MX2007006854A

MX2007006854A - Compuestos de tienopiridilo que inhibien el receptor vanilloide subtipo 1 (vr1) y usos de los mismos.

Info

Publication number: MX2007006854A
Application number: MX2007006854A
Authority: MX
Inventors: Chih-Hung Lee; Arthur R Gomtsyan; Sean C Turner; Tammie K Jinkerson
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2004-12-07
Filing date: 2005-12-07
Publication date: 2007-07-25
Also published as: JP2008523087A; WO2006063178A3; CA2590585A1; US7875627B2; WO2006063178A2; US20110082170A1; US8501769B2; EP1824860A2; US20060148843A1

Abstract

La presente invencion describe compuestos de tienopiridilo de formula general (I), en donde X1-X6, R5-R7, Z1 y L son como se definen en la descripcion. La presente invencion tambien describe un metodo para inhibir el receptor VR1 en mamiferos usando estos compuestos, un metodo para controlar dolor, incontinencia urinaria, sobreactividad de vejiga, e hiperalgesia termica inflamatoria en mamiferos, y composiciones farmaceuticas que incluyen estos compuestos (ver formula).

Description

COMPUESTOS DE TIENOPIRIDILO QUE INHIBEN EL RECEPTOR VANILLOIDE SUBTIPO 1 (VR1 ) Y USOS DE LOS MISMOS CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención relata a compuestos de fórmula I , los cuales son útiles para tratar desórdenes causados o exacerbados por actividad de receptor vanilloide, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) y son útiles en tratamiento de dolor, sobreactividad de vejiga, e incontinencia urinaria .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los nociceptores son neuronas (fibras C y Ad) aferentes sensoriales primarias que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos incluyendo modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protón (pH<6). El vanilloide lipofílico, capsaicina , activa fibras sensoriales primarias vía un receptor de capsaicina de superficie celular específico, clonado como VR1 . La administración intradérmica de capsaicina se caracteriza por una sensación inicial de ardor o calor seguida por un prolongado periodo de analgesia. El componente analgésico de activación de receptor VR1 es considerado para ser mediado por una insensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial primaria. De este modo, el efecto anti-nociceptivo duradero de la capsaicina ha sugerido el uso cl ínico de análogos de capsaicina como agentes analgésicos . Además , la capsazepina , un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos de animal . Los receptores VR 1 son también localizados en aferentes sensoriales, los cuales i nervan la vejiga . La capsaicina o resiniferatoxina ha sido indicada para aminorar los síntomas de incontinencia por inyección en la vejiga . El receptor VR1 ha sido llamado un "detector poli modal" de estímulos nocivos a partir de que puede ser activado de varias formas. El canal receptor se activa por capsaicina y otros vanilloides , y de este modo se clasifica como un canal iónico con entrada de ligandos. La activación de receptor VR1 por capsaicina puede ser bloqueada por el antagonista de receptor VR1 competitivo, capsazepina . El canal puede también ser activado por protones. Bajo condiciones ligeramente acidas (pH 6-7), la afinidad de capsaicina por el receptor se incrementa , mientras que a pH<6, la activación directa del canal ocurre. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43° C, el canal se abre. De este modo, el calor puede directamente abrir el canal en la ausencia de ligando. El análogo de capsaicina , capsazepina , la cual es un antagonista competitivo de capsaicina , bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina , ácido, o calor. El canal es un conductor de catión no específico. Ambos, sodio extracelular y calcio entran a través del poro del canal , resultando en despolarización de membrana de célula. Esta despolarización incrementa la excitabilidad neu ronal , conduciendo al disparo del potencial de acción y transmisión de un impulso nervioso nocivo al cordón espinal . Además, la despolarización de la terminal periférica puede cond ucir a liberar péptidos inflamatorios como, pero no limitados a : substancia P y CG RP , conduciendo a sensibilización periférica intensificada de tejido. Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "knock-out" faltándole el receptor VR1 . Estudios electrofisiológicos de neuronas sensoriales (ganglio de la ra íz dorsal ) de estos ani males revelaron u na ausencia marcada de respuestas evocadas por estímulos nocivos incluyendo capsaicina , calor, y pH reducido. Estos animales no muestran ninguna señal aparente de impedimento de comportamiento y no mostraron diferencias en respuestas a simu lación térmica no nocivas intensas y mecánica relativa al ratón de tipo silvestre. El ratón VR1 (-/-) tampoco mostró sensibilidad reducida a daño mecánico inducido o nocicepción térmica . No obstante, el ratón "knock out" VR1 fue insensitivo a los efectos nocivos de capsaicina intradérmica , exposición intensa al calor (50-55° C), y falló para desarrollar hiperalgesia térmica seguida de la administración intradérmica de carrageno. Los compuestos de la presente invención son nuevos antagonistas VR1 y tienen utilidad para tratar dolor, sobreactividad de vejiga , incontinencia urinaria e hiperalgesia térmica inflamatoria .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención precisa compuestos de tienopiridilo fusionado, un método para inhibir el receptor VR1 en mamíferos usando estos compuestos, un método para controlar dolor en mamíferos y composiciones farmacéuticas incluyendo esos compuestos. De forma más particular, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en donde --- está ausente o es un enlace covalente; Xi se selecciona a partir de N y CRi; X2 se selecciona a partir de N y CR2; X3 se selecciona a partir de N, NR3 y CR3; X4 está ausente o se selecciona a partir de N y CR4; X5 se selecciona a partir de N y CH2¡ si al menos uno de X^ X2, X3 y X4 es N; X6 se selecciona a partir de O, NH y S; Zi se selecciona a partir de O, NH, y S; Z2 está ausente o se selecciona a partir de NH y O; L se selecciona a partir de arilo, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclo, -(CH2)mO(CH2)n-, -N(H)O-, y - NHNH- en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- y -N(H)O-está ligado a Z2 y el extremo derecho está ligado a R7; si cuando Z2 es NH u O entonces L es otro que -N(H)O- o -NHNH-; m y n son cada uno independientemente 1-6; R R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionado a partir de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB S(O)2RAN-, RAO S(O)2-, RB S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; R2 y R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RBS(O)2RAN-, RAO S(O)2-, RB S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C( = NH)-, (ZAZBN)C( = NCN)NH-, y (ZAZBN)C( = NH)NH-; RA se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; RA se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona a partir de alquilo, arilo y arilalquilo; R6 está ausente o se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; Si R6 está ausente cuando X5 es CH2 y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo cuando X5 es N; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo y heterociclo. En otra modalidad de la presente invención se precisa una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para modalidades de la presente invención se precisa un método para tratar un desorden en donde el desorden se mejora por inhibición de receptor (VR1) subtipo 1 de receptor vanilloide en un mamífero huésped que necesita dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN Está entendido que la descripción detallada precedente y los ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como limitaciones del campo de aplicación de la invención, el cual se define únicamente por las reivindicaciones anexadas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades precisadas serán aparentes para aquellos calificados en esta materia. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos que relatan a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden ser hechos sin dejar el espíritu y campo de aplicación de la misma. (1 ) Modalidades En la modalidad principal, compuestos de fórmula (I) son descritos o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en el cual --- está ausente o es un enlace covalente; X^ se selecciona a partir de N y CR^ X2 se selecciona a partir de N y CR2; X3 se selecciona a partir de N, NR3 y CR3; X4 está ausente o se selecciona a partir de N y CR4; X5 se selecciona a partir de N y CH2; si al menos uno de X17 X2, X3 y X4 es N; X6 se selecciona a partir de O, NH y S; Z^ se selecciona a partir de O, NH, y S; Z2 está ausente o se selecciona a partir de NH y O; L se selecciona a partir de arilo, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclo, - (CH2)mO(CH2)n-, -N(H)O-, y -NHNH- en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- y -N(H)O- está ligado a Z2 y el extremo derecho está ligado a R7; si cuando Z2 es NH u O entonces L es otro que - N(H)O- o -NHNH-; m y n son cada uno independientemente 1-6; RL R3 y R5 son cada uno seleccionados independientemente a partir de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB S(O)2RAN-, RAOS(O)2-, RB-S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente seleccionadas de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; R2 y R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RBS(O)2RAN-, RAOS(O)2-, RB-S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NCN)NH-, y (ZAZBN)C( = NH)NH-; RA se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona a partir de alquilo, arilo y arilalquilo; R6 está ausente o se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; con la condición de que R6 está ausente cuando X5 es CH2 y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo cuando X5 es N; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo y heterociclo. En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I), en los cuales, --- es un enlace covalente; Xi es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X es CR4; Ri, R2, R4, R5, R6, R , Xs, Xß. Zi, Z2 y L son como se definieron para la fórmula (I) anterior. En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — es un enlace covalente; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R,, R2, R , Rs, Re y R7 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — - es un enlace covalente; X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R5 es un halógeno; y Ri, R2, R , Re y R7 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, --- es un enlace covalente; X1 es CR1; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R5 es alquilo; y R1f R2, R4, R6 y R7 son como se definieron para la fórmula (I) anterior. En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — es un enlace covalente; X, es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X es CR4; X5 es N; X6 es S; Z, es O; Z2 es NH; L es alquileno; R5 es metilo; R7 es arilo y R,, R2, R4, y R6 son como se definieron para la fórmula (I) anterior. Otra modalidad de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en los cuales , — es un enlace covalente; X1 es CR,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z? es O; Z2 es NH; L es alquileno; R5 es metilo; R7 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB; y R1, R2, R4, y R6 son cada uno hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención comprende compuestos de fórmula (I) en los cuales , — es un enlace covalente; ^ es CRT; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z\ es O; Z2 es NH; L es alquileno; R5 es metilo; R7 es naftilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB; y R6 son como se definieron para la fórmula (I) anterior. En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, --- es un enlace covalente; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z, es O; Z2 es NH; L es arilo; R7 es heterociclo; y R^ R2, R , R5, R6 son como se definieron en la fórmula (I)- En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, --- es un enlace covalente; Xi es CR,; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR ; X5 es N; X6 es S; Z, es O; Z2 es NH; L es indanilo; R7 es heterociclo; y R1 F R2, R , R5, R6 son como se definieron en la fórmula (I). En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — es un enlace covalente; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es NH; L es heterociclo; y Ri, R2, R4, R5, R6, R7 son como se definieron para la fórmula (I) anterior. En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — - es un enlace covalente; X1 es CR^ X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; X5 es N; X6 es S; Z, es O; Z2 es O; L es alquileno; y R1f R2, R4, R5, R6, R7 son como se definieron para la fórmula (I) anterior.

En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, --- es un enlace covalente; X1 es CR,; X2 es CR2; X3 es N; X es CR4; X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es O; L es alquileno; R7 es arilo; y R,, R2, R4, R5, R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I). En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, — es un enlace covalente; Xi es CRi; X2 es CR2; X3 es N; X es CR4; X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es O; L es alquileno; R7 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB; y R1t R2, R4, R5, R6 son como se definieron anteriormente para la fórmula (I). En otra modalidad, se describen compuestos de fórmula (I) en los cuales, --- es un enlace covalente; Xi es CR^ X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es CR4; Ri, R2, R4, R5, Rß. R/> X5, Xe, Z Z2, y L son como se definieron anteriormente para la fórmula (I). La presente invención también relata una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también relata a un método para tratar un desorden que se aminora por inhibición de receptor (VR1) subtipo 1 de receptor vanilloide en un mamífero huésped que necesita dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el desorden se selecciona a partir del grupo que consiste de dolor, incontinencia urinaria , sobreactividad de vejiga e hiperalgesia térmica inflamatoria . Otra modalidad de la presente invención relata a un método para controlar dolor en un mam ífero huésped que necesita dicho tratamiento que comprende administra r una cantidad terapéutica mente efectiva de un compuesto de fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención relata a un método para trata r incontinencia urina ria en un mam ífero h uésped que necesita dicho tratamiento que comprende admi nistrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención relata a un método para tratar sobreactividad de vejiga en un mam ífero huésped q ue necesita dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéutica mente efectiva de un compuesto de fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención relata a un método para tratar hiperalgesia térmica inflamatoria en un mam ífero huésped que necesita dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Definición de términos Como se ha usado a lo largo de ésta especificación y las reivindicaciones anexadas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo. El término "alcoxi" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi. El término "alcoxialquilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-tert-butoxicarboniletilo. El término "alquilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, -octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2,-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí.

Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" como se usa aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un átomo de oxígeno, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi y tert-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no están limitados a, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, y -CH2-CH(CH3)CH2-. El término "alquilsulfonilo" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metiisulfonilo y etiisulfonilo. El término "alquiltio" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un átomo de sulfuro, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a, metiisulfanilo, etilsulfanilo, tert-butilsulfanilo y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Ejemplos representativos de alq uilo incluyen , pero no están limitados a , acetilenilo, 1 -propinilo , 2-propinilo , 3-buti nilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo. El término "a rilo" como se usa aqu í , significa un grupo fenilo, o u n sistema de anillo fusionado tricíclico o bicíclico en donde uno o más de los anillos fusionados son un grupo fenilo. Los sistemas de anillos fusionados bicíclicos están ejemplificados por un grupo fenilo fusionado a un gru po cicloalquilo, como se define aqu í, u otro g rupo fenilo . Los sistemas de anillos fusionados tricíclicos están ejemplificados por un sistema de a nillo fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquilo, como se define aqu í , u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen , pero no están limitado a , antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilos de esta invención pueden ser sustituidos con 1 , 2, 3 , 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi , alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi , carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi , formilo, formilalquilo, haloalcoxi , haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi , hidroxialq uilo, metilenodioxi , mercapto, mercaptoalquilo, nitro, ZAZBN-, (ZAZBN )alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)carbonilalquilo, (ZAZBN)sulfonilo, RA y RB como se define aquí. Los grupos arilo de esta invención pueden además ser sustituidos con cualquiera de un arilo adicional, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi o grupo heterociclotio, como se define aquí, en donde el arilo adicional, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi y grupo heterociclotio pueden ser sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZAZB) (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, (NZAZB)sulfonilo, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA y -S(O)2RA en donde RA y RB son como se definen aquí. El término "arialquilo" como se usa aquí, significa un grupo arilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, 2,-feniletil, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. El término "amino" como se usa aquí, significa un grupo NH2.

El término "carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo - C(O)- El término "carboxi" como se usa aquí, significa un grupo -CO2H. El término "carboxialquilo" como se usa aquí, significa un grupo carboxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no están limitados a, ca.rboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo. El término "ciano" como se usa aquí, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" como se usa aquí, significa un grupo ciano, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo" como se usa aquí, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo.

El término "etilenodioxi" como se usa aquí, significa un grupo -O(CH2)2O en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están ligados a la porción molecular primaria mediante un átomo de carbono, formando un anillo de cinco miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están ligados a la porción molecular primaria mediante dos átomos de carbono adyacentes formando un anillo de seis miembros. El término "formilo" como se usa aquí, significa un grupo -C(O)H. El término "formilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo formilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no están limitados a, formilmetilo y 2-formiletilo. El término "halo" o "halógeno" como se usa aquí, significa un grupo -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se usa aquí, significa al menos un halógeno, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" como se usa aquí, significa al menos un halógeno, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen , pero no están limitados a , clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo , pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalquiltio" como se usa aqu í , significa al menos un halógeno, como se define aqu í , anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquiltio, como se defi ne aq u í . Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen , pero no están limitados a , trifluorometiltio . El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa aquí , significa un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillos monocíclicos están ejemplificados por cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo independientemente seleccionado a partir de oxígeno , nitrógeno y sulfuro; o un anillo de 5 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteroátomos son seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, oxígeno y sulfuro. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 enlaces dobles y el anillo de 6 y 7 miembros tienen de 0-3 enlaces dobles. Ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen , pero no están limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1 , 3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo , imidazolinilo , imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazoli nilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo y tritianilo. Los sistemas de anillos bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillos monocíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se define aquí, un grupo cicloalquilo como se define aquí, u otro sistema de anillo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, bencimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolil, benzoxazolil, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tiopranopiridinilo. Los sistemas de anillos tricíclicos están ejemplificados por Los sistemas de anillos bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillos bicíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se define aquí, un grupo cicloalquilo como se define aquí, u otro sistema de anillo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillos tricíclicos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, dibenzo[b,d]tienilo, nafto[2,3-bjfurano, nafo[2,3-b]tienilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo y xantenilo. Los heterociclos de esta invención pueden ser sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, arilalquilo, ariloxi, ariltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, heterocicloalquilo, heterocicloxi, heterociclotio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, oxo, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, (NZAZB)sulfonilo, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA y -S(O)2RA en donde RA y RB son como se definen aquí. Los heterociclos de ésta invención pueden además ser sustituidos con cualquiera de un arilo adicional, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi o grupo heterociclotio, como se define aquí, en donde el arilo adicional, arilalquilo, ariloxi, ariltio, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloxi y grupo heterociclotio pueden ser sustituidas con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxí, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB)carbonilalquilo, (NZAZB)sulfonilo, -NRAS(O)2RB, -S(O)2ORA y -S(O)2RA en donde RA y RB son como se definen aquí. El término "hidroxi" como se usa aquí, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" como se usa aquí, significa al menos un grupo hidroxi, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto" como se usa aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se usa aquí, significa un grupo mercapto, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no están limitados a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" como se usa aquí, significa un grupo -OCH2O- en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están ligados a la porción molecular primaria mediante dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro" como se usa aquí, significa un grupo -NO2. El término "ZAZBN-" como se usa aquí, significa dos grupo, ZA y ZB los cuales están anexados a la porción molecular primaria mediante átomo de nitrógeno. ZA y ZB son cada uno seleccionado independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de ZAZBN-incluyen, pero no están limitados a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamina y acetilamino. El término "(ZAZBN)alquilo" como se usa aquí, significa un grupo ZAZBN, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de "(ZAZBN)alquilo incluyen, pero no están limitados a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (eti I meti la mi no )meti lo. El término "(ZAZBN)carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo ZAZBN, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (ZAZBN)alquilo incluyen, pero no están limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(ZAZBN)carbonilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo (ZAZBN)carbonilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (ZAZBN)carbonilalquilo incluyen, pero no están limitados a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.

El término "(ZAZBN )sulfonilo" como se usa aqu í, significa un grupo ZAZBN , como se define aqu í , anexado a la porción molecular primaria mediante un grupo sulfonilo, como se define aqu í. Ejemplos representativos de (ZAZBN )sulfonilo incluyen , pero no están limitados a , aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamnino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "oxo" como se usa aqu í , significa =O. El término "sulfonilo" como se usa aqu í, significa un grupo -S(O)2. (3) Preparación de Compuestos de la Presente I nvención Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes Esquemas y Ejemplos sintéticos , los cuales ilustran un significado por el cual los compuestos de la presente invención pueden ser preparados. Esquema 1 (D (2) (3) agente (6) (7) (8) Las aminas de fórmula general (8), en donde R1 t R2, R4 y R5 son defi nidos en la fórmula (I ), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 1 . Los aldeh idos de fórmula general ( 1 ) pueden ser tratados con aminas de fórmula (2) general para proveer iminas de fórmula general (3). Las ¡minas de fórmula general (3 ) pueden ser tratadas con un agente reductor como, pero no limitado a , 1 0% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno (4.08 atm) en un solvente tal como , pero no limitado a , metanol para proveer aminas de fórmula general (4). Las ami nas de fórmula general (4) pueden ser tratadas con un sulfonilo o cloruro ácido como, pero no limitado a , cloruro de p-toluenosulfonilo en un solvente como, pero no limitado a , acetato de etilo que contiene una base como, pero no limitada a , trietilamina para proveer una amina protectora de fórmula general (5). Las aminas protectoras de fórmula general (5) pueden ser tratadas con un ácido concentrado como, pero no limitado a , ácido hidroclórico en un solvente tal como, pero no limitado a , dioxano para proveer tieno[2,3-c] piridinas ciclizadas de fórmula general (6). Las tieno[2 ,3-c]piridinas de fórmula general (6) pueden ser tratadas con un agente nitrante como, pero no limitado a , ácido n ítrico en un solvente de ácido sulfúrico para proveer 3-nitro tieno[2 ,3-c]piridinas de fórmula general (7). Las 3-nitro tieno[2,3-c]piridínas de fórmula general (7) pueden ser tratadas con un agente reductor como, pero no limitado a , Nickel-Raney en un solvente como, pero no limitado a , metanol para proveer 3-amino tieno[2 ,3-c] piridinas de fórmula general (8).

Esquema 2 Las ureas de fórmula general ( 1 2 ), en donde R, , R2, R4, R5, R6, R7 y L son como se definen en la fórmula (I ), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 2. Las 3-Amino tieno[2,3-c]piridinas de fórmula general (8), son preparadas usando conocimiento de qu ímica estándar de aquellos que conocen la materia , pueden ser tratadas con cloruro de tricloroacetilo y una base como , pero no limitada a , trietilamina en un solvente tal como diclorometano para proveer tricloroacetamidas de fórmula general ( 1 0). Las tricloroacetamidas de fórmula general ( 1 0) pueden ser tratadas con aminas de fórmula general (9) y una base no-nuclofílica como, pero no limitada a , DBU en un solvente como, pero no limitada , acetonitrilo para proveer ureas de fórmula general (1 2 ). Los carbamatos de fórmula general (14), en donde R, , R2, R4, Rs, e, R7 y L son como se define en la fórmula (i), también pueden ser preparados como se describe en el Esquema 2. Las tricloroacetamidas de fórmula general (1 0) pueden ser tratadas con alcoholes de fórmula general ( 1 3) y una base no nucleofílica como, pero no limitada a , DB U en un solvente tal como, pero no limitado a , acetonitrilo para proveer carbamatos de fórmula general ( 14). Esquema 3 Las ureas de fórmula general (4), en donde R1 t R2, R , R5, R6, R7 y L son como se definen en la fórmula (I ), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 3. Las 3-Amino tieno [2,3-c]piridinas de fórmula general (8) pueden ser tratadas con fosgeno o tripfosgeno y DMAP en un solvente como, pero no limitado a , diclorometano para proveer isocianatos de fórmula general (1 5). Los isocianatos de fórmula general (15) pueden ser tratados con aminas de fórmula general (1 1 ) en un solvente tal como, pero no limitado a tolueno o THF o una combinación de los mismos para proveer ureas de fórmula general (12).

Esquema 4 (19) (20) Las aminas de fórmula general (23), en donde Ri, R3, R4 y R5 son definidos en la fórmula (I), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema (4). Los aldehidos de fórmula general (16) pueden ser tratados con aminas de fórmula general (17) para proveer aminas de fórmula general (18). Las aminas de fórmula general (18) pueden ser tratadas con un agente reductor como, pero no limitado a, 10% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno (4.08 atm) en un solvente tal como, pero no limitado a, metanol para proveer aminas de fórmula general (19). Las aminas de fórmula general (19) pueden ser tratadas con un sulfonílo o cloruro ácido como, pero no limitado a, cloruro de p-toluenosulfonilo en un solvente como, pero no limitado a , acetato de etilo que contiene una base como, pero no limitada a , trietilamina para proveer una amina protectora de fórmula general (20). Las aminas protectoras de fórmula general (20) pueden ser tratadas con un ácido concentrado como, pero no limitado a , ácido hidroclórico en un solvente tal como, pero no limitado a , dioxano para proveer tieno[3,2-c] piridinas ciclizadas de fórmula general (21 ). Las tieno[3 ,2-c]piridinas de fórmula general (21 ) pueden ser tratadas con un agente nitrante como, pero ho limitado a , ácido n ítrico en un solvente de ácido sulfúrico para proveer 3-nitro tieno[3,2-c]piridinas de fórmula general (22). Las 3-nitro tieno[3,2-c]piridinas de fórmula general (22) pueden ser tratadas con un agente reductor como, pero no limitado a, Nickel-Raney en un solvente como, pero no limitado a , metanol para proveer 3-amino tieno[3 ,2-c] piridinas de fórmula general (23). Esquema 5 (24) (25) (26) MgBrR2 (27) (28) (29) HCl Las ami nas de fórmula general (32), en donde R, , R2, R4 y R5 son definidos en la fórmula (I ), pueden ser preparadas como se describe en el Esq uema 5. Las aminas de fórmula general (24) pueden ser tratadas con aldeh idos de fórmula general (25) para proveer ami nas de fórmula general (26). Las aminas de fórmula general (26) pueden ser tratadas con agentes alq uilantes como , pero no limitados a , reactivos de G rignard de fórmula general (27) en un solvente tal como, pero no li mitado a , TH F para proveer aminas de fórmula general (28 ). Las aminas de fórmula general (28) pueden ser tratadas con u n su lfonilo o cloru ro ácido como , pero no limitado a , cloruro de p-toluenosulfonilo en un solvente como, pero no limitado a , acetato de etilo que contiene una base como, pero no limitada a , trietilamina pa ra proveer una amina protectora de fórmula general (29). Las aminas protectoras de fórmula general (29) pueden ser tratadas con u n ácido concentrado como, pero no limitado a , ácido hidroclórico en un solvente tal como , pero no limitado a, dioxano para proveer tieno[2 ,3-c] piridinas ciclizadas de fórmula general (30). Las tieno[2 ,3-c] piridinas de fórmula general (30) pueden ser tratadas con un agente nitrante como, pero no limitado a, ácido n ítrico en un solvente de ácido sulfúrico para proveer 3-nitro tieno[2,3-c]piridinas de fórmula general (31 ). Las 3-nitro tieno[2,3-c]piridinas de fórmula general (31 ) pueden ser tratadas con un agente reductor como, pero no limitado a, Nickel-Raney en un solvente como, pero no limitado a, metanol para proveer 3-amino tieno[2,3-c]piridinas de fórmula general (32 ).

Esquema 6 Las ureas de fórmula general (33), en donde R, , R3, R4, R5, R6, R; y L son como se define en la fórmula ( I ), y los carbamatos de fórmula general (34), en donde Ri , R3, R , R5, R6, R7 y L son como se define en la fórmula (I), pueden ser preparados como se describe en el Esquema 6. Las 3-Amino tieno [2,3-cjpiridinas de fórmula general (23), son preparadas usando conocimiento de qu ímica estándar descrita en el esquema 4, pueden ser procesadas como se describe en los Esquemas 2-3 para proveer ureas de fórmula general (33) y carbamatos de fórmula general (34). Las ureas de fórmula general (35), en donde R1 ( R2, R , R5, R6, R7 y L son como se definen en la fórmula (I ), y los carbamatos de fórmula general (36), en donde R1 f R2 l R , R5, R6, R7 y L son como se definen en la fórmula (I ), pueden ser preparados como se describe en el Esquema 6. Las 3-Amino tieno [2,3-c]piridinas de fórmula general (32), son preparadas usando conocimiento de qu ímica estándar descrita en el esquema 5 , pueden ser procesadas como se describe en los Esquemas 2-3 para proveer ureas de fórmula general (35) y carbamatos de fórmula general (36 ). Esquema 7 agente reductor (37) (39) Las aminas de fórmula general (44), en donde RL R2, R4 y R5 son definidos en la fórmula (I ), pueden ser preparadas como se describe en el Esquema 7. Los esteres (3-nitro-4-piridil )acéticos de fórmula general (37) pueden ser tratados con dietilacetales de dimetilformamida de fórmula general (38) en un solvente como, pero no limitado a , DM F para proveer derivados de dimetilaminovinilo éster (3-nitro-4-piridil)acético de fórmula general (39). Los derivados de dimetilaminovinilo de fórmula general (39) pueden ser tratados con un agente reductor como, pero no limitado a, 5% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno (4.08 atm) en un solvente tal como, pero no limitado a, etanol para proveer 3-etoxicarbonil-6-azaindoles de fórmula general (40). Los 3-etoxicarbonil-6-azaindoles de fórmula general (40) pueden ser tratados con una base como, pero no limitada a, hidróxido de potasio en una solución acuosa para proveer ácidos carboxílicos de fórmula general (41 ). Los ácidos carboxílicos de fórmula general (41 ) pueden ser descarboxilados térmicamente para proveer 6-azaindoles de fórmula general (42). Los 6-azaindoles de fórmula general (42) pueden ser tratados con un agente nítrante como, pero no limitado a, ácido nítrico fumante proveer 3-nitro-6azaindoles de fórmula general (43). Los 3-nitro-azaindoles de fórmula general (43) pueden ser tratados con un agente reductor como, pero no limitado a, Nickel-Raney en un solvente como, pero no limitado a, metanol para proveer 3-amino-6 azaindoles de fórmula general (44). Esquema 8 Las ureas de fórmula general (45), en donde R1 f R2, R , R5, R7 y L son como se define en la fórmula (I ), y los carbamatos de fórmula general (46), en donde R^ R2, R4, R5, R7 y L son como se definen en la fórmula (I), pueden ser preparados como se describe en el Esquema 8. Los 3-amino-6-azaindoles de fórmula general (44), son preparados usando conocimiento de química estándar descrita en el esquema 7, pueden ser procesados como se describe en los Esquemas 2-3 para proveer ureas de fórmula general (45) y carbamatos de fórmula general (46). (4) Ejemplos Los siguientes Ejemplos tienen la intención de ser una ilustración de y no una limitación sobre el campo de aplicación de la invención como se define en las cláusulas anexadas.

Eiemplo 1A (2,2-Dimetoxi-etil)-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amina Se adiciona dimetilacetal de aminoacetilaldehído (27.5g, 0.261 mol) a 5-metil-2-tiofenocarboxaldehído (25. Og, 0.18 mol) y se agita a 0°C por 30 min. Se calienta en rotovap por 30 min. Para remover excesos de aminoacetaldehido. Se obtiene imina como un líquido oscuro (42.1g, 100%). Se disuelve amina (42.1g, o.198 mol) en EtOH (170 mL) y se adiciona Pd-C (10%, 6.0g). La reacción fue agitada bajo hidrógeno (4.08 atm) por 40 hrs. La mezcla de reacción fue filtrada y el catalizador colectado lavado con Et OH. La concentración in vacuo proporciona la amina como un líquido rojo (42.1 g, 99%). MS (ESI + )m/z 216 (M + H)+; (ESI-) m/z 214 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2.38 (s, 3H), 2.68 (d, J 5.4, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.79 (s, 2H), 4.64 (t, J 5.4, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.70 (d, J 3.0.1H.

Ejemplo 1 B N-(2.2-D¡metoxi-et¡l)-4-metil-?/-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-benceno sulfonamida (2,2-Dimetoxi-etil)-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amina cruda (1) (43.41 g -75% pura, 0.15 mo) fue disuelta en EtOAc (150 mL) resultando en una solución amarilla. Trietilamina (22 mL, 0.16 mol) fue adicionada. La mezcla fue enfriada a 0°C en un baño de hielo. Cloruro de p-Toluenosulfonilo (29.68 g, 0.16 mol) fue adicionado en pequeñas porciones manteniendo la temperatura bajo 15°C. Después de que la adición fue completada la mezcla fue dejada en un baño de hielo y se permitió se calentara lentamente a la temperatura ambiente y se agitó por 20 hrs. La mezcla de leche amarilla fue diluida con EtOAc (300 mL) y lavada con agua (2 x 400 mL), 1 M HC1 (2 x 400 mL), agua (1 x 400 mL), sat NaHCO3 (1 x 400 mL), y salmuera (1 x400 mL), se seca (MgSO4) y se condesa para proveer el compuesto base como un líquido amarillo rojizo, 50.56 g. El producto no fue purificado.

Ejemplo 1C 2-Metil-tienor2,3-cl piridi na 2-Metil-tieno[2,3-c]piridina (3): 76059-85: ?/-(2,2-Dimetoxi-etil)-4-metil-?/-(5-metil-tiofen-2-ilmetil-benzenofulfonamida (2) (50.56 g crudo) fue disuelto en dioxano (250 mL) y HCl concentrado (200 Ml) fue adicionado cautelosamente. La solución roja oscura fue calentada a un reflujo suave (105 a 110°C) por 24 horas. El volumen fue reducido a aproximadamente la mitad, entonces se diluyó con éter (200 mL). El pH fue ajustado a entre 7 y 8 usando 50% NaOH/H2O y solución sat NaHCO3 con enfriamiento. Más éter (400 mL) fue adicionado, la mezcla fue filtrada para remover material insoluble y las fases separadas. La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 350 mL), secada (MgSO4) y condensada en un aceite rojo café oscuro. La purificación fue completada usando destilación Kugeirohr (120 a 130°C) para dar 11.89g de compuesto base como un líquido amarillo pálido. MS (ESI + )m/z 216 (M + H)+; (ESI-) m/z 148 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2.64 (s, 3H), 7.23 (s, 3H), 7.69 (d, J 6.4, 1H), 8.40 (d, J 6.4, 1H), 9.10 (s, 1H); Anal. Caled para C8H7NS»0.9H2O: C 58.09, H 5.36. Encontrado: C 58.01, H 5.52.

Ejemplo 1D 2-Metil-3-nitro-t¡enor2.3-clpiridina 2-Metil-3-nitro-tieno[2,3-c]piridina (5.51 g, 36.9 mmol) fue disuelto en H2SO4 concentrado (20 mL) a 0°C. HNO3 (11.6 mL) concentrado fue adicionado por goteo por 15 min, seguido por calentamiento a temperatura ambiente. Se agita por 18 horas a temperatura ambiente. La solución fue vertida sobre hielo y el pH ajustado a 7 con 50% NaOH/H2O y solución saturada de NaHCO3. La solución fue extraída con porciones de CH2CI2 (3 x 100 mL), secada (MgSO4) y condensada para producir el compuesto base como un sólido amarillo brillante (3.27 g.46%). MS (ESI + )m/z 195 (M + H)+; (ESI-) m/z 193 (M-H)+; 1H NMR (CDCI3) d 3.02 (s, 3H), 8.30 (d, J 5.8, 1H), 8.67 (d, J 5.8, 1H), 9.05 (s, 1H).

EJEMPLO 1E 2,2,2-Tricloro-?/-(2-metil-tienoí2,3-clpiridina-3-il)-acetamida Metil-3-nitro-tieno[2,3-c]piridina (2.05 g 10.6 mmol) fue disuelta en MeOH (250 mL) y adicionada a una suspensión de Nickel-Raney (20 g) en Me OH (100 mL). El matraz de reacción fue lavado con H2. Después de 3 horas a temperatura ambiente bajo un balón de H2 la mezcla de reacción fue filtrada y condensada para proveer un sólido amarillo. Éste fue entonces disuelto en DCM (100 mL) y trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmol) fue adicionada. La solución fue enfriada a 0°C en un baño de hielo. Cloruro de tricloroacetilo (1.3 mL, 11.6 mmol) fue adicionado por goteo. Se permitió que la solución se calentara lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16), y después fue concentrada en una pasta amarilla y repartida entre volúmenes iguales de agua y EtOAc (150 mL cada uno). Después de la separación la fase orgánica fue lavada con agua (2 x 70 mL) y salmuera (1x 70 mL), secada (MgSO4) y condensada para proveer el compuesto base como un sólido tostado /1.63 g 42%). Se usa sin purificación.

Procedimiento de acoplamiento general El producto del Ejemplo 1A (0.65 g, 2.22 mmol) DBU (0.85 g, 5.6 mmol) y 2-(3-fluorofenil)etilamina (.35 g, 2.5 mmol) en acetonitrilo (50 mL) fueron reflujo por 10 horas. La mezcla fue enfriada, concentrada, diluida con acetato de etilo, lavada dos veces con cloruro de amonio acuoso y concentrada para secarse. El sólido obtenido fue suspendido en acetato de etilo y filtrado para obtener 0.45 g (65%) del compuesto base como un sólido tostado.

Eiemplo 1 F 1-(4-Cloro-bencil)-3-(2-metil-tienof2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-clorobencilamina, el producto del Ejemplo 1a, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 332 (M + H)+; (ESI-) m/z 330 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-de) d 2.62 (s, 3H), 4.31 (d, J 4.7, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 8.01 (d, J 6.4, 1H), 8.64 (d, J 6.4, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Anal. Caled para C16H14CIN3OS»1.25HCI: C 50.92, H 4.07. Encontrado: C 51.05, H 3.93.

Eiemplo 2 1-(2,4-D¡cloro-bencil)- 3-(2-metil-tieno[2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2,4-diclorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 366 (M + H)+; (ESI-) m/z 364 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 4.31 (d, J 6.0, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (d, J 6.4, 1H), 8.58 (d, J 6.4, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); Anal. Caled para C16H13CI2N3OS»1.1HCI: C 47.29, H 3.50, N 10.34. Encontrado: C 47.61, H 3.15, N 10.20.

Ejemplo 3 1-(3.4-Dicloro-bencil)- 3-(2-metil-tienor2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3,4-diclorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 366 (M + H)+; (ESI-) m/z 364 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 4.28 (d, J 6.1, 2H), 6.91 (t, J 6.1, 1H), 7.30 (d, J 6.1, 1H), 7.44 (d, J 5.2, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (d, J 8.2, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (d, J 5.2, 1H), 9.07 (s, 1H); Anal. Caled para C16H13CI2N3OS-1. 1 HCl: C 47.29, H 3.50, N 10.34. Encontrado: C 47.48, H 3.25, N 10.16.

Eiemplo 4 1-(2-Metil-tienof2.3-clpiridin-3-il)-3-p-metil-1- (4-tr¡fluorometil-fenil)-etill-urea El compuesto base fue preparado usando 1-metil-1-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 394 (M + H)+; (ESI-) m/z 392 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 1.63 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (d, J 6.1, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (d, J 6.1, 1H), 9.42 (s, 1H); Anal. Caled para C16H13CI2N3OS.1CF3CO2H.0.5H2O: C 48.84, H 3.90, N 8.14. Encontrado: C 49.08, H 3.76, N 7.98.

Ejemplo 5 1-(2,3-Difluoro-4-tr¡fluorometil-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3- il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2,3-difluoro-4-trifluorometil-bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 402 (M + H)+; (ESI-) m/z 400 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.62 (s, 3H), 4.48 (d, J 5.4, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.01 (d, J 6.4, 1H), 8.65 (d, J 6.4, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Anal. Caled para C?7H12F5N3OS»1.2HCI: C 45.87, H 2.99, N 9.44. Encontrado: C 45.84, H 2.84, N 9.29.

Eiemplo 6 1-(2.4-Bis-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)- urea El compuesto base fue preparado usando 2,3-di(trifluorometil)bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 434 (M + H)+; (ESI-) m/z 432 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H), 4.67 (d, J 5.8, 2H), 7.17 (t, J 6.1, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (d, J 7.8, 1H), 8.58 (d, J 6.4, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); Anal. Caled para C18H13F6N3OS«0.85CF3CO2H: C 44.62, H 2.63, N 7.92. Encontrado: C 44.92, H 2.63, N 7.56.

Eiemplo 7 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)- urea El compuesto base fue preparado usando 2-Cloro-4-trifluorometil-bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 400 (M + H)+; (ESI-) m/z 398 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.63 (s, 3H), 4.45 (d, J 5.8, 2H), 7.30 (t, J 6.1, 1H), 7.64 (d, J 8.1, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J 6.4, 1H), 8.64 (d, J 6.4, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); Anal. Caled para C17H13CIF5N3OS»0.6CF3CO2H: C 46.69, H 2.93, N 8.97. Encontrado: C 46.64, H 3.15, N 9.02.

Eiemplo 8 1-(4-Bromo-3-metil-bencil)-3-(2-metil-t¡enor2,3-clpir¡din-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-bromo-3-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 366 (M + H)+; (ESI-) m/z 364 (M-H)+; 1H NMR (DMSO-d6) d 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.24 (d, J 5.8, 2H), 6.93 (t, J 6.1, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (d, J 8.1, 1H), 7.77 (d, J 6.1, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.56 (d, J 6.1, 1H), 9.41 (s, 1H); Anal. Caled para C17H16BrN3OS.CF3CO2H: C 45.25, H 3.40, N 8.33. Encontrado: C 45.22, H 3.46, N 8.35.

Ejemplo 9 1-(4-trifluorometoxi-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-trifluorometoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 4.31 (d, J 4.7, 2H), 6.86 (t, J 6.0, 1H), 7.33 (d, J 7.9, 2H), 7.43 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (d, J 5.5, 1H), 9.05 (s, 1H).

Ejemplo 10 1-(3-trifluorometoxibencil)-3-(2-metil-tienor2,3-clp¡ridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3-trifluorometoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 4.37 (d, J 4.7, 2H), 6.94 (t, J 6.0, 1H), 7.42 (d, J 7.9, 1H), 7.59 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (d, J 5.5, 1H), 9.05 (s, 1H).

Eiemplo 11 1-(3-Trif luorometoxi benci I )-3-(2-metil-tieno [2, 3-cl pirid i n-3-¡ I )-u rea El compuesto base fue preparado usando3-trifluorometoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.43 (s, 3H), 4.32 (d, J 5.9, 2H), 6.99 (t, J 6.0, 1H), 7.22 (d, J 7.2, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, J 8.0, 1H), 7.45 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (d, J 5.5, 1H), 9.05 (s, 1H).

Eiemplo 12 4-trifluorometil-bencil éster del ácido (2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)- carbámico El compuesto base fue preparado usando alcohol 4-trifluorometoxibencilico, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 5.27 (d, J 4.7, 2H), 6.86 (t, J 6.0, 1H), 7.33 (d, J 7.9, 2H), 7.43 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (d, J 5.5, 1H), 9.05 (s, 1H).

Eiemplo 13 4-trifluorometoxi-bencil éster del ácido (2-metil-tienor2,3-clpíridin-3- il)-carbámico El compuesto base fue preparado usando alcohol 4-trifluorometoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.44 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.86 (t, J 6.0, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 8.40 (d, J 5.5, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).

Ejemplo 14 4-trifluorometilsulfonil-bencil éster del ácido (2-metil-tienor2,3- clpiridin-3-¡l)-carbámico El compuesto base fue preparado usando alcohol 4-trifluorometilsulfonil-bencilico, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. 1H NMR (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.46 (t, J 5.5, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.40 (d, J 5.5, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).

Ejemplo 15 1-Bencil-3-(2-metil-tienor2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 298 (M + H)+; (ESI-) m/z 396 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.57 (s, 3H), 4.31 (d, J 4.7, 2H), 7.03 (t, J 6.0, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.84 (d, J 6.2, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.48 (s, 1H).

Eiemplo 16 1-(2-Metil-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 312 (M + H)+; (ESI-) m/z 310 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.30 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.30 (d, J 4.7, 2H), 6.87 (t, J 6.0, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.83 (d, J 6.2, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.46 (s, 1H).

Eiemplo 17 1-(3-Metil-bencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 312 (M + H)+; (ESI-) m/z 310 (M-H)+; H NMR (DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.28 (d, J 4.7, 2H), 6.95 (t, J 6.0, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.81 (d, J 6.2, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.45 (s, 1H).

Eiemplo 18 1-(4-Metil-bencil)-3-(2-met¡l-tienoí2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-metilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 312 (M + H)+; (ESI-) m/z 310 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.26 (d, J 4.7, 2H), 6.94 (t, J 6.0, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.81 (d, J 6.2, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.45 (s, 1H).

Eiemplo 19 1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tienor2,3-clpiridin-3-¡l)- urea El compuesto base fue preparado usando 3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 384 (M + H)+; (ESI-) m/z 382 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.55 (s, 3H), 4.40 (d, J 4.7, 2H), 7.12 (t, J 6.0, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (d, J 6.2, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (d, J 5.5, 1H), 9.43 (s, 1H).

Ejemplo 20 1-(4-Metoxi-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-metoxibencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 328 (M + H)+; (ESI-) m/z 326 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.26 (d, J 4.7, 2H), 6.94 (t, J 6.0, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.81 (d, J 6.2, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.45 (s, 1H).

Ejemplo 21 1-(2-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-clpirid¡n-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2-fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 316 (M + H);1H NMR (DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 4.36 (d, J 4.7, 2H), 6.87 (t, J 6.0, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.80 (d, J 6.2, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.56 (d, J 5.5, 1H), 9.44 (s, 1H).

Eiemplo 22 1-(3-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2.3-clp¡ridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3-fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 316 (M + H)+; (ESI-) m/z 314 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.57 (s, 3H), 4.33 (d, J 4.7, 2H), 7.05-7.18 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.84 (d, J 6.2, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (d, J 5.5, 1H), 9.48 (s, 1H).

Eiemplo 23 1-(4-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-fluorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 316 (M + H)+; (ESI-) m/z 314 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H), 4.29 (d, J 4.7, 2H), 7.04 (t, J 6.0, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.83 (d, J 6.2, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.59 (d, J 5.5, 1H), 9.48 (s, 1H).

Eiemplo 24 1-(4-Clorobencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2-clorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 332 (M + H)+; (ESI-) m/z 330 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.58 (s, 3H), 4.39 (d, J 4.7, 2H), 7.05 (t, J 6.0, 1H), 7.31 (d, J 6.2, 1H), 7.37 (d, J 6.2, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.83 (d, J 6.2, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.5, 1H), 9.46 (s, 1H).

Ejemplo 25 1-(3-Clorobencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3-clorobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 332 (M + H)+; (ESI-) m/z 330 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.56 (s, 3H), 4.33 (d, J 4.7, 2H), 7.03 (t, J 6.0, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7:80 (d, J 6.2, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.57 (d, J 5.5, 1H), 9.44 (s, 1H).

Eiemplo 26 1-(4-Bromobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-clpirid¡n-3-¡l)-urea El compuesto base fue preparado usando 2-Bromobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 378 (M + H)+; (ESI-) m/z 376 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.58 (s, 3H), 4.35 (d, J 4.7, 2H), 7.08 (t, J 5.6, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.42 (d, J 4.1, 1H), 7.62 (d, J 7.8, 1H), 7.83 (d, J 6.0, 1H), 8.5 (d, J 5.9, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).

Ejemplo 27 1-(3-Bromobencil)-3-(2-metil-tienor2,3-cl piridi n-3-¡ I )-u rea El compuesto base fue preparado usando 3-Bromobencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 378 (M + H)+; (ESI-) m/z 376 (M-H)+;1H NMR (DMSO-de) d 2.56 (s, 3H), 4.30 (d, J 4.7, 2H), 7.01 (t, J 5.6, 1H), 7.32 (d, J 5.3, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.80 (d, J 6.0, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.9, 1H), 9.44 (s, 1H).

Eiemplo 28 11-(2-Met¡l-tienor2,3-clpir¡din-3-il)-naftalen-1-¡lmetilurea El compuesto base fue preparado usando 1-il-metilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 348 (M + H)+; (ESI-) m/z 346 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.57 (s, 3H), 4.79 (d, J 5.6, 2H), 7.01 (t, J 5.6, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.83 (d, J 6.0, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (d, J 7.5 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58 (d, J 5.9, 1H), 9.46 (s, 1H).

Ejemplo 29 1-(2,3-D¡met¡lbencil)-3-(2-met¡l-t¡enor2.3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2,3-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 326 (M + H)+; (ESI-) m/z 324 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.30 (d, J 4.7, 2H), 6.72 (t, J 6.0, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.74 (d, J 5.9, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.54 (d, J 5.5, 1H), 9.38 (s, 1H).

Ejemplo 30 1-(2.5-Dimetilbencil)-3-(2-metil-tienor2,3-clpiridin-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 2,5-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 326 (M + H)+; (ESI-) m/z 324 (M-H) + ;1H NMR (DMSO-d6) d 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.25 (d, J 4.7, 2H), 6.76 (t, J 6.0, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.77 (d, J 5.7, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (d, J 6.0, 1H), 9.40 (s, 1H).

Ejemplo 31 1-(3.4-Dimetilbencil)-3-(2-metil-tienor2.3-clpir¡din-3-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 3,4-dimetilbencilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 326 (M + H)+; (ESI-) m/z 324 (M-H)+;1H NMR (DMSO-d6) d 2.20 (s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.23 (d, J 5.9, 2H), 6.76 (t, J 5.9, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.77 (d, J 6.2, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.56 (d, J 5.9, 1H), 9.41 (s, 1H). Eiemplo 32 1-(2-metil-tienor2,3-c1 pirid i n-3-il)-3-(5-piperidin- 1-i I-inda n-1-il)-urea El compuesto base fue preparado usando 4-piperidin-1-il-indan -1 -ilamina, el producto del Ejemplo 1A, DBU y el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B. MS (ESI + )m/z 407 (M + H)+; (ESI-) m/z 405 (M-H)+; H NMR (DMSO-d6) d 1.55 (m, 7H), 1.73 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 5.08 (d, J 7.4, 1H), 6.53 (d, J 8.1, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.14 (d, J 8.8, 1H), 7.49 (d, J 5.4, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.43 (d, J 5.4, 1H), 9.06 (s, 1H). (5) Determinación de Actividad Biológica (a) Datos In Vitro - Determinación de Potencias de Inhibición El medio de Tagle modificado por Dulbecco (D-MEM)(con glucosa 4.5 mg/mL) y suero bovino fetal obtenido de Laboratorios Hyclone, Inc. (Logan, UTA). El buffer fosfato salino de Dulbecco (D-PBS)(con glucosa 1 mg/mL y piruvato de Na 3.6 mg/L)(sin rojo fenol), L-glutamina, higromicina B y Lipofectamina™ fueron obtenidos de Life Technologies (Grand Island, NY). Sulfato G418 fue obtenido de Calviochem-Novabiochem Corp. (San Diego, CA). Capsaicina (8-metil-N-vinillil-6-noneamida) fue obtenida de Sigma-Aldrich, Co. (St. Louis, MO). Fluo-4 AM (N-[4-[6-[(acetiloxi)metoxi]-2,7-difluoro-3-oxo-3H-xanten-9-il]-2-[2-[2-[bis[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]amino]-5-metilfenoxi]etoxi]fenil]-N-[2-[(acetiloxi)metoxi]-2-oxietil]-glicin(acetiloxi)metil éster) fue adquirido de Molecular Probes (Eugene, OR). El cADNs del receptor VR1 humano fue aislado por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) de intestino delgado huma no poli A+ARN suministrado por Clontech (Palo Alto, CA) usando cebadores designados para rodear los codones idénticos de iniciación y termi nación a las secuencias publicadas ( Hayes et al . Pain Vol 88 páginas 205-21 5 , 2000). Los productos CAD N PCR resultantes fueron subclonados en un vector de expresión de mam ífero pCIneo (Promega ) y completamente secuenciados usando reactivos de tinte terminador fluorescente (Prism , Perkin-Elmer División de B iosistemas Aplicados) y un secuenciador de ADN Modelo 373 de Perkin-Elmer Biosistemas Aplicados o un analizador genético Modelo 31 0. Los plásmidos de expresión que codifican el hVR1 cADN fueron transfectados individual mente en células de astrocitoma humano usando Lipofectamina™.48 horas después de la transfección , las células resistentes a neomicina fueron seleccionadas con un medio de crecimiento que contiene Geneticina (Gibco BRL) 800 µg/Ml . Las colonias individuales sobrevivientes fueron aisladas y tamisadas por actividad de receptor VR1 . Las células que expresaron receptores VR1 homoméricos recombinantes fueron mantenidas a 37°C en D-M EM q ue contiene I-glutamina 4 mM , 300 µg/Ml G41 8 (Cal-bioquem ) y 1 0% de suero bovino fetal bajo una atmósfera humidificada 5% CO2.

La actividad funcional de compuestos al receptor VR1 fue determinada con un análisis de reflujo Ca2+ y la medición de niveles Ca2+ ¡ntracelular ([Ca2+]i). Todos los compuestos fueron probados sobre u n rango de concentración semilogarítmica de 1 1 puntos. Soluciones de compuesto fueron preparadas en D-PBS (concentración final 4x), y diluidas serialmente a través de placas de cultivo de tejido de 96-pozos v-bottom usando u na estación de trabajo automática robótica Biomek 2000 (Beckman-Coulter, I nc. , Fullerton , CA). Un solución 0.2 µM de la capsaicina agonista de VR1 fue también preparada en D-PBS . El ti nte q uela nte Ca2+ fluorescente fluo-4 fue usado como un i nd icador de los niveles relativos de [Ca2+] en un formato de 96-pozos usando un lector de placas de imagen fluorescente (FLI PR)(Molecular Devices, Sun nyvale, CA). Las células fueron cultivadas para conflui r en 96-pozos de paredes neg ras de placas de cultivo de tejido. Además, antes del análisis , las células fueron cargadas con 1 00 µL por pozo de fluo-4 AM (2 µM , en D-PBS) por 1 -2 horas a 23°C . El lavado de las células fue realizado para remover fluo-4 AM (2x 1 mL D-PBS por pozo), y después de eso, las células fueron colocadas en la cámara de lectura del instrumento FLI PR. 50 µL de las soluciones de compuesto fueron adicionadas a las células a la marca de tiempo del segundo 1 0 de la ejecución de pruebas . Además , después de 3 mi nutos de tiempo de demora , 50 µL de la solución de capsaicina fue adicionada a la marca de tiempo del segundo 1 90 (concentración final de 0.05 µM ) (volumen final=200 µL) para probar el receptor VR1 . El tiempo de duración de la ejecución de pruebas fue de 240 segundos. Lecturas de fluorescencia fueron hechas de 1 a 5 segundos de intervalo sobre el curso de la ejecución de pruebas. El incremento del pico en las unidades de fluorescencia relativa (l ínea de base mínima ) fue calculado a partir de la marca de tiempo del segundo 1 90 al final de la ejecución de prueba, y expresado como un porcentaje de la respuesta (control) de capsaicina 0.05 µM. Los ajustes de curva de los datos fueron solucionados usando una ecuación Hill logística de cuatro parámetros en Graph Pad Prism® (GraphPad Sofware, Inc, San Diego, CA) y valores IC50 fueron calculados. Los compuestos de la presente invención resultaron ser antagonistas del receptor (VR1) subtipo 1 de receptor vanilloide con IC50s de 5000 nM a 0.1 nM. En un rango preferente, doce (12) compuestos probados tienen IC50s de 500 nM a 0.1 nM. En un rango más preferente, seis (6) compuestos probados tienen IC50s de 100 nM a 0.1 nM. (b) Datos In Vivo- Determinación de Efecto Antinociceptivo Los experimentos fueron realizados en 400 ratones 129J machos adultos (Laboratorios Jackson, Bar Harbor, ME), pesando 20-25 g. Los ratones fueron mantenidos en un vivarium, mantenidos a 22° C, con un ciclo de luz-oscuridad alternado de 12 horas con comida y agua disponible ad limitum. Todos los experimentos fueron realizados durante el ciclo de luz. Los animales fueron al azar divididos en grupos separados de 10 ratones cada uno. Cada animal fue usado solamente en un experimento y fue inmediatamente sacrificado después que el experimento fuera completado. Todo el manejo de los animales y los procedimientos experimentales fueron aprobados por un Comité IACUC. La prueba de antinociceptivo usado fue una modificación del análisis de constricción descrito en Collier, et al., Br J. Pharmacol. Chemother. Vol. 32 páginas 295-310 (1968). Cada animal recibió una inyección (i.p.) intraperitoneal de 0.3 mL de ácido acético 0.6% en solución salina normal para evocar retorcimientos. Los animales fueron colocados separadamente bajo cilindros limpios para la observación y cuantificación de constricción abdominal. La constricción abdominal fue definida como constricción ligera y elongación que pasa caudalmente a lo largo de la pared abdominal, acompañada por torceduras suaves del tronco y seguido por extensión bilateral de las extremidades traseras. El número total de constricciones abdominales fue grabado de 5 a 20 minutos después de la inyección de ácido acético. El ED50s fue determinado basado en la inyección i.p.- La otra prueba antinociceptivo usada fue el análisis de Hiperalgesia Térmica inducida con adyuvante completo de Freund (CFA), descrita en Pricio et al. Eur J Pharmacol. Vol. 31(2) páginas 207-215 (1975). Hiperalgesia inflamatoria crónica fue inducida en un grupo de ratas tras la inyección de adyuvante completo de Freund (CFA, 50%, 150 µL) en la superficie plantar de la pata derecha 48 horas antes de la prueba. Umbrales nociceptivos térmicos fueron medidos en tres diferentes grupos de ratas. El ED50s fue determinado basado en la administración oral. Los valores de ED50s para dos compuestos probados fueron 30 y 10 µmol/kg. Los datos in vitro y in vivo demostraron que compuestos de la presente invención antagonizan el receptor VR1 y son útiles en el tratamiento de dolor. Compuestos de la presente invención, como VR1 antagonistas, son también útiles para el mejoramiento o prevención adicional de desórdenes que son afectados por los receptores VR1 tales como, pero no limitados a, hiperalgesia térmica inflamatoria, sobreactividad de vejiga e incontinencia urinaria. Compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser usados para tratar dolor como está demostrado por Nolano, M et al. Pain Vol. 81 páginas 135-145 (1999); Caterina, M.J. er al., Science Vol. 288 páginas 306-313 (2000); Caterina, M.J. et al., Nature Vol. 389, páginas 816-824 (1977). Compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a aquellos especificados en los ejemplos, pueden ser usados para hiperalgesia térmica inflamatoria como está demostrado por Davis, J. er al., Nature Vol.405 páginas 183-187 (2000). La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para administración oral en forma líquida o sólida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a hu manos u otros mam íferos oralmente, rectalmente, parentalmente , intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, aceites o gotas), bucalmente o como un spray oral o nasal . El término "parentalmente", como se usa aqu í , se refiere a modos de administración los cuales incluyen inyección e i nfusión intravenosa , intramuscular, intraperitoneal , i ntrasteternal , subcutánea e interarticular. El término "portador fa rmacéuticamente aceptable" , como se usa aq u í , significa un material no tóxico, sólido inerte, semi-sólido o llenado líquido, diluido, encapsulado o formulación auxiliar de cualquier tipo. Alg unos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como un portador farmacéuticamente aceptable son azúca res como, pero no limitadas a , lactosa , glucosa y sacarosa ; almidones como, pero no limitados a , almidón de ma íz y almidón de papa; celulosa y sus derivados como, pero no limitados a , celulosa de carboximetil de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa ; tragacanto en polvo, malta , gelatina , talco; excipientes como , pero no limitados a , mantequilla de cacao y ceras supositorios; aceites como, pero no limitados a , aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón , aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de ma íz y aceite de semilla de soya; glicoles; como un glicol de propileno; esteres como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como, pero no limitados a , hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg íníco; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol de etilo y soluciones amortiguadoras de fosfato, así también como otros lubricantes compatibles no tóxicos como, pero no limitados a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así también como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, endulzantes, saborizantes y perfumantes, agentes conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición de acuerdo al juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones no acuosas o acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones así también como polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de usarse. Ejemplos de adecuados acuosos y no acuosos portadores, diluyentes, solventes o veh ículos incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de olivo), esteres orgánicos inyectables (como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de surfactantes. Estas composiciones también contienen coadyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurado por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos , por ejemplo , parabeno, clorobutanol , ácido sórbico de fenol y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloru ro de sodio y similares . La absorción prolongada del la forma fa rmacéutica inyectable puede ser prod ucida por la inclusión de agentes los cuales demoran la absorción tales como monostearato de aluminio y gelatina . En algu nos casos , con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable alentar la absorción del fármaco de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser acompañado por el uso de una suspensión l íquida de material amorfo o cristalino con solubilidad al agua pobre. El rango de absorción del fármaco depende de su rango de disolución el cual , a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina . Alternativamente, la absorción demorada de un forma de fármaco administrada parentalmente es completada por la disolución o suspensión del fármaco en un veh ículo de aceite. Las formas de depósito inyectable son hechas por formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros bíodegradables tales como poliactido-pliglicolido. Dependiendo de la proporción de fármaco a pol ímero y la naturaleza del pol ímero particular empleado, la proporción de liberación de fármaco puede ser controlada . Ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anh ídridos). Las formulaciones de depósito inyectable son también preparadas por entrampar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro q ue retiene bacteria o por incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otros medios inyectables estériles justo antes de usarse . Formas de dosificación sólidas para ad ministración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulados, En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con un excipiente o portador inerte fa rmacéuticamente aceptable , tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a ) llenadores o extensores tales como almidones, lactosa , sacarosa , glucosa , manitol y ácido sil ícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa , alginatos , gelatina , polivinilpirrolidona , sacarosa y acacia ; c) humectantes como glicerol ; d ) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidones de tapioca o papa , ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución como parafina ; f) aceleradores de absorción como compuestos de amonio cuaternario; g ) agentes humectantes tales como alcohol cetilo y monostearato de glicerol ; h ) absorbentes como kaolín y arcilla bentonita y i ) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietileno sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos . En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes amortiguadores. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como llenadores en cápsulas de gelatina llenadas suaves y duras usando portadores tales como lactosa o azúcar de leche as í también como glicoles polietileno de alto peso molecular y similares .

Las formas de dosificación sólidas de tabletas, cápsulas, pildoras y gran ulados pueden ser preparados con recubrimientos y revestimientos tales como revestimientos entéricos y otros recu brimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica . Éstos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y puede ser también una composición tal que éstos liberen el ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal , opcionalmente, en una manera demorada . Ejemplos de composiciones embebidas que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en forma micro encapsulada , si es apropiado, con uno o más de los portadores arriba mencionados. Las formas de dosificación l íquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, mieles y el íxires farmacéuticamente aceptables . En adición a los compuestos activos , las formas de dosificación l íquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua y otros solventes , agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo , alcohol bencílico , benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 ,3-butílen glicol , dimetil formamida , aceites (en particular aceites de semilla de algodón , caca huate, ma íz, germen de trigo, ricino y ajonjol í ), glycerol , alcohol tetrahidrofurfu rílico, polietilenglicoles y esteres de ácido g raso de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales incluyen también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, endulzantes , saborizantes y agentes perfumantes . Las suspensiones , en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes suspendientes como , por ejemplo, alcoholes etoxilados isostearílicos , polioxietileno de sorbitol y esteres sorbitán , celulosa microcritali na , metahidróxido de aluminio, bentonita , agar-agar, tragacant y mezclas de los mismos . Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como mantequilla de cacao, polietilen glicol o una cera supositorio la cual es sólida a temperatura ambiente pero l íquida a temperatura del cuerpo y por consiguiente se derrite en la cavidad vaginal o rectal y libera el compuesto activo.

Los compuestos de la presente i nvención pueden también ser administrados en la forma de liposomas , Como es sabido en la materia , los liposomas son general mente derivados de fosfol ípidos u otras susta ncias lipídicas. Los liposomas son formados por cristales l íquidos hidratados mono o multi laminar, los cuales son d ispersados en u n medio acuoso. Cualquier l ípido metabolizado fisiológicamente aceptable y no tóxico capaz de forma r liposomas puede ser usado. La presente composición en forma de liposoma puede contener, en adición al compuesto de la presente invención , estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los l ípidos preferidos son fosfol ípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colina (leciti nas) usados separadamente o ju ntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia . Revisar, por ejemplo, Prescott, Ed , . Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academia Press, New Cork, N .Y. ( 1 976), Poste er al.. Capítulo 4, p. 33 et seq . Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos , sprays, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticametne aceptable y conservadores cualquiera necesarios , amortiguadores o propelentes que puedan ser requeridos. Formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones son también contemplados formando parte del campo de aplicación de esta invención . Los niveles de dosificación actuales de los ingredientes activos en la com posición farmacéutica de esta invención pueden ser variados de modo que se obtenga una cantidad del compuesto(s) activo(s), el cual es efectivo pa ra obtener la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración . El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particu lar, la ruta de administración , la severidad de la condición a ser tratada y la condición y el historial médico anterior del paciente a ser tratado. Cuando se usa en el tratamiento de arriba u otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleado en forma pura o , donde dichas formas existen , en una sal farmacéuticamente aceptable, éster o forma profármaco. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa u na cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, a una proporción razonable de riesgo-beneficio aplicable a cualquier tratamiento médico. Será entendido, de cualq uier forma , que el uso diario total del compuesto y composiciones de la presente invención serán decididas por el médico responsable dentro del campo de aplicación del juicio razonable médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la forma en que el desorden ha sido tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada ; la edad , el peso corporal , el estado de salud general , sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración , la ruta de administración , y la proporción de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratam iento ; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con un compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en materia médica . Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. La frase "sales fa rmacéuticamente aceptables" sig nifica esas sales las cuales son , dentro del campo de aplicación del juicio razonable médico, adecuadas para usa rse en contacto con el tejido de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad , irritación , respuesta alérgica y similares y ser proporcionados con una proporción razonable de riesgo-beneficio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia . Por ejemplo , S . M . Beger et al. Describe a las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J . Pharmaceutical Sciences Vol 66, páginas 1 eí seq ( 1 977). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o separadamente por reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales adicionales acidas representativas incl uyen , pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, bezoato, bencenosulfonato , bisulfato, butirato, camforato, camfosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato , hexanoato, fumarato, hidrocloruro , hid robromuro, hidroyoduro, 2- hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato , 2-naftalenosulfonato , oxalato, palmitoato, pectinato , persulfato, 3-fenilpropionato , picrato, privalato propionato , sucinato , tartrato , tiocianato , fosfato, glutamato , bicarbonato , p-toluenosulfonato y undecanoato . También , los gru pos q ue contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con dichos agentes como halogenuros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a , metilo , etilo, propi lo, y cloru ros de butilo, bromu ros y yoduros; dialquil sulfatos como dimetilo, dieti lo, dibutilo y diamil fultatos; halogenuros de cadena larga tales como, pero no limitadas a , decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros y yodu ros; halogenuros de arilalquilo como bencil y bromuros de fenetilo y otros. Agua o aceite sol uble o prod uctos dispersables son de este modo obtenidos . Ejemplos de ácidos los cuales pueden ser empleados para formar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorh ídrico, ácido fumá rico ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succinico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y pu rificación de compuestos de esta invención por una reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitada a , el hidróxido, carbonato o bicarbonato de una catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amonia o un amina terciaria , secundaria o primaria . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amonio cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales adicionales de base incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. El término "profármaco farmacéuticametne aceptable" o "profármaco" como se usa aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del campo de aplicación del juicio razonable médico, adecuadas para usarse en contacto con el tejido de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcionados con una proporción razonable de riesgo-beneficio, y efectiva para su uso intencionado. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo a compuestos de fórmula (I), por ejemplo, por hidrólisis en sangre. La presente invención contempla compuestos de fórmula I formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo. Los compuestos de la invención pueden existir en forma solvatada así como también no solvatada, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrados a humanos o animales inferiores puede tener un rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100mg/kg/por día. Para propósitos de administración oral , las dosis pueden preferiblemente ser en el rango de a partir de aproximadamente OJ a aproximadamente 25 mg/kg por día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración; consecuentemente, composiciones de dosis individuales deben contener dichas cantidades o submúltiples de las mismas para preparar las dosis diaria. Los compuestos de la presente invención fueron nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollados por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o fueron dados nombres, los cuales aparecen para ser consistentes con la nomenclatura ACD.

Abreviaturas Las abreviaciones las cuales han sido usadas en la descripción de los Esquemas y los Ejemplos que siguen son: DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetiisulfoxido; EDCI o EDC para clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodimida; HPLC cromatografía líquida de alta resión; NBS para N-bromosuccinimida; atm para atmósferas; y THF para tetrahidrofurano.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde — - está ausente o es un enlace covalente; Xi se selecciona a partir de N y CRi; X2 se selecciona a partir de N y CR2; X3 se selecciona a partir de N, NR3 y CR3; X4 está ausente o se selecciona a partir de N y CR4; X5 se selecciona a partir de N y CH2; si al menos uno de X1t X2, X3 y X4 es N; X6 se selecciona a partir de O, NH y S; Zi se selecciona a partir de O, NH, y S; Z2 está ausente o se selecciona a partir de NH y O; L se selecciona a partir de arilo, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, heterociclo, -(CH2)mO(CH2)n-, -N(H)O-, y -NHNH- en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- y -N(H)O-está ligado a Z2 y el extremo derecho está ligado a R7; si cuando Z2 es NH u O entonces L es otro que -N(H)O- o -NHNH-; m y n son cada uno independientemente 1-6; R(, R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionado a partir de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB S(O)2RAN-, RAOS(O)2-, RB-S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, en donde ZA y ZB son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo; R2 y R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, aminas, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilenodioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, RB S(O)2RAN-, RAOS(O)2-, RB-S(O)2-, ZAZBN-, (ZAZBN)alquilo, (ZAZBN)carbonilo, (ZAZBN)alquilcarbonilo y (ZAZBN)sulfonilo, (ZAZBN)C(=NH)-, (ZAZBN)C(=NCN)NH-, y (ZAZBN)C( = NH)NH-; RA se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; RB se selecciona a partir de alquilo, arilo y arilalquilo; RA está ausente o se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo; si R6 está ausente cuando X5 es CH2 y R6 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo cuando X5 es N; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo y heterociclo.

2. El compuesto de fórmula (i) de acuerdo a la reivindicación 1, en donde, --- es un enlace covalente; ^ es CRT; X2 es CR2; X3 s N; X4 es CR4; Ri, R2, R4, Rs, Re, R7, X5, Xß, Z,, Z2 y L son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 en donde, X5 es N; Xe es S; Z es O; Z2 es NH; L es alquileno; R-i, R2, R , R5, R6, y R7 son como se definen en la fórmula (I).

4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 en donde, R5 es halógeno; y Ri, R2, R , RT, y R7 son como se definen en la fórmula (I).

5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 en donde, R5 es alquilo; y R1, R2, R , Rß, y 7 son como se definen en la reivindicación 1.

6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 en donde, R5 es metilo; R7 es arilo; y R1, R2, R4, y R6 son como se definen en la reivindicación (I).

7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 6 en donde, R1, R2, R4, y Re son cada uno hidrógeno; y R7 es arilo en donde dicho arilo es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB son como se definen en la reivindicación 1.

8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 seleccionado a partir del grupo que consiste de: 1-Bencil-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(4-Cloro-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2,4-Dicloro-bencil)- 3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-( 3, 4-D i cloro-be nci I)- 3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1 -(2-Metil-tieno[2, 3-c] pi rid i n-3-i I )-3-[ 1 -metil-1 -(4-trifluorometil-fenil)-etil]-urea, 1-(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2-Cloro-4-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(4-Bromo-3-metil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1 -(4-trif I uorometoxi-benci I )-3-(2-metil-tieno[2, 3-c] pirid i n-3-i I )-u rea, 1-(3-trifluorometil¡bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1 -(3-trif luorometoxi bencil )-3-(2-metil-ti eno [2, 3-c] pi ridi n-3-i I )-u rea, 1-(2-Metil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(3-Metil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]pirid¡n-3-il)-urea, 1-(4-Metil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(4-Metoxi-bencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(3-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(4-Fluorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2-Clorobenci I )-3-(2-metil-tieno[2, 3-c] piridi n-3-il)-u rea, 1-(3-Clorobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2-Bromobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(3-Bromobencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2,3-Dimetilbencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(2,5-Dimetilbencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea, 1-(3,4-Dimetilbencil)-3-(2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-urea.

9. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, en donde R7 es arilo en donde dicho arilo es naftilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB son como se define en la reivindicación 1.

10. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 9 que es 1-(2-Metil-tieno[2,3-c]piridin-3il)-3-naftalen-1-ilmetilurea

11. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 en donde, X5 es N; X6 es S; Zi es O; Z2 es NH; L es arilo; R7 es heterociclo; y Ri, R2, R , Rs y Re son como se definen en la reivindicación 1.

12. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 11 en donde L es indanilo.

13. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 12 que es 1-(2-Metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-3-(5-piperidin-1-il-indan-1-il)urea.

14. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 en donde, X5 es N; X6 es S; Z2 es NH; L es heterociclo; Ri, R2, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en la reivindicación

15. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 en donde, X5 es N; X6 es S; Z es O; Z2 es O; L es alquileno; Ri, R2, R , Rs, Rey R7 son como se definen en la reivindicación

1. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R7 es arilo; y R1, R2, R4, R5, y Re son como se definen en la reivindicación 1.

17. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 16, en donde R7 es arilo en donde dicho arilo es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, metilenodioxi y ZAZBN-; y ZAZB son como se definen en la reivindicación 1.

18. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 17, seleccionado a partir del grupo que consiste de 4-trifluorometil-bencil éster del ácido (2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)- carbámico 4-trifluorometoxi-bencil éster del ácido (2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-¡l)-carbámico 4-trifluorometilsulfanil-bencil éster del ácido (2-metil-tieno[2,3-c]piridin-3-il)-carbámico

19. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde, --- es un enlace covalente; X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; Ri, R2, R , Rs, Re, R7, X5, ß, Zi, Z2 y L son como se define en la reivindicación 1.

20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

21. Un método para tratar un desorden en donde el desorden se aminora por inhibición del receptor (VR1) subtipo 1 de receptor vanilloide en un mamífero huésped que necesita dicho tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de dolor, incontinencia urinaria, sobreactividad de vejiga e hiperalgesia térmica inflamatoria.

22. El método de acuerdo a la reivindicación 21, en donde el desorden es dolor.

23. El método de acuerdo a la reivindicación 21, en donde el desorden es incontinencia urinaria.

24. El método de acuerdo a la reivindicación 21, en donde el desorden es sobreactividad de vejiga.

25. El método de acuerdo a la reivindicación 21, en donde el desorden es hiperalgesia térmica inflamatoria.