ES2226775T3 - Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica. - Google Patents
Compuestos amidas para la potenciacion de actividad colinergica.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 y R2 juntos forman pentenileno condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenilo o halógeno y X es halógeno, o R1 y R2 juntos forman butenileno condensado con benceno y X es halógeno, y el anillo de indano formado al unirse R1, R2 y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido por ¿NH¿CO¿, y su sal.
Description
Compuestos amidas para la potenciación de
actividad colinérgica.
Esta invención se refiere a compuestos amidas y a
sales de los mismos que son útiles como medicamentos.
Se sabe que algunos derivados de aminopiperazinas
son útiles como agentes contra la amnesia o contra la demencia:
véanse, por ejemplo, las publicaciones PCT números WO 91/01979 y WO
98/35951.
En la patente de los Estados Unidos 4.797.419 se
describen derivados disustituidos o trisustituidos de urea que
tienen actividad colinérgica y colinomimética. Uno de dichos
compuestos es
N-(3-cloro-2-metilfenil)-4-metil-1-piperidina.
Otros compuestos que tienen actividad sobre el
sistema nervioso central los describe Agwada [J. Chem. Eng. Data,
29, 231-235 (1984)] y se discuten en los documentos
EP-A-0 343 961,
JP-A-06 107544 (Resumen de patentes
de Japón, vol. 18, nº 385) y
JP-A-06 298732 (Resumen de patentes
de Japón, vol. 1995, nº 1).
Esta invención se refiere a compuestos amidas y a
sales de los mismos.
Más particularmente, se refiere a compuestos
amidas y a sales de los mismos que potencian la actividad
colinérgica, a procesos para su preparación, a una composición
farmacéutica que los comprenden y a su uso para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos del
sistema nervioso central en mamíferos y, más particularmente, a un
método para el tratamiento y/o prevención de la amnesia y demencia
(por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia
asociada a diversas enfermedades, como demencia vascular cerebral,
demencia cerebral postraumática, demencia debida a tumor cerebral,
demencia debida a hematoma subdural crónico, demencia debida a
hidrocefalia normotensiva, demencia secundaria a meningitis,
demencia del tipo de enfermedad de Parkinson, etc.). Adicionalmente,
se supone que el presente compuesto es útil como agente terapéutico
y/o preventivo de la esquizofrenia, depresión, apoplejía, lesión
cerebral, síndrome de abstinencia de tabaco, lesión de la espina
dorsal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia urinaria, distrofia
miotónica, trastorno de hiperactividad por déficit de atención,
somnolencia excesiva durante el día (narcolepsia), enfermedad de
Parkinson y autismo.
Un objeto de esta invención es proporcionar
nuevos compuestos amidas útiles y sales de los mismos que potencian
la actividad colinérgica.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
procesos para la preparación de estos compuestos amidas y de sales
de los mismos.
Otro objeto de esta invención es proporcionar una
composición farmacéutica que comprende como componente activo los
citados compuestos amidas o sales de los mismos.
También otro objeto de esta invención es
proporcionar un uso para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de las enfermedades antes citadas en
mamíferos usando los compuestos amidas y sales de los mismos.
Los compuestos amidas de esta invención pueden
ser representados por la siguiente fórmula general (I):
en la
que
R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno
condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno y
X es halógeno,
o
R^{1} y R^{2} juntos forman butenileno
condensado con benceno y
X es halógeno,
y el anillo de indano formado al unirse R^{1},
R^{2} y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido
por -NH-CO-,
y su
sal.
El presente compuesto (I) o su sal se puede
preparar por un proceso como el ilustrado en el siguiente esquema
de reacciones:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
o una de sus sales, con un
compuesto de
fórmula
o con su derivado reactivo en el
grupo carboxi o con una sal del mismo, para proporcionar un
compuesto de
fórmula
o su
sal.
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2} y X
son como se han definido anteriormente).
En la descripción anterior y posterior de la
presente memoria, a continuación se explican con detalle ejemplos
adecuados de las diversas definiciones a incluir dentro del alcance
de la invención.
El término "inferior" significa un grupo que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, salvo que se especifique lo
contrario.
"Alquilo inferior" y "resto alquilo
inferior" adecuado en el término "ar(alquilo
inferior)" puede ser un alquilo C_{1}-C_{6}
de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
etilpropilo, hexilo, etc., y preferiblemente es metilo.
"Arilo" y "resto arilo" o "ar"
adecuado en los términos "ar(alquilo inferior)",
"ariloxi" y "arilamino" puede ser fenilo, naftilo, fenilo
sustituido con alquilo inferior [por ejemplo, tolilo, xililo,
mesitilo, cumenilo,
di(terc-butil)fenilo, etc.], y
preferiblemente es fenilo.
"Halógeno" adecuado puede ser flúor, cloro,
bromo y yodo, y preferiblemente es flúor.
"Alcoxi inferior" adecuado puede ser un
alcoxi C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
ramificada, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilpropoxi,
butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi,
etc., y preferiblemente es metoxi.
Las sales adecuadas del presente compuesto (I)
son sales convencionales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables
e incluyen sales por adición de un ácido, como sales por adición de
un ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato, etc.) y sales por adición de un ácido orgánico
(por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato,
etc.), sales con un aminoácido (por ejemplo, sal del ácido
aspártico, sal del ácido glutámico, etc.), sales con un metal, como
sales con un metal alcalino (por ejemplo, sal sódica, sal potásica,
etc.) y sales con un metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal
cálcica, sal magnésica, etc.), etc.
A continuación se explica con detalle el proceso
para preparar el presente compuesto (I).
Se puede preparar el compuesto (Ic), o una de sus
sales, por reacción de un compuesto (V), o de una de sus sales, con
un compuesto (III) o con su derivado reactivo en el grupo carboxi o
con una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos (Ic) o (V)
pueden ser las mismas indicadas para el compuesto (I).
Sales adecuadas del compuesto (III) y de su
derivado reactivo en el grupo carboxi pueden ser las sales de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos indicadas para el
compuesto (I).
Derivados reactivos adecuados en el grupo carboxi
del compuesto (III) pueden incluir un éster, un haluro ácido, un
anhídrido de ácido, etc. Ejemplos adecuados de derivados reactivos
pueden ser un haluro de ácido (por ejemplo, cloruro ácido, bromuro
ácido, etc.), un anhídrido de ácido simétrico, un anhídrido de ácido
mixto con un ácido como un ácido carboxílico alifático (por
ejemplo, ácido acético, ácido piválico, etc.), ácido fosfórico
sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido
difenilfosfórico, etc.); un éster, como un éster de alquilo inferior
sustituido o no sustituido (por ejemplo, éster de metilo, éster de
etilo, éster de propilo, éster de hexilo, éster de triclorometilo,
etc.), un éster de ar(alquilo inferior) sustituido o no
sustituido (por ejemplo, éster de bencilo, éster de benzhidrilo,
éster de p-clorobencilo, etc.), éster de arilo
sustituido o no sustituido (por ejemplo, éster de fenilo, éster de
tolilo, éster de 4-nitrofenilo, éster de
2,4-dinitrofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster
de naftilo, etc.) o un éster con
N,N-dimetilhidroxil-amina,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxi-benzotriazol o
1-hidroxi-6-cloro-1H-benzotriazol,
etc. Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente
de acuerdo con el tipo de compuesto (III) que se use.
La reacción se realiza usualmente en un
disolvente convencional, como agua, acetona, dioxano, cloroformo,
cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano,
acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o
cualquier otro disolvente orgánico que no afecte negativamente a la
reacción. Entre estos disolventes, se puede usar un disolvente
hidrófilo mezclado con agua.
La reacción también se realiza preferiblemente en
presencia de una base convencional, como trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina,
N,N-dimetilamino-piridina, etc., o
una mezcla de las mismas.
Cuando en la reacción se use el compuesto (III)
en forma de ácido libre o en forma de sal, la reacción se realiza
preferiblemente en presencia de un agente condensante convencional,
como N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida,
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, haluro de alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de
isobutilo), etc.),
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol,
etc.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se puede realizar con refrigeración o con
calentamiento.
Los compuestos obtenidos por los procesos antes
descritos se pueden aislar y purificar por un método convencional,
como pulverización, recristalización, cromatografía en columna,
reprecipitación, etc.
Hay que indicar que el compuesto (I) y los otros
compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros, como isómeros
ópticos o isómeros geométricos, debido a átomos de carbono
asimétricos y a dobles enlaces y que, dentro del alcance de esta
invención, se incluyen todos estos isómeros y mezclas de los
mismos.
Adicionalmente, hay que indicar que, dentro del
alcance de esta invención, se incluye cualquier solvato (por
ejemplo, hidrato, etanolato, etc.) del compuesto (I) y de sus
sales.
El presente compuesto (I) y sus sales potencian
intensamente la actividad colinérgica y son útiles para el
tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema nervioso
central en mamíferos y, más particularmente de la amnesia y demencia
(por ejemplo, demencia senil, demencia de Alzheimer, demencia
asociada con diversas enfermedades, como demencia vascular cerebral,
demencia cerebral postraumática, demencia debida a tumor cerebral,
demencia debida a hematoma subdural crónico, demencia debida a
hidrocefalia normotensiva, demencia secundaria a meningitis,
demencia del tipo de enfermedad de Parkinson, etc.), etc.
Adicionalmente, se espera que el presente compuesto sea útil como
agente terapéutico y/o preventivo de la esquizofrenia, depresión,
apoplejía, lesión cerebral, síndrome de abstinencia de tabaco,
lesión de la espina dorsal, ansiedad, polaquiuria, incontinencia
urinaria, distrofia miotónica, trastorno de hiperactividad por
déficit de atención, somnolencia excesiva durante el día
(narcolepsia), enfermedad de Parkinson y autismo.
Para ilustrar la utilidad del presente compuesto
(I), a continuación se muestran los datos farmacológicos del
compuesto (I).
Este ensayo se realizó de acuerdo con un método
similar al descrito en Jpn. J. Pharmacol., vol. 64,
147-153 (1994)
Se usaron 344 ratas Fischer machos (n = 7) de 8
semanas de edad. Todas las ratas se manosearon 3 minutos al día
durante tres días sucesivos antes del ensayo. Las ratas se
ensayaron en grupos de siete y se les administraron diversas dosis
del compuesto de ensayo de modo semialeatorio. Los compuestos de
ensayo se suspendieron en una solución de metilcelulosa del 0,5%
inmediatamente antes de ser usados y fueron administrados por vía
intraperitoneal en un volumen de 1 ml/kg justo antes del comienzo
del ensayo. Inmediatamente después de la inyección, se colocó cada
rata en una caja transparente (de 25 x 25 x 35 cm) y se observó su
comportamiento durante 60 minutos, después de lo cual se contó el
número de erecciones del pene. Detrás de cada caja se situó un
espejo para observar a la rata. Los datos se expresaron como valor
medio
Es evidente que un compuesto que tenga la
actividad antes mencionada mejora los déficits de atención (esto
es, la amnesia, demencia, etc.) de acuerdo con la descripción del
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, nº
3, 1.157-1.173 (1996). Además, se supone que un
compuesto que tenga la actividad antes mencionada es útil como
agente terapéutico y/o preventivo de las enfermedades antes
mencionadas, de acuerdo con algunas solicitudes de patentes (por
ejemplo, la publicación PCT número WO 98/27930, etc.).
Con fines terapéuticos, el compuesto (I) de la
presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, se puede usar en forma de preparación farmacéutica que
contenga como componente activo uno de los citados compuestos,
mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como un
excipiente sólido, semisólido o líquido, orgánico o inorgánico,
adecuado para administración oral o parenteral. Las preparaciones
farmacéuticas pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos,
supositorios, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc. Si se
desea, en estas preparaciones se pueden incluir sustancias
auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o
emulsionantes, tampones y otros aditivos usados comúnmente.
Aunque la dosis del compuesto (I) puede variar
dependiendo de la edad y estado del paciente, una dosis individual
media de aproximadamente 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 y 1.000 mg
del compuesto (I) puede ser eficaz para tratar las enfermedades
antes mencionadas. En general, se pueden administrar diariamente
cantidades entre 0,1 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso
corporal.
Se dan las siguientes preparaciones y ejemplos
para ilustrar esta invención.
Se añadió hidróxido sódico acuoso (4N, 20 ml) a
una solución de cloruro de
4-metilciclohex-3-encarbonilo
(2 ml) en una mezcla de metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
y se evaporó. Se recogió el residuo en una mezcla de agua y acetato
de etilo y se ajustó el pH alrededor de 1. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó a presión reducida dando ácido
4-metilciclohexen-3-encarboxílico,
que se usó sin purificarlo.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,60 (3H, s), 1,35-1,65 (1H, m),
1,75-2,2 (5H, m), 2,25-2,45 (1H,
m), 5,25-5,4 (1H, m), 12,09 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 139,2.
Se añadió difenilfosfonilazida (2,6 ml) a una
solución de ácido
4-metil-ciclohex-3-encarboxílico
(1,7 g) y trietilamina (1,8 ml) en terc-butanol (35
ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 8 horas. Después de
enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico
1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre
sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo
que se cromatografió sobre gel de sílice (150 ml) eluyendo con una
solución de 1-3% de acetato de etilo en
n-hexano, dando
1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno
(0,82 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,37 (9H, s), 1,60 (3H, m), 1,65-2,2 (6H, m),
3,2-3,4 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m),
6,68 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 234,3.
Se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml) a 0ºC a
una solución de
1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno
(0,4 g) en una mezcla de anisol (0,4 ml) y diclorometano (0,8 ml) y
se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio un
residuo que se recogió en una solución de cloruro de hidrógeno en
dioxano (4N, 2 ml). La evaporación a presión reducida y trituración
con diisopropil éter dio hidrocloruro de
1-amino-4-metilciclohex-3-eno,
que se usó sin purificarlo.
(De
referencia)
Se calentó a 75ºC durante 6 horas una solución de
1,2,3,6-tetrahidropiridina (0,25 g) y
4-fenoxicarbonilaminopiridina (0,64 g) en
1,2-dicloroetano (5 ml). La evaporación del
disolvente dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice
(50 ml) eluyendo con una solución de 0-5% de metanol
en diclorometano y se recogió en una solución de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2 ml). La evaporación a presión
reducida y trituración con diisopropil éter dio hidrocloruro de
1-(piridin-4-ilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(0,43 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,05-2,35 (2H, m), 3,64 (2H, t, J=6 Hz), 4,05 (2H,
t, J=2,5 Hz), 5,6-5,8 (1H, m),
5,8-6,0 (1H, m), 8,06 (2H, d, J=7 Hz), 8,55 (2H, d,
J=7 Hz), 10,58 (1H, s), 14,72 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 204,2.
(De
referencia)
Se añadió isocianato de
4-fluorofenilo (0,112 ml) a temperatura ambiente a
una solución agitada de 1,2,3,6-tetrahidropiridina
(82 mg) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 10 horas, se eliminó el disolvente por evaporación
y se trituró el residuo con diisopropil éter dando
1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(117 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,0-2,2 (2H, m), 3,51 (2H, t, J=5,7 Hz),
3,85-3,95 (2H, m), 5,65-5,95 (2H,
m), 6,95-7,15 (2H, m), 7,35-7,55
(2H, m), 8,47 (1H, s).
MASS (LD) (m/z): 243,1.
(De
referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método
similar al del ejemplo 2:
2-(4-fluorofenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,85 (2H, t, J=6 Hz), 3,69 (2H, t, J=6 Hz), 4,63 (2H, s), 7,07 (2H,
t, J=9 Hz), 7,18 (4H, s), 7,48 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8,60 (1H,
s).
MASS (LD) (m/z): 293,2.
(De
referencia)
Se añadió ácido trifluoroacético (0,54 ml) a 0ºC
a una solución de
1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno
(0,18 g) en una mezcla de anisol (0,18 ml) y diclorometano (0,36
ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio
un residuo que se recogió en 1,2-dicloroetano (5
ml). A la mezcla se añadió trietilamina (0,6 ml) y
4-fenoxicarbonilaminopiridina (0,183 g) y la mezcla
resultante se calentó a 75ºC durante 6 horas. La evaporación dio un
residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (50 ml) eluyendo
con una solución de 7% de metanol en diclorometano y se recogió en
una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (4N, 2
ml). La evaporación a presión reducida y trituración con
diisopropil éter dio hidrocloruro de
N-(4-metilciclohex-3-en-1-il)-N'-(piridin-4-il)urea
(0,144 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,64 (3H, s), 1,4-2,4 (6H, m),
3,6-3,9 (1H, m), 5,2-5,35 (1H, m),
7,26 (1H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=7 Hz), 8,51 (2H, d, J=7 Hz),
10,91 (1H, s), 14,50 (1H, br s).
MASS (LD) (m/z): 232,2.
(De
referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,14 ml) y
cloruro de 4-fluorobencilo (83 \mul) a 0ºC a una
suspensión de hidrocloruro de
1-amino-4-metilciclohex-3-eno
(0,103 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
cromatografió sobre gel de sílice (50 ml) eluyendo con una solución
de 0-20% de acetato de etilo en
n-hexano, dando
1-(4-fluorobenzoilamino)-4-metilciclohex-3-eno
(98 mg). RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,59 (3H,
s), 1,4-2,3 (6H, m), 3,8-4,1 (1H,
m), 5,35-5,5 (1H, m), 7,27 (2H, t, J=9 Hz), 7,89
(2H, dd, J=5, 9 Hz), 8,25 (1H, d, J=7 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 234.
El siguiente compuesto se obtuvo por un método
similar al del ejemplo 5:
2-(4-fluorobenzoilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,65-1,9 (1H, m), 1,95-2,25 (1H, m),
2,7-3,1 (4H, m), 4,05-4,3 (1H, m),
7,08 (4H, s), 7,2-7,4 (2H, m),
7,85-8,05 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,5 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270.
(De
referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,14 ml),
hidrocloruro de cloruro de
piridina-4-carbonilo (0,124 g) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,11 g) a 0ºC a una
suspensión de hidrocloruro de
1-amino-4-metilciclohex-3-eno
(103 mg) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se recogió la
mezcla de reacción en una mezcla de agua y acetato de etilo y se
ajustó el pH a 4,6. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente
con agua y salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La
evaporación a presión reducida dio un residuo que se trituró con
diisopropil éter dando
1-(piridin-4-il-carbonilamino)-4-metilciclohex-3-eno
(46 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,64 (3H, s), 1,45-3,35 (6H, m),
3,8-4,1 (1H, m), 5,25-5,45 (1H, m),
7,74 (2H, dd, J=1,6, 4,5 Hz), 8,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,70 (2H, dd,
J=1,6, 4,5 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 217.
(De
referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método
similar al del ejemplo 7:
2-(piridin-4-ilcarbonilamino)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,65-1,9 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m),
2,7-3,15 (4H, m), 4.05-4,3 (1H, m),
7,10 (4H, s), 7,78 (2H, dd, J=1,6, 4,5 Hz),
8,65-8,8 (3H, m).
MASS (APCI) (m/z): 253.
(De
referencia)
(1) Se añadió ácido trifluoroacético (0,54 ml) a
0ºC a una solución de
1-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohex-3-eno
(0,18 g) en una mezcla de anisol (0,18 ml) y diclorometano (0,36
ml) y se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. La evaporación dio
un residuo que contenía
1-amino-4-metilciclohex-3-eno.
(2) Se recogió en diclorometano (5 ml) el residuo
que contenía
1-amino-4-metilciclohex-3-eno.
Se añadió a la mezcla trietilamina (0,6 ml) e isocianato
de 4-fluorofenilo (97 \mul) a 0ºC y la mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La evaporación a
presión reducida dio un residuo que se recogió en una mezcla de
agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con
salmuera, se evaporó a presión reducida y se trituró con
n-hexano dando
N-(4-metilciclohex-3-en-1-il)-N'-(4-fluorofenil)urea
(0,206 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,63 (3H, s), 1,3-1,9 (3H, m),
1,9-2,1 (2H, m), 2,1-2,4 (1H, m),
3,6-3,85 (1H, m), 5,25-5,35 (1H, m),
6,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, t, J=9 Hz), 7,36 (2H, dd, J=5, 9
Hz), 8,38 (1H, s).
MASS (LD) (m/z): 271,2.
(De
referencia)
El siguiente compuesto se obtuvo por un método
similar al del ejemplo 2 usando
2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
como compuesto de partida:
N-(4-fluorofenil)-N'-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)urea.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,05 (1H, m),
2,63 (1H, dd, J=8, 16 Hz), m), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 3,02 (1H, dd,
J=5, 16 Hz), 3,8-4,1 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=7,5
Hz), 6,95-7,2 (2H, m), 7,12 (4H, s),
7,3-7,45 (2H, m), 8,40 (1H, s).
MASS (APCI) (m/z): 285.
(De
referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,21 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,23 ml) a 0ºC a una
solución de aminodifenilmetano (0,4 g) en diclorometano (5 ml). La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1
hora, después de lo cual se recogió en una mezcla de agua y acetato
de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido
clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se
secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión reducida dio
un residuo que se trituró con diisopropil éter dando
(4-fluorobenzoilamino)difenilmetano (0,49
g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
6,40 (1H, d, J=9 Hz), 7,2-7,45 (12H, m), 8,01 (2H,
dd, J=5, 9 Hz), 9,30 (1H, d, J=9 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 306.
(De
referencia)
Se añadió sucesivamente piridina (0,19 ml) y
cloruro de difenilcarbamoílo (0,417 g) a 0ºC a una solución de
4-fluoroanilina (0,2 g) en diclorometano (10 ml). La
mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
10 horas, después de lo cual se añadió
N,N-dimetilaminopiridina (0,22 g) y se agitó durante
otra hora. Se recogió la mezcla de reacción en una mezcla de agua y
acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico 1N, hidrogenocarbonato sódico acuoso y
salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación a presión
reducida dio un residuo que se trituró con diisopropil éter dando
N,N-difenil-N'-4-fluorofenilurea
(0,384 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
7,07 (2H, t, J=9 Hz), 7,15-7,3 (6H, m),
7,3-7,5 (6H, m), 8,45 (1H, s).
MASS (APCI) (m/z): 307.
Se añadió sucesivamente trietilamina (1,71 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,58 ml) a 0ºC a una
solución de hidrocloruro de
(R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
(0,9 g) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
trituró con diisopropil éter dando
(R)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida
(1,26 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,60-1,89 (1H, m), 1,95-2,16 (1H,
m), 2,70-3,14 (4H, m), 4,05-4,30
(1H, m), 7,09 (4H, s), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz),
7,86-8,04 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,6Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270,3.
Se añadió sucesivamente trietilamina (1,71 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,58 ml) a 0ºC a una
solución de hidrocloruro de
(S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
(0,9 g) en diclorometano (15 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
trituró con diisopropil éter dando
(S)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida
(1,26 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,60-1,89 (1H, m), 1,95-2,16 (1H,
m), 2,70-3,14 (4H, m), 4,05-4,30
(1H, m), 7,09 (4H, s), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz),
7,86-8,04 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 270,3.
Se añadió sucesivamente piridina (0,29 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,33 ml) a 0ºC a una
solución de
7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
(0,49 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
trituró con diisopropil éter dando
4-fluoro-N-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida
(497 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,60-1,85 (1H, m), 1,92-2,13 (1H,
m), 2,63-3,10 (4H, m), 3,70 (3H, s),
4,00-4,25 (1H, m), 6,60-6,79 (2H,
m), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz),
7,89-8,04 (2H, m), 8,44 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 300.
Se añadió sucesivamente trietilamina (0,46 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,30 ml) a 0ºC a una
solución de
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina
(0,57 g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
trituró con diisopropil éter dando
4-fluoro-N-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida
(0,59 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,60-1,85 (1H, m), 1,92-2,10 (1H,
m), 2,60-3,07 (4H, m), 3,71 (3H, s),
4,00-4,30 (1H, m), 6,60-6,75 (2H,
m), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, t, J=8,9 Hz),
7,80-8,04 (2H, m), 8,42 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 300.
Se añadió sucesivamente piridina (0,23 ml) y
cloruro de 4-fluorobenzoílo (0,26 ml) a 0ºC a una
solución de indan-2-ilamina (0,297
g) en diclorometano (5 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después de lo cual
se recogió en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa
orgánica separada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N,
hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato
magnésico. La evaporación a presión reducida dio un residuo que se
trituró con diisopropil éter dando
4-fluoro-N-(indan-2-il)benzamida
(0,325 g).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,94 (2H, dd, J=6,7, 16,0 Hz), 3,24 (2H, dd, J=6,7, 16,0 Hz),
4,55-4,80 (1H, m), 7,06-7,40 (6H,
m), 7,83-8,04 (2H, m), 8,67 (1H, d, J=7,6 Hz).
MASS (APCI) (m/z): 256.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno
condensado con benceno sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno y
X es halógeno,
o
R^{1} y R^{2} juntos forman butenileno
condensado con benceno y
X es halógeno,
y el anillo de indano formado al unirse R^{1},
R^{2} y CH está sustituido en la posición 2 por fenilo sustituido
por -NH-CO-,
y su
sal.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado
con benceno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
4-fluoro-N-(indan-2-il)benzamida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} juntos forman pentenileno condensado
con benceno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, que es
(R)-4-fluoro-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)benzamida.
6. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2} y X son
como se han definido en la reivindicación 1, o su sal, proceso que
comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
o su sal, con un compuesto de
fórmula
o con su derivado reactivo en el
grupo carboxi o con una sal del mismo, para proporcionar un
compuesto de
fórmula
o su
sal
(en las fórmulas anteriores,
R^{1}, R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación
1).
7. Una composición farmacéutica que comprende
como componente activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, asociado con un vehículo o excipiente
sustancialmente no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.
9. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para tratar y/o prevenir la amnesia, esquizofrenia y demencia en
mamíferos.
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