【発明の詳細な説明】
置換されたインダンのライブラリーを製造するための組み合わせ方法
発明の分野
本発明は、組み合わせ方法による、置換されたインダン化合物のライブラリー
の製造に関する。これらのライブラリーは、薬物開発およびアッセイキットの改
良のためのリード(lead)化合物の発見に有用である。
発明の背景
薬物発見のための古典的な化学合成は、候補(candidate)化合物を個々に製造
し、単離し、そして同定することにより行われる。企業は、リード医薬化合物を
生成するための様々な構造の源として、彼らの歴史的な化合物の収集、および交
換契約による化合物の収集に長い間頼ってきた。
これらの歴史的なアプローチには全て欠点がある。企業の化合物の収集は、あ
る傾向を有し得て、古典的な合成技術を使用する薬化学者らは、数百または数千
もの様々な化合物を合成して、前途有望なリードを見い出すことができない。
組み合わせ化学は、比較的新しい化学合成技術である。それは、非常に様々な
非ペプチド化合物のライブラリーを迅速に生成する方法に対して長い間感じられ
てきた必要性を満たす。一般に、大変様々な置換基で置換される共通骨格を含む
ダイバース(diverse)ライブラリーである。より最近では、現代の薬物発見は、
組み合わせ化学の方法を使用して、総称的に「ライブラリー」と呼ばれる、共通
骨格をもつ多数(すなわち、約１０2〜１０6)の化合物を生成している。
組み合わせ化学は、化合物のライブラリーを混合物として生成する方法で行っ
てもよく、個々の化合物の完全な同定は、陽性のスクリーニング結果が得られる
後まで後回しにする。しかし、組み合わせ化学の好ましい形態は、個々の反応生
成物(最も頻繁には、個々の化合物)を一緒に合成するが、別々の容器に保有する
「並列(paral lelarray)合成」である。例えば、ライブラリー化合物を９６ウェ
ルのマイクロタイタープレートの個々のウェルに保持する。標準化されたマイク
ロタイタープレートまたは同等の装置の使用は、そのような装置が、プログラム
されたロボット機械類により容易に操作されるので有利である。
一般に、組み合わせ化学は、固相支持体、普通、ポリマー上で行われる。選択
された骨格を、固体の支持体へ切断可能なように化学リンカーで繋ぐ。反応を行
って、その固体の支持体へ繋いだまま、その骨格を修飾する。最終工程では、生
成物を切断して、その固体の支持体から離す。
組み合わせ化学は、商業的な成功により、その有用性を立証する。最近の、主
要な医薬品企業の、組み合わせ化学を専門にする小さな企業との買収または協同
提携(例えば、GlaxoのAffymaxの獲得、Marion Merrell DowのSelectideの買収、
Proctor ＆ GambleとHoughten、AstraとAlanex、PfizerとOxford Asymmetry、Sa
ndozとPharmacopeia、SolvayとArqule、ＣＩＢＡとChiron、およびEli LillyとS
phinx Pharmaceutical)には、数百万ドルが費やされた。
医薬品の、および農業用のリード化合物のための新たなライブラリーの探求を
続けるために、非常に様々な基で官能基化されるべき化学的な新規骨格を可能に
する、新たな化学を開発することが必要である。
発明の要約
本発明は、インダン化合物のライブラリーを製造するための、改良された組み
合わせ方法である。
本発明はまた、インダン化合物の組み合わせライブラリーでもある。
本発明はまた、中間体の、置換された固体に支持されたインダンのライブラリ
ー化合物のライブラリーでもある。
本発明はまた、本発明のインダンの組み合わせライブラリーにおける個々のイ
ンダン化合物でもある。
本発明はまた、本発明の新規のインダンのライブラリー化合物を含む新規のウ
ェルプレート装置でもある。
本発明はまた、医薬品のリードインダン化合物の同定のためのアッセイキット
であって、（ｉ）ウェルプレート装置、および（ii）生物学的アッセイ試薬を含
んでなり、該ウェルプレート装置が各々のウェルに組み合わせライブラリー化合
物を有するキットでもある；ここで、その改良点は、ウェルプレートとして、各
々のウェルが本発明の方法により製造したインダン化合物を含む、組み合わせの
インダンのウェルプレート装置を使用することを含んでなる。
図面の簡単な説明
第１図は、上から見たウェルプレート装置である。
発明の詳細な説明 Ｉ．定義：
次の用語は、この本発明の明細書中で使用する場合、以下に定義する意味を有
する。
「アッセイキット」は、２つの協同的な要素、つまり、（ｉ）ウェルプレート
装置、および（ii）生物学的アッセイ物質の集合を意味する。
「生物学的アッセイ物質」は、選択された疾患状態に関連のあるスクリーニン
グにおいて、いずれかのライブラリー化合物の有効性の生物学的評価を行うのに
必要な物質である。
「指示(directed)ライブラリー」は、リード化合物の活性の最適化を目的とす
る組み合わせ化学方法により製造された化合物の収集であり、ここで、各々のラ
イブラリー化合物は共通骨格を有し、またそのライブラリーは、全体として考え
ると、(「ダイバースライブラリー」に比べて)リード化合物と密接に関係のある
ホモログまたはアナログの収集である。
「ダイバースライブラリー」は、組み合わせライブラリー骨格上の置換基が、
構成原子、分子量、および構造において非常に変更可能であるライブラリーを意
味し、またそのライブラリーは、全体として考えると、(「指示ライブラリー」
に比べて)密接に関係のあるホモログまたはアナログの収集ではない。
「求電子試薬」は、電子を求める試薬を意味する。
「リード化合物」は、アッセイキットが、選択された疾患状態に関連のある顕
著な活性を明らかにした、選択された組み合わせライブラリーにおける化合物を
意味する。
「脱離基」は、求核試薬による置換の可能な基を意味する。
「ライブラリー」は、組み合わせ化学方法により製造される化合物の収集であ
り、該化合物は、１つまたはそれ以上の変更可能な置換基をもつ共通インダン骨
格を有する。
「ライブラリー化合物」は、本発明の方法により作られるライブラリーにおけ
る個々の反応生成物(通常、単一化合物)を意味する。
「並列合成」は、個々の組み合わせライブラリー反応生成物を別々に製造して
、前もって、または後に意図的に混合することなく保存する、ライブラリーの組
み合わせ化学合成を行う方法を意味する。
「反応域」は、本発明の組み合わせ化学ライブラリー化合物の製造方法を行っ
て、個々のライブラリー化合物を合成する、個々の容器の場所を意味する。適当
な反応域は、ウェルプレート装置の個々のウェルである。
「骨格」は、あるライブラリーのメンバーである化合物の不変領域(すなわち
、インダンのコア)を意味する。
「同時合成」は、組み合わせ方法の１つの生成サイクル内で化合物のライブラ
リーを製造することを意味する(全てのライブラリー化合物を同時に製造するこ
とではない)。
「固体の支持体」は、記号：
で表される、カルボキシル官能性樹脂のような官能性樹脂を意味する。
「置換基」は、組み合わせ合成方法によって骨格に結合する化学基(水素を除
く)である。色々な官能基が、ライブラリー全体の分子の多様性の説明となり、
そしてダイバースライブラリーの場合には、その骨格に多様な生物学的活性を与
えまた指示ライブラリーの場合には、最適な、ある特定の生物学的活性を与え
るよう選択される。
「試薬」は、ライブラリーの骨格上に置換基を置くために組み合わせ合成にお
いて使用される、ある反応物、すなわち、いずれかの化学化合物を意味する。
「ウェルプレート装置」は、複数のライブラリー化合物を、寸法的に固定され
た、そして限定された位置に保持することの可能な構造を意味する。
「インダン(indane)」は、「インダン(indan)」の同義語であり、構造式：で表される核である。II ．インダンの組み合わせライブラリーの一般的な説明：
本発明のインダンのライブラリーは、好ましくは、一般式（Ｉ）：
［式中、Ｅ1およびＥ2は同じ、または異なった求電子基である］
で表される、個々の置換されたインダンのライブラリー化合物を含んでなる、ダ
イバース組み合わせライブラリーである。
本発明のインダンのライブラリー化合物における多様性の源は、Ｅ1およびＥ2
基である。
本発明のインダンのライブラリー化合物は、非ペプチドであり、約１００〜約
８００の分子量の範囲を有する、実質的には天然に存在しない分子である。
好ましいライブラリーは、Ｅ1およびＥ2が、有機ハロゲン化物、アシルハロゲ
ン化物、スルホン酸エステル、有機ハロホルメート、有機スルホニルハロゲン化
物、有機イソシアネート、および有機イソチオシアネートよりなる群から選択さ
れる、約３０〜約６００の分子量を有する求電子試薬から好ましくは誘導される
、同じ、または異なった求電子基である、インダンのライブラリー化合物を含む
。Ｅ1およびＥ2としての求電子基には、限定されるものではないが、Ｃ1−Ｃ10
アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ
、Ｃ7−Ｃ12アルアルキル、Ｃ7−Ｃ12アルカリル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、
Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、トルイル、キシ
レニル、ビフェニル、Ｃ2−Ｃ12アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフ
ィニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、−(ＣＨ2)m−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10アルキル)
（式中、ｍは１〜８である）、アリール、置換されたアリール、置換されたアル
コキシ、フルオロアルキル、アリールオキシアルキル、炭素環式基、置換された
炭素環式基、ヘテロ環式基、置換されたヘテロ環式基、およびニトロアルキルが
含まれる。
求電子試薬から誘導される、好ましい求電子基であるＥ1およびＥ2基は独立し
て、次の構造式：
で表される基から選択される。
薬物候補のスクリーニング、農業用候補のスクリーニング、構造活性関係研究
、および／または臨床調査における、その一般的な有用性(さらにはまた、本明
細書中に記載する他の具体的な有用性)のために、インダン化合物(インダン骨格
上の特定部位で様々に置換された化合物)のダイバースライブラリーを並列合成
により製造した。III ．本発明のインダンのライブラリーを製造する方法：
組み合わせ化学は、薬物開発の２つの異なった段階で使用することができる。
発見段階では、非常に様々なライブラリーを製造して、リード化合物を見い出す
。もう１つの最適化段階では、強力なリード化合物をずっと狭く修飾して、最適
な分子立体配置を見い出す。本発明の方法は、新たなリード化合物を見い出すの
に有用なインダン化合物のダイバースライブラリーと、ある特定の所望の生物学
的活性を最適化するのに有用なインダン化合物の指示ライブラリーとの両方を製
造するための適用可能性を有する。
式（Ｉ）の化合物は、
求電子基Ｅ1を含む第一反応物；
求電子基Ｅ2を含む第二反応物；および
インダン骨格を有する第三反応物；
を含んでなる多数の反応物から誘導される、多数の成分の組み合わせ並列合成の
生成物を含んでなる。
一般に、第三反応物は、ライブラリーで製造した全ての化合物に対して一定で
ある。そのインダン骨格に対する多様性の唯一の源は、第一および第二反応物で
ある。
求電子基を含む第一および第二反応物：
求電子試薬は、式（Ｉ）のインダン環にペンダントなアミン窒素原子と反応す
る。アルキル化およびアシル化反応が適当である。この工程での使用に適当な求
電子反応物は、約１５〜６００の分子量を有し、また有機ハロゲン化物、アシル
ハロゲン化物、スルホン酸エステル、有機ハロホルメート、有機スルホニルハロ
ゲン化物、有機イソシアネート、および有機イソチオシアネートから選択される
。
本発明のこのプロセス工程の実施に適当な求電子試薬を以下に示す：
アシルハロゲン化物−−
３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
塩化ベンゾイル、
２−ブロモベンゾイルクロリド、
２−フルオロベンゾイルクロリド、
ペンタフルオロベンゾイルクロリド、
２,４−ジフルオロベンゾイルクロリド、
２,６−ジフルオロベンゾイルクロリド、
２−クロロベンゾイルクロリド、
２,４−ジクロロベンゾイルクロリド、
２,６−ジクロロベンゾイルクロリド、
ｏ−アセチルサリチロイルクロリド、
２−メトキシベンゾイルクロリド、
２,６−ジメトキシベンゾイルクロリド、
２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
ｏ−トルオイルクロリド、
３−ブロモベンゾイルクロリド、
３−フルオロベンゾイルクロリド、
３−クロロベンゾイルクロリド、
３,４−ジクロロベンゾイルクロリド、
ｍ−アニソイルクロリド、
３,４−ジメトキシベンゾイルクロリド、
３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリド、
３,５−ジメトキシベンゾイルクロリド、
３−エトキシベンゾイルクロリド、
塩化イソフタロイル、
塩化トリメソイル、
３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
ｍ−トルオイルクロリド、
３−(クロロメチル)ベンゾイルクロリド、
４−ブロモベンゾイルクロリド、
４−フルオロベンゾイルクロリド、
４−クロロベンゾイルクロリド、
ｐ−アニソイルクロリド、
４−エトキシベンゾイルクロリド、
４−ｎ−ブトキシベンゾイルクロリド、
４−ｎ−ヘキシルオキシベンゾイルクロリド、
４−ヘプチルオキシベンゾイルクロリド、
４−ビフェニルカルボニルクロリド、
塩化テレフタロイル、
４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
４−tert−ブチルベンゾイルクロリド、
ｐ−トルオイルクロリド、
４−エチルベンゾイルクロリド、
４−ｎ−プロピルベンゾイルクロリド、
４−ブチルベンゾイルクロリド、
４−ペンチルベンゾイルクロリド、
４−ヘキシルベンゾイルクロリド、
４−ｎ−ヘプチルベンゾイルクロリド、
塩化メチルオキサリル、
塩化エチルオキサリル、
塩化ヘプタフルオロブチリル、
２−アセトキシイソブチリルクロリド、
塩化ピバロイル、
３−クロロピバロイルクロリド、
２−ブロモプロピオニルクロリド、
２,３−ジブロモプロピオニルクロリド、
２,３−ジクロロプロピオニルクロリド、
ｏ−アセチルマンデル酸クロリド、
塩化イタコニル、
塩化メタクリロイル、
塩化イソブチリル、
２−エチルヘキサノイルクロリド、
塩化アセチル、
塩化ブロモアセチル、
塩化クロロアセチル、
塩化フェノキシアセチル、
４−クロロフェノキシアセチルクロリド、
塩化メトキシアセチル、
塩化フェニルアセチル、
３,３−ジメチルアクリロイルクロリド、
塩化シンナモイル、
塩化フマリル、
塩化エチルマロニル、
tert−ブチルアセチルクロリド、
塩化イソバレリル、
塩化ウンデカノイル、
塩化ラウロイル、
塩化ミリストイル、
塩化パルミトイル、
塩化ヘプタデカノイル、
塩化ステアロイル、
塩化プロピオニル、
３−ブロモプロピオニルクロリド、
３−クロロプロピオニルクロリド、
塩化ヒドロシンナモイル、
塩化スクシニル、
３−カルボメトキシプロピオニルクロリド、
塩化エチルスクシニル、
塩化ブチリル、
４−ブロモブチリルクロリド、
４−クロロブチリルクロリド、
塩化バレリル、
５−クロロバレリルクロリド、
塩化アジポイル、
塩化ヘキサノイル、
６−ブロモヘキサノイルクロリド、
塩化ピメロイル、
塩化ヘプタノイル、
塩化スベロイル、
塩化オクタノイル、
１０−ウンデセノイルクロリド、
２−クロロ−２,２−ジフェニルアセチルクロリド、
塩化ジクロロアセチル、
α−クロロフェニルアセチルクロリド、
２−クロロプロピオニルクロリド、
２−ヨードベンゾイルクロリド、
４−ヨードベンゾイルクロリド、
塩化シクロプロパンカルボニル、
トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド、
塩化シクロブタンカルボニル、
塩化シクロペンタンカルボニル、
３−シクロペンチルプロピオニルクロリド、
塩化シクロヘキサンカルボニル、
４−シアノベンゾイルクロリド、
２−フロイルクロリド、
１−ナフトイルクロリド、
２−ナフトイルクロリド、
インダン−２−カルボニルクロリド、
２−チオフェンアセチルクロリド、
無水塩化トリメリト酸、
２,６−ピリジンジカルボン酸クロリド、
２−キノキサロイルクロリド、
２−ニトロベンゾイルクロリド、
３−ニトロベンゾイルクロリド、
３,５−ジニトロベンゾイルクロリド、
４−ニトロベンゾイルクロリド、
３,４−ジメトキシフェニルアセチルクロリド、
３−メチルアジポイルクロリド、
３,５−ジクロロベンゾイルクロリド、
２,５−ジフルオロベンゾイルクロリド、
３,４−ジフルオロベンゾイルクロリド、
９−フルオレノン−４−カルボニルクロリド、
３,５−ジフルオロベンゾイルクロリド、
(ｓ)−(−)−ｎ−(トリフルオロアセチル)プロリルクロリド、
塩化ベンジルオキシアセチル、
塩化アセトキシアセチル、
３−シアノベンゾイルクロリド、
２,５−ジメトキシフェニルアセチルクロリド、
３−メトキシフェニルアセチルクロリド、
イミノジベンジル−５−カルボニルクロリド、
２,４,６−トリメチルベンゾイルクロリド、
塩化テトラフルオロスクシニル、
塩化ペルフルオロオクタノイル、
塩化ジフェニルアセチル、
α−メチルバレロイルクロリド、
塩化メチルマロニル、
塩化エチルグルタリル、
５−ブロモバレリルクロリド、
塩化メチルアジピル、
３−シクロヘキセンカルボニルクロリド、
３−イソシアナトベンゾイルクロリド、
２,４,６−トリイソプロピルベンゾイルクロリド、
塩化フルオロアセチル、
２−エトキシベンゾイルクロリド、
塩化ピペロニロイル、
２,４−ジメトキシベンゾイルクロリド、
２,３,５,６−テトラクロロテレフタロイルクロリド、
５−(ジメチルスルファモイル)−２−メトキシベンゾイルクロリド、
２−(４−クロロベンゾイル)ベンゾイルクロリド、
２,２−ビス(クロロメチル)プロピオニルクロリド、
塩化シンナミリデンマロニル、
２−フェノキシプロピオニルクロリド、
２−フェニルブチリルクロリド、
２−エチルブチリルクロリド、
ｐ−トリルアセチルクロリド、
γ−メチルバレロイルクロリド、
３,３−ジクロロピバロイルクロリド、
１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸クロリド、
２−(２,４,５−トリクロロフェノキシ)アセチルクロリド、
４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド、
４−メチル−３−ニトロベンゾイルクロリド、
２,３−ジクロロベンゾイルクロリド、
モルホリン−４−カルボニルクロリド、
ｐ−クロロフェニルアセチルクロリド、
ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニルクロリド、
ｄ(−)−α−ホルミルオキシ−α−フェニルアセチルクロリド、
ｄ(−)−α−フェニルグリシンクロリド塩酸塩、
塩化トリフルオロアセチル、
塩化ペンタフルオロプロピオニル、
塩化ヘキサフルオログルタリル、
２−クロロシンナモイルクロリド、
ｏ−メトキシシンナミルクロリド、
５−ニトロ−２−フロイルクロリド、
２−クロロブチリルクロリド、
４−フェニルアゾベンゾイルクロリド、
４−ｎ−アミルオキシベンゾイルクロリド、
４−デシルベンゾイルクロリド、
４−オクチルベンゾイルクロリド、
dl−２−メチルブチリルクロリド、
塩化リノレノイル、
塩化リノレライドイル、
１１ｈ−エイコサフルオロウンデカノイルクロリド、
９ｈ−ヘキサデカフルオロノナノイルクロリド、
２,３−ジフルオロベンゾイルクロリド、
２−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルクロリド、
２,２−ジメチルバレロイルクロリド、
３,５,５−トリメチルヘキサノイルクロリド、
フェノチアジン−１０−カルボニルクロリド、
３,４−ジメチルベンゾイルクロリド、
(＋)−ｐ−(２−メチルブチル)ベンゾイルクロリド、
２,４−ジクロロフェノキシ酢酸クロリド、
塩化ペンタデカノイル、
塩化ノナデカノイル、
塩化ネオヘプタノイル、
９−アントラセンカルボニルクロリド、
２−エトキシ−１−ナフトイルクロリド、
塩化インダンカルボニル、
ｍ−(クロロスルホニル)ベンゾイルクロリド、
２−ｎ−プロピル−ｎ−バレロイルクロリド、
２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド、
２−フェノキシブチリルクロリド、
２−クロロニコチニルクロリド、
６−クロロニコチニルクロリド、
４−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド、
２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド、
２,６−ジクロロピリジン−４−カルボニルクロリド、
３−クロロベンゾ[ｂ]インダン−２−カルボニルクロリド、
４−クロロメチルベンゾイルクロリド、
塩化ネオデカノイル、
塩化(フェニルチオ)アセチル、
４−カルベトキシヘキサフルオロブチリルクロリド、
塩化オクタフルオロアジポイル、
２−ジアゾ−３,３,３−トリフルオロプロピオニルクロリド、
２−ブロモブチリルクロリド、
塩化アラキドイル、
シス−バクセノイルクロリド、
１１−エイコセノイルクロリド、
塩化ベヘノイル、
塩化ペトロセリノイル、
塩化パルミトレオイル、
塩化トリデカノイル、
２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド、
３−メチルチオプロピオニルクロリド、
４−クロロカルボニル安息香酸メチル、
アントラキノン−２−カルボニルクロリド、
カルバゾール−ｎ−カルボニルクロリド、
２−ニトロフェノキシアセチルクロリド、
２−ブロモ−２−メチルプロピオニルクロリド、
２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２,３,６−トリフルオロベンゾイルクロリド、
２,４,５−トリフルオロベンゾイルクロリド、
２,４−ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２,６−ジ(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
３−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド、
ｍ−(フルオロスルホニル)ベンゾイルクロリド、
トランス−１,２−シクロブタンジカルボン酸クロリド、
３−シクロヘキシルプロピオニルクロリド、
４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニルクロリド、
イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド、
塩化ブロモジフルオロアセチル、
塩化エルコイル、
２,４,６−トリフルオロベンゾイルクロリド、
塩化ジクロロクリサンテミン酸、
塩化イソノナノイル、
１−アダマンタンカルボニルクロリド、
２,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２,３,４−トリフルオロベンゾイルクロリド、
２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロリド、
２,４,６−トリクロロベンゾイルクロリド、
２,４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド、
４−メトキシフェニルアセチルクロリド、
トランス−３−(トリフルオロメチル)シンナモイルクロリド、
３−(ジクロロメチル)ベンゾイルクロリド、
４−イソシアナトベンゾイルクロリド、
ヘネイコサノイルクロリド、
２−クロロイソブチリルクロリド、
トランス−４−ニトロシンナモイルクロリド、
３,４,５−トリフルオロベンゾイルクロリド、
５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド、
２,３,５−トリフルオロベンゾイルクロリド、
２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド、
(−)−α−クロロフェニルアセチルクロリド、
２−(パラ−トリルスルホニル)アセチルクロリド、
４−メチル−４−ニトロヘキサノイルクロリド、
１−クロロ−４−フルオロスルホニル−２−ナフトイルクロリド、
２,３−ジブロモ−３−フェニルプロピオニルクロリド、
２−メントキシアセチルクロリド、
２−フェニル−２−(フェニルスルホニル)アセチルクロリド、
４,４,４−トリフルオロクロトニルクロリド、
４,４,４−トリフルオロブチリルクロリド、
３,４−ジクロロ−２,５−チオフェンジカルボニルクロリド、
塩化ペンタクロロベンゾイル、
４,４,７,７−テトラニトロセバコイルクロリド、
α,α'−ジメチルスクシニルクロリド、
α−ブロモイソバレリルクロリド、
塩化ベンゾイル、
塩化オレオイル、
塩化メチルスベリル、
γ−リノレノイルクロリド、
(−)−カンファン酸クロリド、
４,４'−スチルベンジカルボニルクロリド、
塩素化塩化ベンゾイル、
(１ｒ)−(＋)−カンファン酸クロリド、
２−(４−ニトロフェノキシ)テトラデカノイルクロリド、
７−[(クロロカルボニル)メトキシ]−４−メチルクマリン、
ｎ,ｎ−ビス(２−クロロエチル)カルバモイルクロリド、
(ｓ)−(−)−２−アセトキシプロピオニルクロリド、
塩化リノレオイル、
３−クロロテトラフルオロプロピオニルクロリド、
３,４−ジクロロペンタフルオロブチリルクロリド、
７ｈ−ドデカフルオロヘプタノイルクロリド、
５ｈ−オクタフルオロペンタノイルクロリド、
塩化ペルフルオロノナノイル、
３ｈ−テトラフルオロプロピオニルクロリド、
２−ブロモ−２,３,３,３−テトラフルオロプロパノイルクロリド、
塩化アラキドノイル、
塩化ペンタクロロプロピオニル、
４−デセノイルクロリド、
塩化トリデカフルオロヘプタノイル、
塩化ウンデカフルオロシクロヘキサンカルボニル、
４−ｎ−ノニルベンゾイルクロリド、
３−(トリクロロゲルミル)プロピオニルクロリド、
３,４,５−トリヨードベンゾイルクロリド、
２−(フェニルチオ)プロピオニルクロリド、
２,２,２−トリフェニルアセチルクロリド、
ｄ(−)−α−アジドフェニルアセチルクロリド、
４−アジドベンゾイルクロリド、
塩化ジフルオロアセチル、
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド、
ｎ−(１−ナフタレンスルホニル)−１−フェニルアラニルクロリド、
ｎ−(４−ニトロフェニルスルホニル)−１−フェニルアラニルクロリド、
ｎ−(ｐ−トルエンスルホニル)−１−フェニルアラニルクロリド、
塩化ジメチルマロニル、
塩化メチルセバコイル、
２,５−ジクロロピリジン−３−カルボニルクロリド、
３−(２,５−キシリルオキシ)プロピオニルクロリド。
有機ハロゲン化物−−
臭化ベンジル、
α−ブロモ−ｏ−キシレン、
α−ブロモ−ｍ−キシレン、
４−(tert−ブチル)ベンジルブロミド、
α−ブロモ−ｐ−キシレン、
tert−ブチルブロモアセテート、
ブロモ酢酸メチル、
ブロモ酢酸ベンジル、
ブロモ酢酸エチル、
２−ブロモアセトフェノン、
２−ブロモ−２'−メトキシアセトフェノン、
２−ブロモ−２',４'−ジメトキシアセトフェノン、
２−ブロモ−２',５'−ジメトキシアセトフェノン、
３−メトキシフェナシルブロミド、
２−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノン、
２−ブロモ−４'−フェニルアセトフェノン、
２−ブロモ−４'−メチルアセトフェノン、
ブロモピルビン酸エチル、
１−ブロモピナコロン、
１−ブロモ−２−ブタノン、
１−ブロモ−２,２−ジメトキシプロパン、
１−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン、
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール、
１−ブロモ−２−メチルプロパン、
１−ブロモ−２−エチルブタン、
２−エチルヘキシルブロミド、
１−ブロモデカン、
１−ブロモウンデカン、
２−ブロモアセトアミド、
ヨードアセトアミド、
４−(ブロモメチル)フェニル酢酸フェナシルエステル、
ブロモ酢酸イソプロピル、
５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン、
３,４−ジフルオロベンジルブロミド、
２,５−ジフルオロベンジルブロミド、
３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、
２−ブロモ−２'−ニトロアセトフェノン、
３,５−ジフルオロベンジルブロミド、
２,４−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド、
８−ブロモ−１−オクタノール、
４−(ブロモメチル)フェニル酢酸、
(ｒ)−(＋)−３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル、
４−ヨードブチルアセテート、
７−アセトキシ−４−ブロモメチルクマリン、
４−ブロモメチル−６,７−ジメトキシクマリン、
２,４−ジフルオロベンジルブロミド、
２−(ブロモメチル)アクリル酸メチル、
３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール、
(ｒ)−(−)−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール。
スルホン酸エステル−−
トリフルオロメタンスルホン酸エチル、
２,２,２−トリフルオロエチル ｐ−トルエンスルホネート、
２−クロロエチル ｐ−トルエンスルホネート、
１,３−プロパンスルトン、
５'−トシルアデノシン、
１,４−ブタンスルトン、
ベンゼンスルホン酸シアノメチル、
メタンスルホン酸ヘキサデシル、
メタンスルホン酸エチル、
２−クロロエチルメタンスルホネート、
ｐ−トルエンスルホン酸エチル、
トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル ｐ−トルエンスルホネート、
(２ｒ)−(−)−グリシジルトシラート、
(ｓ)−(＋)−２−メチルブチルメタンスルホネート、
(ｓ)−(＋)−２−メチルブチル ｐ−トルエンスルホネート、
(ｓ)−(＋)−１−フェニル−１,２−エタンジオール ２−トシラート、
(２ｒ)−(−）−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート、
ベンゼンスルホン酸プロパルギル、
２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニ−４−イルメチルｐ−トルエンスルホ
ネート、
(ｒ)−(−)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニ−４−イルメチル ｐ−
トルエンスルホネート、
(ｓ)−(＋)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラニ−４−イルメチル ｐ−
トルエンスルホネート、
１,２：５,６−ジ−ｏ−イソプロピリデン−３−ｏ−(メチルスルホニル)−α
−ｄ−グルコフラノース、
１−２−((メチルスルホニル)オキシ)プロピオン酸エチル、
(２ｓ)−(＋)−グリシジルトシラート、
(２ｓ)−(＋)−グリシジル ３−ニトロベンゼンスルホネート、
３−ｏ−アセチル−６−ｏ−ベンゾイル−５−ｏ−(メチルスルホニル)−１,
２−ｏ−イソプロピリデン−α−グルコフ、
(ｒ)−(−)−１−ベンジルオキシ−３−(ｐ−トシルオキシ)−２−プロパノー
ル、
(ｓ)−(＋)−１−ベンジルオキシ−３−(ｐ−トシルオキシ)−２−プロパノー
ル、
１−２−((トリフルオロメチルスルホニル)オキシ)プロピオン酸エチル、
２−(２−クロロエトキシ)エチルメタンスルホネート、
１−シアノエチル ｐ−トルエンスルホネート。
有機ハロホルメート−−
９−フルオレニルメチルクロロホルメート、
クロロギ酸フェニル、
４−クロロフェニルクロロホルメート、
クロロギ酸メチル、
クロロギ酸ベンジル、
クロロギ酸ビニル、
クロロギ酸イソブチル、
２−エチルヘキシルクロロホルメート、
クロロギ酸エチル、
２−ブロモエチルクロロホルメート、
２−クロロエチルクロロホルメート、
１−クロロエチルクロロホルメート、
クロロギ酸アリル、
ｎ−プロピルクロロホルメート、
クロロギ酸ブチル、
ｎ−ヘキシルクロロホルメート、
クロロギ酸オクチル、
２,２,２−トリクロロ−１,１−ジメチルエチルクロロホルメート、
２,２,２−トリクロロエチルクロロホルメート、
クロロギ酸コレステリル、
４−ニトロフェニルクロロホルメート、
４−ニトロベンジルクロロホルメート、
(−)−メチルクロロホルメート、
４−ｔ−ブチルシクロヘキシルクロロホルメート、
クロロギ酸セチル、
(＋)−１−(９−フルオレニル)エチルクロロホルメート、
クロロギ酸イソプロピル、
３−クロロシクロヘキシルクロロホルメート、
クロロギ酸デシル、
クロロギ酸オレイル、
クロロギ酸オクタデシル、
ビスクロロギ酸ブテンジオール、
２−クロロベンジルクロロホルメート、
４−クロロブチルクロロホルメート、
(＋)−メンチルクロロホルメート、
４,５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルクロロホルメート、
クロロギ酸シクロペンチル、
ｔ−ブチルシクロヘキシルクロロホルメート、
クロロギ酸メンチル、
ｐ−トリルクロロホルメート、
４−ブロモフェニルクロロホルメート、
４−フルオロフェニルクロロホルメート、
４−メトキシフェニルクロロホルメート、
２−ニトロフェニルクロロホルメート、
４−メトキシカルボニルフェニルクロロホルメート、
１−クロロ−２−メチルプロピルクロロホルメート、
(＋／−)−１,２,２,２−テトラクロロエチルクロロホルメート、
２,２−ジクロロエチルクロロホルメート、
クロロギ酸ミリスチル、
クロロギ酸シクロヘキシル、
クロロギ酸クロロメチル。
有機スルホニルハロゲン化物−−
１−ナフタレンスルホニルクロリド、
ダンシルクロリド、
２−ナフタレンスルホニルクロリド、
２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド、
２−チオフェンスルホニルクロリド、
８−キノリンスルホニルクロリド、
塩化ベンゼンスルホニル、
塩化ペンタフルオロベンゼンスルホニル、
２,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
２,４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、
３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド、
２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、
２−メシチレンスルホニルクロリド、
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、
４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、
４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
塩化ピプシル、
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、
４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、
４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
塩化トリフルオロメタンスルホニル、
塩化トリクロロメタンスルホニル、
塩化イソプロピルスルホニル、
塩化メタンスルホニル、
α−トルエンスルホニルクロリド、
トランス−β−スチレンスルホニルクロリド、
２,２,２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド、
１−ヘキサデカンスルホニルクロリド、
塩化エタンスルホニル、
２−クロロエタンスルホニルクロリド、
１−プロパンスルホニルクロリド、
３−クロロプロパンスルホニルクロリド、
１−ブタンスルホニルクロリド、
２−(クロロスルホニル)安息香酸メチル、
２−ニトロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド、
３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド、
１−オクタンスルホニルクロリド、
４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド、
(１ｒ)−(−)−１０−カンファースルホニルクロリド、
ｄ−(＋)−１０−カンファースルホニルクロリド、
(＋／−)−１０−カンファースルホニルクロリド、
２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド。
イソシアネート試薬−−
トランス−２−フェニルシクロプロピルイソシアネート、
イソシアン酸フェニル、
２−ブロモフェニルイソシアネート、
２−フルオロフェニルイソシアネート、
２,４−ジフルオロフェニルイソシアネート、
２,６−ジフルオロフェニルイソシアネート、
２−クロロフェニルイソシアネート、
２,３−ジクロロフェニルイソシアネート、
２,４−ジクロロフェニルイソシアネート、
２,５−ジクロロフェニルイソシアネート、
２,６−ジクロロフェニルイソシアネート、
２−メトキシフェニルイソシアネート、
２,４−ジメトキシフェニルイソシアネート、
２,５−ジメトキシフェニルイソシアネート、
２−エトキシフェニルイソシアネート、
２−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、
ｏ−トリルイソシアネート、
２,６−ジメチルフェニルイソシアネート、
２−エチルフェニルイソシアネート、
３−ブロモフェニルイソシアネート、
３−フルオロフェニルイソシアネート、
３−クロロフェニルイソシアネート、
３,４−ジクロロフェニルイソシアネート、
３−メトキシフェニルイソシアネート、
３−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、
ｍ−トリルイソシアネート、
４−ブロモフェニルイソシアネート、
４−フルオロフェニルイソシアネート、
４−クロロフェニルイソシアネート、
４−メトキシフェニルイソシアネート、
４−イソシアナト安息香酸エチル、
４−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、
ｐ−トリルイソシアネート、
ｎ−(クロロカルボニル)イソシアネート、
イソシアン酸ベンゾイル、
tert−ブチルイソシアネート、
(ｓ)−(−)−α−メチルベンジルイソシアネート、
イソシアン酸イソプロピル、
イソシアン酸メチル、
イソシアナト酢酸エチル、
イソシアン酸オクタデシル、
イソシアン酸エチル、
２−クロロエチルイソシアネート、
イソシアン酸アリル、
ｎ−プロピルイソシアネート、
イソシアン酸ブチル、
イソシアン酸シクロヘキシル、
１−ナフチルイソシアネート、
(ｒ)−(−)−１−(１−ナフチル)エチルイソシアネート、
４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネート、
２−ニトロフェニルイソシアネート、
３−ニトロフェニルイソシアネート、
４−ニトロフェニルイソシアネート、
２,６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート、
イソシアン酸ベンジル、
３−クロロプロピルイソシアネート、
イソシアン酸エトキシカルボニル、
３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート、
２,４,６−トリブロモフェニルイソシアネート、
２,５−ジフルオロフェニルイソシアネート、
２,４,５−トリクロロフェニルイソシアネート、
２,４,６−トリクロロフェニルイソシアネート、
２−メトキシカルボニルフェニルイソシアネート、
２−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート、
２−イソプロピルフェニルイソシアネート、
２,３−ジメチルフェニルイソシアネート、
４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアネート、
２,４−ジメチルフェニルイソシアネート、
２,５−ジメチルフェニルイソシアネート、
２−エチル−６−メチルフェニルイソシアネート、
３−シアノフェニルイソシアネート、
５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニルイソシアネート、
３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート、
３,５−ジクロロフェニルイソシアネート、
５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート、
３,４,５−トリメトキシフェニルイソシアネート、
３,５−ジメトキシフェニルイソシアネート、
３−(メチルチオ)フェニルイソシアネート、
３−エトキシカルボニルフェニルイソシアネート、
３−アセチルフェニルイソシアネート、
３,４−ジメチルフェニルイソシアネート、
３,５−ジメチルフェニルイソシアネート、
２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート、
３−エチルフェニルイソシアネート、
４−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート、
４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、
４−ヨードフェニルイソシアネート、
４−フェノキシフェニルイソシアネート、
４−エトキシフェニルイソシアネート、
４−(メチルチオ)フェニルイソシアネート、
４−アセチルフェニルイソシアネート、
４−イソプロピルフェニルイソシアネート、
４−エチルフェニルイソシアネート、
４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネート、
３−(ジクロロメチルシリル)プロピルイソシアネート、
イソシアン酸オクチル、
４−メチル−３−ニトロフェニルイソシアネート、
４−クロロ−２−ニトロフェニルイソシアネート、
２−メチル−４−ニトロフェニルイソシアネート、
４−メチル−２−ニトロフェニルイソシアネート、
２−フルオロ−５−ニトロフェニルイソシアネート、
２−メチル−５−ニトロフェニルイソシアネート、
３−ブロモプロピルイソシアネート、
２,４,６−トリメチルフェニルイソシアネート、
２−イソプロピル−６−メチルフェニルイソシアネート、
２,６−ジエチルフェニルイソシアネート、
５−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート、
４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート、
４−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート、
４−トリフルオロメチルチオフェニルイソシアネート、
２,４−ジブロモフェニルイソシアネート、
２,６−ジブロモ−４−エチルフェニルイソシアネート、
２,３,４,５−テトラクロロフェニルイソシアネート、
２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート、
２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート、
２−ｎ−カルボブトキシフェニルイソシアネート、
２,４,５−トリメチルフェニルイソシアネート、
２−メチル−６−(ｔ−ブチル)フェニルイソシアネート、
２−エチル−６−イソプロピルフェニルイソシアネート、
３−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート、
３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート、
３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート、
４−シアノフェニルイソシアネート、
４−ブロモ−２−メチルフェニルイソシアネート、
４−ブロモ−２,６−ジメチルフェニルイソシアネート、
２,６−ジブロモ−４−フルオロフェニルイソシアネート、
４−ｎ−ブトキシフェニルイソシアネート、
４−ブトキシカルボニルフェニルイソシアネート、
イソシアン酸フェネチル、
２−メチル−３−ニトロフェニルイソシアネート、
イソシアン酸ヘキシル、
イソシアン酸ヘキサデシル、
メチレンビス(ｏ−クロロフェニルイソシアネート)、
４−クロロ−３−ニトロフェニルイソシアネート、
２−クロロ−４−ニトロフェニルイソシアネート、
４,５−ジメチル−２−ニトロフェニルイソシアネート、
２−クロロ−５−ニトロフェニルイソシアネート、
２−メトキシ−４−ニトロフェニルイソシアネート、
３−フルオロ−４−メチルフェニルイソシアネート、
５−フルオロ−２−メチルフェニルイソシアネート、
３,５−ジカルボメトキシフェニルイソシアネート、
２,４−ジクロロベンジルイソシアネート、
２−(メチルチオ)フェニルイソシアネート、
ｎ−(メトキシカルボニル)イソシアネート、
ｎ−(フェノキシカルボニル)イソシアネート、
２−ビフェニルイルイソシアネート、
３−ヨードフェニルイソシアネート、
４−フェニルフェニルイソシアネート、
テトラヒドロ−２−ピラニルイソシアネート、
４−(tert−ブチル)フェニルイソシアネート、
１−(４−ブロモフェニル)エチルイソシアネート、
イソシアナト酢酸 ｎ−ブチルエステル、
イソシアン酸ドデシル、
６,７−メチレンジオキシ−４−イソシアネート−メチルクマリン、
(ｒ)−(＋)−α−メチルベンジルイソシアネート、
(＋／−)−１−(１−ナフチル)エチルイソシアネート、
(ｓ)−(＋)−１−(１−ナフチル)エチルイソシアネート、
３,４−ジフルオロフェニルイソシアネート、
２−メトキシ−５−ニトロフェニルイソシアネート、
イソシアン酸ウンデシル、
２−イソシアナト−４−メチル吉草酸エチル、
６−イソシアナトヘキサン酸エチル、
２−イソシアナト−４−メチルチオ酪酸エチル、
２−イソシアナトプロピオン酸エチル、
３−イソシアナトプロピオン酸エチル、
２−イソシアナト−３−メチル酪酸エチル、
tert−ブチル ３−イソチオシアナトプロピオネート、
２−イソシアナト−３−フェニルプロピオン酸エチル、
１,３−ビス(イソシアナトメチル)シクロヘキサン、
２−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート、
４−(クロロメチル)フェニルイソシアネート、
１−アダマンチルイソシアネート、
１,３−ビス(２−イソシアナト−２−プロピル)ベンゼン、
ｎ−アミルイソシアネート、
ｎ−ヘプチルイソシアネート、
２−クロロエチルイソシアネート，［エチル−１,２−１４ｃ］、
１,１,３,３−テトラメチルブチルイソシアネート、
３,５−ジニトロフェニルイソシアネート。
有機イソチオシアネート−−
イソチオシアン酸シクロヘキシル、
１−ナフチルイソチオシアネート、
トリメチルシリルイソチオシアネート、
フェニルイソチオシアネート、
２−ブロモフェニルイソチオシアネート、
２−フルオロフェニルイソチオシアネート、
２−クロロフェニルイソチオシアネート、
ｏ−トリルイソチオシアネート、
３−ブロモフェニルイソチオシアネート、
３−フルオロフェニルイソチオシアネート、
３−クロロフェニルイソチオシアネート、
ｍ−トリルイソチオシアネート、
４−ブロモフェニルイソチオシアネート、
４−フルオロフェニルイソチオシアネート、
４−クロロフェニルイソチオシアネート、
ｐ−トリルイソチオシアネート、
イソチオシアン酸エトキシカルボニル、
イソチオシアン酸ベンゾイル、
tert−ブチルイソチオシアネート、
tert−オクチルイソチオシアネート、
イソチオシアン酸メチル、
イソチオシアン酸ベンジル、
イソチオシアン酸エチル、
イソチオシアン酸フェネチル、
イソチオシアン酸アリル。
インダン骨格を有する第三反応物：
インダン骨格を有する反応物は、次の連続工程：
（１）インダノンをニトロ化して、ニトロインダノンの主要生成物を得；
（２）工程１の生成物を還元して、対応するアルコールを得；
（３）工程２の生成物を酸触媒脱水で反応させて、インデンを得；
（４）工程３の生成物の二重結合を酸化して、エポキシドを得；
（５）工程４の生成物のエポキシドを水酸化アンモニウムと反応させて、アミノ
アルコールを得；そして
（６）工程５のアミノアルコールを従来の保護基で保護する；
を含んでなる方法により製造することができる。
インダンの組み合わせライブラリー骨格を形成する工程を説明する、具体的な
説明となる反応スキームを以下に(工程１〜６として)示す。 本発明は、インダン骨格を有する化合物のダイバースライブラリーを製造する
方法であって、
Ａ）カルボン酸官能性を有するポリマーを、次の式：
の保護されたインダンと接触させ；
Ｂ）工程（Ａ）の反応物を結合させ；
Ｃ）工程（Ｂ）の生成物を脱保護して、樹脂支持体に結合したアミン官能性イン
ダンとし；
Ｄ）工程（Ｃ）の生成物をアシル化して、第一の様々な基、Ｅ1を結合させ；
Ｅ）工程（Ｄ）の生成物を還元して、対応するアニリンを得；
Ｆ）工程（Ｅ）の生成物を再びアシル化して、第二の様々な基、Ｅ2を結合させ
；
Ｇ）その樹脂支持体から工程（Ｆ）の生成物の塩基を切断して、先に記載した、
式（Ｉ）により特徴付けられる生成物を得る；
の連続工程を含んでなる方法を提供する。
本発明は、インダン骨格を有する化合物のダイバースライブラリーを製造する
方法を記載し、該ライブラリー化合物は、上記の式（Ｉ）を有し；該方法は、次
の反応スキームに示す化学シークエンス(工程６〜１２)を行うことを含んでなる
： ［式中、
ＰＳはポリスチレン樹脂であり；そして
ＲおよびＲ'は求電子基である］。
インダンのライブラリー化合物は、次の１２のプロセス工程(前記の反応スキ
ームに関して)で説明するように、固体のポリマー支持体上で形成する。
使用する略語は、次の定義を有する。
ＬＣ−液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＭＡＰ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
１．０℃で、濃Ｈ2ＳＯ4(８４ml)中の１−インダノン(２５ｇ、０.１８９mol)
の溶液に、Ｈ2ＳＯ4(４０ml)中のＫＮＯ3(８.３３ｇ、０.０８２４mol)の溶液を
加えて、内部温度を１５℃以下に維持した。０℃で１時間撹拌した後、その反応
混合物を破砕した氷に注ぎ入れて、３０分間激しく撹拌した。次いで、その懸濁
液を濾過し、空気乾燥させ、ＬＣ(５％ 酢酸エチル／トルエン)により精製して
、１(１８.９０ｇ、５６％)を淡黄色の固体として得た。
２．メタノール(３００ml)中の１(１８.９０ｇ、０.１０７mol)の溶液を０℃
まで冷却して、NaBH4(４.０４ｇ、０.１０７mol)を少量ずつ数回に分けて加えた
。次いで、その反応物を２５℃で一晩撹拌した。その溶液をメタノール性HCl(２
００ml)で０℃にてクエンチし、減圧下に濃縮し、CH2Cl2に再び溶解し、Ｈ2Ｏで
洗浄し、有機層を再び濃縮して、粗製のアルコールを褐色の固体として得た。
３．トルエン中の粗製のアルコールの溶液(３００ml)に、触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え、Dean Starkトラップを使用して、その反応物を１時間還流
して、Ｈ2Ｏを除去した。有機層を飽和NaHCO3(３×２００ml)で洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、生成物をメタノールから再び結晶化させて、
３(２工程で１３.４１ｇ、７８％)を黄褐色の固体として得た。
４．０℃で、ジクロロメタン(３５０ml)中の３(１０.５３ｇ、０.０６５３mol
)の溶液に、ｍＣＰＢＡ(２９ｇ、０.０９２４mol)を少量ずつ１時間かけて加え
た。２５℃で一晩撹拌した後、その混合物を飽和Na2SO3(２×２００ml)、飽和Na
HCO3(２×２００ml)で洗浄し、綿栓を通して濾過して、減圧下に濃縮した。
５．油浴中、濃ＮＨ4ＯＨ(２５０ml)中の４の懸濁液を４５℃で一晩加熱した
。
翌日、Ｈ2Ｏを加えて、塩基性水層をNaClで飽和した。濁った反応混合物を、Ｔ
ＬＣにより生成物をそれ以上見ることができなくなるまで、ＴＨＦで抽出した。
有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルから再び結晶化させて
、５(２工程で１１.５４ｇ、９１％)を毛羽立った(fluffy)黄褐色の固体として
得た。
６．ＴＨＦ(２００ml)中の５(８.３４ｇ、０.０４２９mol)の溶液に、ＴＨＦ(
５０ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(１１.２５ｇ、０.０５１５mol)の
溶液を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、その結果得
られた固体を酢酸エチルから再び結晶化させて、６(１１.３７ｇ、９０％)を白
色の固体として得た。
７．Ｎ2雰囲気下、上部(overhead)撹拌機および滴下漏斗を備えた３リットル
の三ツ口丸底フラスコを、カルボキシル化ポリスチレン樹脂(７０ｇ、２．７７m
mol ＣＯ2Ｈ／ｇ樹脂)、無水ジクロロメタン(１０００ml)、および無水ＤＭＦ(
１０ml)で充填した。次に、塩化オキサリル(５０.７５ml、０.５８２mol)を滴下
漏斗からゆっくりと滴加することによって加えた。Ｎ2下に一晩還流した後、ガ
ス分散チューブを使用して、溶媒を減圧下に除去した。その後、その樹脂を無水
ジクロロメタン(３×５００ml)で洗浄した。最後の洗浄が完了したら、その樹脂
を減圧下に２−３時間乾燥させた。この時点で、ポリマーを無水ＴＨＦ(１００
０ml)に再び懸濁させ、続いて、無水ピリジン(３１４ml、３.８８mol)、ＤＭＡ
Ｐ(１１.８５ｇ、０.０９７０mol)、および６(８５.６２ｇ、０.２９１mol)を加
えた。その混合物を不活性雰囲気下に１０日間還流した。溶媒を減圧濾過により
除去し、その樹脂をＴＨＦ(３×３００ml)、CH2Cl2(３×３００ml)で洗浄し、真
空オーブン中で一晩乾燥させて、７(１２２.１８ｇ)を黄褐色の樹脂として得た
。
８．撹拌棒を備えた丸底フラスコに、７(２８mg、０.０２８２７mmol)、ジク
ロロメタン(０.５００ml)、およびＴＦＡ(０.１０９ml、０.１４１３５mmol)を
入れた。その反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、樹脂を濾過により集め、１０％
ＴＥＡ／CH2Cl2に再び懸濁させ、１５分間撹拌し、再び濾過し、最後にジクロロ
メタンで洗浄して、８を得た。
９．１０mlの丸底フラスコに、７(０.０２８２７mmol)、続いて、ジクロロメ
タン中のピリジン(０.０３６５９ml、０.４５２４mmol)、およびＤＭＡＰ(０.５
１８mg、０.００４２４１mmol)の溶液０.５mlを入れた。次に、ジクロロメタン
中の求電子試薬の１Ｍの溶液(０.１８３８ml、０.１８３８mmol)を加えて、その
結果得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧濾過によ
り除去して、樹脂をCH2Cl2、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、および
CH2Cl2で洗浄した。
１０．ＤＭＦ(０.６２５ml)中の９(０.０２８２７mmol)の溶液に、SnCl2×２
Ｈ2Ｏ(１０２mg、０.４５２４mmol)を加えた。２５℃で４８時間撹拌したら、樹
脂を濾過により単離し、CH2Cl2、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、お
よびCH2Cl2で洗浄した。
１１．１０mlの丸底フラスコに、１０(０.０２８２７mmol)、続いて、ジクロ
ロメタン中のピリジン(０.０３６５９ml、０.４５２４mmol)、およびＤＭＡＰ(
０.５１８mg、０.００４２４１mmol)の溶液０.５mlを入れた。次に、ジクロロメ
タン中の求電子試薬の１Ｍの溶液(０.１８３８ml、０.１８３８mmol)を加えて、
その結果得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧濾過
により除去して、樹脂をCH2Cl2、ＤＭＦ、メタノール、ＤＭＦ、メタノール、お
よびCH2Cl2で洗浄した。
１２．１１(０.０２８２７mmol)を含むフラスコに、メタノール中のNaOHの１
Ｍの溶液(０.３７５ml、０.３７５mmol)およびＴＨＦ(０.４００ml)を加えた。
２５℃で一晩撹拌した後、その反応物をメタノール中の４ＭのHCl(０.１００ml
、０.４００mmol)で中和し、樹脂を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、１２を得
た。
インダンのライブラリーのプロセス方法
反応媒体−その反応媒体は、ライブラリー合成において使用する反応物と反応
せず、また固体の支持体に対する溶媒ではない、いずれの液体であってもよい。
一般に、その反応媒体に可溶性の求電子試薬を有することが有利である。
本発明の方法において有用な、典型的な反応媒体は、メタノール、クロロホル
ム、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化
メチレン、およびアセトニトリルである。
反応域−本発明の方法は、液体の反応媒体を保持することが可能で、入口およ
び出口手段を有する、いずれの容器で行ってもよい。好ましくは、本発明の方法
を、並列合成に適応可能な容器で行う。最も好ましくは、インダンのライブラリ
ーを、寸法的に安定なホルダーであるガラスチューブのような反応容器、または
第１図で説明する９６ウェルのウェルプレートのような標準ウェルプレートのウ
ェルの、８×１２行列の中で形成する。各々のウェルは、多数の運搬装置、自動
化またはロボット化装置を備えていてもよく、これらはいずれも、手動で、また
はコンピューターで制御され得る。
本発明のインダンのダイバースライブラリーは、複数のウェルプレートの形態
をとり得、各々のウェルプレートは、別個の反応生成物(ライブラリー化合物)を
含むウェルを有する。そのような場合には、そのライブラリー化合物を、それら
のウェルプレート数、並びに「ｘ」の縦列および「ｙ」のウェルプレート横列の
座標により便利に同定される。
本発明の方法を行うための好ましい技術は、並列合成である。並列合成では、
個々の反応生成物を各々の多数の反応域で製造する。各々の反応域に入れる求電
子試薬の量は、生物学的アッセイを行うのに必要とされる各々のライブラリー化
合物の所望の量、公的記録保存(archival storage)、および他の関係のある必要
性に依存するであろう。典型的には、個々の反応生成物の所望の量は、１マイク
ログラム〜５０ミリグラムである。
その反応域は、固相インダン化合物と求電子試薬との実質的な反応を可能とす
るのに十分な温度および時間で維持する。
ライブラリー化合物の製造に使用する組み合わせ反応域の時間、温度、および
圧力は、本発明の重要な側面ではない。その反応の単一工程に対する反応時間は
、一般に、０.１秒〜７２時間であり、１時間〜２４時間が最も頻繁に使用され
る。その反応の温度は、液体反応媒体の凝固点〜沸点の間の、いずれの温度であ
って
もよいが、一般に、−１０℃〜＋６０℃の間であり、１０℃〜４０℃が好ましく
、周囲温度(約２０℃−３０℃)が最も好ましい。その反応は、大気圧以下または
大気圧以上(すなわち、６０Ｋｇ.／ｍ2−２１００Ｋｇ.／ｍ2、絶対圧)で行うこ
とができるが、周囲大気圧(約１０３３０Ｋｇ.／ｍ2、絶対圧)が最も頻繁に使用
される。
終点測定−その反応の完了は、多数の従来技術により測定することができる。
１つの方法は、薄層クロマトグラフィーを使用することである。
操作のシークエンス−各々のプロセス工程内では、反応域への反応物の添加を
いずれの順序でも行うことができる。例えば、最初に、固体に支持された反応生
成物を反応域に加え、続いて、Ｅ1基を含む求電子試薬、次いで、Ｅ2基を含む求
電子試薬を、またはその逆順で加えてもよい。IV ．固体に支持された、中間体のインダンのライブラリーおよびライブラリー化 合物：
複数の様々な化合物を含んでなる、中間体の置換されたインダン化合物のライ
ブラリー(ここで、各々の中間体は、式（II）を有する)を、固体の樹脂支持体か
ら切断するより前に、前記の節の方法で製造する。これらの中間体は、それら自
体が有用かつ安定な化合物であり、これらは、本発明のインダンのライブラリー
化合物を製造するために保存して後で使用することができる。これらのインダン
の中間体は、式（II）；
［式中、Ｅ1およびＥ2は同じ、または異なった求電子基である］
で表される。Ｖ．インダンのライブラリー化合物の抗腫瘍活性：
細胞増殖の正常な制御を受けていない細胞の増殖により特徴付けられる腫瘍疾
患は、ヒトおよび他の動物における主要な死亡原因である。癌の化学療法におけ
る臨床実験は、新たな、そしてより有効な薬物が、これらの疾患を処置するのに
望ましいことを実証した。
本発明は、腫瘍疾患を軽減する方法であって、式（Ｉ）に対応するライブラリ
ー化合物を含む医薬用または獣医用組成物の有効量を患者に投与することを含ん
でなる方法を提供する。その上、本発明はまた、組み合わせ化学療法である、式
（Ｉ）の化合物を他の腫瘍剤と組み合わせて利用する化学療法も提供する。
一般に、治療効果に必要とされる用量は、使用タイプ、投与方法、さらにはま
た、個々の宿主の個々の条件により変わるであろう。典型的には、用量は、約０
.００１〜１０００mg／kg(宿主の体重)、より通常は０.０１〜１０mg／kg(宿主
の体重)の範囲であろう。式Ｉの化合物は、さらなる抗腫瘍剤と共に、またはさ
らなる抗腫瘍剤なしで、天然または塩の形として、治療用組成物に製剤化するこ
とができる。医薬的に許容され得る無毒の塩には、例えば、水酸化ナトリウム、
カリウム、アンモニウム、カルシウム、または鉄といったような無機塩基、およ
びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒス
チジン、プロカイン等といったような有機塩基から誘導され得る塩基付加塩が含
まれる。そのような塩はまた、いずれかの遊離カチオン基との酸付加塩として形
成してもよく、一般に、例えば、塩酸もしくはリン酸といったような無機酸、ま
たは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等といったような有機酸と共に形成さ
れるであろう。本発明を助成する、さらなる賦形剤は、例えば、U ．S．Pharmaco peia
で当業者に提供されている。
その化合物を、ＫＢ、ヒト鼻咽頭癌セルライン、LoVo、ヒト結腸直腸腺癌セル
ラインに対する最小阻害濃度に関してスクリーニングする。Corbettアッセイ、C
orbett，T．H．ら、Cytotoxic Anticancer Drugs ：Models and Concepts for Dr ug Discovery and Development
、３５−８７頁、Kluwer Academic Publishers：
Norwell、１９９２を参照。Valerioteら、Discovery an d Development of Anticancer Agents
；Kluwer Academic Publishers、Norwell
、１９９３もまた参照。
Corbettアッセイを使用して、４つの異なった細胞タイプ、例えば、マウス白
血病、マウス固体(solid)腫瘍、ヒト固体腫瘍、および悪性度の低い線維芽細胞
に対する細胞毒性に関して、最も活性な化合物をさらに評価する。
その化合物をさらに、薬物耐性腫瘍を含め、マウスに移植したマウスおよびヒ
ト腫瘍の広いスペクトルに対して評価する。
腫瘍負荷(burden)(Ｔ／Ｃ)(処置した動物における平均腫瘍負荷対処置してい
ない動物における平均腫瘍負荷)をさらなる評価として使用する。４２％未満で
あるＴ／Ｃ値は、National Cancer Institute Standardsにより、活性であると
考えられる。１０％未満のＴ／Ｃ値は、National Cancer Institute Standards
により、優れた活性と可能な臨床活性を有すると考えられる。
全く製剤化することなしに、本発明の化合物を直接投与することができるが、
その化合物は、好ましくは、医薬的に許容され得る賦形剤、および少なくとも１
つの本発明の化合物を含んでなる医薬品製剤の形で使用する。そのような組成物
は、本発明の化合物を約０.１重量％〜約９０.０重量％含む。このように、本発
明はまた、本発明の化合物、およびそのための医薬的に許容され得る賦形剤を含
んでなる医薬品製剤も提供する。
本発明の組成物を製造する際には、活性成分を、通常、担体となり得る賦形剤
、もしくは希釈剤と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シェ、紙、もしくは他の容器の形態になり得る担体内に充填する。担体が希釈剤
として働く場合、それは、活性成分に対してビヒクル、賦形剤、または媒体とし
て作用する、固体、半固体、または液体の物質であり得る。従って、その組成物
は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、エ
マルション剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁液剤、エーロゾル剤(固体として、ま
たは液体媒体中)、並びに軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態になり得る。
本発明の化合物は、所望ならば、経皮的に送出してもよい。パッチ等を含め、
経皮浸透エンハンサーおよび送出システムは、当業者に周知である。VI ．本発明の方法により製造したライブラリー化合物を含むウェルプレート装置 ：
本発明のインダンのライブラリーを製造する方法は、便利には、以下に記載す
る第１図で説明するようなウェルプレート装置で行うことができる。本発明の方
法を、プラスチックの９６ウェルのマイクロタイタープレートのような標準ウェ
ルプレート装置で行うのが特に有利である。
典型的には、そのウェルプレート装置は、剛性または半剛性プレート型であり
、該プレートは、行列に並べられた複数の容器の開口を含む共通表面を有する。
標準型のウェルプレート装置は、その表面に液体を保有する窪みを８行と１２列
(合計９６)有する長方形のプラスチックプレートである。ウェルプレート装置は
、場合により、蓋またはカバー(例えば、プラスチックまたは箔)、プレートまた
は溜めといったような形での底部、そのウェルプレートを保護して、それに含ま
れる化合物の損失を防ぐための固定手段といったような他の構造要素を有してい
てもよい。VII ．本発明のウェルプレート装置：
本発明の新規のインダンのライブラリー化合物を播種するウェルプレートは、
それ自体が、リード化合物を発見するために使用されるアッセイキットにおいて
特定の有用性を有する新たな構造物または装置である。VIII ．図面の詳細な説明：
第１図は、本発明のウェルプレート装置の上面を説明する。ウェルプレート（
３）は、液体を保持することが可能な９６ウェル(窪み)をもつプラスチックプレ
ートである。並列合成において使用する場合、個々の反応生成物を各々のウェル
で製造して、ウェルプレート座標で表示する。その図面で陰影をつけた円は、本
発明の溶液相の組み合わせ方法により製造したインダンのライブラリー化合物で
満たされたウェルを表す。例えば、（１）に位置するライブラリー化合物は、文
字・数字両用の座標である「Ａ６」により同定される。IX ．本発明のライブラリー化合物を含むウェルプレートを使用するアッセイキッ ト：
本発明には、医薬品のリード化合物の同定のためのアッセイキットが含まれる
。そのアッセイキットは、実質的な部分として、（ｉ）ウェルプレート装置(そ
のウェルには、本発明のインダンのライブラリー化合物が含まれる)、および（i
i）生物学的アッセイ物質を含んでなる。
そのキットにおけるウェルプレート装置は、第１図で説明するようなウェルプ
レート装置一式を含んでなり得る。各々のウェルプレートに含まれるライブラリ
ー化合物は、本明細書中に教示する、いずれかのインダンの組み合わせライブラ
リー形成方法により製造することができる。好ましくは、そのウェルプレート装
置は、標準的な９６ウェルのマイクロタイタープレートの形態を有する。
そのアッセイキットはまた、生物学的アッセイ物質も含む。これらの生物学的
アッセイ物質は、一般に、関連した疾患状態に対する成功が予想されることが知
られている、インビトロにおける試験である。本発明のキットにおいて有用な生
物学的アッセイ物質の説明となるものは、次のアッセイを行うのに必要とされる
ものである：
インビトロにおけるアッセイ：
酵素阻害
受容体−リガンドの結合
タンパク質−タンパク質の相互作用
タンパク質−ＤＮＡの相互作用
細胞に基づいた機能アッセイ：
転写調節
シグナル伝達／第二メッセンジャー
ウイルス感染性
Add、インキュベート、およびリードアッセイ：
シンチレーション近接アッセイ
アンジオテンシンII ＳＰＡ受容体結合アッセイ
エンドセリン転換酵素［125Ｉ]ＳＰＡアッセイ
ＨＩＶプロテイナーゼ［125Ｉ］ＳＰＡ酵素アッセイ
コレステリルエステル運搬タンパク質(ＣＥＴＰ)
［3Ｈ］ＳＰＡアッセイ
蛍光偏光アッセイ
蛍光相関分光法
比色バイオセンサー
細胞に基づいたアッセイのためのCa2+−ＥＧＴＡ染料
細胞に基づいたアッセイのためのレポーター遺伝子構築
ルシフェラーゼ、グリーン蛍光タンパク質、
β−ラクタマーゼ
電気細胞インピーダンスセンサーアッセイ
ストレップ・ポテンシエーター(Strep Potentiator)アッセイ
癌アッセイ
Corbettアッセイ
腫瘍負荷(Ｔ／Ｃ)アッセイ。
本発明のインダンのライブラリー化合物の有用性を、先に引用した少なくとも
１つのアッセイにおいて、それらの予想される正の効果により説明する。
本発明を幾つかの具体的な態様により先に説明したが、これらの具体的な例は
、記載した本発明の範囲を後記する請求の範囲に限定すべきであることを意図す
るものではない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 233/79 Ｃ０７Ｃ 233/79
233/80 233/80
235/22 235/22 Ｂ
235/24 235/24 Ｂ
235/54 235/54
235/56 235/56
275/26 275/26
275/28 275/28
275/40 275/40
311/20 311/20
311/21 311/21
311/28 311/28
311/29 311/29
311/46 311/46
Ｃ０７Ｄ 201/10 Ｃ０７Ｄ 201/10
209/40 209/40
213/81 213/81
213/82 213/82
215/36 215/36
261/18 261/18
307/68 307/68
333/24 333/24
333/40 333/40
Ｃ０８Ｆ 8/30 Ｃ０８Ｆ 8/30
Ｃ０８Ｇ 85/00 Ｃ０８Ｇ 85/00
Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ
33/50 33/50 Ｚ
37/00 １０３ 37/00 １０３
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ
(72)発明者 メンドーサ，ホセ・エセ
アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ
州ダーラム、ローリングウッド・ドライブ
4609番
(72)発明者 ミッチ，チャールズ・エイチ
アメリカ合衆国47203インディアナ州コロ
ンブス、グローブ・パークウェイ3210番
(72)発明者 ウォード，ジョン・エス
アメリカ合衆国46227インディアナ州イン
ディアナポリス、イースト・ブランズウィ
ック・アベニュー241番
(72)発明者 ウィルソン，ジョゼフ・ダブリュー
アメリカ合衆国27713ノース・カロライナ
州ダーラム、フォーチューンズ・リッジ・
ドライブ5405番