ES2333918T3 - Derivados de pirrolidina que tiene la actividad en el transportador glyt1. - Google Patents
Derivados de pirrolidina que tiene la actividad en el transportador glyt1. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333918T3 ES2333918T3 ES07786764T ES07786764T ES2333918T3 ES 2333918 T3 ES2333918 T3 ES 2333918T3 ES 07786764 T ES07786764 T ES 07786764T ES 07786764 T ES07786764 T ES 07786764T ES 2333918 T3 ES2333918 T3 ES 2333918T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- methyl
- phenyl
- propyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
Description
Derivados de pirrolidina que tiene actividad en
el transportador GLyT1.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y sus solvatos, formulaciones farmacéuticas, procesos para su
preparación y su uso en medicina.
La clonación molecular reveló la existencia en
cerebros de mamíferos de dos clases de transportadores de glicina,
denominados GlyT1 y GlyT2. Se halló GlyT1 predominantemente en el
cerebro anterior y su distribución corresponde a la de las vías
glutamatérgicas y los receptores de NMDA (Smith, et al.,
Neuron, 8, 1992: 927-935). También reveló la
clonación molecular la existencia de tres variantes de GlyT1,
denominadas GlyT-1a, GlyT-1b y
GlyT-1c (Kim et al., Molecular Pharmacology,
45, 1994: 608-617), cada una de las cuales muestra
una distribución única en los tejidos del cerebro y periféricos.
Las variantes aparecen por división diferencial y uso de exones y
difieren en sus regiones N-terminales. GlyT2, por el
contrario, se halla predominantemente en el tronco del encéfalo y
la médula espinal, y su distribución corresponde aproximadamente a
la de los receptores de glicina sensibles a estricnina (Liu et
al., J. Biological Chemistry, 268, 1993:
22802-22808. Jursky y Nelson, J. Neurochemistry,
64, 1995: 1026-1033). Otra característica distintiva
del transporte de glicina mediado por GlyT2 consiste en que no está
inhibida por sarcosina como es el caso del transporte de glicina
mediado por GlyT1. Estos datos son consistentes con el punto de
vista de que, al regular los niveles sinápticos de glicina, GlyT1 y
GlyT2 influyen selectivamente la actividad de los receptores de NMDA
y los receptores de glicina sensibles a estricnina,
respectivamente.
Los receptores de NMDA están implicados de forma
crítica en la memoria y el aprendizaje (Rison y Staunton, Neurosci.
Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995); Danysz et
al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)); y,
por otro lado, la función disminuida de la neurotransmisión mediada
por NMDA parece subyacer o contribuir a los síntomas de
esquizofrenia (Olney y Farber, Archives General Psychiatry, 52,
998-1007 (1996). De esta manera, los agentes que
inhiben GlyT1 y incrementan así la activación de la glicina de los
receptores de NMDA se pueden usar como nuevos antipsicóticos y
agentes antidemencia, y para tratar otras enfermedades en las que
están alterados los procesos cognitivos, tales como trastornos de
déficit de atención y síndromes cerebrales orgánicos. Por el
contrario, la hiperactivación de los receptores de NMDA fue
implicada en un sinnúmero de estados patológicos, en particular la
muerte neuronal asociada con accidente cerebrovascular y
posiblemente enfermedades neurodegenerativas, tales como mal de
Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia por sida, enfermedad de
Huntington, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica u
otras condiciones en las que se produce la muerte celular neuronal,
tales como accidente cerebrovascular o trauma cerebral. Coyle &
Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton y
Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622
(1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). De esta
manera, los agentes farmacológicos que aumentan la actividad de
GlyT1 darán como resultado una reducida activación de glicina de
receptores de NMDA cuya actividad puede ser usada para tratar estos
estados y estados patológicos relacionados. De manera similar, los
fármacos que bloquean directamente el sitio de glicina de los
receptores de NMDA se pueden usar para tratar estos estados y
estados patológicos relaciones.
Se revelan
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y su sal de hidrocloruro en el documento WO 2006067423 como
inhibidores del transporte de glicina y de utilidad en la
preparación de medicamentos para tratar trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos, en particular psicosis, demencia o trastorno de
déficit de atención.
La estructura de la
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
se indica a continuación:
El compuesto se puede preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
y
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
en un disolvente apropiado como DMF. Como
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
es una molécula quiral, la forma (+) y (-) se pueden preparar por
síntesis estereospecífica y/o por resolución del producto final o
cualquier intermediario.
Para usar en medicina, hay una necesidad de que
el compuesto se prepare en una forma apropiada para aislarlo
fácilmente en producción en gran escala y formularlo en un producto
aceptable para administrar a pacientes. Es difícil predecir las
características físicas de cualquier sal particular de un compuesto
y pequeñas diferencias en propiedades físicas pueden significar
grandes ahorros en la producción y la formulación de un producto
farmacéutico que contiene el compuesto.
La presente invención proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
que se pueden usar como alternativas de una base libre y la sal de
hidrocloruro de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
para administración terapéutica o como un intermediario en la
preparación de otras sales.
La cristalinidad, las propiedades térmicas,
estabilidad y la higroscopía de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
están en niveles aceptables para uso comercial.
En consecuencia, la presente invención
proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
La presente invención también proporciona
napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
Se debe destacar que "napadisilato" es
indistinto con "napadisilato" y "naftalendisulfonato". De
manera similar, la expresión "ácido napadisílico" es
indistinta con "ácido naftalendisulfónico".
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría
variable formado por un soluto (en esta invención, succinato o
napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida)
y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención,
no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación,
agua, metanol, etanol y ácido acético. En una realización, el
disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los
ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados
incluyen agua, etanol y ácido acético. En una realización, el
disolvente usado es agua.
La
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
existe en dos formas estereoisoméricas, debido a la presencia de un
carbono asimétrico, indicadas más abajo con un asterisco:
\vskip1.000000\baselineskip
Los enantiómeros se pueden separar por
cromatografía líquida de alto rendimiento u otros medios apropiados,
o se pueden obtener por síntesis estereospecífica usando cualquier
método apropiado conocido en el arte. Véase, por ejemplo,
Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y
L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
En una realización, se proporciona un
enantiómero ópticamente puro. La expresión "enantiómero
ópticamente puro" significa que el compuesto contiene más de
aprox. el 90% del isómero deseado en peso. En una realización, el
compuesto contiene más de aprox. el 95% del isómero deseado en peso.
En una realización, el compuesto contiene más de aprox. el 99% del
isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso
total del o de los isómeros del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye el succinato y el
napadisilato de ambos enantiómeros posibles de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
es decir:
(R)-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y
(S)-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
así como cualquiera de sus mezclas, tal como la
mezcla racémica:
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende las sales de
succinato y napadisilato de compuestos racémicos y también las de
los enantiómeros individuales.
En una realización, los isómeros estereoquímicos
enriquecidos en la configuración succinato de
(R)-(-)-2-(metilo-
xi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida corresponden a al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos el 95% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos el 99% de exceso enantiomérico.
xi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida corresponden a al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos el 95% de exceso enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos el 99% de exceso enantiomérico.
En una realización, los isómeros estereoquímicos
enriquecidos en la configuración succinato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o napadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
corresponden a al menos el 90% de exceso enantiomérico. En otra
realización, los isómeros corresponden a al menos el 95% de exceso
enantiomérico. En otra realización, los isómeros corresponden a al
menos el 99% de exceso enantiomérico.
Por otra parte, el ácido naftalendisulfónico
existe en varias formas isoméricas, tales como ácido
1,5-naftalendisulfónico y
1,3-naftalendisulfónico. L presente invención
comprende todas las sales preparadas a partir de todas las formas
de ácido naftalendisulfónico, incluyendo ácido
1,5-naftalendisulfónico y ácido
1,3-naftalendisulfónico.
En una realización, la presente invención
proporciona
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1,5-napadisilato.
En otra realización, la presente invención
proporciona
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1,3-napadisilato.
El succinato o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
se pueden preparar poniendo en contacto cantidades estequiométricas
apropiadas con la base libre con ácido succínico o ácido
napadisílico. En una realización, la base está en solución. En otra
realización, ambos están en solución. La presente invención incluye
dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no
estequiométricas posibles de succinato y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la presente invención incluye:
- sales de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
con ácido succínico en relación molar de 1:1 (que puede dar una sal
de monosuccinato);
- sales de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
con ácido succínico en relación molar de 2:1 (que puede dar una sal
de hemisuccinato);
- sales de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
con ácido napadisilílico en relación molar de 1:1 (que puede dar
una sal de mononapadisilato); y
- sales de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
con ácido napadisilílico en relación molar de 2:1 (que puede dar
una sal de heminapadisilato).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, se proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos en donde la relación de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
a ácido succínico (en moles) es 1:1.
En una realización, se proporciona
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1,5-napadisilato
o uno de sus solvatos, en donde la relación de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
a ácido napadisilílico (en moles) es 2:1 (es decir,
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1,5-heminapadisilato
o uno de sus solvatos).
\vskip1.000000\baselineskip
Así, las expresiones "succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida"
y " napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida"
tal como se usan en la presente incluyen:
hemisuccinato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
monosuccinato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
hemisuccinato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
monosuccinato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzami-
da;
da;
hemisuccinato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
monosuccinato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzami-
da;
da;
1,3-heminapadisilato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,3-mononapadisilato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,5-heminapadisilato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,5-mononapadisilato de
(\pm)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,3-heminapadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,3-mononapadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)
benzamida;
benzamida;
1,5-heminapadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,5-mononapadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)
benzamida;
benzamida;
1,3-heminapadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,3-mononapadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)
benzamida;
benzamida;
1,5-heminapadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
1,5-mononapadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida;
y
una mezcla de uno o varios de los
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención, el
succinato y el napadisilato está sustancialmente libre de sal
alternativa, base libre o impurezas. Por "sustancialmente
libre" se entiende que contiene menos del 10%, como menos del
5%, o menos del 2% de impurezas. La impureza pueden ser otros
compuestos u otras sales o solvatos de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
Según el disolvente a partir del cual se
recupera el succinato o el napadisilato, se puede obtener el
succinato o el napadisilato en forma de un solvato. Un solvatos de
este tipo también forma un aspecto de la presente invención. En una
realización, el solvato es un solvato farmacéuticamente aceptable.
Un solvato adecuado es un hidrato. En una realización, se
proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
succinato que es un hidrato 1:1, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
que es un hidrato 1:1.
La presente invención comprende succinato o
napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos aislados en forma pura o cuando se mezcla con
otros materiales.
En consecuencia, en un aspecto se proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en forma aislada.
En otro aspecto, se proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en forma pura. En una realización, succinato
de 2-(metilo-
xi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida es más del 90% puro, como más del 95% puro, o más del 98% puro.
xi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida es más del 90% puro, como más del 95% puro, o más del 98% puro.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener la capacidad de cristalizar en más de una forma. Esta es una
característica conocida como polimorfismo, y se entiende que tales
formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de
la presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir
como respuesta a cambios en la temperatura o la presión o en ambas
y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de
cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por varias
características físicas conocidas en la técnica tales como modelos
de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
En otro aspecto, se proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en forma cristalina. En una realización, se
proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en forma sustancialmente cristalina.
Como se usa en esta memoria, la expresión
"forma sustancialmente cristalina" significa que está
sustancialmente exenta de la forma amorfa de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
Por "sustancialmente libre" se entiende que contiene menos del
50% de la forma amorfa, preferiblemente menos del 20% de la forma
amorfa, más preferiblemente menos del 10% de la forma amorfa, más
preferiblemente menos del 5% de la forma amorfa, incluso más
preferiblemente menos del 2% de la forma amorfa, lo más
preferiblemente menos del 1% de la forma amorfa.
En otro aspecto más, se proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en forma o formas polimórficas.
La presente invención también proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, cuando se mezclan con otro material, por
ejemplo otra sal y/o solvato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
Los disolventes más comúnmente usados son
apropiados para movilizar la base libre, por ejemplo alcoholes tales
como etanol, cetonas tales como acetona, hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano, y éteres tales como tetrahidrofurano. Los
ácidos se pueden añadir como un sólido, como una solución acuosa o
como una solución en un disolvente orgánico tal como etanol, o
agua, metanol, propan-2-ol o
acetona.
Para la preparación del succinato o
napadisilato, la concentración de la base de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
está, en una realización, en el intervalo del 3 al 25% en
peso/
volumen, como en el intervalo del 5 al 15%. La concentración de ácido succínico o ácido napadisilílico cuando se usan
en solución pueden estar, en una realización, en el intervalo de 0,5 a 10 molar, como, por ejemplo, entre 5 a 10 molar.
volumen, como en el intervalo del 5 al 15%. La concentración de ácido succínico o ácido napadisilílico cuando se usan
en solución pueden estar, en una realización, en el intervalo de 0,5 a 10 molar, como, por ejemplo, entre 5 a 10 molar.
Las sales se pueden aislar en forma sólida por
medios convencionales a partir de una de sus soluciones obtenidas
de la manera anterior. Por ejemplo, se puede preparar una sal no
cristalina por precipitación a partir de solución, secado por
pulverización y secado por congelamiento de solución, evaporación de
una solución en un vidrio, o secado al vacío de aceites o
solidificación de masas fundidas obtenidas de la reacción de la
base libre y el ácido.
Las formas cristalinas se pueden preparar por
cristalización directa a partir de un disolvente en el cual el
producto tiene una solubilidad limitada o por trituración o
cristalización de otra manera de una sal no cristalina. Por
ejemplo, el succinato o el napadisilato se puede recristalizar a
partir de una variedad de disolventes orgánicos tales como
acetonitrilo, butanona, sec-butanol, diclorometano, etanol,
3-pentanona,
propan-2-ol y tolueno. Se obtiene un
rendimiento mejorado de la sal por evaporación de algo o todo el
disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de
enfriamiento controlado, por ejemplo, por etapas. Se puede usar un
control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra para
mejorar la reproducibilidad del proceso de producción y la
distribución del tamaño de partícula y la forma del producto. En una
realización, los polimorfos individuales se cristalizan
directamente de una solución de la sal, a pesar de que también se
puede llevar a cabo la recristalización de una solución de un
polimorfo usando semillas de otro polimorfo.
Se puede preparar
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
por medio de los procesos establecidos más abajo. Todas las formas
de ácido succínico y ácido napadisilílico están disponibles en
comercios.
Se pueden obtener succinato o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en forma de un solvato cuando, durante el aislamiento de una
solución, se asocia con el disolvente en el que se disuelve.
Cualquiera de estos solvatos forma otro aspecto de esta invención.
Los solvatos se pueden devolver a la sal de succinato o
napadisilato no solvatada por calentamiento, por ejemplo, por
calentamiento de una forma hidratada superior a 70ºC.
La presente invención también proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
caracterizado por que proporciona un difractograma sustancialmente
como se ilustra en la Figura 1.
La presente invención también proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
caracterizado por que proporciona un difractograma con señales
sustancialmente como se enumeran en la Tabla 1.
La presente invención también proporciona
napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
caracterizado po rque proporciona un difractograma sustancialmente
como se ilustra en la Figura 2.
La presente invención también proporciona
napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
caracterizado por que proporciona un difractogramacon señales
sustancialmente enumeradas en la Tabla 2.
En un aspecto particular de la invención, los
picos de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
ocurren en las siguientes posiciones, expresadas en ángulos 2 theta
(\pm0,1 grados): 10,6, 11,1, 21,3 grados.
En una realización, se proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
caracterizado por que proporciona un difractograma de rayos X en
polvo que comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones
seleccionadas del grupo que consiste en 10,6\pm0,1, 11,1\pm0,1,
21,3\pm0,1 grados. En otra realización, se proporciona succinato
de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
caracterizado por que proporciona un difractograma de rayos X en
polvo que comprende ángulos 2 theta en dos o más posiciones
seleccionadas del grupo que consiste en 10,6\pm0,1, 11,1\pm0,1,
21,3\pm0,1
grados.
grados.
Se halló que la
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
es un inhibidor del transportador de glicina de tipo GlyT1. Los
compuestos que son inhibidores de GlyT1 son útiles en el
tratamiento de estados patológicos que requieren una modulación de
GlyT1. También se halló que la
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
tiene una mayor afinidad con GlyT1 que con GlyT2.
Así, los compuestos son apropiados para el
tratamiento de determinados trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. Tal como se usan en la presente, los términos
"tratamiento" y "tratar" se refieren al alivio y/o cura de
los síntomas establecidos así como a la prevención. Tal como se usa
en la presente, la expresión "trastorno psicótico" incluye la
expresión "trastorno psiquiátrico".
En consecuencia, la invención proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos para usar en terapia.
En particular, la invención proporciona
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos para uar en el tratamiento de un trastorno
mediado por GlyT1.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"un trastorno mediado por GlyT1" se refiere a un trastorno que
se puede tratar por medio de la administración de un medicamento que
altera la actividad del transportador de GlyT1. Como se describió
con anterioridad en la presente, la acción de los transportadores de
GlyT1 afecta la concentración local de glicina alrededor de los
receptores de NMDA. Como se necesita cierta cantidad de glicina
para el eficaz funcionamiento de los receptores de NMDA, cualquier
cambio de la concentración local puede afectar la neurotransmisión
mediada por NMDA. Tal como se describió en la presente con
anterioridad, los cambios en la neurotransmisión mediada por NMDA
se implicaron en determinados trastornos psiquiátricos tales como
demencia, depresión y psicosis, por ejemplo esquizofrenia, y
trastornos de aprendizaje y memoria, por ejemplo trastornos de
déficit de atención y autismo. Así, se espera que las alteraciones
en la actividad del transportador de GlyT1 influyan sobre estos
trastornos.
Los trastornos mediados por GlyT1 mencionados en
la presente incluyen trastornos neurológicos y psiquiátricos, que
incluyen psicosis tales como esquizofrenia, demencia y otras formas
de cognición alterada de trastornos de déficit de atención y
síndromes cerebrales orgánicos. Otros trastornos neuropsiquiátricos
incluyen psicosis inducidas por fármacos (fenciclidina, cetamina y
otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes
y cocaína), psicosis asociada con trastornos afectivos, psicosis
reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, y psicosis NOS,
trastornos de "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos
de personalidad esquizoide o esquizotípicos, o enfermedad asociada
con psicosis (tales como depresión principal, trastorno
maníaco-depresivo (bipolar), mal de Alzheimer y
síndrome de estrés postraumático), y trastornos tales como autismo,
depresión, olvidos benignos, trastornos de aprendizaje en la
infancia, lesión cerrada en la cabeza, emesis, agresión, trastornos
de movilidad gástrica y vértigo.
En el contexto de la presente invención, los
términos que describen las indicaciones utilizadas en esta memoria
están clasificadas en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4ª edición, publicado por la American Psychiatric
Association (DSM-IV) y/o por la International
Classification of Diseases, 10ª edition (ICD-10).
Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente
memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los
números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a
continuación se refieren al código de clasificación en
DSM-IV.
Se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de esquizofrenia que incluye los subtipos tipo
paranoide (295.30), tipo desorganizado (295.10), tipo catatónico
(295.20), tipo no diferenciado (295.90) y tipo residual (295.60);
trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo
(295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo
depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de
tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo
persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no
especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno
psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una
afección generalizada que incluye los subtipos con delirios y con
alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que
incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones
(293.82); y psicótico trastorno no especificado de otra manera
(298.9).
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos de ánimo que incluyen episodio
depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio
hipomaníaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno
depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo
no especificado de otra manera (311); trastornos bipolares que
incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios
depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89),
trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado
de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo
incluyendo el trastorno del estado de ánimo debido a una afección
generalizada (293.83) que comprende los subtipos con
manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo mayor,
con síntomas maníacos y con síntomas mixtos), trastorno del estado
de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con
síntomas depresivos, con síntomas maníacos y con síntomas mixtos) y
trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera
(296.90).
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos de ansiedad que incluyen ataque de
pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin historial
de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) que
incluye los subtipos animal, tipo de medioambiente natural, tipo de
lesión de inyección de sangre, tipo situacional y otro tipo), fobia
social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo
(300.3), trastorno de estrés postraumático (309,81), trastorno de
estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02),
trastorno de ansiedad debido a una condición médica general
(293.84), trastorno de ansiedad inducida por sustancia y trastorno
de ansiedad no especificado de otra manera (300.00).
También se usa succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancia que
incluye trastornos de uso de sustancia tales como dependencia de
sustancia y abuso de sustancia; trastornos inducidos por fármacos
tales como la intoxicación por fármacos, abstinencia de drogas,
delirio inducido por fármacos, demencia persistente inducida por
fármacos, trastorno amnésico persistente inducido por fármacos,
trastorno psicótico inducido por fármacos, trastorno del estado de
ánimo inducido por fármacos, trastorno de ansiedad inducido por
fármacos, disfunción sexual inducida por fármacos, trastorno del
sueño inducido por fármacos y trastorno con percepción alucinógena
persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con
el alcohol, tales como la dependencia al alcohol (303.90),
alcoholismo (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia
de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio
por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por
alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol,
trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado
emocional inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por
alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del
sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra
manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados
con anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como la
dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70),
intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas
(292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno
psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo
inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por
anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno
del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado de
otra manera relacionado con anfetaminas (292.9); trastornos
relacionados con la cafeína, tales como la intoxicación por cafeína
(305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del
sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado de otra
manera relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados
con el cannabis tales como la dependencia del cannabis (304.30),
abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89),
delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido
por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y
trastorno relacionado con cannabis no especificado de otra manera
(292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la
dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60),
intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0),
delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido
por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína,
trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual
inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y
trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera
(292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tal como la
dependencia a alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30),
intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con
percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio
por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por
alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por
alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y
trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra
manera (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tal como la
dependencia a inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90),
intoxicación con inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con
inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno
psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo
inducido por inhalantes, trastorno de la ansiedad inducido por
inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de
otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tal
como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina
(292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de
otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides tal como
la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50),
intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides
(292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico
inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por
opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del
sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no
especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la
fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tal como dependencia de
la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) (304.60), abuso de
fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89),
delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico
inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido
por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y
trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra
manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos tal como la dependencia de sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes,
hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes,
hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes,
hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido
por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de
ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno
de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos,
disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos,
trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno
relacionado con polisustancias, tal como la dependencia de
polisustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con
sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabólicos,
inhaladores de nitrato y óxido nitroso.
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos del sueño que incluyen trastornos
del sueño primarios tales como disomnias como insomnio primario
(307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347),
trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59),
trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45) y disomnio no
especificado de otro modo (307.47); trastornos primarios del sueño
como por ejemplo los parasomnios tales como el trastorno de las
pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46),
trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados
de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro
trastorno mental como por ejemplo el insomnio relacionado con otro
trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro
trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una afección
generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias
incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de
tipo parasomnio y de tipo mixto.
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos alimentarios tales como anorexia
nerviosa (307.1) que incluyen los subtipos de tipo restructivo y
tipo de alimentación por momentos/con vómitos; bulimia nerviosa
(307.51) incluyendo los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin
vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; y
trastorno de la alimentación no especificado de otra manera
(307.50).
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastorno autístico (299.00); Trastorno de
falta de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del
trastorno de tipo combinado de falta de atención/hiperactividad
(314.01), el trastorno de falta de atención/hiperactividad
predominantemente de tipo de falta de atención (314.00), el
trastorno de falta de atención/hiperactividad de tipo impulso
hiperactivo (314.01) y trastorno de falta de atención/hiperactividad
no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético;
trastornos del comportamiento destructivo, tales como el trastorno
de la conducta que incluye los subtipos de tipo de aparición en la
infancia (321.81), de tipo de aparición en la adolescencia (312.82)
y de aparición no especificada (312.89), trastorno provocativo con
resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no
especificado de otra manera; y trastornos de tics tales como el
trastorno de Tourette (307.23):
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de trastornos de la personalidad que incluyen los
subtipos trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno
esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de
la personalidad (301.22), trastorno de la personalidad antisocial
(301.7), trastorno de la personalidad borderline (301.83), trastorno
de la personalidad histriónica (301.50), trastorno de la
personalidad narcisista (301.81), trastorno de la personalidad de
impedimento (301.82), trastorno de la personalidad dependiente
(301.6), trastorno de la personalidad
obsesivo-compulsiva (301.4) y trastorno de la
personalidad no especificada de otra manera (301.9).
Se usan también succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en la mejora de la cogniación que incluyen el tratamiento de la
alteración de la cognición en otras enfermedades tales como
esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos
psicóticos y estados patológicos psicóticos asociados con
alteración cognitiva. En el contexto de la presente invención, la
expresión alteración cognitiva comprende por ejemplo el tratamiento
de la alteración de las funciones cognitivas incluyendo trastornos
de la los atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir,
trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome
de la amnesia global transitoria y la alteración de la memoria
relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; la
alteración cognitiva como resultado de la apoplejía, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia
relacionada con el Sida u otros estados demenciales tales como la
demencia multiinfarto, demencia alcoholica, demencia relacionada con
el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos
degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis
lateral amiotrópica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden
producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión
(estados pseudodemenciales) traumatismo, traumatismo craneal,
disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía,
neurodegeneración, por estados inducidos fármacos, agentes
neurotóxicos, alteración cognitiva leve, alteración cognitiva
relacionada con la edad, alteración cognitiva relacionada con el
autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con
la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con el
tratamiento poselectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales
como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico
inducido y las discinesias tardías.
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de disfunciones sexuales que incluyen trastornos
del deseo sexual tales como trastorno hipoactivo del deseo sexual
(302,71), y trastorno de aversión sexual (302,79); trastorno de la
excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual
femenino (302,72) y el trastorno eréctil masculino (302,72);
trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino
(302,73), trastorno del orgasmo masculino (302,74) y la eyaculación
precoz (302,75); trastorno sexual por dolor tales como la
dispareunia (302,76) y el vaginismo (306,51); la disfunción sexual
no especificada de otra manera (302,70); la parafilias tales como el
exhibicionismo (302,4), fetichismo (302,81), frotadorismo (302,89),
pedofilia (302,2), masoquismo sexual (302,83), sadismo sexual
(302,84), fetichismo travéstico (302,3), voyeurismo (302,82) y
parafilias no especificadas de otra manera (302,9); trastornos de
identidad de género tales como el trastorno de identidad de género
en niños (302,6) y el trastorno de identidad de género en
adolescentes o en adultos (302,85); y trastorno sexual no
especificado de otra manera (302,9).
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
como anticonvulsionantes. Así, también se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de convulsiones en mamíferos, y particularmente
epilepsia en seres humanos. "Epilepsia" incluye los siguientes
ataques: ataques parciales simples, ataques parciales complejos,
ataques generalizados secundarios, ataques generalizados que
incluyen ataques de ausencia, ataques mioclónicos, ataques clónicos,
ataques tónicos, ataques clónicos tónicos y ataques atónicos. El
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o el napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos se usa en el tratamiento de convulsiones.
También se usan succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
en el tratamiento de dolor neuropático, por ejemplo, en nautopatía
diabética, ciático, dolor de espalda baja no específico, dolor por
esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH,
neuralgia tales como neuralgia posherpética y neuralgia del
trigémino y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer,
toxinas o condiciones inflamatorias crónicas.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
En una realización, el trastorno mediado por
GlyT1 para tratar con el uso tal como se describió con anterioridad
en la presente es una psicosis, que incluye esquizofrenia, demencia
y trastornos de déficit de atención, en particular
esquizofrenia.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o
agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo,
un investigador o médico.
Los compuestos para usar de acuerdo con la
invención se pueden administrar como materia prima, pero en una
realización, se proveen los ingredientes activos en forma de
composiciones farmacéuticas.
\newpage
Conforme a ello, en otro aspecto de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden usar
en el tratamiento de condiciones clínicas para las que se indica un
inhibidor de GlyT1 como, por ejemplo, esquizofrenia. El vehículo
debe ser farmacéuticamente aceptable para el receptor y debe ser
compatible con él, es decir: no tener un efecto perjudicial sobre
los otros ingredientes de la composición. El vehículo puede ser un
sólido o un líquido y se puede formular con al menos un succinato
de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, como una formulación de dosis única. Si se
desea también se pueden incorporar otros ingredientes
fisiológicamente activos en las composiciones farmacéuticas de la
invención.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse,
ventajosamente, junto con uno o más agentes terapéuticos distintos,
por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como
antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de
NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina
(SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos,
antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1B,
antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1, inhibidores de M1 y/o
agentes anticonvulsionantes, así como fármacos antipsicóticos
atípicos y potenciadores cognitivos.
Los antagonistas adecuados de 5HT3 que se pueden
utilizar en combinación con los compuestos de las invenciones
incluyen, por ejemplo, ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden
usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen
sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que pueden usarse en
combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina,
citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina,
sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que se pueden utilizar en
combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina
y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que
pueden usarse combinados con un compuesto de la invención incluyen
imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que
pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención
incluyen bupropiona y aminaptina.
Los agentes anticonvulsionantes apropiados que
pueden usarse en combinación con compuestos de la invención
incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los ejemplos de fármacos
neurolépticos/antipsicóticos que son útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitación: butirofenonas, tales como
haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como
clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina,
perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y
acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno;
tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; benzoisoxazoles;
dibenzotiacepinas; imidazolidinonas;
benzoisotiazolil-piperazinas; triazina tal como
lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina;
dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de
los mismos que tienen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas registradas y proveedores
de fármacos neurolépticos seleccionados son los siguientes:
clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Milan,
Zenit Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el
nombre comercial ZYPREXA®, de Lilly; ziprasidona (disponible con el
nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con
el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina
(disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca);
haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de
Orto-McNeilo); clorpromazina (disponible con el
nombre comercial THORAZINE®, de SmitKline Beecham (GSK);
flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de
Apotecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical
Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible con el nombre comercial
NAVANE; de Pfizer); trifluoperazina (dihidrocloruro de
10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina,
disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de SmithKline
Beckman; perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®;
de Schering); tioridazina (disponible con el nombre comercial
MELLARIL®; de Novartis, Roxane, hiTech, Teva, y Alfarma); molindona
(disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); loxapina
(disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); Además,
pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o
melperona (Eunerpan®)). Otros fármacos neurolépticos incluyen
promazina (disponible bajo la marca registrada SPARINE®),
triflurpromazina disponible bajo la marca registrada VESPRIN®),
cloroprotixeno (disponible bajo la marca registrada TARACTAN®),
droperidol (disponible bajo la marca registrada INAPSINE®),
acetofenazina (disponible bajo la marca registrada TINDAL®),
proclorperazina (disponible bajo la marca registrada COMPAZINE®),
metotrimeprazina (disponible bajo la marca registrada NOZINAN®),
pipotiazina (disponible bajo la marca registrada PIPOTRIL®),
ziprasidona y hoperidona.
En una realización, el agente neuroléptico para
usar en la invención es olanzapina, risperidona, quetiapina,
aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona u osanetant.
Se comprenderá que los compuestos de la
combinación o composición se pueden administrar simultáneamente
(tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes),
separada o secuencialmente.
En una realización, las terapias combinadas de
la invención se administran de forma conjunta. Por administración
coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de
cada uno de los componentes como composiciones farmacéuticas o
dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica
de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los
especialistas en la técnica y en este documento administración
terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración
terapéutica aditiva.
Dentro del alcance de la presente invención
están todos y cada uno de los regímenes de tratamiento en los que
un paciente recibe una administración terapéutica separada pero
coincidente o solapante de los compuestos de acuerdo con la
invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos
y al menos un agente neuroléptico. En una realización de
administración terapéutica coadyuvante como se describe en este
documento, un paciente típicamente se estabiliza con la
administración terapéutica de uno o más de los componentes durante
un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro
componente. Dentro del alcance de esta invención, se pueden
administrar succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos como tratamiento terapéutico conjunto a
pacientes que están recibiendo una administración de al menos un
agente neuroléptico, pero el alcance de la invención también incluye
la administración terapéutica conjunta de al menos un agente
neuroléptico a pacientes que están recibiendo la administración de
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
Las terapias de combinación de la invención
también pueden administrarse simultáneamente. Por administración
simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los
componentes individuales se administran juntos, en forma de una
sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene
los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados,
comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes,
administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los
componentes individuales separados para la combinación simultánea
pueden proporcionarse en forma de un kit de partes.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para la
administración terapéutica conjunta para el tratamiento de un
trastorno psicótico en un paciente que está recibiendo
administración terapéutica de al menos un agente neuroléptico. La
invención también proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, para usar para la administración terapéutica
conjunta para el tratamiento de un trastorno psicótico en un
paciente que está recibiendo administración terapéutica de al menos
un agente neuroléptico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de al menos un agente neuroléptico en la preparación de un
medicamento para la administración terapéutica conjunta para el
tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que está
recibiendo administración terapéutica de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos. La invención también proporciona al menos un
agente neuroléptico para la administración terapéutica conjunta
para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que
está recibiendo administración terapéutica de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
La invención también proporciona el uso de una
combinación de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un agente neuroléptico en la
preparación de un medicamento para la administración terapéutica
simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención
también proporciona el uso de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en la preparación de un medicamento para la
administración terapéutica simultánea con al menos un agente
neuroléptico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La
invención también proporciona succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, para usar para la administración terapéutica
simultánea con al menos un agente neuroléptico en el tratamiento de
un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de
al menos un agente neuroléptico en la preparación de un medicamento
para la administración terapéutica simultánea con compuestos de
succinato de napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, en el tratamiento de un trastorno
psicótico.
En otros aspectos, la invención proporciona un
medicamento para un método de tratamiento de un trastorno psicótico
por medio de la administración terapéutica simultánea de una
composición farmacéutica que comprende succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizador del ánimo
o antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende succinato
de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo
o antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende
succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo
o antimaníaco en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno psicótico, y una composición
farmacéutica que comprende succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y al menos un agente estabilizante del ánimo
o antimaníaco para usar en el tratamiento de un trastorno
psicótico.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit
de partes para usar en el tratamiento de un trastorno psicótico que
comprende una primera forma de dosificación de succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, o napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos, y una u otras formas de dosificación que
comprende cada una un agente neuroléptico para la administración
terapéutica simultánea.
Dentro del contexto de la presente invención, la
expresión trastorno psicótico incluye todos los trastornos ya
definidos anteriormente, por ejemplo, esquizofrenia, trastornos del
estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados
con sustancias, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación,
trastorno autista, trastorno de hiperactividad/déficit de atención,
trastorno de comportamiento destructivo, trastornos de tic,
trastornos de personalidad, alteración cognitiva en otras
enfermedades, disfunción sexual, depresión, trastorno bipolar y
trastornos obsesivos-compulsivos, y todas las
diversas formas de los trastornos mencionados en este documento que
se consideran parte de la presente invención.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención normalmente se administran en forma de una
composición farmacéutica normal. En consecuencia, la presente
invención proporciona en otro aspecto una composición farmacéutica
que comprende succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
presente invención también proporciona napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de
cualquiera de las afecciones descritas en esta memoria.
Las posibles formulaciones incluyen aquellas
apropiadas para la administración oral, sublingual, bucal,
parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa),
rectal, tópica e intranasal y en formas apropiadas para ser
administradas por inhalación o insuflación (ya sea por la boca o por
la nariz). El medio más adecuado para la administración a un
paciente particular dependerá de la naturaleza y gravedad del estado
que se está tratando y de la naturaleza del compuesto activo. En
una realización, se proporciona la administración oral
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas,
tales como comprimidos, cápsulas, sellos de medicamentos o
pastillas para chupar, conteniendo cada una de ellas una cantidad
predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como
soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como
emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Por ejemplo, un
compuesto de la invención se puede preparar como una formulación
con un perfil de liberación controlada. Esto se puede dar en
cualquiera de las formas farmacéuticas mencionadas. Por ejemplo,
puede ser una formulación en gel en un vehículo oleoso no acuoso,
por ejemplo migliol, con un agente gelante apropiado de ser
necesario, por ejemplo metilcelulosa o sílice coloidal
hidrofóbica.
Las formulaciones apropiadas para la
administración sublingual o bucal incluyen tabletas que comprenden
el compuesto activo y, típicamente, una base saborizada como azúcar
y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto
activo en una base inerte, como gelatina y glicerina o sacarosa y
goma arábiga.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden generalmente disoluciones
acuosas estériles que contienen una cantidad predeterminada del
compuesto activo; la disolución es preferiblemente isotónica con la
sangre del receptor al que está destinado. Aunque tales disoluciones
se administran de forma intravenosa, también pueden administrarse
mediante una inyección subcutánea o intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal se pueden proporcionar como supositorios de
dosis unitaria que comprenden el ingrediente activo en uno o más
vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo,
mantequilla de cacao.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación
tópica o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas,
geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados
para dichas formulaciones incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y sus combinaciones.
Las formulaciones de compuestos de la invención
pueden estar compuestas, por ejemplo, de modo de mejorar el perfil
de exposición del compuesto de la invención.
Las composiciones adecuadas para la
administración por vía transdérmica incluyen ungüentos, geles y
parches. En una realización, la composición está en forma de dosis
unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Las formulaciones de la invención se pueden
preparar por cualquier método adecuado, típicamente mediante mezcla
de forma uniforme e íntima del compuesto activo con vehículos
líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las
proporciones necesarias y luego, si es necesario, conformado de la
mezcla resultante en la forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar
comprimiendo una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos
del principio activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como
un aglutinante, lubricante, diluyente inerte o agente tensioactivo
dispersante o moldeando una mezcla íntima del principio activo
pulverizado y un diluyente líquido inerte.
Las soluciones acuosas para la administración
parenteral se preparan típicamente disolviendo el compuesto activo
en suficiente cantidad de agua para dar la concentración deseada y
luego volviendo estéril e isotónica la solución resultante.
Se apreciará que la dosis precisa administrada
dependerá de la edad y la condición del paciente y la frecuencia y
la vía de administración y dependerá de la última discreción del
médico tratante. El compuesto se puede administrar en dosis únicas
o divididas y se pueden administrar una o varias veces, por ejemplo
1 a 4 veces por día.
Una dosis propuesta del ingrediente activo para
usar de acuerdo con la invención para la administración oral,
sublingual, parenteral, bucal, rectal, intranasal o tópica a un ser
humano (de aprox. 70 kg de peso corporal) para el tratamiento de un
trastorno psicótico mediado por un inhibidor de GlyT1, que incluye
esquizofrenia, puede ser de aprox. 1 a aprox. 1000 mg, como de
aprox. 5 a aprox. 500 mg, o de aprox. 10 a aprox. 100 mg de
ingrediente activo por unidad de dosis que se puede administrar, por
ejemplo, 1 a 4 veces por día.
Los compuestos de la invención se pueden usar
como ligandos de PET (por ejemplo rotulados con
carbono-11 o flúor-18) o como
ligandos de SPECT (por ejemplo rotulados con
yodo-123 o tecnecio-99 metaestable)
para visualización in vivo y cuantificación del
transportador GlyT1. Por ejemplo, se pueden usar reproducción de
imágenes PET o SPECT del cerebro. En el contexto de esta patente,
PET puede ser: tomografía de emisión de positrones y SPECT (= SPET)
puede ser: tomografía de emisión de fotones individuales
(computarizada).
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos no limitantes.
- THF
- tetrahidrofurano
- DCM
- diclorometano
- DMF
- dimetilformamida
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- EDC
- hidrocloruro de N-(3-(dimetilamino)propil)-N-etilcarbodiimida
- HOAt
- 3H-(1,2,3)-triazolo(4,5-b)piridin-3-ol
- EtOAc
- acetato de etilo
- NMP
- N-metipirrolidinona
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- HOBt
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- IPA
- 2-propanol
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- HEPES
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
- AcCN
- acetonitrilo
- TEA
- trietilamina
- MeOH
- metanol
\vskip1.000000\baselineskip
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por el transportador de GlyT1 se determinaron por medio
del siguiente ensayo:
Se cultivaron células HEK293 que expresaban el
transportador de glicina (tipo 1) en un medio de cultivo celular
[mezcla de DMEM/NUT F12 que contenía 2 mM de
L-glutamina, 0,8 mg/mL de G418 y 10% de suero de
ternero fetal inactivado con calor] a 37ºC y 5% de CO_{2}. Las
células cultivadas hasta el 70-80% de confluencia en
frascos T175 se cultivaron y congelaron. Para el ensayo, se
descongelaron las células y se resuspendieron a 1,32x106 células/mL
en tampón de ensayo [140mM de NaCl, 5,4 mM de KCl, 1,8 mM de
CaCl_{2}, 0,8 mM de MgSO_{4}, 20 mM de HEPES, 5 mM de glucosa y
5 mM de alanina, pH 7,4]. Los compuestos se diluyeron en serie ya
sea 3 veces o 4 veces en DMSO desde una concentración máxima de 2,5
mM con cada compuesto dando una curva de
dosis-respuesta de 11 puntos de datos. Se añadieron
100 nL de compuesto a cada concentración a la placa de ensayo. Se
añadió un volumen igual de perlas Leadseeker^{TM} WGA SPA (12,5
mg/ml suspendidas en tampón de ensayo) a la suspensión celular
(1,32 x 106) y 5 uL de la suspensión de células/perlas transferidas
a cada cavidad de una placa de base sólida blanca de cavidades
LV384 (3300 células/cavidad) que contenía 100 nL de compuestos de
ensayo. Se añadió sustrato (5 uL) a cada cavidad [dilución 1:100 de
[3H]-glicina madre en tampón de ensayo que contenía
2,5 uM de glicina). La concentración final en DMSO fue 1% v/v. Los
datos se recogieron usando un instrumento Perkin Elmer
Viewlux^{TM}. Los valores de pCI_{50} se determinaron usando
ActivityBase^{TM}.
Los compuestos que tenían un pIC_{50} en el
transportador de GlyT1 mayor o igual que 5,0 se consideran activos
en el transportador de GlyT1. Se halló que el monosuccinato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
tenía un pIC_{50} promedio en el transportador de GlyT1 de 7,8 (n
= 5). Se halló que el
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida-1,5-heminapadisilato
tenía un pIC_{50} en el transportador de GlyT1 de 8,3 (n =
1).
A lo largo de la sección de ejemplos, se adopta
la siguiente terminología respecto de los compuestos quirales:
cuando se prepara una mezcla de dos enantiómeros, el compuesto se
describe como (\pm). Cuando se prepara un único enantiómero (es
decir, mezcla quiralmente enriquecida en uno de los enantiómeros),
se refiere a "quiral". Los enantiómeros individuales de
algunos materiales preparados se identifican en virtud de rotaciones
ópticas y tales materiales se identifican como los enantiómeros (+)
o (-).
Cuando se describen reacciones que se han
realizado de una manera similar a otras, reacciones descritas más
completamente con anterioridad, las condiciones de reacción
generales usadas fueron esencialmente las mismas. Las condiciones
de tratamiento usadas fueron de tipo convencional en la técnica,
pero pueden haberse adaptado de una reacción a otra. El material de
partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una mezcla helada agitada de pirrolidina (8,35
ml; 0,1 mol) y acetona (7,34 ml; 0,1 mol) se añadió una solución
de cianuro de potasio (6,51 g; 0,1 mol) en agua (50 ml) gota a gota
durante 10 min. Tras agitar durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción cruda se extrajo con éter dietílico
(2 x 250 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera
saturada (150 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida para obtener el producto del título en forma de un
líquido de color verde pálido (10,7 g; 78%) que se usó sin
purificación adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (6H,
s), 1,80-1,90 (4H, m), 2,70-2,80
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metil-2-(1-pirrolidinil)propanonitrilo
D1 (10,7 g; 77,54 mmol) en THF (400 ml) a -70ºC bajo argón se
añadió durante 10 minutos una solución de
fenil-litio en éter dibutílico (86,3 ml de una
solución 1,8 M; 155 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -70ºC
durante 2 horas, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente
y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en
hielo cuando se añadió hidrógeno-carbonato de sodio
acuoso saturado (400 ml). Después de agitar durante otros 30
minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con
éter (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual de color ámbar se
disolvió en metanol (400 ml), se enfrió en hielo y se añadió
borhidruro de sodio (5,2 g; 137 mmol) en cuatro porciones durante 5
minutos. La mezcla de reacción se agitó con agitación con hielo
durante 30 minutos, el hielo se retiró y se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió en hielo cuando se
añadió agua (50 ml) antes de concentrar al vacío hasta aprox. 70 ml.
La mezcla se dividió entre HCl 2 N (100 ml) y acetato de etilo (400
ml) y las capas orgánicas se extrajeron con HCl 2 N (2 x 100 ml).
Las capas acuosas ácidas combinadas se lavaron con acetato de etilo
(200 ml), se alcalinizaron con 50% de NaOH y se extrajeron con DCM
(3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados de DCM se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para obtener el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (15 g: 88%)
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta:0,75 (3H, s), 0,99 (3H, s),
1,70-1,76 (4H, m), 1,80 (2H, bs),
2,65-2,70 (4H, m), 4,88 (1H, s),
7,20-7,42 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(R)-(-)-\alpha-metoxifenilacético
(8,08 g; 49 mmol) en 2-propanol (50 ml) se añadió
gota a gota durante 10 minutos a una solución agitada de
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
D2 (10,64 g; 49 mmol) en 2-propanol (107ml) a 57ºC.
Después de completar la adición, se continuó agitando durante otros
10 minutos. Luego se retiró el calentamiento y se continuó agitando
durante una hora tres cuartos. Se añadió más
2-propanol (100 ml) y la mezcla se filtró y el
sólido se lavó con 2-propanol (3 x 50 ml), éter
(100 ml) y se secó. El sólido se recristalizó en
2-propanol hirviendo (1L) y los cristales se
filtraron, se lavaron con 2-propanol frío, éter y
se secaron. Una muestra se dividió entre
hidrógeno-carbonato de sodio acuoso saturado y DCM
y la capa orgánica se pasó a través de un cartucho de separación de
fases y se sopló con argón para obtener el compuesto del título en
forma de un sólido incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta:0,75
(3H, s), 0,99 (3H, s), 1,70-1,79 (4H, m), 1,85 (2H,
bs), 2,65-2,70 (4H, m), 4,88 (1H. s),
7,20-7,42 (5H, m). HPLC quiral: 97,5% ee,
correspondiente al enantiómero más lento 2. [\alpha]_{D}
= +28,5º (c=1, CHCl_{3} a 27,5ºC). La base libre resultante se
liberó de una manera similar (3,55 g, 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones para la resolución del racemato
D2 eran las siguientes:
- Columna:
- Chiralcel OD-H 5 um, 250 x 4,6 mm i.d.
- \quad
- 10 micrometros de tamaño de partícula
- Fase móvil:
- Heptano: etanol (90:10)
- Gradiente:
- isocrático
- Caudal:
- 1 ml/min
- Intervalo de longitud de onda UV:
- 254 nm.
- Tiempo de análisis:
- 10 min
- Tiempo de ret.:
- 5,4 min (enantiómero 1); 7,0 min (enantiómero 2);
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción D3a
Para la siguiente síntesis enantioselectiva de
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina,
todos los reactivos y disolventes se compraron en AldrichChimica,
salvo especificación en contrario. Las reacciones se siguieron con
HPLC (método ácido, corrida de 8 min o 2 min fue efectiva) o
LC-MS. ^{1}H-RMN se corrió en 400
MHz, preparando una solución de la muestra en
DMSO-d6 o acetona-d6.
Etapa
1
Se agitaron
2-bromoisobutirofenona 1 (0,05 mol, 11,36 g) y
K_{2}CO_{3} al 99% (20 g, 2 p) en metanol (grado HPLC, 25 mL, 2
vol) a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno. ^{1}H-RMN mostró que estaba completo.
Se añadió pirrolidina al 99,5% (10 mL, 0,9 vol) a la suspensión y se
calentó a 70ºC durante 40 horas (HPLC, RT_{RP} 1,00; RT_{SP}
1,31; método de 2 min). La elaboración se inició, a pesar de que
quedó un poco de material de partida (aprox. 5% a/a). La solución se
diluyó con TBME (11 mL, 1 vol) y se filtró. El residuo se enjuagó
con TBME (10 mL x 2) y la capa orgánica combinada se concentró al
vacío. El aceite resultante se extrajo con EtOAc (20 mL, 2 vol) y
se lavó con HCl 2 N (5 mL x 5). La solución ácida se llevó a pH
12-13 con NaOH acuoso 6 N (aprox, 10 mL, 1 vol) y se
extrajo con EtOAc (8 mL x 3). La evaporación de la solución
orgánica dio 3 en forma de cristales amarillos (9,58 g, 0,044 mol,
rendimiento del 88%). Esta reacción se repitió varias veces, dando
como resultado entre el 75-90%.
Etapa
1
Se agitaron
2-bromoisobutirofenona 1 (15 mmol, 3,37 g, 2,5 ml) y
K_{2}CO_{3} al 99% (6 g, 1,8 en peso) en etanol 9 ml, 2,7 vol)
a temperatura ambiente durante una noche bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió pirrolidina al 99,5% (3,5 ml, 1 vol) a la
suspensión y se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se
enfrió y se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró. El residuo se lavó
con EtOAc (20 ml). El disolvente se lavó con agua (20 ml x 2) y se
extrajo con HCl 2 N 20 ml x 2). La solución ácida se lavó con EtOAc
(20 ml) después se añadió EtOAc (20 ml) seguido de una solución
acuosa 6 N de K_{2}CO_{3} a pH 12-13. El EtOAc
se separó y el agua se reextrajo con EtOAc (20 ml). Las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL x 2) y se
concentraron para dar el producto deseado (2,62 g, rendimiento de
81%).
Etapa
2
Un recipiente se cargó con la pirrolidincetona 3
(3,90 g, 17,9 mmol, 1 p), trietilamina al 99,5% (9,36 ml, 4 eq,
0,072 mol) y
R-(+)-\alpha-metilbencilamina
(2,60 g, 21,5 mmol, 2,77 ml) en acetonitrilo (35 ml, 10 vol) bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1 M de cloruro de titanio (IV)
en diclorometano (14,3 mL, 3,7 vol) gota a gota en 15 min, se
enfrió el recipiente a 5-10ºC (baño de
agua-hielo). La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se llevó a 0ºC y
se añadió borhidruro de sodio (1,40 g, 2 eq) en porciones seguido
por la adición gota a gota de metanol (8 mL, 2 vol). La reacción se
llevó lentamente hasta temperatura ambiente en 2 horas y se dejó
durante la noche con agitación. La suspensión se neutralizó con HCl
4 N (2 ml) y se filtró y se lavó con CH_{3}CN (2 ml). El
disolvente se evaporó parcialmente y se extrajo con EtOAc (8 mL, 2
vol x 2) tras la adición de HCl 1 N (16 ml, 4 vol). La emulsión se
filtró. Después de filtrar, se añadieron 2 vol de HCl 2 N y 2 vol
de EtOAc. La fase acuosa (25 ml) y la capa orgánica se lavó con HCl
2 N (2 vol, 8 ml). La fase acuosa combinada (33 ml, 10 vol) se llevó
hasta pH 12 con NaOH 6 N y se extrajo con EtOAc (8 mL x 3). La
evaporación dio un aceite de color amarillo oscuro (5,16 g, 20 mmol,
100%).
Etapa
2
Pirrolidinacetona 3 (1 g, 4,6 mmol, 1 wt) se
disolvió en acetonitrilo (8 mL, 9 vol) y se añadió
R-(+)-\alpha-metilbencilamina
(0,7 mL, 0,7 vol) seguida de trietilamina 99,5% (2,5 ml, 2,5 vol) en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a
15-20ºC. Luego se añadió una solución de 1 M de
cloruro de titanio (IV) en diclorometano (4,6 ml) gota a gota en 15
min a 10ºC (baño de agua-hielo) con vigorosa
agitación. El embudo se lavó con acetonitrilo (2 ml, 2 vol). La
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió borhidruro de
sodio (350 mg, 2 eq) seguido de la adición gota a gota a lo largo de
20 min de metanol (4 ml). La reacción se llevó lentamente a
temperatura ambiente en 2 horas y se dejó durante dos horas más. El
disolvente se evaporó al vacío hasta 5 vol y se añadió EtOAc
(10vol). La suspensión se filtró en Sterimat y el sólido se lavó
con EtOAc (5 vol). El EtOAc se extrajo con solu 2 N de HCl (10 vol x
2) y las soluciones combinadas acuosas se lavaron con EtOAc (10
vol). Se añadió EtOAc (10 vol) y la fase acuosa combinada se llevó
a pH 12 con KOH sólido. El EtOAc se separó y el agua se reextrajo
con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con agua (3 x 10 mL) y se evaporaron para dar el compuesto deseado
(1,45 g, 97%).
Etapa
3
Un tubo Endeavor se cargó con diamina 5 quiral
(1,62 g, 1 p, 5,31 mmol) y se disolvió en ácido sulfúrico
concentrado al 10% en metanol (grado HPLC, 3 mL, 2 vol),
paladio/carbón al 10% (150 mg, 10% p; Strem Chemicals, 50% húmedo)
y se sometió durante 1 hora a 60ºC y 3 atm de hidrógeno. La mezcla
se dejó alcanzar temperatura ambiente y se filtró sobre celite. El
filtro se enjuagó con metanol (4 ml, x2,5 vol) y se evaporó hasta 5
volúmenes. La solución de color amarillo pálido se añadió a HCl 1 N
(6 mL, 4 vol), se extrajo con EtOAc (6 mL, 4 vol) y se separó. La
fase orgánica se extrajo con HCl 2 N (2 vol) y la fase acuosa
combinada se alcalinizó hasta pH 12-13 con NaOH 6 N
(4 mL, 3 vol). La solución lechosa resultante dio un sólido blanco
después de agitar a temperatura ambiente a 10ºC durante 1 hora. El
sólido se lavó con agua (1 vol). Tras filtrar y secar en el horno a
30ºC durante la noche, se recuperó un sólido blanco (890 mg,
76%).
Etapa alternativa
3
La diamina quiral 5 (1,45 g, 1 p) se disolvió en
ácido fórmico (5 mL, 3,4 vol) y EtOAc (0,5 mL). Se añadió paladio
sobre carbón al 10% (300 mg, 10% p; Strem Chemicals, 50% húmedo) y
la suspensión se calentó hasta 100ºC. Después de agitar durante 2
horas, se terminó la reacción y dio el derivado formilado. La
suspensión se enfrió a 40-50ºC y se filtró en
Sterimat. El Pd/C se lavó con EtOAc (5 mL x 2). El disolvente se
evaporó a 50ºC hasta 3-4 vol. total a vacío,
después se añadió una solución de HCl 4 N en agua (10 mL). La
solución se agitó a 100ºC durante 3 horas, luego a temperatura
ambiente, el agua se lavó con EtOAc (10 mL x 2). Se añadió EtOH (2
mL) y la solución se enfrió a 10ºC después se añadió NaOH al 30% a
pH 12-13, manteniendo la temperatura a
aproximadamente 10ºC. Se obtuvo un sólido y después de 1 hora se
filtró y se lavó con agua fría (5 mL x 2). El sólido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se secó durante 14 hoas a vacío a 25ºC dando el
compuesto deseado (710 mg, 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
4
A una solución de diisopropiletilamina (0,915
ml; 5,37 mmol), ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(0,511 g; 1,78 mmol) y
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
D3 (0,501 g; 1,74 mmol) en DMF (50 ml) bajo argón se añadió HATU
(0,676 g; 1,78 mmol) en porciones. Tras agitar a temperatura
ambiente durante 3 h, seguido de reposo durante aprox. 2 días, la
mezcla de reacción se purificó usando una columna SCX (una columna
de intercambio iónico) y el producto resultante se dividió en
acetato de etilo y agua. El disolvente se eliminó al vacío para
producir el producto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta:0,94 (6H, s), 1,60-1,80 (4H, m),
2,55-2,75 (4H, m), 3,89 (3H, s), 4,78 (1 H, s), 7,20
-7,40 (7H, m), 7,52 (1H, s). Espectro de masas (LC/MS con
electropulverización) Encontrado 489 (MH^{+});
C_{24}H_{26}F_{6}N_{2}0_{2} requiere 488. Tiempo de ret.
2,06 min. La conversión del producto del título en la sal de
hidrocloruro correspondiente dio como resultado un sólido
blanquecino (0,893 g; 96%). Debido al uso del intermediario quiral
(D3), se cree que el producto del título se obtuvo como compuesto
quiral.
Descripción 4a
- R= CH_{3}SO_{2}-, p-MePhSO2-, (EtO)_{2}PO-
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(150 mg, 0,55 mmol) en AcCN (1,5 ml, 10 vol). Se añadió TEA (0,1
ml, 1,4 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de
mesilo (0,854 ml, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se
añadió
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(100 mg, 0,5 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió TEA
(0,1 ml, 1,4 eq) y la suspensión obtenida se agitó durante 10 min.
Se añadió metanol (0,2 ml) y después de agitar durante 30 min, el
disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida se
diluyó con EtOAc (2 ml) se lavó con agua (3 ml), con una solución al
0,1% de bicarbonato, agua y se evaporó para dar el compuesto del
título (200 mg, aprox. 80% de rendimiento).
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(300 mg, 1,1 mmol) en AcCN (3 ml, 10 vol). Se añadió TEA (0,2 ml,
1,4 eq) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo
(200 mg, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC. Se
añadió
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(200 mg, 1 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió TEA
(0,2 ml, 1,4 eq) y la suspensión obtenida se agitó durante 30 min a
0ºC. El disolvente se evaporó parcialmente y la suspensión obtenida
se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con agua (5 ml), NaOH 1 M en
agua (2 x 5 ml), agua (5 ml) y se evaporó para dar el compuesto del
título (500 mg, 90% a/a pureza, rendimiento aprox. 70%).
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(1,58 g, 5,5 mmol) en AcCN (15 ml, 10 vol). Se añadió TEA (1,4 ml,
10 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió clorofosfato de
dietilo (0,8 ml, 5,5 mmol) a lo largo de 5 min y la mezcla se agitó
durante 1 h 30 min. En otro matraz se disolvió
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(1,92 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml, 10 vol) y se trató con
NaOH 1 M (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se
evaporó hasta aprox. 10 ml de volumen total. La solución de
CH_{2}Cl_{2} se añadió durante 15 min a la solución ácida
activada enfriada hasta -5ºC. Se lavó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Se dejó estar durante 15 minutos más a -5ºC y dspués el disolvente
se evaporó parciañ,memte a aproximadamente 10 vol del total. Se
añadió EtOAc (20 ml), se lavó con NaOH 1 M (2 x 15 ml), agua (2 x 15
ml) y después se evaporó para dar el compuesto del título (2,33 g,
94% de rendimiento).
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(1,58 g, 5,5 mmol) en AcCN (15 ml, 10 vol) a -10ºC. Se añadió TEA
(0,8 ml, 0,5 vol) y la mezcla se enfrió a -10ºC durante 5 min. Se
añadió cloruro de mesilo (0,42 ml, 0,25 vol) y la mezcla se agitó
durante 15 min. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se enfrió a
-15ºC. Se añadió TEA (2 ml) seguida de
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(1,9 g, 5 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La temperatura de
reacción se elevó hasta 5ºC, tras agitar a esta temperatura durante
30 min, la reacción se terminó. El disolvente se evaporó
parcialmente y la suspensión obtenida se diluyó con EtOAc (20 ml),
se lavó con NaOH 1 M (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml). El acetato de
etilo se separó por filtración y se evaporó para dar el compuesto
del título (2,4 g, 94%).
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(1,7 g, 6 mmol) en AcCN (17 ml, 10 vol) y la mezcla se enfrió a
-10ºC. Se añadió TEA (0,77 ml, 5 mmol) y después cloruro de tosilo
(1 g), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se añadió TEA (1,6 ml)
seguido de
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(1,9 g, 5 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La temperatura de
reacción se elevó hasta 0ºC, tras agitar a esta temperatura durante
30 min, la reacción se terminó. El disolvente se evaporó
parcialmente a aproximadamente 5 vol, y la suspensión obtenida se
diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaOH 1 M (2 x 20 ml), después
con agua-NaOH-NaOH, agua (2 x 20
ml). El acetato de etilo se separó por filtración y se evaporó para
dar el compuesto del título (2 g, 80% de pureza a/a, aprox. 70% de
rendimiento).
Se suspendió ácido
2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico
(1,58 g, 5,5 mmol) en AcCN (15 ml, 10 vol). Se añadió TEA (1,4 ml,
10 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió clorofosfato de
dietilo (0,8 ml, 5,5 mmol) a lo largo de 5 min y la mezcla se agitó
durante 1 h 30 min. La mezcla se enfrió a -20ºC, se añadió
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -20ºC seguido de
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(1,92 g, 5 mmol) seguida de CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de
agitar durante 5 min, se añadió TEA (0,8 ml) y tras agitar a -10ºC
durante 1 h 30 min, la reacción se terminó. El disolvente se
evaporó parcialmente a aproximadamente 10 vol, se añadió EtOAc (20
ml), se lavó con NaOH 1 M (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml) y después se
evaporó para dar el compuesto del título (2,3 g, 96% de pureza a/a,
aprox. 90% de rendimiento).
\newpage
Descripción
5
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metil-2-(1-pirrolidinil)propanonitrilo
D1 (40 g; 289,85 mmol) en THF seco (0,8 L) bajo nitrógeno, enfriado
hasta -78ºC, se añadió gota a gota una solución de
fenil-litio en éter dibutílico durante 40 minutos
(305,1 mL de una solución 1,9 M; 579,70 mmol). Al cabo de 2 h, la
reacción alcanzó temperatura ambiente y luego se agitó durante la
noche a esta temperatura. La mezcla se neutralizó a 0ºC con una
solución saturada de NaHCO_{3} (0,8 L) y se agitó durante 15
minutos y se diluyó con agua (aprox. 0,6 L). Las fases se separaron
y la capa acuosa se reextrajo con éter dietílico (2x1 L). Las capas
orgánicas recogidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron al vacío para obtener 90 g de material crudo en forma de
un aceite amarillo que se disolvió en metanol (1 L) a 0ºC y se
trató en porciones con borhidruro de sodio (21,93 g; 579,70 mmol).
Al cabo de 1 hora a 0ºC y luego durante la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se enfrió y se neutralizó con agua (aprox. 0,5
L). El metanol se evaporó al vacío y la fase acuosa, diluida con
agua (200 mL), se extrajo con DCM (3x800 mL).
Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para obtener el producto
del título (51 g) en forma de un sólido amarillo, usado en la Etapa
2 sin ulterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
D2 de la Etapa 1 (51 g; 234 mmol) en isopropanol (0,765 L, 15
volúmenes, volúmenes relativos mencionados como la cantidad de
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina).
A esta solución agitada, calantada a 50ºC, se añadió una solución
de ácido R(-)\alpha-metoxifenilacético (38,83 g;
234 mmol) en isopropanol (0,255 L, 5 volúmenes, volúmenes relativos
mencionados como la cantidad de
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina).
Al cabo de 1,5 h, la reacción alcanzó temperatura ambiente y luego
se agitó durante la noche a esta temperatura. El sólido se recuperó
por filtración y se lavó con isopropanol frío. Este sólido (40,5 g)
se suspendió en isopropanol (0,648 L, 16 volúmenes, mencionando los
volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la
última etapa de filtración), y se calentó a 60ºC durante 2 h, a
temperatura ambiente durante la noche y se recuperó por filtración.
Este sólido (38,5 g) se suspendió en isopropanol (0,616 L, 16
volúmenes, mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de
sólido obtenido en la última etapa de filtración), y se calentó a
60ºC durante 2 h, a temperatura ambiente durante la noche, luego se
recuperó por filtración. Este sólido (37,8 g) se suspendió en
isopropanol (0,756 L, 20 volúmenes, mencionando los volúmenes
relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última etapa de
filtración), y se calentó a 60ºC durante 2 h, a temperatura
ambiente durante la noche, luego se recuperó por filtración. Este
sólido (36,5 g) se suspendió en isopropanol (0,912 L, 25 volúmenes,
mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido
obtenido en la última etapa de filtración), y se calentó a 60ºC
durante 2 h y luego se filtró a temperatura ambiente. Este sólido
(34 g) se suspendió en isopropanol (0,850 L, 25 volúmenes,
mencionando los volúmenes relativos como la cantidad de sólido
obtenido en la última etapa de filtración), y se calentó a 60ºC
durante 2 h y se filtró a temperatura ambiente. Este sólido (31,5 g)
se suspendió en isopropanol (0,787 L, 25 volúmenes, mencionando los
volúmenes relativos como la cantidad de sólido obtenido en la última
etapa de filtración), y se calentó a 60ºC durante 2 h, se enfrió
hasta 40ºC y luego se filtró para obtener el material del título
(27 g) en forma de un sólido blanco.
\newpage
Etapa
3
A una solución de ácido
2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoico
(20,2 g; 70,14 mmol) en DCM seco (400 mL), a 0ºC, se añadió gota a
gota cloruro de oxalilo (13,4 mL; 154,31 mmol) seguido de DMF seca
(5 gotas). Se dejó a la temperatura alcanzar la temperatura
ambiente. Después de agitación durante la noche, el disolvente se
evaporó al vacío para obtener el producto del título (23,5 g) en
forma de una suspensión amarilla usada sin ulterior
purificación.
Etapa
4
Se suspendió sal de ácido
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
R(-)\alpha-metoxifenilacético de la Etapa 2 (22
g; 57,3 mmol) en DCM a 0ºC, se trató con solución de 1 M (86 mL) y
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla se
añadió agua (250 mL), las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo con DCM (2x300 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para obtener 12,3 g
de sólido blanco que se diluyó con DCM seco (200 mL) bajo nitrógeno
y se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadieron trietilamina
(23,92 mmol; 172 mmol) y una solución de cloruro de
2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoílo
de la Etapa 3 en DCM seco (190 ml de una solución de 200 mL en DCM
del material de la etapa 3) durante 30 minutos. La reacción se dejó
bajo agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se
neutralizó con una solución saturada de NaHCO_{3} (aprox. 450
mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua
(500 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío para
obtener material crudo que se purificó por cromatografía flash en
gel de sílice eluyendo con DCM/metanol 97/3. La evaporación del
disolvente dio el material del título (26 g) en forma de un sólido
de color amarillo pálido.
Etapa
5
Se disolvió
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
de la Etapa 4 (10 g; 20,47 mmol) en éter etílico seco (200 mL), se
enfrió hasta 0ºC y se trató con solución 1 M de HCl en éter etílico
(21,5 mL; 21,49 mmol). Al cabo de 0,5 h, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a 45ºC durante la
noche para obtener el material del título (9,1 g) en forma de un
sólido de color amarillo pálido. Debido al uso del intermediario
quiral preparado en la etapa 2, se cree que el producto del título
se obtuvo en forma de un compuesto quiral.
En una tanda diferente, se preparó hidrocloruro
de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
usando el intermediario quiral:
(+)-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina,
y la rotación específica del compuesto resultante se determinó en
-32,6º.
En un estudio de la estructura del cristal por
separado, la configuración absoluta de
(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
se determinó en R.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
a)
4,84 g de hidrocloruro de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida,
preparado de acuerdo con la Descripción 5, se trataron con 150 mL
de solución 2 M de NaHCO_{3} y 250 mL de EtOAc. La mezcla se
agitó durante 20 minutos y luego la fase acuosa se extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad para obtener
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
(base libre) 4,5 g en forma de un sólido blanco.
Se disolvieron 300,3 mg de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
y 73 mg (1 eq) de ácido succínico en 4 ml de EtOAc con agitación,
sonicación y calentamiento. Luego se añadieron 2 ml de heptano gota
a gota a la solución con agitación. Comenzó a formarse un sólido
gomoso, de modo que se solubilizó con calentamiento. Al calentar a
temperatura ambiente, el sólido comenzó a precipitarse de la
solución. La suspensión se espesó considerablemente durante la
siguiente hora, y se dejó bajo agitación durante la noche a
temperatura ambiente. El sólido luego se aisló por filtración y se
secó durante la noche al vacío a 40ºC. Se recuperaron 322,26 mg del
compuesto del título después de secar (86% d. t.).
\vskip1.000000\baselineskip
Método (b) (alternativo, método gradual)
Etapa
1
Una mezcla de pirrolidina (1 p) y acetona (1
vol) en tolueno (4 vol) se enfrió hasta 0ºC-6ºC. Una
solución de cianuro de potasio (1 p) en agua (5 vol) se añadió en
porciones manteniendo la temperatura a menos de 6ºC. La mezcla se
agitó durante 1,5 h a 2 h a 0ºC-6ºC. Las dos fases
se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución en
salmuera (4 vol). Las fases acuosas combinadas de arriba se
extrajeron con tolueno (8 vol). Las fases orgánicas combinadas se
filtraron en un lecho de sulfato de magnesio a presión (mín 1 hora)
para dar
2-metil-2-(1-pirrolidinil)propanonitrilo
(D3 más arriba). La solución se enfrió hasta -60ºC a -50ºC. Se
añadió una solución de 1,9 M de fenil-litio en éter
dibutílico (8,9 p) manteniendo la temperatura a menos de -50ºC.
Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 a 1,5 h más a
-60/-50ºC, y luego se calentó hasta 15 a 25ºC. Se agregó acetona
(1,5 vol) permitiendo que la exotermia elevara la temperatura de
los contenidos hasta un máximo de 40ºC. La mezcla se enfrió hasta
20ºC/26ºC y se añadió agua (10 vol). Las fases se agitaron durante
30-60 min y luego se separaron. La capa orgánica se
lavó con una solución en salmuera (10 vol) y se evaporó hasta
sequedad. El producto crudo se disolvió luego en metanol (11 vol) y
la solución se enfrió hasta 0ºC/6ºC. Se agregó una solución de
NaBH_{4} (0,4 p) en NaOH 1 M acuoso (3,2 vol) manteniendo la
temperatura entre 0ºC y 6ºC. Se añadió agua (2 vol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1-2 h a
0-6ºC. Se añadió agua (3,5 vol) a la mezcla,
manteniendo los contenidos a menos de 10ºC, seguido de ácido
acético (2,5 p), manteniendo los contenidos a menos de 15ºC. La
mezcla se agitó durante 15 a 30 minutos, luego se añadió agua (5
vol) manteniendo los contenidos a menos de 15ºC. La mezcla se agitó
durante 15-30 min, manteniéndola continuamente por
debajo de 15ºC y después se separaron las dos fases. Se añadió una
solución de NaOH 1 M acuoso (aprox. 4 vol) a la fase acuosa,
manteniendo los contenidos a menos de 30ºC para ajustar el pH
>12. Después de agitar durante 30-60 min, se
añadió tolueno (8 vol) y se separaron las dos fases. La fase acuosa
se extrajo con tolueno (2 vol). Se añadió una solución acuosa 1 M de
HCl (10 vol) a las capas orgánicas combinadas manteniendo la
temperatura de los contenidos a menos de 30ºC. Tras agitar durante
15-30 min, las dos fases se separaron. La capa
acuosa se lavó dos veces con tolueno (2x4 vol). Una solución de
NaOH 1 M acuoso (3,5 vol) se añadió a la capa acuosa manteniendo la
temperatura de los contenidos a menos de 30ºC, para ajustar el pH a
>12. La suspensión resultante se agitó durante
30-60 min y luego se filtró. La torta se lavó con
agua (2 vol), para dar
2-[metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(D2 anterior). El compuesto crudo se suspendió en agua (17 vol) y
la mezcla se calentó hasta 30ºC y se agitó a esta temperatura
durante 1-2 h. Se enfrió hasta 20ºC, se agitó
durante 2-3 h y se filtró. La torta se lavó con
agua (3 vol) y el sólido se secó en un horno de vacío a 35ºC
(rendimiento del 65%).
Etapa
2
Se disolvió
2-[metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
(20 g; 1 p) en acetona (15 vol) y la mezcla se agitó durante 15 min
bajo nitrógeno, calentando hasta 40ºC. Se añadió 15% de una solución
de ácido R-(-)-metoxifenilacético (0,726 p)
en acetona (5 vol.) y se agitó durante 15 min a 40ºC. Después de
ello, se añadió sal de ácido
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
R(-)a-metoxifenilacético, como una semilla. El resto
de la solución ácida se añadió durante 30 min y se dejó para
precipitar la sal, manteniendo la temperatura a 40ºC y agitando de
manera constante durante 1 h. La suspensión se enfrió hasta
temperatura ambiente y se dejó bajo agitación durante la noche. El
sólido se filtró y se lavó con acetona fría (2 x 2 vol). El sólido
se secó en horno de vacío a 40ºC durante la noche para dar sal de
ácido
[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
R(-)a metoxifenilacético (rendimiento del 49%).
Etapa
3
Se suspendió sal de ácido
2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina
R(-)a metoxifenilacético (9,1 g, 1 p) en DCM (91 ml, 10 vol) y se
añadió una solución de NaOH 1 M (5 vol, 45 ml). Al cabo de 15 min,
las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (45
ml, 5 vol). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta
sequedad y se disolvieron con DCM fresco (3 vol, 27 ml). Se agitó
TBTU (9,11 g, 1 p), ácido
2-(metiloxi)-4,6-bis(trifluorometil)benzoico
(6,82 g) y trietilamina (344 ml, 0,433 vol) en acetonitrilo (45 ml,
5 vol) a temperatura ambiente durante 2 horas 40 min y la base
libre en DCM preparada con anterioridad se añadió en 5 minutos. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h 30 min a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se concentró hasta 3 vol
(27 ml) y se añadió acetato de etilo (11 vol, 100 ml) . La fase
orgánica se lavó con solución acuosa al 15% de carbonato de sodio (4
vol, 36 ml) y agua (4 vol, 36 ml). La capa orgánica se lavó con
agua (1x5 vol + 2x3 vol) y se concentró al vacío hasta 4 vol. Se
añadió más cantidad de acetato de etilo (4 vol, 36 ml). La fase
orgánica se volvió a concentrar hasta 4 vol. Se añadió acetato de
etilo fresco (7 vol, 63,77 ml). La solución se calentó a 70ºC y se
añadió ácido succínico (2,25g). Después de 20 min se añadió un
cristal de siembra (compuesto final). La mezcla de reacción se agitó
durante 20 min más a 70ºC y luego se enfrió hasta temperatura
ambiente y se agitó a temperatura ambiente. La suspensión se
filtró, la torta se lavó con acetato de etilo (1x 2 vol) y el sólido
se secó en un horno de vacío, para dar monosuccinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
(7,87g, 67%).
Etapa
4
Se disolvió monosuccinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
(317,63 g, 1 p) en DCM (1588 ml, 5 vol) a temperatura ambiente y la
solución se agitó durante 15 min y se filtró. Se añadió IPA (6,3
vol) y la mezcla se concentró hasta 8 vol. Luego se añadieron 3,7
vol más y se destiló nuevamente hasta 8 vol. La mezcla se destiló a
reflujo hasta 8 vol. La mezcla se enfrió hasta 25ºC durante 90
minutos. Se añadió monosuccinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
(0,001 p, 0,3 g), como cristal de siembra, a 65ºC. La suspensión se
agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró y
se lavó con IPA (600 ml, 2 vol) y el sólido se secó en un horno de
vacío a 40ºC durante la noche. Rendimiento de 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 300,4 mg de la
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
preparada tal como se describió en el Ejemplo 1 en 4 ml de IPA con
agitación, sonicación y calentamiento. Se disolvieron 114 mg de
ácido 1,5-naftalendisulfónico en 1 ml de IPA, y las
dos soluciones se combinaron. Se formó una goma espesa rápidamente,
de modo que se solubilizó con calentamiento. Al calentar a
temperatura ambiente, el sólido comenzó a precipitarse de la
solución. La suspensión se espesó considerablemente durante la
siguiente hora, y se dejó bajo agitación durante la noche a
temperatura ambiente. El sólido se aisló luego por filtración y se
secó durante la noche al vacío a 40ºC, y luego durante otra noche a
60ºC. Se recuperaron 343,95 mg del compuesto del título después de
secar (83% d. t.).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Datos de la difracción de polvos por
rayos X obtenidos para succinato de R-
(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
Los picos característicos para la forma de estado sólido se resumen
en la Tabla 1 y se calculan espaciados en grilla. Las posiciones de
pico se midieron usando software de alto puntaje.
Figura 2. Datos de la difracción de polvos por
rayos X obtenidos para napadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
Los picos característicos para la forma de estado sólido se resumen
en la Tabla 1 y se calculan espaciados en grilla. Las posiciones de
pico se midieron usando software de alto puntaje.
Figura 3. Termograma de calorimetría diferencial
de barrido (DSC) de succinato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
succinato. La muestra enseña una endotermia, con temp inicial
=181ºC, debido a evento de fusión.
Figura 4. Termograma de calorimetría diferencial
de barrido (DSC) de napadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida.
La muestra enseña una endotermia con temp inicial = 301ºC, debido a
evento de fusión. También se observaron endotermias menores con
temp inicial =159ºC, posiblemente debidas a pérdida de disolvente o
evento de fusión y una temp inicial = 225ºC, posiblemente debida a
un evento de fusión.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se adquirieron en un difractómetro
para polvo, PANalytical X'Pert Pro^{TM}, modelo PW3040/60, número
de serie DY1850 usando un detector XCelerator^{TM}. Las
condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu K\alpha, tensión
del generador: 40 kV, generador de corriente: 45 mA, ángulo inicial:
2,0 º2\theta, Ángulo final: 40,0 º2\theta, Tamaño del paso:
0,0167 º2\theta, Tiempo por paso: 31,75 segundos. La muestra se
preparó montando algunos miligramos de muestra en placas Si wafer
(fondo cero), produciendo una capa fina de polvo.
Se apreciará que los datos espectrales y de
difracción variarán dependiendo de factores tales como la
temperatura, la concentración y la instrumentación usada. El
especialista apreciará que las diferencias del peso de las muestras
afecta a las posiciones de los picos de XRPD. Las posiciones de los
picos indicados en este documento están sometidas a una variación
de +/- 0,15 grados 2-teta.
Se debe remarcar que más de un polimorfo de la
sal puede haber existido en las muestras ensayadas. Esto puede
haber causado algunos de los picos menores en la lectura del XRPD.
Una persona especialista entenderá que estos picos menores pueden
no aparecer en una lectura de XRPD para una muestra que contiene
sólo un polimorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron termogramas de DSC usando un
calorímetro TA Q1000, número de serie 1000-0126. Las
muestras se pesaron en un recipiente de aluminio, se colocó una
tapa a la parte superior del recipiente y se cerró levemente sin
sellar el recipiente. El experimento se llevó a cabo usando un
índice de calentamiento de 1ºC min^{-1}.
Claims (24)
1. Succinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
2. Napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es monosuccinato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es monosuccinato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es monosuccinato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
6. Un compuesto según la reivindicación 2 que
es 1,5-napadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 que
es 1,5-heminapadisilato de
2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
8. Un compuesto según la reivindicación 2, que
es 1,5-heminapadisilato de
R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
9. Un compuesto según la reivindicación 2, que
es 1,5-heminapadisilato de
S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida
o uno de sus solvatos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en forma cristalina.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un difractograma de rayos X en polvo, donde dicho
difractograma de rayos X en polvo comprende ángulos 2 theta en una
o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en
10,6\pm0,1, 11,1\pm0,1 y 21,3\pm0,1 grados.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un difractograma XRPD sustancialmente como el ilustrado en la
Figura 1.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un difractograma XRPD con señales sustancialmente como las
expresadas en la tabla 1.
14. Un compuesto según la reivindicación 2 que
tiene un difractograma XRPD sustancialmente como el ilustrado en la
Figura 2.
15. Un compuesto según la reivindicación 2 que
tiene un difractograma XRPD con señales sustancialmente como las
expresadas en la tabla 2.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento de
un trastorno mediado por GlyT1.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, para uso en el tratamiento de
psicosis.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, para uso en el tratamiento de
esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
mediado por GlyT1.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que la psicosis es esquizofrenia, demencia o trastorno de
déficit de atención.
\newpage
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-15 y al menos un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 23 que también comprende uno o varios agentes
terapéuticos, seleccionados de agentes antidepresivos (seleccionados
de antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de
NK-1, inhibidores selectivos de recaptación de
serotonina (SSRI), inhibidores selectivos de recaptación de
noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos
dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A,
antagonistas de 5HT1B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1,
agonistas de M1); agentes anticonvulsionantes; fármacos
antipsicóticos atípicos y potenciadores cognitivos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0612420.0A GB0612420D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-06-22 | Compounds |
| GB0612420 | 2006-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2333918T3 true ES2333918T3 (es) | 2010-03-02 |
Family
ID=36803732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07786764T Active ES2333918T3 (es) | 2006-06-22 | 2007-06-20 | Derivados de pirrolidina que tiene la actividad en el transportador glyt1. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080070973A1 (es) |
| EP (1) | EP2041082B1 (es) |
| JP (1) | JP2009541261A (es) |
| KR (1) | KR20090019847A (es) |
| CN (1) | CN101506156A (es) |
| AR (1) | AR061554A1 (es) |
| AT (1) | ATE444288T1 (es) |
| AU (1) | AU2007263058A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0713311A2 (es) |
| CA (1) | CA2655399A1 (es) |
| CL (1) | CL2007001808A1 (es) |
| CR (1) | CR10498A (es) |
| DE (1) | DE602007002642D1 (es) |
| EA (1) | EA200970044A1 (es) |
| ES (1) | ES2333918T3 (es) |
| GB (1) | GB0612420D0 (es) |
| IL (1) | IL195633A0 (es) |
| MA (1) | MA30522B1 (es) |
| NO (1) | NO20085412L (es) |
| PE (1) | PE20080380A1 (es) |
| TW (1) | TW200817322A (es) |
| WO (1) | WO2007147831A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200810009B (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20061156A1 (es) | 2004-12-23 | 2006-12-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina |
| EP2170820A2 (en) * | 2007-06-20 | 2010-04-07 | Glaxo Group Limited | Improved process of amide formation |
| CN103096893B (zh) | 2010-06-04 | 2016-05-04 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 甘氨酸转运体-1抑制剂、其制备方法及其用途 |
| US20120035156A1 (en) * | 2010-08-09 | 2012-02-09 | Daniela Alberati | Combination of glyt1 compound with antipsychotics |
| WO2019073052A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Treeway Tw001 B.V. | EDARAVONE SALT |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2746959A (en) * | 1953-06-02 | 1956-05-22 | American Home Prod | Diphenylethylenediamine-penicillin salt |
| US3145209A (en) * | 1961-07-31 | 1964-08-18 | Olin Mathieson | Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives |
| NZ237443A (en) * | 1990-04-10 | 1993-11-25 | Asta Medica Ag | Phenalkylethylenediamine and aminomethyltetra hydroisoquinoline derivatives, platinum (ii) and (iv) complexes, methods of preparation and pharmaceutical compositions |
| GB0130696D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Chemical Compounds |
| FR2861070B1 (fr) * | 2003-10-17 | 2006-01-06 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PE20061156A1 (es) * | 2004-12-23 | 2006-12-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina |
-
2006
- 2006-06-22 GB GBGB0612420.0A patent/GB0612420D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-20 US US11/765,478 patent/US20080070973A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-20 PE PE2007000782A patent/PE20080380A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-20 DE DE602007002642T patent/DE602007002642D1/de active Active
- 2007-06-20 TW TW096121972A patent/TW200817322A/zh unknown
- 2007-06-20 BR BRPI0713311-1A patent/BRPI0713311A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-20 AR ARP070102723A patent/AR061554A1/es unknown
- 2007-06-20 ES ES07786764T patent/ES2333918T3/es active Active
- 2007-06-20 AT AT07786764T patent/ATE444288T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-06-20 CA CA002655399A patent/CA2655399A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-20 CN CNA2007800312340A patent/CN101506156A/zh active Pending
- 2007-06-20 KR KR1020087030915A patent/KR20090019847A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-20 EP EP07786764A patent/EP2041082B1/en active Active
- 2007-06-20 AU AU2007263058A patent/AU2007263058A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-20 CL CL2007001808A patent/CL2007001808A1/es unknown
- 2007-06-20 JP JP2009515863A patent/JP2009541261A/ja not_active Withdrawn
- 2007-06-20 EA EA200970044A patent/EA200970044A1/ru unknown
- 2007-06-20 WO PCT/EP2007/056106 patent/WO2007147831A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-11-25 ZA ZA200810009A patent/ZA200810009B/xx unknown
- 2008-12-01 IL IL195633A patent/IL195633A0/en unknown
- 2008-12-11 CR CR10498A patent/CR10498A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-12-19 MA MA31488A patent/MA30522B1/fr unknown
- 2008-12-30 NO NO20085412A patent/NO20085412L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007263058A1 (en) | 2007-12-27 |
| ZA200810009B (en) | 2009-11-25 |
| CN101506156A (zh) | 2009-08-12 |
| WO2007147831A1 (en) | 2007-12-27 |
| EP2041082B1 (en) | 2009-09-30 |
| TW200817322A (en) | 2008-04-16 |
| CR10498A (es) | 2009-03-20 |
| NO20085412L (no) | 2009-01-22 |
| US20080070973A1 (en) | 2008-03-20 |
| GB0612420D0 (en) | 2006-08-02 |
| JP2009541261A (ja) | 2009-11-26 |
| IL195633A0 (en) | 2009-09-01 |
| EA200970044A1 (ru) | 2009-04-28 |
| CL2007001808A1 (es) | 2008-01-18 |
| DE602007002642D1 (de) | 2009-11-12 |
| CA2655399A1 (en) | 2007-12-27 |
| AR061554A1 (es) | 2008-09-03 |
| KR20090019847A (ko) | 2009-02-25 |
| ATE444288T1 (de) | 2009-10-15 |
| MA30522B1 (fr) | 2009-06-01 |
| BRPI0713311A2 (pt) | 2012-03-06 |
| EP2041082A1 (en) | 2009-04-01 |
| PE20080380A1 (es) | 2008-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2392796T3 (es) | Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7 | |
| ES2285227T3 (es) | Arilbenzodiazepinas sustituidas con piperazina. | |
| JP4897683B2 (ja) | チエノピリジノン化合物及び治療方法 | |
| ES2469824T3 (es) | Espiropiperidinas para su uso como inhibidores de la triptasa | |
| US20100120740A1 (en) | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase | |
| ES2321217T3 (es) | Inhibidores del transporte de glicina. | |
| JP2008525400A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
| ES2333918T3 (es) | Derivados de pirrolidina que tiene la actividad en el transportador glyt1. | |
| JP2008525403A (ja) | グリシントランスポーター阻害化合物としての酸素含有複素環 | |
| JP2010517964A (ja) | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
| WO2005058317A1 (en) | Glycine transporter-1 inhibirors | |
| WO2005058882A1 (en) | Compounds having morpholinyl and piperidinyl groups for use as glyt1 and glyt2 inhibitors | |
| JP2008525398A (ja) | グリシン輸送阻害剤 | |
| ES2237788T3 (es) | Derivados de indano para composiciones antipsicoticas. | |
| JP2007533715A (ja) | ＧｌｙＴ１阻害剤として用いるためのモルホリニルおよびピペリジニル基を有する化合物 | |
| JP2010517963A (ja) | 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体 | |
| JP2007533713A (ja) | Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用 | |
| JP2010517959A (ja) | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
| US20100016374A1 (en) | Compounds Which Inhibit the Glycine Transporter and Uses Thereof | |
| MX2009000106A (es) | Derivados de pirrolidina que tienen actividad en el transportador glyti. | |
| US20090227629A1 (en) | Compounds having activity at the glycine transporter glyt1 and uses thereof | |
| JP2010517961A (ja) | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
| JP2010517962A (ja) | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 | |
| JP2007533714A (ja) | Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−２−（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）−ｎ−［（１−｛［フェニル］メチル｝−４−ピペリジニル）メチル］アセトアミド誘導体および統合失調症などの精神病を治療するためのｇｌｙｔ１輸送阻害剤としての関連化合物 | |
| JP2010517960A (ja) | ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬および神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるその使用 |