18 2013-03-20 株式会社吴羽 残留环酯少的脂族聚酯的制造方法
US20070150001A1 (en) * 2004-03-18 2007-06-28 Satoshi Hashimoto Filament of polyglycolic acid resin and process for producing the same
US7896899B2 (en) 2004-05-21 2011-03-01 Micro Therapeutics, Inc. Metallic coils enlaced with biological or biodegradable or synthetic polymers or fibers for embolization of a body cavity
EP1818172A4 (en) * 2004-09-08 2011-05-11 Kureha Corp MULTILAYER POLYGLYCOLIC ACID TYPE RESIN FILM
ATE448737T1 (de) 2004-09-22 2009-12-15 Dendron Gmbh Vorrichtung zur implantation von mikrowendeln
EP1970399B1 (en) * 2005-09-21 2011-11-09 Kureha Corporation Process for producing polyglycolic acid resin composition
ES2437619T3 (es) 2007-03-13 2014-01-13 Covidien Lp Un implante que incluye un arrollamiento helicoidal y un elemento resistente al estiramiento
ATE543851T1 (de) * 2007-04-04 2012-02-15 Indian Inst Technology Bombay Verfahren zur herstellung von milchsäurepolymeren von hoher kristallinität und hohem molekulargewicht
JP2008150617A (ja) * 2008-01-28 2008-07-03 Asahi Kasei Chemicals Corp グリコール酸共重合体賦形化物の製造方法
US9388275B2 (en) * 2009-06-01 2016-07-12 International Business Machines Corporation Method of ring-opening polymerization, and related compositions and articles
JP5565469B2 (ja) * 2011-08-29 2014-08-06 東レ株式会社 ポリ乳酸樹脂組成物、その製造方法およびそれからなる成形品
US9732184B2 (en) * 2014-07-29 2017-08-15 W. L. Gore & Associates, Inc. Process for producing articles formed from polylactic acid and articles made therefrom
TR201702016A2 (tr) * 2017-02-10 2018-08-27 Tuerkiye Bilimsel Ve Teknolojik Arastirma Kurumu Tuebitak Düşük mali̇yetli̇ yüksek moleküler ağirlikli ve yüksek çözünürlüğe sahi̇p poli̇gli̇koli̇k asi̇t sentezi̇
EP3873967A4 (en) * 2018-10-29 2022-06-08 Pujing Chemical Industry Co., Ltd INTEGRATED PREPARATION PROCESS FOR THE PRODUCTION OF POLYGLYCOLIC ACID PRODUCTS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468853A (en) * 1966-06-15 1969-09-23 American Cyanamid Co Process of polymerizing a glycolide
NL137352C (ja) * 1968-08-26
US3772420A (en) * 1968-12-23 1973-11-13 American Cyanamid Co Method for improving the in-vivo strength of polyglycolic acid
US3565869A (en) * 1968-12-23 1971-02-23 American Cyanamid Co Extrudable and stretchable polyglycolic acid and process for preparing same
US3890283A (en) * 1973-06-04 1975-06-17 American Cyanamid Co Process for post-polymerizing polyglycolic acid
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
US4439602A (en) * 1980-03-17 1984-03-27 The Upjohn Company Nogalamycin derivatives
US4523591A (en) * 1982-10-22 1985-06-18 Kaplan Donald S Polymers for injection molding of absorbable surgical devices
US4539981A (en) * 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
JPS5996123A (ja) * 1982-11-25 1984-06-02 Showa Highpolymer Co Ltd 高分子量ポリラクタイドの製造方法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPS61236820A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Bio Materiaru Yunibaasu:Kk 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
ATE79386T1 (de) * 1986-12-19 1992-08-15 Akzo Nv Herstellung von polymilchsaeure und copolymeren daraus.

Also Published As

Publication number Publication date
US5041529A (en) 1991-08-20
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CA2001710A1 (en) 1990-05-07
EP0368571B1 (en) 1995-01-18

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