ES2311744T3 - Derivados de tetrahidronaftaleno como antagonistas del receptor vainilloide. - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftaleno como antagonistas del receptor vainilloide. Download PDF

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Masahiro Shiroo
Yasuhiro Tsukimi
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Muneto Mogi
Hiroshi Fujishima
Tsutomu Masuda
Nagahiro Yoshida
Toshiya Moriwaki
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Abstract

Un derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de los mismos (Ver fórmula) en la que n representa un número entero desde 0 hasta 6; R 1 representa hidrógeno o alquilo C1 - 6; R 2 y R 3 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, teniendo dicho anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, bencilo, hidroxi, amino, oxo y alquilo C1 - 6, o R 2 representa alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, o alquilo C1 - 6 sustituido con amino, alquilamino C1 - 6, o di(alquil C1 - 6) amino; R 3 representa hidrógeno, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, o alquilo C1 - 6 sustituido con amino, alquilamino C1 - 6, o di(alquil C1 - 6) amino; y R 4 representa hidrógeno, halógeno, alquiltio C1 - 6, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno, o alcoxi C1 - 6, opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno.

Description

Derivados de tetrahidro-naftaleno como antagonistas del receptor vainilloide.
Descripción detallada de la invención Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de tetrahidro-naftaleno que es útil como un ingrediente activo de preparaciones farmacéuticas. El derivado de tetrahidro-naftaleno de la presente invención tiene actividad antagonista del receptor vainilloide (VR), y puede usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, la incontinencia urinaria tal como la incontinencia urinaria imperiosa, el dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor de artritis reumatoide, neuralgia, neuropatías, algesia, herida nerviosa, isquemia, neurodegeneración, ictus y trastornos inflamatorios tales como asma y enfermedad pulmonar (o de las vías respiratorias) obstructiva crónica (EPOC).
Antecedentes de la técnica
Los compuestos vainilloides se caracterizan por la presencia de un grupo vainillilo o un grupo funcionalmente equivalente. Ejemplos de varios compuestos vainilloides o moduladores del receptor vainilloide son vainillina (4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído), guayacol (2-metoxifenol), zingerona (4-/4-hidroxi-3-metoxifenil/-2-butanona), eugenol (2-metoxi-4-/2-propenil/fenol), y capsaicina (8-metil-N-vainillil-6-noneno-amida).
Entre otras, la capsaicina, el principal componente picante en el chile "picante", es una neurotoxina específica que desensibiliza las neuronas aferentes de las fibras C. La capsaicina reacciona con los receptores vainilloides (VR), que se expresan predominantemente en cuerpos celulares de los ganglios de la raíz dorsal (GRD) o en terminaciones nerviosas de fibras sensoriales aferentes que incluyen terminaciones nerviosas de fibras C [Tominaga M, Caterina M. J., Malmberg A. B., Rosen T. A., Gilbert H., Skinner K., Raumann B. E., Basbaum A. I., Julius D.: The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron. 21: 531-543, 1998]. El receptor VR1 se clonó recientemente [Caterina M. J., Schumacher M. A., Tominaga M., Rosen T. A., Levine J. D., Julius D.: Nature 389: 816-824, (1997)] y se identificó como un canal catiónico no selectivo con seis dominios transmembranarios que está estructuralmente relacionado con la familia de canales PRT (potencial receptor transitorio). La unión de capsaicina a VR1 permite que los iones de sodio, calcio y potasio fluyan por debajo de sus gradientes de concentración, causando la despolarización inicial y la liberación de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas. El VR1 puede verse por consiguiente como un integrador molecular de estímulos químicos y físicos que provoca señales neuronales en afecciones patológicas o enfermedades.
Existen evidencias directas o indirectas abundantes que muestran la relación entre la actividad de VR1 y enfermedades tales como dolor, isquemia y trastornos inflamatorios (por ejemplo, los documentos WO 99/00115 y 00/50387). Además, se ha demostrado que VR1 transduce señales reflejas que están involucradas en la vejiga hiperactiva de pacientes que tienen vías reflejas espinales dañadas o anormales [De Groat W. C.: A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 50 (6A Supl.): 36-52, 1997]. La desensibilización de los nervios aferentes agotando los neurotransmisores usando agonistas de VR1 tales como capsaicina ha mostrado que da resultados prometedores en el tratamiento de la disfunción de la vejiga asociada con lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple [(Maggi C. A.: Therapeutic potential of capsaicin-like molecules - Studies in animals and humans. Life Sciences 51: 1777-1781, 1992) y (DeRidder D.; Chandiramani V.; Dasgupta P.; VanPoppel H.; Baert L.; Fowler C.J.: Intravesical capsaicin as a treatment for refractory detrusor hyperreflexia: A dual center study with long-term followup. J. Urol. 158: 2087-2092,
1997)].
Se prevé que el antagonismo del receptor VR1 conduciría al bloqueo de la liberación de neurotransmisores, dando por resultado la profilaxis y el tratamiento de las afecciones y enfermedades asociadas con la actividad de
VR1.
Se espera por consiguiente que los antagonistas del receptor VR1 puedan usarse para la profilaxis y el tratamiento de las afecciones y enfermedades que incluyen el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor postoperatorio, el dolor de la artritis reumatoide, la neuralgia, las neuropatías, la algesia, la herida nerviosa, la isquemia, la neurodegeneración, el ictus, los trastornos inflamatorios, la incontinencia urinaria (IU) tal como la incontinencia urinaria imperiosa (UUI) y/o la vejiga hiperactiva.
La IU es la pérdida involuntaria de orina. La IUU es uno de los tipos comunes de IU junto con la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) causada generalmente por un defecto en el mecanismo de cierre uretral. La IUU está frecuentemente asociada con trastornos neurológicos o enfermedades que causan daños neuronales tales como la demencia, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, ictus y diabetes, aunque también se produce en individuos sin tales trastornos. Una de las causas usuales de IUU es la vejiga hiperactiva (VHA) que es una afección médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y necesidad imperiosa derivados de las contracciones anormales y la inestabilidad del músculo detrusor.
\newpage
Actualmente existen varias medicaciones para la incontinencia urinaria en el mercado principalmente para ayudar a tratar la IUU. La terapia para VHA se centra en los fármacos que afectan los mecanismos de control de los nervios periféricos o aquellos que actúan directamente en la contracción del músculo liso detrusor de la vejiga, con un énfasis importante en el desarrollo de agentes anticolinérgicos. Estos agentes pueden inhibir los nervios parasimpáticos que controlan el vaciado de la vejiga o pueden ejercer un efecto espasmolítico directo en el músculo detrusor de la vejiga. Esto da como resultado un descenso en la presión intravesical, un aumento en la capacidad y una reducción en la frecuencia de contracción de la vejiga. Los fármacos anticolinérgicos oralmente activos tales como propantelina (ProBanthine), tartrato de tolterodina (Detrol) y oxibutinina (Ditropan) son los fármacos más comúnmente prescritos. Sin embargo, sus inconvenientes más serios son los efectos secundarios inaceptables tales como la sequedad de boca, visiones anormales, estreñimiento y trastornos del sistema nervioso central. Estos efectos secundarios llevan a un cumplimiento pobre. Sólo los síntomas de sequedad de boca son responsables de una tasa de incumplimiento del 70% con oxibutinina. Las deficiencias de las presentes terapias resaltan la necesidad de fármacos nuevos, eficaces, seguros, disponibles oralmente con menos efectos laterales.
El documento WO 00/50387 describe los compuestos que tienen actividad agonista de vainilloide representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que;
X^{P}
es un átomo de oxígeno o azufre;
A^{P}
es -NHCH_{2}- o -CH_{2}-;
R^{a}
es un grupo alquilo C_{1-4} sustituido o insustituido, o R^{a1}CO-;
\quad
en el que
\quad
R^{a1} es un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 18 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene desde 2 hasta 18 átomos de carbono, o un grupo arilo sustituido o insustituido que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono;
R^{b}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno;
R^{C}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un aminoalquilo, un monoéster de diácido o ácido \alpha-alquílico; y
el asterisco * indica un átomo de carbono quiral, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
El documento WO 2000/61581 describe los derivados de amina representados por la fórmula general:
2
en la que
(R', R'') representa (F, F), (CF_{3}, H), o (iPr, iPr)
como agentes útiles para la diabetes, hiperlipemia, arteriosclerosis y el cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 00/75106 describe los compuestos representados por la fórmula general:
3
en la que
Z
representa
\quad
H_{2}N-(CH_{2})_{1-6}-
4
5
\quad
en las que
\quad
R^{90} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, o similares, y R^{91} es aminoalquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, o hidroxiaminocarbonlalquilo C_{1-6}; y
\quad
R^{90} y R^{91} se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, flúor, cloro, bromo, yodo, y nitro;
como agentes útiles para tratar enfermedades mediadas por MMP en mamíferos.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 00/55152 describe los compuestos representados por la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que
Ar_{1}
es heterociclo;
Ar_{2}
es tetrahidronaftilo;
X^{0}
es O o S; y
L y Q están definidos en esta memoria descriptiva;
como agentes útiles para tratar la inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, el dolor y la diabetes.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, ninguna de estas referencias describe los derivados simples de tetrahidro-naftaleno que tienen actividad antagonista de VR1.
Se ha deseado el desarrollo de un compuesto con actividad antagonista de VR1 eficaz y que pueda usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de la incontinencia urinaria, la incontinencia urinaria imperiosa, la vejiga hiperactiva así como también el dolor, y/o enfermedades inflamatorias tales como el asma y la EPOC.
Resumen de la invención
Esta invención es para proporcionar derivados de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y sales de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que
n
representa un número entero desde 0 hasta 6;
R^{1}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno,
\quad
teniendo dicho anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, bencilo, hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6},
\quad
o
R^{2}
representa alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di(alquil C_{1-6}) amino;
R^{3}
representa hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di(alquil C_{1-6}) amino; y
R^{4}
representa hidrógeno, halógeno, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno, o alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de tetrahidro-naftaleno de fórmula (I), su forma tautomérica y estereoisomérica, y sales de los mismos muestran sorprendentemente excelente actividad antagonista de VR1. Son, por consiguiente especialmente adecuados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de VR1, en particular para el tratamiento de la incontinencia urinaria, la incontinencia urinaria imperiosa y/o la vejiga hiperactiva.
Los compuestos de la invención son también eficaces para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo constituido por el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor postoperatorio, el dolor de la artritis reumatoide, la neuralgia, las neuropatías, la algesia, la herida nerviosa, la isquemia, la neurodegeneración y/o el ictus, así como también las enfermedades inflamatorias tales como el asma y la EPOC ya que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de VR1.
Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento y profilaxis del dolor neuropático, que es una forma de dolor asociada frecuentemente con el herpes zóster y la neuralgia postherpética, la neuropatía diabética dolorosa, el dolor neuropático de espalda, la neuralgia postraumática y postoperatoria, la neuralgia debida a la compresión de nervios y otras neuralgias, el dolor fantasma, los síndromes de dolor regional complejos, las neuropatías infecciosas o parainfecciosas como aquellas asociadas con la infección de VIH, el dolor asociado con trastornos del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple o la enfermedad de Parkinson o las lesiones de la médula espinal o la lesión traumática del cerebro, y el dolor postictus.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor musculoesquelético, formas de dolor asociadas frecuentemente con osteoartritis o artritis reumatoide u otras formas de artritis y dolor de espalda.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor asociado con el cáncer, incluido el dolor visceral o neuropático asociado con el cáncer o con el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la presente invención son además útiles para el tratamiento del dolor visceral, por ejemplo el dolor asociado con la obstrucción de vísceras huecas como el cólico por cálculos biliares, el dolor asociado con el síndrome de intestino irritable, el dolor pélvico, la vulvodinia, la orquialgia o prostatodinia, el dolor asociado con lesiones inflamatorias de las articulaciones, piel, músculos o nervios, y el dolor orofascial y el dolor de cabeza, por ejemplo el dolor de cabeza de la migraña o de tipo tensional.
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En otra forma de realización, los derivados de tetrahidro-naftaleno de fórmula (I) son aquellos en la que;
n representa un número entero desde 0 hasta 1;
R^{1}
representa hidrógeno;
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno y nitrógeno,
\quad
teniendo dicho anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo constituido por bencilo, hidroxi, oxo y alquilo C_{1-6},
o
R^{2}
representa alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6} o di(alquil C_{1-6}) amino;
R^{3}
representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di (alquil C_{1-6}) amino; y
R^{4}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno, o alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno.
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Otra forma más de realización de la fórmula (I) puede ser aquella en la que:
n representa un número entero desde 0 hasta 1;
R^{1}
representa hidrógeno;
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un pirrolidinilo opcionalmente sustituido con oxo, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, o alquil C_{1-6} piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo, homopiperidino o morfolinilo,
o
R^{2}
representa alquilo C_{1-6} sustituido con di(alquil C_{1-6}) amino;
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, o di(alquil C_{1-6}) amino; y
R^{4}
representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno o alcoxi C_{1-6}.
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De más preferencia, dicho derivado de tetrahidro-naftaleno de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por:
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[4-pirrolidin-1-il-3-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-[4-azepan-1-il-3-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-[3-azepan-1-il-4-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-(3-bromo-4-piperidin-1-ilbencil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[4-piperidin-1-il-3-(trifluorometil)-bencil]urea;
1-[5-[({[(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino]carbonil}amino)metil]-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-
4-carboxilato de etilo;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea.
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Además, la presente invención proporciona un medicamento, que incluye uno de los compuestos, descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.
Alquilo per se y "alc" y "alquil" en alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino y alcanoilamino representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4 y particularmente de preferencia de 1 a 3 átomos de carbono, que representan ilustrativamente y de preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa ilustrativamente y de preferencia metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilamino representa ilustrativamente y de preferencia un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), que representan ilustrativamente y de preferencia metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butil-amino, n-pentilamino, n-hexil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.
Heterociclo y/o heterocíclico como se usa en el este documento, designa una estructura de anillo cerrado, en la que uno o más átomos del anillo es un heteroátomo tal como azufre, nitrógeno, oxígeno y similares. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, homopiperidino, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofurilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y similares.
Forma de realización de la invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede, pero sin limitación, prepararse combinando diversos procedimientos conocidos. En algunas formas de realización, uno o más sustituyentes, tales como grupo amino, grupo carboxilo, y grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios se protegen de manera ventajosa por medio de un grupo protector conocido por los expertos en la técnica. Los ejemplos de los grupos protectores están descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis (3º Edición)" de Greene y Wuts, John Wiley and Sons, Nueva York 1999.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede, pero sin limitación, prepararse mediante el Procedimiento [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G] o [H] que se presentan a continuación.
Procedimiento A
8
El compuesto de la fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede prepararse por medio de la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) y el compuesto de fórmula (III) (en la que L_{1} representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo) y a continuación añadiendo el compuesto de la fórmula (IV) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico; dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente desde 20ºC hasta 50ºC. La reacción puede realizarse durante, usualmente, 30 minutos hasta 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tal como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, y otras.
Los compuestos (III) y (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse por medio del uso de técnicas conocidas.
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Procedimiento B
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El compuesto de la fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) y el compuesto de la fórmula (V) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente)
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente la temperatura ambiente hasta 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 48 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
El compuesto (V) puede prepararse usando técnicas conocidas o está disponible comercialmente.
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Procedimiento C
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El compuesto de la fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT), y adicionando a continuación el compuesto de fórmula (IV) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC.
La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
El fosgeno, difosgeno, trifosgeno, CDI y CDT están disponibles comercialmente.
Procedimiento D
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El compuesto de fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) con fosgeno, difosgeno, trifosgeno, 1,1-carbonildiimidazol (CDI), o 1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol) (CDT) y adicionando posteriormente el compuesto de fórmula (II) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
Procedimiento E
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El compuesto de fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) y el compuesto de fórmula (III) (en la que L_{1} es igual a como se definió anteriormente), y adicionando posteriormente el compuesto de fórmula (II) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) a la mezcla de reacción.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona (NMP); urea tal como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de una base que incluye, por ejemplo, aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina, dietilanilina, 4-dimetilaminopiridina, y otras.
Procedimiento F
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El compuesto de fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede obtenerse por medio de los siguientes procedimientos en tres etapas;
En la Etapa F-1, puede prepararse el compuesto de fórmula (VII) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) con el compuesto de la fórmula (V) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron ante-
riormente) de manera similar a la descrita en el Procedimiento B para la preparación del compuesto de la fórmula (I).
En la Etapa F-2, puede prepararse el compuesto de fórmula (VIII) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) con un ácido tal como ácido clorhídrico.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol; agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 100ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
En la Etapa F-3, puede prepararse el compuesto de fórmula (I) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) con agente reductor tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 50ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 10 horas y de preferencia desde 1 hasta 24 horas.
El compuesto (VI) está disponible en el comercio o puede prepararse usando técnicas conocidas.
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Procedimiento G
14
El compuesto de fórmula (1) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) puede obtenerse por medio de la reacción del compuesto de fórmula (X) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y L son iguales a como se definieron anteriormente) con el compuesto de fórmula (IX) (en la que R^{2} y R^{3} son iguales a como se definieron anteriormente).
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol; agua y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los presentados anteriormente.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un catalizador tal como catalizadores de paladio y otros.
La temperatura de reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar. La temperatura de reacción es usualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 20ºC a 120ºC. La reacción puede llevarse a cabo durante, usualmente, 30 minutos a 60 horas y de preferencia de 1 a 48 horas.
El compuesto (X) puede prepararse de manera similar a la descrita en el Procedimiento [A], [B], [C], [D], [E] o [F] para la preparación del compuesto de fórmula (I) usando un compuesto (IV')
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(en la que n, L y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) en lugar del compuesto (IV) o (V).
Procedimiento H
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Puede prepararse la forma estereoisomérica del compuesto (I), forma R (I-i) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) por la reacción del compuesto de la fórmula (II-i) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) con el compuesto de la fórmula (V) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) de manera similar a la descrita en el Procedimiento B para la preparación del compuesto de fórmula (I).
Puede prepararse la forma estereoisomérica del compuesto (I), forma S (I-ii) (en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) por la reacción del compuesto de la fórmula (II-ii) (en la que R^{1} es igual a como se definió anteriormente) con el compuesto de la fórmula (V) (en la que n, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a como se definieron anteriormente) de manera similar a la descrita en el Procedimiento B para la preparación del compuesto de fórmula (I).
El compuesto (II-i) o (II-ii) puede prepararse usando técnicas conocidas.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono asimétrico en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas están también incluidos en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica. Se conoce a tales sales como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitarse a, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitarse a, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares.
Las sales de adición de bases incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como, sin limitarse a, hidróxido de amonio, hidróxido de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitarse a, etanolamina, trietilamina, tris(hidroximetil)aminometano, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Tales ésteres, hidratos y solvatos están incluidos en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales, tales como, sin limitarse a, comprimidos normales y con recubrimiento entérico, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. Pueden administrarse también en formas parenterales, tales como, sin limitarse a, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, y formas similares, bien conocidas por los expertos en técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de las vías transdérmicas, usando sistemas de administración transdérmica bien conocidos por los expertos en la técnica.
El régimen de administración con el uso de los compuestos de la presente invención es seleccionado por un experto en la técnica, en base a una diversidad de factores, que incluyen, sin limitación, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretoria del receptor, la forma de administración usada, el compuesto particular y la sal del mismo usados.
Los compuestos de la presente invención se formulan de preferencia antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes aglutinantes, agentes desagregantes de comprimidos y material de encapsulación.
Otra forma más de realización de la presente invención es la formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no son perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente al realizar las composiciones de la presente invención, puede mezclarse el ingrediente activo con un diluyente, o incluirse dentro de un vehículo, que puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel, u otro contenedor. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en la forma de comprimidos, polvos de píldoras, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas duras o blandas de gelatina, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, farmacéuticamente aceptable y no tóxico, tal como, sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, carbonato de sodio, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, metilcelulosa, y similares; junto con, opcionalmente, agentes desagregantes, tales como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, bentonita de agar, goma arábiga, ácido algínico, y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta lactosa, edulcorantes del maíz, gomas naturales y sintéticas, acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, talco, y similares.
En las formas de polvo, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finalmente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados para fabricar comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen de preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son carboximetilcelulosa de magnesio, ceras de baja fusión, y manteca de cacao.
Las formulaciones estériles líquidas incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril, o una mezcla de agua estéril y disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo puede también disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden hacerse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en solución acuosa de almidón o carboximetil celulosa sódica o en un aceite adecuado.
La formulación puede estar en la forma de monodosis, que es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para la administración en seres humanos u otros mamíferos. Una forma de monodosis puede ser una cápsula o comprimidos, o una serie de cápsulas o comprimidos. Una "monodosis" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una monodosis puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 miligramos o más según el tratamiento concreto involucrado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán desde aproximadamente 0,01 mg/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día, de preferencia desde 0,1 mg/kg/día hasta 30 mg/kg/día, y de mayor preferencia desde aproximadamente 0,5 mg/kg/día hasta aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de administración parenteral, en general ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 hasta 100 mg/kg/día, de preferencia desde 0,01 mg/kg/día hasta 1 mg/kg/día. Los componentes de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria única, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres, o más veces al día. Donde la administración es a través de formas transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
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Ejemplos
La presente invención se describirá por medio de ejemplos, pero éstos no deben considerarse de ninguna manera como definición de las metas y límites de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra manera, se refieren a porcentajes en peso.
Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electrovaporización (EV) (Plataforma de micromasas LC). Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de Cromatografía Líquida-Espectroscopía de Masas (CL-EM) se registraron en una Plataforma de Micromasas LC con columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm de diámetro X 30 mm) usando una mezcla de acetonitrilo-agua (9:1 hasta 1:9) a una velocidad de flujo de 1 ml/min. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en una placa de gel de sílice recubierta previamente (gel de sílice Merck 60 F-254). Se usó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 \mum)) para todas las separaciones por cromatografía en columna. Todos los compuestos químicos fueron de grado reactivo y se adquirieron en Sigma-Aldrich, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Gran Bretaña, Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Alemania, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron usando un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para ^{1}H) o un espectrómetro Brucker 500 UltraShieled^{TM} (500 MHz para ^{1}H). Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en cero ppm. La constante de acoplamiento (J) se presenta en hertz y las abreviaturas s, d, t, q, m, y a se refieren a singlete, doblete, triplete, cuatriplete, multiplete, y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masa se realizaron por medio de MAT95 (Finnigan MAT).
Todos los materiales de partida están disponibles en el comercio o pueden prepararse usando procedimientos citados en la bibliografía.
Se examinó el efecto de los presentes compuestos por medio de los siguientes análisis y pruebas farmacológicas.
Medición de la entrada de Ca^{2+} inducida por capsaicina en la línea celular CHO humana transfectada con VR1 (Ensayo 1) (1) Establecimiento de la línea celular humana VR1-CHOluc9aeq
Se clonó ADNc del receptor vainilloide humano (hVR1) a partir de bibliotecas de ganglios de raíz dorsal axotomizados (documento WO 00/29577). El ADNc de hVR1 clonado se construyó con el vector pcDNA3 y se transfectó en una línea celular CHOluc9aeq. La línea celular contiene genes informadores de aecuorina y de CRE-luciferasa como señales de lectura. Se clonaron los transfectantes limitando la dilución en medio de selección (medio DMEM/F12 (Gibco BRL) suplementado con 1FCS al 10%, piruvato del sodio 1,4 mM, HEPES 20 mM, bicarbonato de sodio al 0,15%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales y G418 2 mg/ml). La entrada de Ca^{2+} se examinó en los clones estimulados con capsaicina. Se seleccionó un clon de respuesta alta y se usó para otros experimentos en el proyecto. Se mantuvieron las células VR1-CHOluc9aeq humanas en el medio de selección y se pasaron cada 3-4 días a 1-2,5 x 10^{5} células/matraz (75 mm^{2}).
(2) Medición de la entrada de Ca^{2+} usando FDSS-3000
Se suspendieron células VR1-CHOluc9aeq humanas en un medio de cultivo igual al medio de selección excepto por G418 y se sembraron a una densidad de 1.000 células por pocillo dentro de placas de 384 pocillos (de pared negra y base transparente/Nalge Nunc International). Tras el cultivo durante 48 horas se cambió el medio a Fluo-3 AM 2 \muM (Molecular Probes) y Puronic F-127 al 0,02% en tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hank (HBSS), HEPES 17 mM (pH 7,4), Probenecid 1 mM, SAB al 0,1%) y se incubaron las células durante 60 minutos a 25ºC. Tras lavar dos veces con tampón de ensayo se incubaron las células con un compuesto de prueba o vehículo durante 20 minutos a 25ºC. Se midió la movilización del Ca^{2+} citoplásmico por medio de FDSS-3000 (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm/Hamamatsu Photonics) durante 60 segundos tras la estimulación con capsaicina 10 mM. Se calculó R integral y se comparó con los controles.
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Medición de la entrada de Ca^{2+} inducida por capsaicina en neuronas de cultivo primario de ganglios de raíz dorsal de rata (Ensayo 2) (1) Preparación de neuronas de ganglio de raíz dorsal de rata
Se sacrificaron ratas Wister recién nacidas (5-11 días) y se retiraron los ganglios de la raíz dorsal (GRD). Se incubó el GRD con tripsina al 0,1% (Gibco BRL) en PBS(-) (Gibco BRL) durante 30 minutos a 37ºC, a continuación se añadió la mitad del volumen de suero de ternera fetal (FCS) y se centrifugaron las células. Se resuspendieron las células de neuronas de GRD en suero de caballo con Ham F12/5% FCS/5% (Gibco BRL) y se dispersaron usando pipeta repetidas veces y pasando a través de una malla de 70 \mum (Falcon). Se incubó la placa de cultivo durante 3 horas a 37ºC para eliminar células de Schwann contaminantes. Se recuperaron las células no adherentes y se volvieron a cultivar en placas de 384 pocillos recubiertas con laminina (Nunc) a razón de 1 x 10^{4} células/50 \mul/pocillo durante 2 días en presencia de NGF recombinante de rata 50 ng/ml (Sigma) y 5-fluorodesoxiuridina 50 \muM (Sigma).
(2) Ensayo de movilización de Ca^{2+}
La células de las neuronas de los GRD se lavaron dos veces con HBSS suplementado con HEPES 17 mM (pH 7,4) y SAB al 0,1%. Tras incubar con fluo-3AM 2 \muM (Molecular Probe), PF127 al 0,02% (Gibco BRL) y probenecid 1 mM (Sigma) durante 40 minutos a 37ºC, se lavaron las células 3 veces. Se incubaron las células con antagonistas de VR1 o vehículo (dimetilsulfóxido) y a continuación con capsaicina 1 \muM en FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 480 nm, \lambda_{em} = 520 nm/Hamamatsu Photonics). Se controlaron los cambios de fluorescencia a 480 nm durante 2,5 minutos. Se calculó R integral y se comparó con los controles.
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Ensayo de baño de órganos para medir la contracción vesical inducida por capsaicina (Ensayo 3)
Se anestesiaron ratas Wistar macho (10 semanas de edad) con éter y se sacrificaron por dislocación del cuello. Se extirpó la vejiga urinaria completa y se colocó en solución oxigenada de Krebs-Henseleit Modificada (pH 7,4) de la siguiente composición (NaCl 112 mM, KCl 5,9 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, NaH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 2,5 mM, glucosa 12 mM). Se estudiaron las respuestas contráctiles de la vejiga urinaria como se describió previamente [Maggi CA y col.: Br. J. Pharmacol. 108: 801-805,1993]. Se registró la tensión isométrica bajo una carga de 1 g usando bandas longitudinales de músculo detrusor de la rata. Las tiras de vejiga se equilibraron durante 60 minutos previo a cada estimulación. Se determinó la respuesta contráctil para KCl 80 mM en intervalos de 15 minutos hasta la obtención de respuestas reproducibles. Se usó la respuesta para KCl como patrón interno para evaluar la respuesta máxima para capsaicina. Se investigaron los efectos de los compuestos incubando las tiras con los compuestos durante 30 minutos previo a la estimulación con capsaicina 1 \muM (vehículo: solución salina al 80%, EtOH al 10%, y Tween 80 al 10%). Una de las preparaciones hechas del mismo animal sirvió como control mientras las otras se usaron para evaluar los compuestos. Se calculó la proporción de cada contracción inducida por capsaicina con respecto al patrón interno (es decir, la contracción inducida por KCl) y se evaluaron los efectos de los compuestos de prueba sobre la contracción inducida por capsaicina.
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Medición de la entrada de Ca^{2+} en la línea celular CHO humana transfectada con P2X1 (1) Preparación de la línea celular CHOluc9aeq humana transfectada con P2X1
Se estableció la línea celular CHOluc9aeq humana transfectada con P2X1 y se mantuvo en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM/F12) suplementado con FCS al 7,5%, HEPES-KOH 20 mM (pH 7,4), piruvato del sodio 1,4 mM, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 \mug/ml, glutamina 2 mM (Gibco BRL) y apirasa 0,5 Unidades/ml (Sigma, grado I). Se sembraron las células suspendidas en cada pocillo de placas negras de fondo óptico de 384 pocillos (Nalge Nunc International) a razón de 3 x 10^{3}/50 \mul/pocilo. Las células se cultivaron durante las siguientes 48 horas para adherirse a las placas.
(2) Medición de niveles intracelulares de Ca^{2+}
Se midieron los aumentos en los niveles de Ca2+ citosólico mediados por agonistas del receptor P2X1 usando un colorante quelante de Ca^{2+} fluorescente, Fluo-3 AM (Molecular Probes). Se lavaron las células unidas a las placas dos veces usando tampón de lavado (HBSS, HEPES-KOH 17 mM (pH 7,4), SAB al 0,1% y apirasa 0,5 unidades/ml), y se incubaron en 40 \mul de tampón de carga (Fluo-3 AM 1 \muM, probenecid 1 mM, ciclosporina A 1 \muM, pluronic 0,01% (Molecular Probes) en tampón de lavado) durante 1 hora en un lugar oscuro. Se lavaron las placas dos veces con 40 \mul de tampón de lavado y se añadieron 35 \mul de tampón de lavado en cada pocillo con 5 \mul de compuestos de prueba o 2',3'-o-(2,4,6-trinitrofenil) adenosina 5'-trifosfato (Molecuar Probes) como referencia. Tras otra incubación durante 10 minutos en la oscuridad se añadió el agonista de ATP \alpha,\beta-metileno 200 nM para iniciar la movilización de Ca^{2+}. Se midió la intensidad de fluorescencia por medio de FDSS-6000 (\lambda_{ex} = 410 nm, \lambda_{em} = 510 nm/Hamamatsu Photonics) en intervalos de 250 milisegundos. Se calcularon las relaciones integrales a partir de los datos y se compararon con las del control.
Medición de la contracción vesical inducida por capsaicina en ratas anestesiadas (Ensayo 4) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (200-250 g/Charles River Japón).
(2) Implantación del catéter
Se anestesiaron las ratas por medio de la administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a razón de 1,2 g/kg. Se abrió el abdomen a través de una incisión en la línea media y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. Paralelamente, se realizó una incisión en la región inguinal y se insertó en una arteria ilíaca común un catéter de polietileno (Hibiki, tamaño 5) relleno con heparina 2 UI/ml (Novo Heparin, Aventis Pharma) en solución salina (Otsuka).
(3) Investigación cistométrica
Se conectó el catéter vesical por medio de un tubo en T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd., DT-XXAD) y a una bomba de microinyección (TERUMO). Se realizó la infusión de solución salina a temperatura ambiente dentro de la vejiga a una velocidad de 2,4 ml/hora. Se realizó la infusión de solución salina a temperatura ambiente en la vejiga a una velocidad de 2,4 ml/h. Se registró la presión intravesical continuamente en un registrador gráfico (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles, correspondientes a un período de 20 minutos, previo a la administración de un compuesto de prueba y se usaron como valores basales.
(4) Administración de compuestos de prueba y estimulación de la vejiga con capsaicina
Se detuvo la infusión de solución salina previo a administrar los compuestos. Se administró un compuesto de prueba disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICB Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) por vía intraarterial a razón de 10 mg/kg. 2 minutos tras la administración del compuesto, se administraron 10 \mug de capsaicina (Nacalai Tesque) disueltos en etanol por vía intraarterial.
(5) Análisis de parámetros de cistometría
Se analizaron los aumentos relativos en la presión intravesical inducida por capsaicina a partir de los datos de cistometría. Se compararon las presiones vesicales inducidas por capsaicina con la máxima presión vesical durante la micción sin la estimulación con capsaicina. La inhibición de las presiones vesicales aumentadas mediada por los compuestos de prueba se evaluó usando la prueba-t de Student. Se aceptó como diferencia significativa un nivel de probabilidad inferior al 5%.
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Medición de vejiga hiperactiva en ratas con cistitis anestesiadas (Ensayo 5) (1) Animales
Se usaron ratas Sprague-Dawley hembra (180-250 g/Charles River Japan). Se administró ciclofosfamida (CYP) disuelta en solución salina por vía intraperitoneal a razón de 150 mg/kg 48 horas antes del experimento.
(2) Implantación del catéter
Se anestesiaron las ratas por medio de la administración intraperitoneal de uretano (Sigma) a razón de 1,25 g/kg. Se abrió el abdomen a través de una incisión en la línea media y se implantó un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) en la vejiga a través de la cúpula. Paralelamente, se realizó una incisión en la región inguinal y se insertó en una vena femoral un catéter de polietileno (BECTON DICKINSON, PE50) relleno con solución salina (Otsuka). Tras vaciar la vejiga, se dejó a las ratas recuperarse de la operación durante 1 hora.
(3) Investigación cistométrica
Se conectó el catéter vesical por medio de un tubo en T a un transductor de presión (Viggo-Spectramed Pte Ltd., DT-XXAD) y a una bomba de microinyección (TERUMO). Se realizó la infusión de solución salina a temperatura ambiente dentro de la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/hora durante 20 minutos. Se registró la presión intravesical continuamente en un registrador gráfico (Yokogawa). Se registraron al menos tres ciclos de micción reproducibles, correspondientes a un período de 20 minutos, previo a la administración de un compuesto de prueba.
(4) Administración de compuestos de prueba
Se administró un compuesto de prueba disuelto en la mezcla de etanol, Tween 80 (ICB Biomedicals Inc.) y solución salina (1:1:8, v/v/v) por vía intravenosa a razón de 0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg o 5 mg/kg. 3 minutos tras la administración del compuesto, se administró solución salina por infusión (Nacalai Tesque) dentro de la vejiga a una velocidad de 3,6 ml/hora.
(5) Análisis de parámetros cistométricos
Se analizaron los parámetros cistométricos como se describió previamente [Lecci A. y col.: Eur. J. Pharmacol. 259: 129-135, 1994]. La frecuencia de micción calculada a partir del intervalo de micción y la capacidad vesical calculada a partir del volumen de solución salina administrado por infusión hasta la primera micción se analizaron a partir de los datos cistométricos. La inhibición de la frecuencia mediada por los compuestos de prueba y el aumento de la capacidad vesical mediado por los compuestos de prueba se evaluaron usando la prueba-t de Student no pareada. Se aceptó un nivel de probabilidad inferior al 5% como diferencia significativa. Se analizaron los datos como la media \pm EEM de 4 a 7 ratas.
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Medición del Dolor Agudo
El dolor agudo se mide en una placa caliente, principalmente en ratas. Se usan dos variantes de pruebas en placa caliente: En la variante clásica, se coloca a los animales sobre una superficie caliente (52 a 56ºC) y se mide el tiempo de latencia hasta que los animales muestran un comportamiento nociceptivo, tal como temblor o lamido de patas. La otra variante es una placa caliente de temperatura creciente en la que los animales se colocan sobre una superficie de temperatura neutra. Posteriormente se calienta esta superficie lentamente pero de manera constante hasta que el animal comienza a lamerse una pata trasera. La temperatura alcanzada cuando comienza el lamido de la pata trasera es una medida para el umbral de dolor.
Los compuestos se prueban frente a un grupo control tratado con vehículo. La aplicación de las sustancias se realiza en diferentes momentos a través de diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes de realizar las pruebas de dolor.
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Medición de Dolor Persistente
El dolor persistente se mide con la prueba de formalina o capsaicina, principalmente en ratas. Se inyecta una solución de formalina al 1% hasta 5% o 10 a 100 \mug de capsaicina en una pata trasera del animal de experimentación. Tras la aplicación de formalina o capsaicina el animal muestra reacciones nociceptivas como estremecimiento, lamido o mordisqueo de la pata afectada. El número de reacciones nociceptivas dentro de un marco de tiempo de hasta 90 minutos es una medida para la intensidad de dolor.
Los compuestos se prueban frente a un grupo control tratado con vehículo. La aplicación de las sustancias se realiza en diferentes momentos a través de diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) previo a la administración de formalina o capsaicina.
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Medición de Dolor Neuropático
El dolor neuropático se induce por medio de diferentes variantes de lesiones en nervio ciático unilateral, principalmente en ratas. La operación se realiza bajo anestesia. La primera variante de lesión del nervio ciático se produce colocando ligaduras de constricción poco apretadas alrededor del nervio ciático común (Bennet y Xie, Pain 33 (1988): 87-107). La segunda variante es la ligadura apretada de aproximadamente la mitad del diámetro del nervio ciático común (Seltzer y col., Pain 43 (1900): 205-218). En la siguiente variante, se usa un grupo de modelos en los que se realizan ligaduras apretadas o transecciones de nervios espinales L5 o L6, o sólo del nervio espinal L5 (KIM SH; CHUNG J.M., AN EXPERIMENTAL-MODEL FOR PERIPHERAL NEUROPATHY PRODUCED BY SEGMENTAL SPINAL NERVE LIGATION IN THE RA, PAIN 50 (3) (1992): 355-363). La cuarta variante incluye una axotomía de dos de las tres ramas terminales del nervio ciático (nervios tibial y peroneo común) dejando el nervio sural restante intacto mientras que la última variante comprende la axotomía de sólo la rama tibial dejando los nervios sural y común sin lesionar. Los animales de control se tratan con una operación simulada.
Tras la operación, los animales con heridas nerviosas desarrollan una alodinia mecánica crónica, alodinia por frío, así como también hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EEUU; Sistema Electrónico von Frey, Somedic Sales AB, Hörby, Suecia). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente de calor radiante (Prueba Plantar, Ugo Basile, Comerio, Italia), o por medio de una placa fría de 5 a 10ºC en la que se cuentan las reacciones nociceptivas de la pata trasera afectada como una medida de intensidad de dolor. Otra prueba para dolor inducido por calor es el conteo de reacciones nocifensivas, o duración de las respuestas nocifensivas tras la administración plantar de acetona a la pata trasera afectada. El dolor crónico se evalúa en general registrando los ritmos circadianos en actividad (Surjo y Arndt, Universidad de Köln, Colonia, Alemania), y puntuando diferencias en la manera de andar (patrones de pisadas; programa FOOTPRINTS, Klapdor y col., 1997. A low cost method to analyse footprint patterns. J. Neurosci. Methods 75, 49-54).
Los compuestos se prueban frente a un grupo control tratado con vehículo y con operación simulada. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes momentos a través de diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes de realizar las pruebas de dolor.
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Medición de Dolor Inflamatorio
El dolor inflamatorio se induce principalmente en ratas inyectando 0,75 mg de carragenano o adyuvante completo de Freund en una pata trasera. Los animales desarrollan un edema con alodinia mecánica así como también hiperalgesia térmica. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EEUU). La hiperalgesia térmica se mide por medio de una fuente de calor radiante (Prueba Plantar, Ugo Basile, Comerio, Italia, Estimulador Térmico de Patas, G. Ozaki, Universidad de California, EEUU). Para la medición de edema se usan dos procedimientos. En el primer procedimiento, se sacrifican los animales y se seccionan y pesan las patas traseras afectadas. El segundo procedimiento comprende las diferencias en el volumen de las patas midiendo el desplazamiento de agua en un pletismómetro (Ugo Basile, Comerio, Italia).
Los compuestos se prueban frente a grupos control sin inflamación como también tratados con vehículo. La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes momentos a través de diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) antes de a realizar las pruebas de dolor.
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Medición de Dolor Neuropático del Diabético
Las ratas tratadas con una única inyección intraperitoneal de 50 a 80 mg/kg de estreptozotocina desarrollan una hiperglucemia profunda y alodinia mecánica dentro de 1 a 3 semanas. La alodinia mecánica se mide por medio de un transductor de presión (Anestesiómetro electrónico von Frey, IITC Inc.-Life Science Instruments, Woodland Hills, SA, EEUU).
Los compuestos se prueban frente a grupos control diabético y no diabético tratados con vehículo. La aplicación de las sustancias se realiza en diferentes momentos a través de diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., s.c., intradérmica, transdérmica) previo a realizar las pruebas de dolor.
Los resultados de CI_{50} de la entrada de Ca^{2+} inducido por capsaicina en la línea celular CHO humana transfectada con VR1 (Ensayo 1) se muestran en los Ejemplos y tablas de los siguientes Ejemplos. Los datos corresponden a los compuestos obtenidos por síntesis en fase sólida y por consiguiente a niveles de pureza de aproximadamente 40% hasta 90%. Para fines prácticos, se agruparon los compuestos en cuatro clases de actividad de la siguiente
manera:
CI_{50} = A (< o =) 0,1 \muM <B (< o =) 0,5 \muM <C (< o =) 1 \muM <D
Los compuestos de la presente invención muestran también excelente selectividad y potente actividad en otros ensayos 2-5 descritos anteriormente.
El uso de Z en el punto de Fusión en la sección siguiente indica la descomposición.
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Preparación de compuestos
Compuesto de partida A
(7-Etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il)amina 
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17 
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A una solución agitada de 8-amino-2-naftol (50,0 g, 314 mmol) en tetrahidrofurano (1000 ml) se le añadió di-t-butildicarbonato (68,6 g, 314 mmol). La mezcla se agitó a 70ºC durante 18 horas. Tras enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo, y se lavó con solución saturada acuosa de carbonato de sodio y posteriormente con agua. Se secó la fase orgánica extraída sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se añadió éter diisopropílico al residuo obtenido, y se filtró el precipitado y se secó dando (7-hidroxi-1-naftil)-carbamato de terc-butilo (64,2 g, rendimiento: 79%).
A continuación, a una mezcla de terc-butil(7-hidroxi-1-naftil)-carbamato (64,2 g, 247 mmol) y carbonato de Cesio (161 g, 493 mmol) en 300 ml de DMF anhidro se le añadió yodoetano (42,3 g, 272 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla, y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y el precipitado se recogió y se secó dando (7-etoxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (47,9 g, rendimiento: 67,5%).
A continuación, a una solución de (7-etoxi-1-naftil)carbamato de terc-butilo (47,9 g, 167 mmol) en 100 ml de 1,4-dioxano anhidro se le añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (100 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió éter diisopropílico a la mezcla de reacción y se filtró el precipitado. Se añadió bicarbonato de sodio saturado al sólido obtenido y se extrajo el producto con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando (7-etoxi-naftil)amina (27,0 g, rendimiento: 86,3%).
A continuación, se recogió amoníaco líquido (300 ml) a -78ºC en un matraz que contenía una mezcla de (7-etoxi-naftil)amina (1,80 g, 9,61 mmol) y t-butanol (2,13 g, 28,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). A la mezcla se le añadió litio (0,200 g, 28,8 mmol) durante 30 minutos y se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió metanol y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas para permitir la evaporación del amoníaco. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando (7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il)amina (1,37 g, rendimiento: 76%).
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Compuesto de partida B
8-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol
18 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de (7-etoxi-5,8-dihidronaftalen-1-il)amina (1,07 g, 5,65 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió solución de HCl 2N acuoso (10 ml), y se agitó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con la adición de bicarbonato de sodio y se extrajo el producto con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando 8-amino-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (0,71 g, rendimiento: 78%).
A continuación, a 8-amino-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (0,050 g, 0,318 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0,030 g, 0,175 mmol) a 0ºC y se agito la mezcla durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando 8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (0,037 g, rendimiento: 71%).
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Compuesto de partida C
Enantiómero quiral de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol
19 
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Se calentó una solución agitada de dímero de cloruro de bencenrutenio (II) (3,10 mg, 0,006 mmol) y (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-amino-2-indanol (3,7 mg, 0,025 mmol) en isopropanol desgaseado a 80ºC durante 20 minutos bajo argón. Se añadió la mezcla a la solución de 8-amino-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (50 mg, 0,310 mmol) en isopropanol (3 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución de hidróxido de potasio (3,48 mg, 0,062 mmol) en isopropanol (1 ml) y se agitó la mezcla a 45ºC durante 1 hora. Se pasó la mezcla a través de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. Se concentró el filtrado bajo presión reducida dando el enantiómero quiral de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (33,0 mg, rendimiento: 65%).
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Compuesto de partida D
[3-Piperidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]amina 
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20 
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A una solución de 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzonitrilo (300 mg, 1,59 mmol) en DMSO (5,0 ml), se le añadió piperidina (675 mg, 7,93 mmol) y se agitó la mezcla durante 43 horas a 55ºC. Una vez que la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y se lavó con agua y a continuación con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) para dar 3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)benzonitrilo (353 mg, rendimiento del 88%).
A continuación, a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (44,8 mg, 1,18 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml), se le añadió 3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)benzonitrilo (100,0 mg, 0,39 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (metanol:acetato de etilo = 1:2) para dar [3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]amina (46,8 mg, rendimiento del 46%).
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Compuesto de partida E
(7-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de fenilo 
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21 
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A una solución agitada de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (30,0 mg, 0,18 mmol) y piridina (21,8 mg, 0,28 mmol) en 1,0 ml de THF se le añadió cloroformiato de fenilo (30,2 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla del producto y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se trituró con acetato de etilo y hexano dando feniléster (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato de fenilo (25,2 mg, rendimiento: 48%).
Ejemplo 1-1 N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea 
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22 
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A una solución de (7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)carbamato (41,1 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1,0 ml), se le añadió [3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]amina (45,0 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y a continuación con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida.
El sólido resultante se lavó con éter de dietilo para obtener N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]urea (44,6 mg, rendimiento del 69%).
RMN de ^{1}H (300 M Hz, acetona): \delta 1,56 - 1,70 (7H, m), 1,96 (1H, m), 2,49 (1H, dd), 2,75 (1H, m), 2,84-2,96 (6H, m), 4,05 (1H, m), 4,46 (2H, d), 6,67 (1H, t a), 6,79 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,33 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d).
p.f. 162,9ºC;
Peso molecular: 447,50
EM (M+H): 448
Clase de actividad: A
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De manera similar a como se describió en el Ejemplo 1-1, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 1-2 a 1-27 como se muestra en la Tabla 1.
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TABLA 1
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Claims (18)

1. Un derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
n representa un número entero desde 0 hasta 6;
\quad
R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
\quad
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno,
\quad
teniendo dicho anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, bencilo, hidroxi, amino, oxo y alquilo C_{1-6},
\quad
o
\quad
R^{2} representa alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di(alquil C_{1-6}) amino;
\quad
R^{3} representa hidrógeno, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di(alquil C_{1-6}) amino; y
\quad
R^{4} representa hidrógeno, halógeno, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno, o alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno.
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2. El derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de los mismos según se reivindica en la reivindicación 1,
en la que
\quad
n representa un número entero desde 0 hasta 1;
\quad
R^{1} representa hidrógeno;
\quad
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros opcionalmente interrumpido por uno o dos átomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno y nitrógeno,
\quad
teniendo dicho anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituyentes seleccionados del grupo constituido por bencilo, hidroxi, oxo y alquilo C_{1-6},
\quad
o
\quad
R^{2} representa alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6} o di(alquil C_{1-6}) amino;
\quad
R^{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquilamino C_{1-6}, o di(alquil C_{1-6}) amino; y
\quad
R^{4} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno, o alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri-halógeno.
\newpage
3. El derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de los mismos según se reivindica en la reivindicación 1,
en la que
\quad
n representa un número entero desde 0 hasta 1;
\quad
R^{1} representa hidrógeno;
\quad
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un pirrolidinilo opcionalmente sustituido con oxo, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, o alquil C_{1-6} piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo, homopiperidino o morfolinilo,
\quad
o
\quad
R^{2} representa alquilo C_{1-6} sustituido con di(alquil C_{1-6}) amino;
\quad
R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6} sustituido con amino, alquil C_{1-6} amino, o di(alquil C_{1-6}) amino; y
\quad
R^{4} representa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con mono-, di-, o tri- halógeno o alcoxi C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal de los mismos según se reivindica en la reivindicación 1, estando seleccionado dicho derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I) del grupo constituido por:
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-piperidin-1-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[4-pirrolidin-1-il-3-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea;
N-[4-azepan-1-il-3-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-[3-azepan-1-il-4-(trifluorometil)bencil]-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-(3-bromo-4-piperidin-1-ilbencil)-N'-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-[(7S)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-pirrolidin-1-il-4-(trifluorometil)bencil]urea;
N-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-N'-[4-piperidin-1-il-3-(trifluorometil)-bencil]urea;
1-[5-[({[(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino]-carbonil}amino)metil]-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo;
N-[(7R)-7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il]-N'-[3-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-bencil]urea.
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5. Un medicamento que comprende un derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos según se reivindica en la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
6. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5, que además comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5, en el que dicho derivado de tetrahidro-naftaleno de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos es un antagonista de VR1.
8. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno urológico.
9. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad o trastorno urológico es la incontinencia urinaria imperiosa o la vejiga hiperactiva.
10. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5 para el tratamiento y/o prevención del dolor.
11. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 10, en el que dicho dolor es el dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio o dolor por artritis reumatoide.
12. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5 para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad relacionado con el dolor.
13. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 12, en el que dicho trastorno o enfermedad relacionado con el dolor es la neuralgia, las neuropatías, la algesia, la herida nerviosa, la isquemia, la neurodegeneración o el ictus.
14. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 5 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
15. El medicamento según se reivindica en la reivindicación 14, en el que dicha enfermedad o trastorno inflamatorio es el asma o la EPOC.
16. El uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno urológico.
17. El uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención del dolor.
18. El uso de compuestos según la reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o trastorno inflamatorio.
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