DE60031504T2

DE60031504T2 - Fluticasonpropionat arzneizubereitung

Info

Publication number: DE60031504T2
Application number: DE60031504T
Authority: DE
Inventors: Alan Leslie Ware CRIPPS; Paul Ware JOHNSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-09-11
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: ES2274803T3; US6630129B2; FR2848453A1; US20040037783A1; FR2843882B1; GB2354007B; FR2798290B1; EP1143930A2; GB0022222D0; FR2820322B1; ATE343374T1; FR2798290A1; FR2848453B1; GB2354007A; WO2001019342A3; DE60031504D1; ITRM20000491A1; EP1143930B1; AU7026800A; US20030086876A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Rezeptur zur Verwendung bei der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation. Insbesondere betrifft diese Erfindung eine pharmazeutische Rezeptur von Fluticasonpropionat zur Verwendung in skalierten Dosis-Inhalationsgeräten (MDIs). Die Erfindung betrifft auch Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
Beschreibung des technischen Hintergrunds
Inhalationsgeräte sind gut bekannte Geräte zur Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe durch Inhalation in den Respirationstrakt. Solche Wirkstoffe, die für gewöhnlich durch Inhalation zugeführt werden, schließen Bronchodilatatoren, wie β2-Agonisten und Anticholinergica, Corticosteroide, Antiallergika und andere Stoffe ein, die effizient durch Inhalation verabreicht werden können, wodurch der therapeutische Index erhöht und die Nebenwirkungen des wirksamen Materials reduziert werden.
(6a,11b,16a,17a)-6,9-Difluor-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-(1-oxopropoxy)androsta-1,4-dien-17-carbothiolsäure, S-Fluormethylester wurde in der U.S. Patentanmeldung Nr. 4,335,121 als anti-inflammatorisches Steroid beschrieben. Diese Verbindung ist auch unter dem generischen Namen Fluticasonpropionat bekannt, und ist seitdem als hochwirksames Steroid zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) umfassend bekannt geworden.
Skalierte Dosis-Inhalationsgeräte (MDIs) sind der häufigste Typ eines größeren Bereichs an Inhalationsgerät-Typen, und sie verwenden ein verflüssigtes Treibmittel, um Tröpfchen in den Respirationstrakt als Aerosol auszustoßen, die das pharmazeutische Produkt enthalten. MDI-Rezepturen werden im Allgemeinen als Lösungsrezepturen oder Suspensionsrezepturen gekennzeichnet.
Die am meisten verwendeten Aerosoltreibmittel für Medikamente sind Freon 11 (CCl₃F) in einer Mischung mit Freon 12 (CCl₂F₂) und Freon 114 (CF₂Cl·CF₂Cl) gewesen. Jedoch wird von diesen Treibmitteln jetzt angenommen, dass sie den Abbau der stratosphärischen Ozonschicht auslösen, und ihre Verwendung läuft nun aus, um die Verwendung aller CFC-haltigen Aero soltreibmittel zu eliminieren. Es gibt daher eine Notwendigkeit, eine Aerosolrezeptur für Medikamente bereitzustellen, die nur sogenannte „ozonfreundliche" Treibmittel enthalten.
Hydrofluoralkane (HFAs; auch bekannt als Hydrofluorcarbone oder HFCs) enthalten kein Chlor und werden als weniger zerstörerisch für Ozon angesehen, und sie sind vorgeschlagene Substituenten für CFCs. Insbesondere sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) als beste Kandidaten für Nicht-CFC-Treibmittel anerkannt worden.
WO 98/24420 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein pharmazeutisch wirksames Mittel in einer Lösung aus verflüssigtem 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) sowie einen Träger umfassen.
Die Wirksamkeit einer Aerosolvorrichtung, wie eines MDI, ist ein Ausmaß der an der entsprechenden Stelle in den Lungen abgelagerten Dosis. Die Ablagerung wird durch mehrere Faktoren beeinflusst, von denen einer der wichtigsten die aerodynamische Teilchengröße ist. Feste Teilchen und/oder Tröpfchen in einer Aerosolrezeptur können durch ihren masseabhängigen mittleren aerodynamischen Durchmesser (MMAD, der Durchmesser, um den die aerodynamischen Durchmesser der Massen gleichartig verteilt sind) gekennzeichnet werden.
Die Teilchenablagerung in der Lunge hängt hauptsächlich von drei physikalischen Mechanismen ab:

1. Stoßwirkung, als Funktion der Trägheit der Teilchen;
2. Sedimentierung aufgrund der Schwerkraft; und
3. Diffusion, die aus der Brownschen Bewegung von feinen, submicrometergroßen (< 1 μm) Teilchenn stammt.

Die Masse der Teilchen bestimmt, welcher der drei Mechanismen dominiert.
Der wirksame aerodynamische Durchmesser ist eine Funktion der Größe, Form und Dichte der Teilchen und betrifft das Ausmaß der auf sie einwirkenden Kräfte. Beispielsweise nehmen die Absetzungen durch Diffusion ab, während die Wirkungen der Trägheit und der Schwerkraft mit zunehmender Teilchengröße und Teilchendichte erhöht werden. In der Praxis spielt die Diffusion bei der Ablagerung pharmazeutischer Aerosole eine geringe Rolle. Die Stoßwirkung und Sedimentierung kann durch Messung der MMAD untersucht werden, welche die Absetzung entlang der Stromlinien hinweg unter dem Einfluss der Trägheit bzw. Schwerkraft bestimmt.
AerosolTeilchen äquivalenter MMAD und GSD (geometrische Standardabweichung) haben eine ähnliche Ablagerung in der Lunge, unabhängig von ihrer Zusammensetzung. Die GSD ist ein Maß der Variabilität der aerodynamischen Teilchendurchmesser.
Bei der Inhalationstherapie gibt es einen Vorzug für Aerosole, in denen die Teilchen zur Inhalation einen Durchmesser von ungefähr 0,5–5 μm haben. Teilchen, die größer als 5 μm im Durchmesser sind, werden primär durch die träge Stoßwirkung im Orthopharynx abgelagert, Teilchen, die 0,5–5 μm Durchmesser sind, werden hauptsächlich durch die Schwerkraft beeinflusst, und sind ideal zur Ablagerung in den zuleitenden Luftwegen, und Teilchen von 0,5–3 μm im Durchmesser sind für die Aerosolzufuhr in die Lungenperipherie wünschenswert. Teilchen, die kleiner als 0,5 μm sind, können wieder ausgeatmet werden.
Einatembare Teilchen werden im Allgemeinen als solche angesehen, die aerodynamische Durchmesser von weniger als 5 μm haben. Diese Teilchen, insbesondere solche mit einem Durchmesser von ungefähr 3 μm, werden durch Sedimentierung im unteren Respirationstrakt wirksam abgelagert.
Es ist kürzlich bei Patienten mit milder und schwerer Luftzufuhrverengung gezeigt worden, dass die Teilchengröße der Wahl für einen β2-Agonisten oder ein anticholinäres Aerosol ungefähr 3 μm sein sollte (Zaanen, P. et al., Int. J. Pharm. (1994) 197, 211–217, Int. J. Pharm. (1995) 114, 111–115, Thorax (1996), 51, 997–980.
Viele der für die MMAD von Teilchen relevanten Faktoren sind für Tröpfchen relevant, und die zusätzlichen Faktoren der Lösungsmittelverdampfungsrate und der Oberflächenspannung sind ebenfalls wichtig.
In Suspensionsrezepturen wird die Teilchengröße prinzipiell während der Herstellung durch die Größe, auf die das feste Medikament reduziert ist, für gewöhnlich durch Micronisierung, kontrolliert. Wenn jedoch das suspendierte Medikament geringfügigste Löslichkeit in dem Treibmittel hat, kann ein Prozess, der als Ostwald Ripening bekannt ist, dazu führen, dass die Größe der Teilchen wächst. Die Teilchen können auch die Neigung dazu haben zu aggregieren, oder an Teile des MDI zu adherieren, z. B. an den Behälter oder das Ventil. Die Wirkung des Ostwald Ripening und insbesondere die Medikamentenablagerung kann besonders schwerwiegend bei starken Medikamenten sein (einschließlich Fluticasonpropionat), welche in niedrigen Dosen formuliert werden müssen. Lösungsrezepturen leiden nicht unter diesen Nachteilen, aber sie leiden unter verschiedenen anderen, insofern als die Teilchen- oder Tröpfchengröße sowohl eine Funktion der Verdampfungsrate des Treibmittels der Rezeptur ist, als auch der Dauer zwischen der Freisetzung der Rezeptur aus dem Behälter und dem Moment, in dem sie inhaliert werden. Das kann daher einer beträchtlichen Variabilität unterworfen werden, und ist allgemein schwer zu kontrollieren.
Neben seiner Wirkung auf das therapeutische Profil eines Medikaments, hat die Größe der Aerosolteilchen eine wichtige Bedeutung auf das Profil der Nebenwirkungen eines Medikaments. Es ist beispielsweise gut bekannt, dass die Orthopharynx-Ablagerung von Steroid-Aerosolrezepturen zu Nebenwirkungen wie Candidiasis des Munds und des Rachens führen kann. Daher ist die Ablagerung von solchen Aerosolrezepturen im Allgemeinen im Rachen zu vermeiden. Außerdem kann eine stärkere systemische Exposition der Aerosolteilchen aufgrund des tiefen Eindringens in die Lunge die ungewünschten systemischen Wirkungen bestimmter Medikamente verstärken. Beispielsweise kann die systemische Exposition gegenüber bestimmten Steroiden Nebenwirkungen auf den Knochenmetabolismus und das Wachstum ausüben.
Zusammenfassung der Erfindung
Daher stellen wir erfindungsgemäß eine pharmazeutische Aerosolrezeptur zur Verwendung in einem skalierten Dosis-Inhalationsgerät bereit, umfassend (i) Fluticasonpropionat, (ii) ein Hydrofluoralkan (HFA)-Treibmittel, (iii) Ethanol; und dadurch gekennzeichnet, dass das Fluticasonpropionat vollständig in der Rezeptur gelöst ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Als ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir eine pharmazeutische Aerosolrezeptur bereit, die (i) Fluticasonpropionat, (ii) ein Hydrofluoralcan (HFA)-Treibmittel, (iii) eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit zur Erhöhung des mittleren aerodynamischen Durchmessers der Masse (MMAD) der Aerosolteilchen bei Betätigung des Inhalationsgeräts bereit, und (iv) Ethanol in einer ausreichenden Menge, um das Fluticasonpropionat in der Rezeptur zu lösen.
Das Vorliegen einer wenig flüchtigen Komponente in der Lösungsrezeptur erhöht die Feinpartikelmasse (FPM), die durch den Inhalt (content) der Stufen 3–5 eines Andersen Cascade Impactors beim Betätigen der Rezeptur definiert sind, bezogen auf Lösungsrezepturen, die diesen Bestandteil weglassen. Lösungsrezepturen, die die Komponente mit niedriger Flüchtigkeit weglassen, führen im Allgemeinen zu einer Teilchengrößenverteilung, die einen höheren Gehalt an feineren Teilchenn hat; solche Verteilungen passen im Allgemeinen mit der Verteilung der vorhandenen kommerzialisierten Suspensi onsformulierungen zusammen, die CFCs enthalten, und können daher nicht bioäquivalent sein.
Beispiele für HFA-Treibmittel schließen 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA 227) und Gemische daraus ein. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a). Ein alternatives Treibmittel von Interesse ist 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA 227).
Die bevorzugte Komponente mit niedriger Flüchtigkeit ist Glycerol, Propylenglycol oder Polyethylenglycol (z. B. PEG 200 oder PEG 400), insbesondere Glycerol. Polyethylenglycol ist ebenfalls von besonderem Interesse, insbesondere PEG 400. Vorzugsweise ist es in einer Menge von 0,5–3% (w/w), insbesondere um 1% (w/w) vorhanden.
Genauer gesagt kann die vorliegende Erfindung als eine pharmazeutische Aerosolrezeptur definiert werden, die umfasst:

(i) Fluticasonpropionat;
(ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a);
(iii) 0,5–3% (w/w) Glycerol; und
(iv) Ethanol in ausreichender Menge, um das Fluticasonpropionat in der Rezeptur zu lösen.

Wir bevorzugen, dass die Rezeptur geeignet ist, eine therapeutische Menge des Fluticasonpropionats bei ein oder zwei Betätigungen zu liefern. Bevorzugt wird die Rezeptur geeignet sein, für 25–250 μg je Betätigung, insbesondere 25 μg, 50 μg, 125 μg oder 250 μg pro Betätigung zuzuführen. Jedoch kann die Menge an Ethanol, die benötigt wird, um hohe Konzentrationen an Fluticasonpropionat zu lösen, wie zuvor erwähnt wurde, dazu neigen, den Dampfdruck des Treibmittels in einem unerwünschten Grad zu senken. Der Dampfdruck sollte wünschenswerterweise bei ungefähr 50 psi bleiben. Daher ist die Rezeptur am geeignetsten zum Zuführen von 25–150 μg pro Betätigung, insbesondere 25–50 μg pro Betätigung.
Die erfindungsgemäße Rezeptur wird zusammen mit einem geeigneten skalierten Ventil verwendet werden. Wir bevorzugen, dass die Rezeptur durch ein Dosierungsventil ausgetrieben wird, das in der Lage ist, ein Volumen zwischen 50 μl und 100 μl, z. B. 50 μl oder 63 μl, zu verabreichen. 100 μl sind ebenfalls geeignet. Wenn ein 50 μl dosiertes Volumen verwendet wird, sollte die endgültige Konzentration an Fluticasonpropionat, die je Betätigung zugeführt wird, 0,1% w/v sein (was 0,1 g Fluticasonpropionat je 100 ml Rezeptur entspricht) oder ungefähr 0,083% w/w (was 0,083 g Fluticasonpropionat je 100 g-Rezeptur entspricht) bei einer 50 μg-Dosis, 0,25% (w/v) oder ungefähr 0,21% (w/w) bei einer 125 μg-Dosis, 0,5% (w/v) oder ungefähr 0,42% (w/w) bei einer 250 μg-Dosis und 0,05% (w/v) oder ungefähr 0,042% (w/w) bei einer 25 μg-Dosis. Wenn ein 63 μl-Dosierungsvolumen verwendet wird, wird die Endkonzentration an Fluticasonpropionat, die pro Betätigung zugeführt wird, 0,079% (w/v) oder ungefähr 0,067% (w/w) bei einer 50 μg-Dosis sein, 0,198% (w/v) oder ungefähr 0,167% (w/w) bei einer 125 μg-Dosis, 0,397% (w/v) oder ungefähr 0,333% (w/w) bei einer 250 μg-Dosis und 0,04% (w/v) oder ungefähr 0,033% (w/w) bei einer 25 μg-Dosis. Wenn ein 100 μl-Dosierungsvolumen verwendet wird, wird die Endkonzentration an Fluticasonpropionat, die pro Betätigung zugeführt wird, 0,05% (w/v) betragen (was 0,05 g Fluticasonpropionat je 100 ml Rezeptur entspricht) oder ungefähr 0,042% (w/w) (was 0,042 g Fluticasonpropionat je 100 g Rezeptur entspricht) bei einer 50 μg-Dosis, 0,125% (w/v) oder ungefähr 0,11% (w/w) bei einer 125 μg-Dosis, 0,25% (w/v) oder ungefähr 0,21% (w/w) bei einer 250 μg-Dosis und 0,025% (w/v) oder ungefähr 0,021% (w/w) bei einer 25 μg-Dosis. Die zuvor erwähnten Gewichtsangaben sind Näherungen, da sie nicht für das Ungleichgewicht der Dichte zwischen HFA 134a und Ethanol kompensieren, jedoch können die genauen Werte leicht bestimmt werden.
Die Rezeptur ist am geeignetsten bei Konzentrationen an Fluticasonpropionat im Bereich von 0,025 bis 0,25% (w/v), bevorzugt 0,025 bis 0,15% (w/v), mehr bevorzugt 0,035 bis 0,15% (w/v), besonders 0,04 bis 0,1% (w/v). Eine Konzentration von 0,025 bis 0,04% (w/v) ist ebenfalls von besonderem Interesse. Rezepturen der vorliegenden Erfindung, die so niedrige Konzentrationen an Fluticasonpropionat enthalten, können Vorteile besonderer physikalischer Stabilität haben, bezogen auf Suspensionrezepturen, die das Gleiche enthalten, wobei die Teilchen des Fluticasonpropionats anfällig für Ostwald-Ripening, oder Zersetzung des Medikaments an der Behälterwand oder an Teilen des Ventils sind, wie oben diskutiert wurde. Die Medikamentenablagerung ist besonders problematisch, wenn Fluticasonpropionatsuspensionsrezepturen mit niedriger Stärke verwendet werden, da die Menge des Medikaments, die während der Ablagerung auf den inneren Oberflächen des skalierten Dosis-Inhalationsgeräts verloren geht, einen signifikanten Anteil des gesamt verfügbaren Medikaments darstellen kann, und daher eine signifikante Wirkung auf die Gleichförmigkeit der Dosierung während der Lebenszeit des Produktes haben kann. Die Lösungsrezepturen der vorliegenden Erfindung überwinden oder schwächen solche Nachteile wesentlich ab.
Die Verwendung einer größeren Messkammer, z. B. 100 μl, wird im Allgemeinen bevorzugt.
Wir ziehen es vor, dass die Rezeptur zwischen 0,5 und 2% w/w, mehr bevorzugt zwischen 0,8 und 1,6% w/w, besonders zwischen 1,0 und 1,6% w/w Glycerol enthält. Ein weiterer Bereich von besonderem Interesse ist 0,5 bis 1% (w/w) Glycerol. Wir bevorzugen besonders, 1,3% (w/w) Glycerol zu verwenden. Wir bevorzugen ebenfalls besonders, 1,0% w/w Glycerol zu verwenden.
Abhängig von der Endkonzentration an Fluticasonpropionat in der Rezeptur, des Treibmittels, und der präzisen Menge des Bestandteils niedriger Flüchtigkeit, kann die Konzentration an benötigtem Ethanol ebenfalls variieren. Um nicht den Dampfdruck des Treibmittels in unerwünschtem Ausmaß zu unterdrücken, sollte die Ethanolmenge vorzugsweise nicht ungefähr 35% überschreiten. Die Ethanolmenge liegt bevorzugterweise in einem Bereich von 5 bis 30%, bevorzugt 5 bis 20%, mehr bevorzugt 10 bis 20%. Ein Bereich von 7 bis 16% w/w ist ebenfalls besonders bevorzugt, mehr bevorzugt 7 bis 11% w/w.
Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,1% w/v beträgt, und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 16–24% w/w, z. B. 16–18% w/w, besonders um 16% w/w besonders geeignet, aber sie ist mehr bevorzugt 20–22% w/w, insbesondere um 21% w/w. Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,05% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 7–11% w/w, z. B. 7–8% w/w, insbesondere um 7% w/w besonders geeignet, aber sie ist mehr bevorzugt 9–11% w/w, insbesondere um 10% w/w. Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,079% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Menge an Ethanol von 15–17% w/w, insbesondere um 16% geeignet. Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,198% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Menge an Ethanol von 34–36% w/w, z. B. um 35% geeignet. Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,025% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 7–9% w/w, insbesondere um 8%, mehr bevorzugt um 7%, geeignet.
Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,025% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, ist eine Ethanolmenge von 13–15% w/w, insbesondere um 14% geeignet. Wenn die Konzentration an Fluticasonpropionat um 0,05% w/v liegt, und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3,-Heptafluor-n-propan ist, ist eine Ethanolmenge von 17–19% w/w, insbesondere um 18% geeignet.
Die oben beschriebenen allgemeinen Rezepturen sind besonders bevorzugt in Verbindungen mit 1,0–1,6% w/w Glycerol, insbesondere 1,0% w/w Glyerol oder 1,3% w/w Glycerol.
Rezepturen gemäß der Erfindung, die tensidfrei sind, sind bevorzugt. Formulierugen gemäß der Erfindung, die frei von allen Excipienten neben Ethanol, einem Bestandteil niedriger Flüchtigkeit (wie Glycerol) und des Treibmittels sind, sind besonders bevorzugt.
Rezepturen gemäß der Erfindung enthalten vorzugsweise Fluticasonpropionat als einziges Medikament. Jedoch können Rezepturen, die Medikamente zusätzlich zu Fluticasonpropionat enthalten, wie beta-adrenerge Agonisten und anti-cholinerge Verbindungen enthalten, ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Behälter gefüllt werden, die geeignet sind, pharmazeutische Aerosolrezepturen zu verabreichen. Behälter umfassen im Allgemeinen einen Behälter, der in der Lage ist, dem Dampfdruck des HFA-Treibmittels zu widerstehen, z. B. Plastik oder mit Plastik beschichtete Glasflaschen, oder bevorzugt eine Metalldose, z. B. eine Aluminiumdose, die gegebenenfalls anodisiert, lackbeschichtet und/oder plastikbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Messventil verschlossen ist. Es kann bevorzugt sein, dass Behälter mit einem Fluorcarbonpolymer beschichtet sind, wie in WO 96/32151 beschrieben ist, z. B. einem Copolymer aus Polyethersulphon (PES) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein weiteres Polymer zur Beschichtung, das in Erwägung gezogen werden kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen). Die Messventile werden so entworfen, dass sie bei Betätigung eine abgemessene Menge der Rezeptur verabreichen, und einen Dichtungsring einschließen, um das Auslecken des Treibmittels durch das Ventil verhindern. Der Dichtungsring kann irgendein geeignetes Elastomermaterial umfassen, wie beispielsweise Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadienacrylonitrilgummen, Butylgum und Neopren. Thermoplastische Elastomerventile, wie in WO 92/11190 beschrieben, und Ventile, die EPDM-Gum enthalten, wie in WO 95/02651 beschrieben, sind besonders geeignet. Geeignete Ventile sind kommerziell von Herstellern erhältlich, die in der Aerosolindustrie allseits bekannt sind, z. B. von Valois, Frankreich (z. B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z. B. BK300, BK356, BK357) und 3-Neotechnic Ltd., UK (z. B. Spraymiser^TM). Das DF31-Ventil von Valois, Frankreich, ist ebenfalls geeignet.
Ventilversiegelungen, insbesondere Dichtungsringversiegelungen, und auch Versiegelungen um die Messkammer, sind bevorzugterweise aus einem Material hergestellt, das gegenüber der Extraktion in die Bestandteile der Rezeptur, insbesondere da diese Ethanol einschließen, inert sind oder ihnen widerstehen.
Ventilmaterialien, insbesondere das Material zur Herstellung der Messkammer, werden vorzugsweise aus einem Material hergestellt, das gegenüber einer Zersetzung durch die Bestandteile der Rezeptur inert ist oder ihr widersteht, insbesondere, weil der Inhalt Ethanol einschließt. Besonders geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung der Messkammer schließen Polyester, z. B. Polybutylenterephthalat (PBT) und Acetale, insbesondere PBT, ein.
Materialien zur Herstellung der Messkammer und/oder des Ventilstamms (valve stam) können, falls gewünscht, fluoriert, teilweise fluoriert oder mit fluorhaltigen Substanzen imprägniert sein, um der Medikamentenablagerung zu widerstehen.
Ventile, die vollkommen oder im Wesentlichen aus Metallbestandteilen zusammengesetzt sind (z. B. Spraymiser, 3M-Neotechnic) sind zur Verwendung in der Erfindung besonders bevorzugt.
Konventionelle Bulk-Herstellungsverfahren und Maschinen, die Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung allseits bekannt sind, können zur Herstellung von Batches in großem Ausmaß zur kommerziellen Herstellung von gefüllten Behältern benutzt werden. So kann beispielsweise in einem Bulk-Herstellungsverfahren ein Messventil auf eine Aluminiumdose geklemmt werden, um einen leeren Kanister zu bilden. Das Medikament wird in ein Beladungsgefäßt gegeben, und ein Gemisch aus Ethanol, dem Bestandteil niedriger Flüchtigkeit, und des verflüssigten Treibmittels wird unter Druck durch das Beladungsgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Ein Aliquot der Rezeptur wird dann durch das Messventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise bei Batches, die für die pharmazeutische Verwendung hergestellt werden, wird jeder befüllte Kanister auf sein Gewicht überprüft, mit einer Batch-Nummer kodiert, und zur Lagerung vor dem Testen der Freisetzung in ein Regal gelegt.
In einem alternativen Verfahren wird ein Aliquot der verflüssigten Rezeptur in einen offenen Behälter unter Bedingungen gegeben, die ausreichend kalt sind, dass die Rezeptur nicht verdampft, und dann wird ein Messventil auf den Kanister geklemmt.
In einem alternativen Verfahren wird ein Aliquot des Medikaments, das in dem Lösungsmittels gelöst ist, und irgendein Bestandteil niedriger Flüchtigkeit in einen leeren Kanister gefüllt, ein Messventil wird darauf geklemmt, und dann wird das Treibmittel durch das Ventil in den Behälter gefüllt.
Typischerweise wird jedes befüllte Gefäß, das für die pharmazeutische Verwendung hergestellt ist, auf sein Gewicht überprüft, mit einer Batch-Nummer kodiert, und zur Lagerung vor dem Testen der Freisetzung auf ein Regal gestellt.
Jeder befüllte Behälter wird vor der Verwendung einfach in eine geeignete Einleitungsvorrichtung eingesetzt, um ein Inhalationsgerät für abgemessene Dosierung zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder in die Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen beispielsweise ein Ventilbedienteil und eine zylindrische oder Konus-artige Passage, durch die ein Medikament aus dem befüllten Gefäß über das Messventil in die Nase oder den Mund eines Patienten verabreicht werden kann, z. B. ein Mundstück-Betätigungsgerät.
In einer typischen Anordnung sitzt der Ventilstamm auf einem Düsenblock, welcher eine Öffnung hat, die in eine Expansionskammer führt. Die Expansionskammer hat eine Ausgangsöffnung, die in das Mundstück reicht. Der Durchmesser der (Ausgangs-) Öffnung des Bedienteils im Bereich von 0,15–0,45 mm, besonders 0,2–0,45 mm, sind allgemein geeignet, z. B. 0,15, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm. Wir haben herausgefunden, dass es vorteilhaft ist, einen geringen Durchmesser, z. B. 0,25 mm oder weniger zu verwenden, insbesondere 0,22 mm, da dies dazu, zu einem höheren FPM und einer Ablagerung in der unteren Kehle zu führen neigt. 0,15 mm ist ebenfalls besonders geeignet. Die Ausmaße der Öffnung sollten nicht so klein sein, dass eine Blockierung des Strahls auftritt.
Die Strahlenlängen des Bedienteils liegen typischerweise im Bereich von 0,30–1,7 mm, z. B. 0,30, 0,65 oder 1,50 mm. Geringere Ausmaße sind bevorzugt, z. B. 0,65 mm oder 0,30 mm.
Inhalationsgeräte mit abgemessenen Dosen werden entworfen, um eine vorgegebene Einheitsdosierung des Medikaments pro Betätigung oder Drücken zu verabreichen, z. B. im Bereich von 25 bis 250 μg Medikament pro Drücken.
Die Verabreichung eines Medikaments kann zur Behandlung milder, moderater oder schwerer akuter oder chronischer Symptome oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Die Behandlung kann bei Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder anderen Atemwegserkrankungen stattfinden. Es wird vorausgesetzt, dass die genaue zu verabreichende Dosis vom Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, die Menge und Häufigkeit der Verabreichung schließlich der Entscheidung des behandelnden Arztes unterliegt. Typischerweise kann eine Verabreichung ein oder mehrere Male stattfinden, z. B. 1 bis 8 Male pro Tag, beispielsweise 1, 2, 3 oder 4 Betätigungen pro Tag ergeben. Das bevorzugte Behandlungsmuster ist 1 oder 2 Betätigungen zu 25, 50, 125 oder 250 μg/Betätigung Fluticasonpropionat, 2 Male pro Tag.
Die gefüllten Kanister und die Inhalationsgeräte für eine abgemessene Dosis, die hier beschrieben sind, umfassen weitere erfindungsgemäße Aspekte.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung einer Rezeptur, die zuvor hier beschrieben wurde, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegsstörungen, z. B. Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
Wie oben erwähnt wurde, schließen die Vorteile der Erfindung die Tatsache ein, dass die Rezepturen gemäß der Erfindung umweltfreundlicher, stabiler, weniger anfällig gegenüber Ostwald-Ripening oder Medikamentenablagerung auf den inneren Oberflächen eines Inhalationsgeräts für abgemessene Dosierungen, bei besserer Dosierungsgleichmäßigkeit, zur Verabreichung höherer FPM, zur Ablagerung in niedrigerem Kehlenbereich, die leichter oder ökonomischer hergestellt werden können, oder sonst bezogen auf bekannte Rezepturen vorteilhaft sind.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele dargestellt:
Beispiel 1 und 2
Rezepturen mit den folgenden Zusammensetzungen können hergestellt werden:
Diese Lösungsrezepturen können unter Druck in Aluminiumbehälter eingefüllt werden, und mit einem Messventil mit einer 50 μl-Kammer mit Skala ausgerüstet sein. Diese Rezepturen sind zur Verabreichung von 50 μg oder 25 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 3
Rezepturen mit den folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:
Die Lösungsrezepturen wurden in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) unter Druck eingefüllt und mit einem Messventil (Valois DF60) ausgerüstet mit Kammern mit Skalierungen in den Volumina 50 μl, 63 μl und 100 μl.
Diese Rezepturen sind zur Verabreichung von 50 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 4
Rezepturen mit folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:
Diese Lösungsrezepturen wurden unter Druck in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierungen der Volumina 50 μl, 63 μl und 100 μl ausgerüstet.
Diese Rezepturen sind für die Verabreichung von 50 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 5
Eine Rezeptur mit den folgenden Zusammensetzungen wurde hergestellt:

Fluticasonpropionat: 0,198% w/v

Ethanol: 35% w/w

Glycerol: 1,0% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%
Diese Lösungsrezeptur wurde unter Druck in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) eingefüllt und mit ei nem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierung mit dem Volumen von 63 μl ausgerüstet.
Diese Rezeptur ist zur Verabreichung von 125 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 6
Eine Rezeptur mit den folgenden Zusammensetzungen wurde hergestellt:

Fluticasonpropionat: 0,198% w/v

Ethanol: 35% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%
Diese Lösungsrezeptur wurde in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) unter Druck eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierung mit dem Volumen von 63 μl ausgerüstet.
Diese Rezeptur ist für die Verabreichung von 125 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 7
Die Rezepturen wurden mit folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
Diese Lösungsrezepturen wurden in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) unter Druck eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierung des Volumens 100 μl ausgerüstet.
Diese Rezepturen sind für die Verabreichung von 50 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Beispiel 8
Rezepturen mit folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:
Diese Lösungsrezepturen wurden unter Druck in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierung des Volumens 100 μl ausgerüstet.
Diese Rezepturen sind für die Verabreichung von 25 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Vergleichsbeispiel 9
Rezepturen mit den folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt: Rezeptur 9a:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Dimethoxymethan: 15% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 9b:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethylacetat: 15% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 9c:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Dimethoxymethan: 15% w/w

Glycerol: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 9d:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethylacetat: 15% w/w

Glycerol 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%
Diese Lösungsrezepturen wurden unter Druck in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit Kammern mit Skalierung des Volumens 100 μl ausgerüstet.
Diese Rezepturen sind für die Verabreichung von 50 μg Fluticasonpropionat pro Betätigung geeignet.
Vergleichsbeispiel 10
Rezepturen mit den folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt: Rezeptur 10a:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 10% w/w

Glycerol: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 10b:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 10% w/w

PEG 200: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 10c:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 10% w/w

PEG 400: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 10d:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 10% w/w

Propylenglycol: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 10e:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 18% w/w

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan: bis 100%

Rezeptur 10f:

Fluticasonpropionat: 0,05% w/v

Ethanol: 18% w/w

Glycerol 1% w/w

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan: bis 100%

Rezeptur 10g:

Fluticasonpropionat: 0,025% w/v

Ethanol: 14% w/w

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan: bis 100%

Rezeptur 10h:

Fluticasonpropionat: 0,025% w/v

Ethanol: 14% w/w

Glycerol: 1% w/w

1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan: bis 100%

Rezeptur 10i:

Fluticasonpropionat: 0,025% w/v

Ethanol: 7% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%

Rezeptur 10j:

Fluticasonpropionat: 0,025% w/v

Ethanol: 7% w/w

Glycerol: 1% w/w

1,1,1,2-Tetrafluorethan: bis 100%
Diese Lösungsrezepturen wurden unter Druck in Aluminiumbehälter (120 Betätigungen/Behälter; Überschuss von 40 Betätigungen) eingefüllt und mit einem Messventil (Valois D60) mit einer Messkammer mit einem Volumen von 63 μl ausgerüstet.
Diese Rezepturen sind geeignet zur Verabreichung von 31,5 μg (10a–10e) oder 15,75 μg (10f, 10g) Fluticasonpropionat pro Betätigung. Jedoch ist die Leistung dieser Rezeptur ein Modell für Rezepturen, die 50 μg und 25 μg Fluticasonpropionat unter Verwendung eines Messventils von 100 μl verabreichen würden.
Andersen Cascade Ausstoß-Daten
Von den in den Beispielen 3, 4, 5 und 6 beschriebenen Rezepturen wurde unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors unter Verwendung einer 0,2 mm (Öffnung) × 0,65 mm (Strahlenlänge) Actuactor von Bespak (BK621 variant) Profile erstellt. Das Testen wurde an Behältern zu „Beginn der Verwendung" (BoU) und Verabreichung des Medikaments nach 10 Betätigungen wurde in dem Instrument nach 4 anfänglichen Betätigungen gesammelt, die einfach nur so abgefeuert wurden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–4 und den 1–4 und 11 gezeigt. Zum Vergleich sind Daten eines Flixotid-Evohaler (Handelsmarke) Produkts (partikelförmiges Fluticasonpropionat, suspendiert in HFA 134a (excipientenfrei) 50 μg pro Betätigung) in einigen Figuren ebenfalls gezeigt.
Die 0,079% w/v Fluticasonpropionat-Produkte der Beispiele 3 und 4 (50 μg pro Betätigung; 63 μl Kammer mit Skalierung) wurden unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors in einer Studie auf ihr Profil untersucht, um die Wirkung der Öffnungsdurchmesser des Bedienteils und die Länge zu untersuchen.
Es wurden drei Bedienteile verwendet:
0,50 mm Durchmesser Öffnung × 1,50 mm Düsenlänge
0,33 mm Durchmesser Öffnung × 1,50 mm Düsenlänge
0,22 mm Durchmesser Öffnung × 0,65 mm Düsenlänge
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 und den 5 bis 9 gezeigt. Zum Vergleich werden die Daten eines Flixotid-Evohaler-Produkts (Handelsmarke) (teilchenförmiges Fluticasonpropionat suspendiert in HFA 134a (excipientenfrei) 50 μg pro Betätigung) in einigen Figuren ebenfalls gezeigt.
Die Ergebnisse zeigen die beste Leistung (durch höchste FPM angegeben) bei Produkten, die eine relativ niedrige Konzentration an Ethanol enthalten (ungefähr 10%) und Glycerol (ungefähr um 1%) enthalten. Ein geringer Bedienteil-Öffnungsdurchmesser (ungefähr um 0,22 mm) wird ebenfalls als bevorzugt angesehen.
Die Löslichkeit von Fluticasonpropionat in Ethanol in Gegenwart von HFA 134a wird in 10 gezeigt.
Es wurde eine Studie an den 0,05% w/v Fluticasonpropionat-Rezepturen (HFA 134a/10% Ethanol) der Beispiele 3 (Rezeptur 3c), 4 (Rezeptur 4c) und 7 (Rezepturen 7a, 7b und 7c) mit einem 0,22 mm × 0,65 mm Bedienteil unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors durchgeführt, um die Wirkung des Glycerolgehalts auf die folgenden Eigenschaften zu untersuchen: (i) MMAD, (ii) Ablagerung im Rachen, und (iii) Ablagerung Stufen 3–7. Die Ergebnisse sind in den 12–14 gezeigt. Für eine maximale Ablagerung in dem gewünschten Bereich ohne übermäßige Rachenablagerung scheint die optimale Glycerol-Konzentration um 0,8–1,6% w/w, insbesondere 1,0–1,6% w/w zu liegen.
Es wurde eine Studie unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors durchgeführt, um die Eigenschaften der Rezepturen zu vergleichen, die verschiedene Lösungsmittel enthalten. Ein Bedienteil mit den Ausmaßen 0,22 mm × 0,65 mm wurde für diese Studie verwendet. Die Ergebnisse der Analyse der Rezepturen des Vergleichsbeispiels 9, Rezepturen 9a, 9b, 9c und 9d und ein Vergleich mit den Rezepturen des Beispiels 3, Rezeptur 3c und Beispiels 4, Rezeptur 4c, sind in Tabelle 6 und 15 gezeigt. Das Profil Ethanol mit Glycerol scheint eindeutig am attraktivsten zu sein, da es den höchsten FPM-Gehalt im Hinblick auf die hohe Dosierung der Stufen 4 und 4 bezogen auf die anderen Profile aufweist. Nichtsdestotrotz sahen die Methylal-Profile ebenfalls aus, als wären sie von besonderem Interesse im Hinblick auf die sehr tiefere Ablagerung in der Kehle. Die Zugabe von 1% Glycerol veränderte das Methylal-Profil in tiefere Bereiche nur in geringem Ausmaß, vielleicht aufgrund von dessen größerer Flüchtigkeit als Ethanol. Ein höherer Prozentsatz an Glycerol würde vermutlich die Größenordnung der Änderung ansteigen lassen.
Es wurde eine Studie unter Verwendung eines Andersen-Cascade-Impactors durchgeführt, um die Eigenschaften der Rezepturen zu vergleichen, die verschiedene Bestandteile mit geringer Flüchtigkeit enthalten. Ein Bedienteil mit den Ausmaßen 0,22 mm × 0,65 mm wurde für diese Studie verwendet. Die Ergebnisse der Analyse der Rezeptur des Beispiels 10, die Rezepturen 10a bis 10d, sind in Tabelle 7 und 16 gezeigt. Besonders gute Profile sind bei Glycerol und PEG 400 gezeigt, welche eine relativ tiefe Ablagerung in der Kehle erreichen, und hohe Dosierungen in den Stufen 4 und 5.
Es wurde eine Studie unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors durchgeführt, um die Eigenschaften von 0,05% Fluticasonpropionat-Rezepturen zu untersuchen, die 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA 227) als Treibmittel enthalten. Ein Bedienteil der Ausmaße 0,22 mm × 0,65 mm wurde für diese Studie verwendet. Die Analyseergebnisse der Rezepturen des Beispiels 10, Rezepturen 10e und 10f, sind in Tabelle 8 und 17 gezeigt. Der Vergleich mit der HFA 134a-Aerosol-Rezeptur der Rezeptur 10a ist gezeigt.
Es wurde eine Studie unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactors durchgeführt, um die Eigenschaften von 0,025% Fluticasonpropionat-Rezepturen, enthaltend 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA 227) als Treibmittel zu untersuchen. Ein Bedienteil der Ausmaße 0,22 mm × 0,65 mm wurde für diese Studie verwendet. Die Ergebnisse der Analyse der Rezepturen des Beispiels 10, Rezepturen 10g bis 10j, sind in Tabelle 9 und in 18 und 19 gezeigt. Das HFA 134a-Produkt mit Ethanol zeigt ein besonders attraktives Profil, wie z. B. durch die hohe gesamte verabreichte Dosis gezeigt wird, und durch eine relativ geringe Ablagerung in der Kehle.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen:
Tabelle 1: Wirkung des Ventils auf FPM in Fluticasonpropionat HFA 134a-Lösung Aerosolen (50 μg/Betätigung)
Tabelle 2: Wirkung verschiedener Mengen an Ethanol auf FPM in Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen
Tabelle 3: Auswirkung verschiedener Konzentrationen an Ethanol auf FPM in Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (Ventilgrößeneffekt ignoriert)
Tabelle 4: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (125 μg/Betätigung), enthaltend 35% Ethanol oder 35% Ethanol und 1% Glycerol
Tabelle 5: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend 16% Ethanol oder 16% Ethanol und 1% Glycerol
Tabelle 6: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend verschiedene Lösungsmittel mit und ohne 1% Glycerol
Tabelle 7: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend verschiedene Bestandteile geringer Flüchtigkeit
Tabelle 8: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend verschiedene Treibmittel
Tabelle 9: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat Lösungs-Aerosolen (25 μg/Betätigung), enthaltend verschiedene Treibmittel
1: Wirkung der Ventilgröße und des Glycerols auf FPM in Aerosolen einer Fluticasonpropionat-Lösung in HFA 134a (50 μg/Betätigung)
2: Wirkung des Ethanolgehalts auf FPM in verschiedenen Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen ohne Zugabe von Glycerol
3: Wirkung des Ethanolgehalts auf FPM in verschiedenen Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen unter Zugabe von 1% Glycerol
4: Wirkung von Glycerol auf FPM in Fluticasonpropionat 125 μg/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen, enthaltend 35% Ethanol oder 35% Ethanol und 1% Glycerol
5: Wirkung der Bedienteil-Ausmaße auf FPM und die Kehle in Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung) enthaltend 16% Ethanol
6: Wirkung der Bedienteil-Ausmaße auf FPM und die Kehle bei Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung) enthaltend 16% Ethanol und 1% Ethanol
7: Wirkung der Zugabe von Glycerol auf FPM in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 16% Ethanol oder 16% Ethanol und 1% Glycerol (0,22 mm Durchmesser Bedienteil-Öffnung)
8: Wirkung der Zugabe von Glycerol auf FPM in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 16% Ethanol oder 16% Ethanol und 1% Glycerol (0,33 mm Durchmesser Bedienteil-Öffnung)
9: Wirkungen der Zugabe von Glycerol und der Bedienteil-Ausmaße auf FPM in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 16% Ethanol oder 16% Ethanol und 1% Glycerol (alle Bedienteil-Varianten)
10: Löslichkeit von Fluticasonpropionat in Ethanol/HFA 134a
11: Wirkung der Zugabe von Glycerol und der Bedienteil-Ausmaße auf FPM in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 10% Ethanol oder 10% Ethanol und 1% Glycerol
12: Wirkungen der Zugabe von Glycerol auf MMAD in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 10% Ethanol
13: Wirkungen der Zugabe von Glycerol auf die Kehlenablagerung in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 10% Ethanol
14: Wirkungen der Zugabe von Glycerol auf Stadium Stadium 3–7 Ablagerungen in Fluticasonpropionat 50 μg/HFA 134a Lösungs-Aerosolen, enthaltend 10% Ethanol
15: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend Ethanol, Methylal oder Ethylacetat als Lösungsmittel mit oder ohne 1% Glycerol
16: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend verschiedene Bestandteile geringer Flüchtigkeit und 10% Ethanol
17: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat/HFA 227-Lösungs-Aerosolen (50 μg/Betätigung), enthaltend 18% Ethanol mit oder ohne 1% Glycerol und Vergleich mit HFA 134a Aerosol
18: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat inHFA 227- oder HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (25 μg/Betätigung), enthaltend Ethanol
19: Cascade-Impaction-Analyse von Fluticasonpropionat in HFA 227- oder HFA 134a-Lösungs-Aerosolen (25 μg/Betätigung), enthaltend Ethanol und 1% Glycerol
In der Beschreibung und den Ansprüchen, die folgen, sind, solange es der Zusammenhang nicht anders notwendig macht, die Wörter „umfassen", und Varianten, wie „umfassen" und „umfassend", so zu verstehen, dass sie das Einschließen eines erwähnten Ganzzahligen implizieren, oder einer Gruppe von Ganzzahligen, aber nicht als den Ausschluss irgendeiner anderen ganzen Zahl oder eines Schritts oder einer Gruppe an ganzen Zahlen oder Schritten.
Die oben erwähnten Patente und Patentanmeldungen sind hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
Abkürzungen

FPM

Feinteilchenmasse

FP

Fluticasonpropionat

m/c

Messkammer

BoU

Beginn der Verwendung

PEG

Polyethylenglycol

Form.

Rezeptur

MMAD

mittlerer aerodynamischer Massendurchmesser

Claims

Pharmazeutische Aerosolrezeptur, die umfasst: (i) Fluticasonpropionat; (ii) ein Hydrofluoralkan (HFA)-Treibmittel; und (iii) Ethanol; dadurch gekennzeichnet, dass das Fluticasonpropionat vollständig in der Rezeptur gelöst ist.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß Anspruch 1, die umfasst: (i) Fluticasonpropionat; (ii) Hydrofluoralkan (HFA)-Treibmittel; (iii) einen leicht flüchtigen Bestandteil, um den mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) der Aerosolteilchen bei Betätigung des Inhalationsgeräts zu erhöhen; und (iv) Ethanol in ausreichender Menge, um das Fluticasonpropionat in der Rezeptur zu lösen.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das Hydrofluoralkan (HFA)-Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) ist.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend einen Bestandteil, der leicht flüchtig ist, welcher Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykol ist.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß Anspruch 4, enthaltend einen leicht flüchtigen Bestandteil, welcher Glycerin ist.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin der leicht flüchtige Bestandteil in einer Konzentration von 0,5 bis 3 Gew.-% vorhanden ist.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend: (i) Fluticasonpropionat; (ii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a); (iii) 0,5 bis 3% (G/G) Glycerin; und (iv) Ethanol in ausreichender Menge, um das Fluticasonpropionat in der Rezeptur zu lösen.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, die zwischen 1,0 und 1,6% (G/G) Glycerin enthält.
Pharmazeutische Rezeptur gemäß Anspruch 8, welche 1,3% (G/G) Glycerin enthält.
Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Konzentration an Fluticasonpropionat 0,035 bis 0,15% (G/V) ist.
Rezeptur gemäß Anspruch 10, worin die Konzentration von Fluticasonpropionat 0,04 bis 0,1% (G/V) beträgt.
Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Konzentration an Ethanol 5 bis 30 Gew.-% ist.
Rezeptur gemäß Anspruch 12, worin die Konzentration an Ethanol 10 bis 20 Gew.-% ist.
Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, welche Fluticasonpropionat als einziges Medikament enthält.
Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, welche frei von Tensiden ist.
Behälter, umfassend ein Dosierventil und eine Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15.
Behälter gemäß Anspruch 16, worin das Dosierventil in der Lage ist, ein Volumen von 50 μl bis 63 μl zu verabreichen.
Behälter gemäß Anspruch 17, worin das Dosierventil in der Lage ist, ein Volumen von 50 μl zu verabreichen.
Behälter gemäß irgendeinem der Ansprüche 16 bis 18, umfassend eine Aluminiumdose, die anodisiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet ist.
Behälter gemäß Anspruch 19, welcher mit einem Fluorkohlenwasserstoff-Polymer beschichtet ist.
Inhalationsgerät mit Dosierventil, welches einen Behälter wie in irgendeinem der Ansprüche 16 bis 20 umfasst, welche in eine geeignete Kanalisiervorrichtung eingepasst ist.
Verwendung einer Rezeptur gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
Verwendung einer Rezeptur gemäß Anspruch 22, wobei die Atemwegserkrankung Asthma oder eine chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) ist.