JP4961084B2 - Ｆａｂｉ阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
飽和脂肪酸の生合成における全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系はその構造機構で大いに異なっている。脊椎動物および酵母は、各々、すべての酵素活性が１または２本のポリペプチド鎖上でコードされるＦＡＳを有し、アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）はその複合体の欠くことのできない部分である。反対に、細菌性ＦＡＳでは、各反応は異なる一官能性酵素により触媒作用が引き起こされ、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、細菌系では抗菌剤による選択的阻害の可能性が大きい。
【０００３】
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと言われていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（Berglerら、（１９９４）、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６）として機能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）と縮合させる、β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼにより触媒作用が引き起こされる。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰ（各々、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）と縮合する。この伸長サイクルの第２工程はＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後でβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）を用いて脱水し、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを得、それを順次、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換する。サイクル当たり２個の炭素原子を付加する、このサイクルのさらなるラウンドで最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られ、そしてこのサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰ（Ｈeathら、（１９９６）、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６）によるＦａｂＩのフィードバック阻害を介して停止させられる。すなわち、ＦａｂＩが主たる生合成酵素であり、細菌性脂肪酸生合成全体の重要な調整ポイントである。したがって、ＦａｂＩは抗菌介入するための理想的な標的である。
【０００４】
ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであるということが研究により明らかにされた。例えば、Grassbergerら、（１９８４）J. Med Ｃhem ２７ ９４７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であると報告されている（Berglerら、（１９９４） J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム（S. typhimurium）から由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ（E.coli）にてジアザボリン耐性を付与した（Turnowskyら、（１９８９）J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５）。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している（Berglerら、（１９９４）J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。
【０００５】
最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることも明らかにされた（McMurryら、（１９９８） Nature ３９４、５３１−５３２）。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、その天然基質を模倣することで、トリクロザンが部位方向性の非常に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す（Levyら、（１９９９）Nature ３９８、３８３−３８４）。Wardら（（１９９９）Biochem. ３８、１２５１４−１２５２５）は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データは治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報を提供する。
重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性のあることが見出された。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、ＦａｂＩを阻害することによる、細菌性感染症を治療する方法も含む。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
（Ｉ）
【０００８】
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−４アルキル−Ｈetであり；
Ｒ４は−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−４ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ０−４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−４アルキル−Ｈet、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)１−３ＳＯ２Ａｒであり；
Ｒ*はＣ１−４アルキル、ＡｒまたはＨetであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')２、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ)ｒＣＦ３であり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
ｒは０、１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０００９】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体もまた本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記する場合を除き、本発明は、各独特なラセミ化合物、ならびに各独特な非ラセミ化合物を含む。
化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス(Ｅ）異性体も共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体の形態、例えば、
【化５】
のように、ケト−エノール互変異性体として存在する場合には、各互変異性体の形態は、平衡状態にて、またはＲ'で適当に置換された一の形態にて固定されて存在してもしなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。いずれか一の場合の置換基の意義は、他の場合のその意義または別の置換基の意義とは独立している。
【００１０】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合したキャリアであると考えられる。
式（Ｉ）の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌性感染症の治療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物を既知の抗生物質と組み合わせることも有用である。
【００１１】
式（Ｉ）に関して、本発明は、好ましくは、式（Ｉａ）：
【化６】
（Ｉａ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を包含する。
適当には、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３は−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ０−２アルキル−Ｐhであり、Ｒ４は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−Ｐh、−Ｃ０−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)２ＳＯ２Ｐhであり、ここでＲ*は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である。
【００１２】
本発明の新規な化合物の代表的な化合物は、以下に示される：
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−メチルペンタンアミド；
{４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−３−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
(４−アミノ−３−{[(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ]メチル}フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(フェニルスルホニル)プロパンアミド；および
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド；
またはその医薬上許容される塩である。
【００１３】
ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略号および符号を本明細書にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Biochem. １５８、９（１９８４）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素数１ないし４の置換されていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらにアルキル基が存在する必要のないことを意味する（例えば、共有結合のあることを意味する）。
【００１４】
いずれのＣ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキルも基Ｒｘで置換されていてもよく、それは安定構造をもたらす炭素原子上にあり、慣用されている合成方法により利用できるものであってもよい。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３であり、ここでＲ’およびｒは式（Ｉ）の化合物の記載と同じである。
ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１ないし３個の置換基、例えばアルキルの場合に上記で定義した置換基により置換されているかまたはメチレンジオキシにより置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１５】
Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、安定しており、一般的化学合成により合成することのできる、窒素、酸素または硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環を意味する。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニルである。アルキルの場合に上記されている置換基などの化学合成により合成でき、安定している、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基の利用可能な組み合わせは本発明の範囲内である。
【００１６】
本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
【００１７】
本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００１８】
一般に、本発明の化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、いずれの反応性官能基も保護しながら、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ：
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは式（Ｉ）の記載と同意義である）
その後、いずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成させることにより調製される。
【００１９】
特に、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示される一般方法により調製される。
【化８】
スキームＩ
【００２０】
試薬および条件：（ａ）ＰhＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ｔ−ＢｕＯＨ；（ｂ）Ｎ−ブロモスクシンアミド、過酸化ベンゾイル、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ｈ２Ｏ中４０％ＣＨ３ＮＨ２；（ｄ）(ＣＨ３ＣＯ)２Ｏ、（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ、ＤＭＦ
【００２１】
市販されている３−メチル−４−ニトロ安息香酸（Ｉ−１）を、そのカルボン酸官能基の位置を適当な保護基、例えばターシャリーブチル（ｔ−Ｂｕ）基で保護してＩ−２を得る。反応性官能部位を遮蔽するのに保護基を用いることは当業者に周知であり、他の保護基も標準書である、Greene著、"Ｐrotective Groups in Organic Synthesis"（Wiley−Interscience出版）に列挙されている。ラジカル条件下、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）およびラジカル開始剤である過酸化ベンゾイルを用いてベンジル性位置を臭素化してＩ−３を得た。反応性に富む位置、例えばＩ−２のベンジル性位置をハロゲン化することはよく知られている。臭素の求核置換は過剰量のメチルアミン、例えば水中４０％メチルアミンを用いてなされ、ベンジルアミンＩ−４を得る。突出している窒素のアシル化は適当なアシル化剤、例えばハロゲン化アシルまたは酸無水物を用いてなされ、Ｎ−アシル置換誘導体を得る。例えば、ベンジルの窒素を無水酢酸を用いてアシル化し、アミド誘導体Ｉ−５を得る。アリールニトロ化合物Ｉ−５を、触媒量のパラジウム金属／活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在する、水素化条件の下でアミンＩ−６に変換する。芳香族窒素は金属を用いることを含む多くの方法により還元することができ、例えば、"Reductions in Organic Chemistry"（American Chemical Society出版）などの標準的化学参考書に見ることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの適当な酸試薬を用いてｔ−ブチルエステルを除去し、カルボン酸官能基を曝露し、Ｉ−７を得る。ｔ−ブチル保護基を除去するための他の標準的方法はGreene（前掲参照）によって記載されている。ついで、活性化剤および適当なアミン種を反応させることにより、該カルボン酸誘導体をアミドＩ−８に変換する。例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔとの反応により酸Ｉ−７を活性化形態に変え、その後でその活性化形態をアミン［１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール］と適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中で反応させる。酸の中和を必要とするかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ）またはピリジンなどの塩基の添加を用いることもできる。
【００２２】
カルボン酸をアミドに変換するのにさらに多くの方法が知られており、「Compendium of Organic Sybthetic Methods」、Vol. Ｉ−ＶＩ（Wiley−Interscience出版）またはBodansky著、「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer−Verlag出版）などの標準的参考書に見ることができ、それらを出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬が典型例である。
【００２３】
典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤を用いて、アミンをその遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後で、所望により塩基の存在下、遊離アミンと反応させる他の方法も適している。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、安息香酸をクロロギ酸イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成し、その後でそれを遊離アミンと反応させる。
【００２４】
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの適当な例である。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いることができる。上記に従って調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００２６】
別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００２７】
経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。
局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、典型的な担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００２８】
本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌性感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は細菌性感染症、例えば、上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、大脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染症（例えば、副***、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の抗生物質と組み合わせて用いることもできる。
【００２９】
本発明の化合物は、薬物濃度が細菌性感染症の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式（Ｉ）の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は当業者により容易に決定される。
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００３０】
エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：
５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３' （ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位に下線を付す）を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−消化の発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、ファクターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：
５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３'
をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけを使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３１】
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（Superose１２）を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３２】
イー・コリＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にトランスフォームした。小規模の発現実験はイー・コリＦａｂＩの正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡを配列決定し、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端アミノ酸を配列決定し、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００３３】
イー・コリＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィー（Superose１２）カラムを用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３４】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１ｍＭ ＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン（triclosan）を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約２．０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３５】
エス・アウレウスＦａｂＩ阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセイに用いる。
【００３６】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約４．０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３７】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応体は、５０ｍＭ ＮａＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中に、５ｍｇ／ｍＬのイー・コリのアポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭのクロトノイル−ＣｏＡ（Fluka）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および３０μＭエス・ニューモニエＡＣＰシンターゼを含有した。その混合物を、２３℃で２時間、磁気攪拌器上で穏やかに混合し、１５ｍＭ ＥＤＴＡを添加することで反応を止めた。反応混合物を０．２マイクロフィルター（Millipore）を介して濾過し、２０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）で平衡にしたＭｏｎｏＱカラム（Pharmacia）に充填した。（ＵＶ検出により観察して）吸着していないすべての物質が除去されるまで該カラムを緩衝液で洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０ないし４００ｍＭの直線勾配のＮａＣｌで溶出した。
【００３８】
クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体（略２０ｎＭ）を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。進行曲線の線形適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し（式１）、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。クロトノイル−ＡＣＰと阻害が競合すると仮定して式２から見かけＫｉを計算した。
式１：ｖ＝レンジ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）＋バックグラウンド
式２：Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【００３９】
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）推奨の操作、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロス微希釈法により測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続した２倍の希釈にて試験した。以下の実験室株から試験生物を選択した：Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Streptococcus pneumoniae ERY2、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella Catarrhalis 1502、Escherichia coli 7623 AcrAEFD＋、Escherichia coli 120 AcrAB-、Escherichia coli MG1655、Escherichia coli MG1658。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として測定した。鏡読取装置を用いてＭＩＣ終点を決定する手助けとした。
当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
【００４０】
以下の実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製法および使用を説明する。他の多くの具体例も当業者であれば容易に認識できるであろう。
【００４１】
（実施例）
一般例
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを３００ＭＨｚまたは３６０ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へ１００万分の１の割合（ｄ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ）イオン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分析性ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィーシステムを用いて行った。分取ＨＰＬＣをギルソンクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都にある、ＹＭＣ社の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州、レノにあるハミルトン社の登録商標である。セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーにあるマンビル社の登録商標である。
【００４２】
調製例１
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）１−メチルインドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８.０ｇ、２００.５ミリモル）をヘキサンで洗浄し、ついで乾燥ＤＭＦ（５３０ｍＬ）に懸濁させた。インドール−２−カルボン酸エチル（２５.３ｇ、１３３.７ミリモル）固体を数回に分け５ないし１０分間にわたって添加し、添加の間に気体放出が沈静化した。添加終了後、黄色混合物を１５分間にわたって攪拌し、ついでヨウ化メチルを（４２mＬ、６６８.３ミリモル）を一度にすべて添加した。反応は発熱反応であり、内部温度は４０−４５℃に上昇した。１時間後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００mＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーター（高真空）上で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００mＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。 Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して明黄色固体として標記化合物（２７.１ｇ、定量）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０.３９。
【００４３】
ｂ）Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（２７.１ｇ、１３３.３ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（３００mＬ）およびＭｅＯＨ（３０mＬ）中懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコ壁に徐々に広がる傾向にあり、一定間隔でＭｅＯＨですすぎ落とした。フラスコを密封し、その物質をフラスコ内に維持した。反応が進むにつれて、固体は溶解するが、結局は生成物は沈殿し始めた。反応物を室温で３日間攪拌し、ついで濃縮して約２００ｍLの溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。高真空下、５０−６０℃で乾燥させ、淡黄色固体の標記化合物（２３.４５ｇ、９３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４４】
ｃ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
オーバーヘッド式攪拌機を備えた３リットルの３つ口丸底フラスコにＮ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド（２３.４ｇ、１２４.６ミリモル）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、２５０mＬ、２５０ミリモル）をシリンジを介して添加しながらその溶液を攪拌した。最初、５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間、気体が発生した。添加を終了したならば、得られた明黄色固体を穏やかに還流しながら加熱した。２４時間後、反応物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（９.５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（９.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８.５ｍＬ）を連続して添加することでクエンチした。混合物を１５分間攪拌し、ついでセライト（登録商標）を介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで十二分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）に付した。標記化合物（２０.２ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】
調製例２
１−メチル−３−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）１−メチルインドール−３−カルボン酸エチル
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに３−インドール酢酸エチル（２５.３ｇ、１３３.７ミリモル）を用いる以外、調製例１ａの操作に従って、標記化合物を明黄色固体として調製し、さらに精製することなく使用した。
ｂ）Ｎ,１−ジメチルインドール−３−カルボキシアミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルの代わりに１−メチルインドール−３−カルボン酸エチル（２７.１ｇ、１３３.３ミリモル）を用いる以外、調製例１ｂの操作に従って、標記化合物（２３.４ｇ、９３％）を明黄色固体として調製し、さらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−(メチルアミノメチル)インドール
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１−ジメチルインドール−３−カルボキシアミド（２３.４ｇ、１２４.６ミリモル）を用いる以外、調製例１ｃの操作に従って、標記化合物（２０.２ｇ、９３％）を明黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４６】
調製例３
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温での３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１８.１ｇ、１００.０ミリモル）のピリジン溶液に、塩化ベンゼンスルホニルを一度に添加した。１０分後、無水ｔ−ブタノール（９.４mＬ、１００.０ミリモル）を加え、反応溶液を１時間攪拌した。得られた懸濁液を氷水（４００mＬ）中に注ぎ、１時間激しく攪拌した。明黄色懸濁液をシンター−ガラス漏斗を介して濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残りの黄色固体をトルエン（４００ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついでシリカゲルの短いカラムを介して濾過し、トルエンで洗浄した。該溶液を減圧下（１５ mmＨg）で濃縮し、高真空上で乾燥させて標記化合物（２２.５ｇ、９５％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−メチルアミノメチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温で、１Ｌの一口丸底フラスコ中の３−メチル−４−ニトロ 安息香酸tert−ブチル（２２.５ｇ、９４.９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０mＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（１８.６ｇ、１０４.４ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２.３ｇ、９.５ミリモル）を添加した。そのフラスコを還流コンデンサーで冷却し、その反応物に１５０ワットのタングステン−照明源で３６時間光を照射した。反応溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた橙色残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを介して濾過した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）。ロータリーエバポレーターで濃縮して橙色油を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＴＨＦ（１５０mＬ）中のその粗臭化物に４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（５０mＬ）を室温で一度に加えた。１８時間後、反応溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００mＬ）で抽出し、合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮して黄色油を得、それをシリカ上で精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、標記化合物（１９.２ｇ、７６％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４７】
ｃ）tert−ブチル−４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]ベンゾエート
室温での３−(メチルアミノメチル)−４−ニトロ 安息香酸tert−ブチル（２.４ｇ、９.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２.５２mＬ、１８.０ミリモル）および無水酢酸（１.８ｇ、１８.０ミリモル）を添加した。 １２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０mＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で黄色油にまで濃縮した。その油をさらに高真空下で乾燥させ、次工程に直接使用した。
粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０mＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）に溶かし、パール水素化フラスコに入れた。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを該反応溶液に加え、その内容物をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器に入れ、４時間振盪した。該溶液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上の精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）に付し、標記化合物（２.１３ｇ、２工程にわたって８５％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ｄ）４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温での４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸ｔ−ブチル（２.１３ｇ、７.６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０mＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応溶液を油状物にまで濃縮し、高真空下で一夜乾燥させた。得られた残渣をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、標記化合物（２.５６ｇ、７.６０ミリモル）を灰白色固体として得た。この化合物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００４９】
調製例４
４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸の調製
ａ）４−ニトロ−３−(フェネチルアミノ)メチル安息香酸tert−ブチル
粗３−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（調製例３ｂから）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を溶かし、ＮａＨＣＯ３固体（２.５２ｇ、３０ミリモル）を加えた。混合物を勢いよく攪拌し、フェネチルアミン（３.８mＬ、３０ミリモル）を添加した。該溶液の色相がすこし暗くなり、より深い黄色となった。数分以内に、混合物はより混濁状態となった。４時間後、反応物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０mＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色油にまで濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標記化合物（２.８６ｇ、２工程にわたって４０％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈz，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.７Ｈz，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、７.１０−７.４０（ｍ，５Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、２.７５−３.００（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５０】
ｂ）３−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１０ｇ、９.６２ミリモル）を一度にすべて３−(フェネチルアミノ)メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（２.８６ｇ、８.０２ミリモル）のＣＨＣｌ３（３０mＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、ついで還流温度で０.５時間攪拌した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標記化合物（３.７０ｇ、定量）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８５−８.１０（ｍ，３Ｈ）、７.０５−７.４０（ｍ，５Ｈ）、４.５５−４.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.７５−３.００（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.８０（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｎａ）+、４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５１】
ｃ）４−アミノ−３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（２.７ｇ、５.８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ、０.６ミリモル Ｐｄ）および ＥｔＯＡｃ（６０mＬ）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で振盪した。３時間後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標記化合物（２.３ｇ、９１％）を黄色泡沫油として得、それをゆっくりと固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈz，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ）、７.０５−７.４０（ｍ，５Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、５.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（見かけのｔ，２Ｈ）、２.６９（見かけのｔ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９.２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】
ｄ）４−アミノ−３−[Ｎ−フェネチルアミノメチル]ベンゾエート・トリフルオロ酢酸塩
室温での４−アミノ−３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（２.３ｇ、５.４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応溶液を油状物にまで濃縮し、残渣を高真空下で一夜乾燥させた。得られた残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２.７ｇ、５.４ミリモル）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋Ｈ−２ＴＦＡ）＋。
ｅ）４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸
室温での４−アミノ−３−[Ｎ−フェネチルアミノメチル]ベンゾエート・ビス−トリフルオロ酢酸塩（１.０ｇ、２.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.１mＬ、７.９ミリモル）および無水酢酸（０.２６ｇ、２.６ミリモル）を添加した。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（１５mＬ）に溶かし、ヘキサンで洗浄した。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して灰白色固体を得、さらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５３】
調製例５
tert−ブチル−４−アミノ−３−[(Ｎ−メチル)アミノメチル)]ベンゾエートの調製
操作３ａからのtert−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−ニトロ−ベンゾエート（１２.０ｇ、４５.１ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液をパール水素化フラスコに入れた。約（０.５０g）の１０％Ｐｄ／Ｃをその反応溶液に加え、中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器で４時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して粘性な明黄色油を得、それをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
調製例６
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）tert−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸
室温でのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（２.６ｇ、１１.０ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２.９mＬ、１６.９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２.３ｇ、１６.９ミリモル）、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（２.０４ｇ、１５.１５ミリモル）および最後にＥＤＣ（３.２４ｇ、１６.９ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製し（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）、標記化合物（３.５０ｇ、９１％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸（３.５０ｇ、１０.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（４.４２ｇ、１０.８ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００５６】
調製例７
４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
０℃での３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノ安息香酸ｔ−ブチル（２.５１ｇ、１０.６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１.６３mＬ、１１.７ミリモル）およびクロロギ酸エチル（１.１５ｇ、１０.６３ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で一夜加温した。反応内容物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製し（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）、標記化合物（２.９８ｇ、９１％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸（２.９８ｇ、９.６７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を濃縮し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（３.５１ｇ、９.６０ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００５７】
調製例８
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸の調製
ａ）４−ニトロ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸terｔ−ブチル
室温でのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（７.０ｇ、２６.３ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５.０mＬ、２８.９ミリモル）、ＨＯＢｔ（３.９０ｇ、２８.９ミリモル）、２−ヒドロキシ酢酸（２.２ｇ、２８.９ミリモル）および最後にＥＤＣ（５.５４ｇ、２８.９ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製して（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）標記化合物（７.９２ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
パール水素化フラスコ中のｔ−ブチル−４−ニトロ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]ベンゾエート（７.９２ｇ、２３.１５ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２５mＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５mＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２０ｇ）を添加した。中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で４時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して標記化合物を明橙色泡沫体として得、それをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
調製例９
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
室温での操作５からのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（０.６０ｇ、２.５２ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.８８mＬ、５.０３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３７ｇ、２.７７ミリモル）、 ＤＬ−３−インドール乳酸（０.５７ｇ、２.７７ミリモル）および最後にＥＤＣ（０.５３ｇ、２.７７ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製して標記化合物（０.９９ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸（０.９９ｇ、２.３４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（０.８６ｇ、２.３４ミリモル）を桃色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００６１】
調製例１０
４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
室温での操作５からのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（０.５５ｇ、２.３２ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.８１mＬ、４.６４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３４ｇ、２.５５ミリモル）、シクロペンタン酢酸（０.３３ｇ、２.５５ミリモル）、最後にＥＤＣ（０.４９ｇ、２.５５ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製して標記化合物（０.７５ｇ、９４％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（０.７５ｇ、２.１６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させて、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（０.６３ｇ、２.１６ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９２（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００６３】
調製例１１
{４−アミノ−３−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミドの調製
ａ）ｔ−ブチル−４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}ベンゾエート
室温での、操作３ｂからのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−ニトロベンゾエート（１１.９７ｇ、４５.０ミリモル）のＤＭＦ（１００mＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（７.２７mＬ、５２.２ミリモル）および Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンアミド（１３.０ｇ、５２.２ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製して標記化合物（１７.４６ｇ、９６％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ｂ）４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}安息香酸
室温でのｔ−ブチル−４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]メチル}ベンゾエート（１７.４６ｇ、４３.６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させ、標記化合物（１４.６２ｇ、４２.５ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ｃ）Ｎ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボキシアミド
室温での４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}安息香酸（４.５６ｇ、１３.２６ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２.３１mＬ、１３.２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１.７９ｇ、１３.２６ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（２.１ｇ、１２.０ミリモル）、最後にＥＤＣ（２.５４ｇ、１３.２６ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製して標記化合物（５.５２ｇ、９２％）を粘性な黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
ｄ）{４−アミノ−３−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド
パール水素化フラスコ中に含まれるＮ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボキシアミド（６.１ｇ、１２.２ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液に、０.７５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。その中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で６時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ［ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨを含有する）、９：１］上で精製し、標記化合物（３.４０ｇ、８３ ％）を粘性な黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
以下の実施例は、上記した調製例に記載されるような中間化合物から、本発明の生物学的に活性な化合物を製造する方法を示すものである。
【００６８】
実施例１
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製
ａ）３−[(フェニルアミノ)メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温での操作３ｂからの粗ｔ−ブチル−３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート（２.０ｇ、６.３ミリモル）のＴＨＦ（２５mＬ）中溶液に、アニリン（２.０mＬ、２１.９ミリモル）を添加した。反応内容物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。シリカ上で精製して標記化合物（１.９５ｇ、９４％）を橙色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
ｂ）{３−[(フェニルアミノ)メチル]フェニル−４−ニトロ}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド
室温での３−[(フェニルアミノ)メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（１.９５ｇ、４.５５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を濃縮し、４Ｍ水性ＨＣｌおよびジオキサン（１０mＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。その固体残渣をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。この生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
室温での上記した化合物のＤＭＦ（３０mＬ）中攪拌溶液に、ジエチルアミン（１.７mＬ、１２.１ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（１.０ｇ、６.０ミリモル）、ＨＯＢｔ（ ０.８１ｇ、６.０ミリモル）、最後にＥＤＣ（１.１５ｇ、６.０ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製して標記化合物（２.３３ｇ、９２％）を固形の黄色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ｃ）Ｎ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド
４５℃での{３−[(フェニルアミノ)メチル]フェニル−４−ニトロ}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.７５ｇ、１.８ミリモル）のＣＨＣｌ３（１０mＬ）中溶液に、無水酢酸（０.３８mＬ、４.２ミリモル）を、つづいてピリジン（０.３０mＬ、３.８ミリモル）を添加した。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１ＭＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製して標記化合物（０.８２ｇ、９２％）を黄色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【００７１】
ｄ）Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド
パール水素化フラスコ中のＮ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド（０.８２ｇ、１.７ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５０ｇ）を添加した。中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で４時間振盪した。反応懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製し、標記化合物（０.５１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例２
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
室温での、操作３からの４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.７３ｇ、２.１７ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチル アミン（０.８３mＬ、４.７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３２ｇ、２.３９ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４０ｇ、２.３９ミリモル）、最後にＥＤＣ（０.４５ｇ、２.３９ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製し、標記化合物（０.７３ｇ、８９％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例３
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（０.６０ｇ、１.９２ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄色固体として標記化合物（０.８３ｇ、９２ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
実施例４
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−メチルペンタンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（２.１ｇ、５.１ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄色泡沫体として標記化合物（２.０６ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例５
{４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに、４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.７５ｇ、２.０５ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄褐色泡沫体として標記化合物（０.７５ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例６
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに、４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（１.０ｇ、２.８４ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.９９ｇ、８８ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例７
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−３−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.４４ｇ、１.３１ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.４５ｇ、９２ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
実施例８
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（０.４１ｇ、１.１２ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.４６ｇ、７８ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例９
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（１.０５ｇ、３.６０ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１:２）に付し、灰白色固体として標記化合物（１.４５ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１０
{４−アミノ−３−{[(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ] メチル}フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル] カルボキシアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−ヒドロキシ安息香酸（０.２３ｇ、１.６４ミリモル）を、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに、{４−アミノ−３−[(メチルアミノメチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.５０ｇ、１.４９ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.６２ｇ、９２ ％）を調製したＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１１
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(フェニルスルホニル)プロパンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ 酢酸塩の代わりに、３−(フェニルスルホニル)プロピオン酸（０.３５ｇ、１.６４ミリモル）を、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに、{４−アミノ−３−[(メチルアミノメチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.５０ｇ、１.４９ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.７２ｇ、９１ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
実施例１２
非経口剤形組成物
実施例１の化合物２０ｍｇを滅菌乾燥粉末として含有する調製物を以下のように調製する：２０ｍｇの化合物を蒸留水に溶かす。該溶液を、滅菌条件下、２５ｍLの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥した。静脈内または筋肉内注射のためには、２０ｍLの水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を加えることで粉末を復元する。投与量は注入容量で決定される。計量したこの剤形を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに加えることで連続的希釈を行うこともできる。あるいは計量した用量を、ＩＶ注入または他の注射−注入系のための瓶または袋のような、薬物を分散するための別の装置に加えてもよい。
【００８３】
実施例１３
経口剤形組成物
経口投与用のカプセルは、実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと一緒に混合して粉砕することで調製される。得られた粉末をスクリーニングし、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８４】
実施例１４
経口剤形組成物
経口投与用錠剤は、２０ｍｇのシュークロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム二水和物および５０ｍｇの実施例１の化合物を、１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒にすることで調製される。その湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇのステアリン酸と混合して打錠する。
【００８５】
上記した明細書は本発明の製法および使用方法を十二分に開示する。しかし、本発明は上記した明細書に記載の特定の具体例に限定されるものではなく、そのあらゆる修飾も特許請求の範囲に含むものである。本明細書中に引用した雑誌、特許文献および他の刊行物に至る種々の参考文献を出典明示により本明細書の一部とする。
（技術分野）
本発明はＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用な医薬上活性な化合物に関する。
【０００２】
（従来技術）
飽和脂肪酸の生合成における全体の経路はすべての生物で類似しているが、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系はその構造機構で大いに異なっている。脊椎動物および酵母は、各々、すべての酵素活性が１または２本のポリペプチド鎖上でコードされるＦＡＳを有し、アシルキャリア蛋白（ＡＣＰ）はその複合体の欠くことのできない部分である。反対に、細菌性ＦＡＳでは、各反応は異なる一官能性酵素により触媒作用が引き起こされ、ＡＣＰは別個の蛋白である。したがって、細菌系では抗菌剤による選択的阻害の可能性が大きい。
【０００３】
ＦａｂＩ（以前はＥｎｖＭと言われていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終工程にて、エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（Berglerら、（１９９４）、J.Biol.Chem. ２６９、５４９３−５４９６）として機能する。この経路においては、その第１工程は、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）と縮合させる、β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼにより触媒作用が引き起こされる。その後のラウンドで、マロニル−ＡＣＰは成長鎖アシル−ＡＣＰ（各々、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）と縮合する。この伸長サイクルの第２工程はＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である。その後でβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）を用いて脱水し、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを得、それを順次、ＮＡＤＨ−依存性エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）によりアシル−ＡＣＰに変換する。サイクル当たり２個の炭素原子を付加する、このサイクルのさらなるラウンドで最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られ、そしてこのサイクルは主にパルミトイル−ＡＣＰ（Ｈeathら、（１９９６）、J.Biol.Ｃhem. ２７１、１８３３−１８３６）によるＦａｂＩのフィードバック阻害を介して停止させられる。すなわち、ＦａｂＩが主たる生合成酵素であり、細菌性脂肪酸生合成全体の重要な調整ポイントである。したがって、ＦａｂＩは抗菌介入するための理想的な標的である。
【０００４】
ジアザボリン抗生物質が脂肪酸、リン脂質およびリポ多糖類（ＬＰＳ）生合成を阻害し、これら化合物の抗菌標的がＦａｂＩであるということが研究により明らかにされた。例えば、Grassbergerら、（１９８４）J. Med Ｃhem ２７ ９４７−９５３に記載の誘導体２ｂ１８は、ＦａｂＩの非競合性阻害剤であると報告されている（Berglerら、（１９９４） J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。また、ジアザボリン耐性エス・タイプヒムリウム（S. typhimurium）から由来のＦａｂＩ遺伝子を含有するプラスミドはイー・コリ（E.coli）にてジアザボリン耐性を付与した（Turnowskyら、（１９８９）J.Bacteriol.、１７１、６５５５−６５６５）。その上、ジアザボリンによるか、またはＦａｂＩ温度感受性変異体にて温度を上げることのいずれかによるＦａｂＩの阻害は致命的である。これらの結果はＦａｂＩが生物の生存に不可欠であることを示している（Berglerら、（１９９４）J.Biol.Ｃhem. ２６９、５４９３−５４９６）。
【０００５】
最近の研究により、ＦａｂＩが広域スペクトル抗生物質トリクロザンの標的であることも明らかにされた（McMurryら、（１９９８） Nature ３９４、５３１−５３２）。ＮＡＤおよびトリクロザンと複合体形成したイー・コリＦａｂＩの結晶構造は、その天然基質を模倣することで、トリクロザンが部位方向性の非常に強力なＦａｂＩの阻害剤として作用することを示す（Levyら、（１９９９）Nature ３９８、３８３−３８４）。Wardら（（１９９９）Biochem. ３８、１２５１４−１２５２５）は、ジアザボリンと同様に、ＦａｂＩとトリクロザンの間の共有結合複合体の形成については何の証拠もないが、トリクロザンがＦａｂＩの可逆的阻害剤であるという点でこれらの化合物と異なることを明らかにした。ＦａｂＩとＮＡＤおよびトリクロザンの複合体に関する構造データは治療標的としてのＦａｂＩに関する重要な情報を提供する。
重要なことに、今回、ある特定の化合物がＦａｂＩ阻害剤であり、抗菌活性を有し、したがって、哺乳動物、特にヒトの細菌感染の治療に有用である可能性のあることが見出された。
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、後記するような、ＦａｂＩを阻害し、細菌性感染症の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
本発明はまた、ＦａｂＩを阻害することによる、細菌性感染症を治療する方法も含む。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
【０００８】
［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−４アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−４アルキル−Ｈetであり；
Ｒ４は−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−４ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ０−４アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−４アルキル−Ｈet、−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)１−３ＳＯ２Ａｒであり；
Ｒ*はＣ１−４アルキル、ＡｒまたはＨetであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')２、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ)ｒＣＦ３であり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ａｒであり；
ｒは０、１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０００９】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩および複合体もまた本発明に含まれる。本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記する場合を除き、本発明は、各独特なラセミ化合物、ならびに各独特な非ラセミ化合物を含む。
化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス(Ｅ）異性体も共に本発明の範囲内にある。化合物が互変異性体の形態、例えば、
【化５】
【００１０】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグとは、インビボにて式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、共有結合したキャリアであると考えられる。
式（Ｉ）の化合物はＦａｂＩを阻害する。この酵素の阻害は細菌性感染症の治療に有用である。本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物を既知の抗生物質と組み合わせることも有用である。
【００１１】
式（Ｉ）に関して、本発明は、好ましくは、式（Ｉａ）：
【化６】
［式中、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である］
で示される化合物を包含する。
適当には、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ３は−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ０−２アルキル−Ｐhであり、Ｒ４は−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−Ｐh、−Ｃ０−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)２ＳＯ２Ｐhであり、ここでＲ*は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義である。
【００１２】
本発明の新規な化合物の代表的な化合物は、以下に示される：
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−メチルペンタンアミド；
{４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−３−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
(４−アミノ−３−{[(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ]メチル}フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(フェニルスルホニル)プロパンアミド；および
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド；
またはその医薬上許容される塩である。
【００１３】
ペプチドおよび化学の分野にて共通して使用される略号および符号を本明細書にて利用し、本発明の化合物を記載する。一般に、アミノ酸の略号は、Eur. J. Biochem. １５８、９（１９８４）に記載されるように、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。
本明細書中で利用するＣ１−４アルキルは、炭素数１ないし４の置換されていてもよいアルキル基を意味し、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ１−６アルキルはさらにペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその簡単な脂肪族異性体を包含する。Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−６アルキルはさらにアルキル基が存在する必要のないことを意味する（例えば、共有結合のあることを意味する）。
【００１４】
いずれのＣ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキルも基Ｒｘで置換されていてもよく、それは安定構造をもたらす炭素原子上にあり、慣用されている合成方法により利用できるものであってもよい。Ｒｘについての適当な基は、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、−ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ'−ＣＯＮ(Ｒ')２、−ＣＯＲ'、−ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ(Ｏ)ｒＣＦ３であり、ここでＲ’およびｒは式（Ｉ）の化合物の記載と同じである。
ハロゲンまたはハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
本明細書にて用いるＡｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１ないし３個の置換基、例えばアルキルの場合に上記で定義した置換基により置換されているかまたはメチレンジオキシにより置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１５】
Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、安定しており、一般的化学合成により合成することのできる、窒素、酸素または硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員の単環式環、あるいは９または１０員の二環式環を意味する。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルならびにテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニルである。アルキルの場合に上記されている置換基などの化学合成により合成でき、安定している、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基の利用可能な組み合わせは本発明の範囲内である。
【００１６】
本明細書においては特定の基を省略形で表す。ｔ−Ｂｕはターシャルブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ１−４アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロへキシルをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
【００１７】
本明細書においては特定の試薬を省略形で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩をいい、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートをいい、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩をいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
【００１８】
一般に、本発明の化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、ＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下、いずれの反応性官能基も保護しながら、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ：
【化７】
その後、いずれの保護基も除去し、所望により医薬上許容される塩を形成させることにより調製される。
【００１９】
特に、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに示される一般方法により調製される。
【化８】
スキームＩ
試薬および条件：（ａ）ＰhＳＯ２Ｃｌ、ピリジン、ｔ−ＢｕＯＨ；（ｂ）Ｎ−ブロモスクシンアミド、過酸化ベンゾイル、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ｈ２Ｏ中４０％ＣＨ３ＮＨ２；（ｄ）(ＣＨ３ＣＯ)２Ｏ、（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｆ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｇ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、（ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ、ＤＭＦ
【００２１】
市販されている３−メチル−４−ニトロ安息香酸（Ｉ−１）を、そのカルボン酸官能基の位置を適当な保護基、例えばターシャリーブチル（ｔ−Ｂｕ）基で保護してＩ−２を得る。反応性官能部位を遮蔽するのに保護基を用いることは当業者に周知であり、他の保護基も標準書である、Greene著、"Ｐrotective Groups in Organic Synthesis"（Wiley−Interscience出版）に列挙されている。ラジカル条件下、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）およびラジカル開始剤である過酸化ベンゾイルを用いてベンジル性位置を臭素化してＩ−３を得た。反応性に富む位置、例えばＩ−２のベンジル性位置をハロゲン化することはよく知られている。臭素の求核置換は過剰量のメチルアミン、例えば水中４０％メチルアミンを用いてなされ、ベンジルアミンＩ−４を得る。突出している窒素のアシル化は適当なアシル化剤、例えばハロゲン化アシルまたは酸無水物を用いてなされ、Ｎ−アシル置換誘導体を得る。例えば、ベンジルの窒素を無水酢酸を用いてアシル化し、アミド誘導体Ｉ−５を得る。アリールニトロ化合物Ｉ−５を、触媒量のパラジウム金属／活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在する、水素化条件の下でアミンＩ−６に変換する。芳香族窒素は金属を用いることを含む多くの方法により還元することができ、例えば、"Reductions in Organic Chemistry"（American Chemical Society出版）などの標準的化学参考書に見ることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの適当な酸試薬を用いてｔ−ブチルエステルを除去し、カルボン酸官能基を曝露し、Ｉ−７を得る。ｔ−ブチル保護基を除去するための他の標準的方法はGreene（前掲参照）によって記載されている。ついで、活性化剤および適当なアミン種を反応させることにより、該カルボン酸誘導体をアミドＩ−８に変換する。例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔとの反応により酸Ｉ−７を活性化形態に変え、その後でその活性化形態をアミン［１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール］と適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中で反応させる。酸の中和を必要とするかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔ）またはピリジンなどの塩基の添加を用いることもできる。
【００２２】
カルボン酸をアミドに変換するのにさらに多くの方法が知られており、「Compendium of Organic Sybthetic Methods」、Vol. Ｉ−ＶＩ（Wiley−Interscience出版）またはBodansky著、「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer−Verlag出版）などの標準的参考書に見ることができ、それらを出典明示により本明細書の一部とする。
本明細書で用いるアミドカップリング試薬は、ペプチド結合を形成するのに用いることができる試薬を意味する。典型的なカップリング方法は、カルボジイミド、活性化無水物およびエステル、ならびにハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オキサリルなどの試薬が典型例である。
【００２３】
典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適当なカルボジイミドカップリング剤を用いて、アミンをその遊離アミノ基を介して適当なカルボン酸基質にカップリングさせる。適宜保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物または酸ハロゲン化物を形成し、その後で、所望により塩基の存在下、遊離アミンと反応させる他の方法も適している。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、安息香酸をクロロギ酸イソブチルと反応させて「活性化無水物」を形成し、その後でそれを遊離アミンと反応させる。
【００２４】
化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、標準的な方法にて、親化合物と過剰量の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。特定の化合物は内部塩または両性イオン物を形成し、それらも許容することができる。カチオン性塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する、過剰量のアルカリ性試薬、例えば、水酸化物、炭酸化物またはアルコキシドと反応させることで、あるいは適当な有機アミンと反応させることで調製される。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍｇ＋＋およびＮＨ４ ＋などのカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの適当な例である。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は医薬の製造において用いることができる。上記に従って調製した式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として処方することができる。散剤は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は緩衝化等張水溶液とすることができる。適当な希釈剤の例として、等張生理食塩水、標準水５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる処方は特に非経口投与に適しているが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸引器または吸入器に含めることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加することが望ましい。
【００２６】
別法として、これらの化合物をカプセル化または錠剤化してもよく、あるいは経口投与用のエマルジョンまたはシロップにて調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を組成物を強化または安定化するのに、あるいは組成物の調製を容易にするのに添加してもよい。固体担体として、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担体として、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。担体はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質単独での、またはワックスと一緒にした物質を包含する。固体担体の量は変化するが、好ましくは単位用量当たり約２０ｍｇないし約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態の場合、粉砕し、混合し、造粒し、要すれば圧縮するか；あるいはハードゼラチンカプセル形態の場合、粉砕し、混合し、そして充填することを含む、製薬における慣用的技法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は直接経口投与してもよく、あるいはソフトゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００２７】
経直腸投与の場合、本発明の組成物は、カカオ脂、ゼラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型してもよい。
局所投与の場合、本発明の化合物を希釈剤と組み合わせ、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、散剤またはスプレーの形態にすることができる。軟膏、ゲル、ペーストまたはクリームである組成物は、希釈剤、例えば、動物または植物油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれら物質の混合物を含有する。散剤またはスプレーである組成物は、例えば、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはそれら物質の混合物を含有する。加えて、局所的眼科的投与の場合、典型的な担体は水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールの混合液、または植物油、および水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロースなどのセルロース誘導体である。
【００２８】
本明細書に記載の化合物はＦａｂＩの阻害剤であり、細菌性感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は細菌性感染症、例えば、上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、大脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎および尿管感染症（例えば、副***、腎内および腎周囲膿瘍、トキシックショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛嚢炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、敗血症性関節炎、骨髄炎）の治療に有用である。また、本発明の化合物は抗真菌剤としても有用である。加えて、該化合物は既知の抗生物質と組み合わせて用いることもできる。
【００２９】
本発明の化合物は、薬物濃度が細菌性感染症の治療に十分であるように、患者に投与される。該化合物を含有する医薬組成物は、約１０ｍｇと約１０００ｍｇの間の一回の経口用量で、一日に１回または数回、患者の症状に合わせて投与される。好ましくは、経口用量は約５０ｍｇないし約５００ｍｇであるが、その用量は患者の年齢、体重および徴候に応じて変えることができる。急性治療の場合、非経口投与が好ましい。水中５％デキストロースまたは生理食塩水中の式（Ｉ）の化合物の静脈内注入あるいは適当な賦形剤との同様の処方が最も好ましいが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。化合物を投与する正確なレベルおよび方法は当業者により容易に決定される。
本発明の化合物をいくつかの生物学的アッセイの一つで試験し、所定の薬理学的効果を得るのに必要な化合物の濃度を測定することができる。
【００３０】
エス・アウレウスＦａｂＩのクローニング
ｆａｂＩ遺伝子をポリメラーゼ連鎖反応を用いてエス・アウレウス株ＷＣＵＨ２９の染色体ＤＮＡよりクローンした。ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ（ＢＲＬ）および以下のプライマー：
５'−ＣＧＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡＴＡＴＧＴＣ−３'および５'−ＣＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＡＧＧＴＴＧＡＡＡＴＡＴＣＣＡ−３' （ＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩ部位に下線を付す）を用いて増幅を行った。ついで、得られたフラグメントをＸｈｏＩおよびＢａｍＨＩで消化し、ＸｈｏＩ−およびＢａｍＨＩ−消化の発現ベクターｐＥＴ−１６ｂ（Novagen）にライゲートし、ｐＥＴ Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩを得た。ｆａｂＩの遺伝子配列をApplied Biosystemsのモデル３７７装置を用いて自動サイクルの配列決定により確認した。ｐＥＴ−Ｈｉｓ１０−ｆａｂＩをＮｃｏＩおよびＮｄｅＩで消化し、Ｈｉｓ１０タグをコードする９７ｂｐフラグメント、ファクターＸａ切断部位およびＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸を除去することでｐＥＴ−ｆａｂＩのタグのないバージョンを構築し、それをＦａｂＩの最初の８個のアミノ酸と、初発因子のメチオニンおよび２位のリジンの間にあるグリシン残基をコードするリンカーと置き換えた。このプラスミドをｐＥＴ−ｆａｂＩと称する。以下の２種のオリゴヌクレオチド：
５'−ＣＡＴＧＧＧＣＴＴＡＡＡＴＣＴＴＧＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３'および５'−ＴＡＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＡＡＧＡＴＴＴＡＡＧＣＣ−３'
をアニーリングすることでリンカーを調製した。ｐＥＴ−ｆａｂＩのリンカー配列をジデオキシ配列決定により確認した。化合物の評価には未変性ＦａｂＩだけを使用した。未変性ＦａｂＩを過剰に産生するために、プラスミドｐＥＴ−ｆａｂＩをＢＬ２１（ＤＥ３）（Novagen）細胞にトランスフォームし、株ＢＬ２１（ＤＥ３）：ｐＥＴ−ｆａｂＩを形成した。
【００３１】
エス・アウレウスＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１０％まで可溶性蛋白としてエス・アウレウスＦａｂＩを発現させ、トリプトンホスフェート培地の１５リットルの発酵槽より４００ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィーカラム（Superose１２）を用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３２】
イー・コリＦａｂＩのクローニング
イー・コリＦａｂＩについて正確な大きさを有するＰＣＲフラグメントをイー・コリ染色体ＤＮＡよりＰＣＲ増幅に付し、ＴＯＰＯ ＴＡクローニングベクターにサブクローニングし、コロニーＰＣＲ＋制限エンドヌクレアーゼ分析により確認した。推定イー・コリＦａｂＩＰＣＲフラグメントを発現ベクターｐＢｌｕｅＰｅｔにサブクローンした。ＦａｂＩクローンをイー・コリ株ＢＬ２１（ＤＥ３）にトランスフォームした。小規模の発現実験はイー・コリＦａｂＩの正確な分子量（約２８Ｋｄａ）の過剰発現した蛋白バンドを示し、それはＳＤＳ ＰＡＧＥゲルのクマシーブルー染色後に肉眼で明瞭に観察できる。イー・コリＦａｂＩ発現構築物のＤＮＡを配列決定し、エラーのないことが明らかにされた。Ｎ’末端アミノ酸を配列決定し、過剰発現した蛋白バンドがイー・コリＦａｂＩであることを確認した。
【００３３】
イー・コリＦａｂＩの精製
細胞蛋白全体の１５％まで可溶性蛋白としてイー・コリＦａｂＩを発現させ、振盪フラスコ中、修飾ブロスの３リットルの発酵槽より１２０ｇの細胞を回収した。その細胞を溶菌させ、試料を遠心分離に付した。得られた上澄を濾過し、３個の連続したクロマトグラフィーカラム：イオン交換（Sourse１５Q）、ダイ−アフィニティー（Blue sepharose）およびサイズ排除クロマトグラフィー（Superose１２）カラムを用いて精製した。各カラムに付した後、ＦａｂＩ含有のフラクションをプールし、濃縮し、純度および生物活性をチェックした。
【００３４】
エス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、１ｍＭ ＮＡＤＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザン（triclosan）を正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約２．０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３５】
エス・アウレウスＦａｂＩ阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４０ｎｍにおける吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分での正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセイに用いる。
【００３６】
イー・コリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣoＡ、５０μＭ ＮＡＤＨおよびイー・コリＦａｂＩの適当な希釈体を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。ｔ＝０分の正弦勾配よって示される非線形進行曲線の指数適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。市販の抗菌剤であり、ＦａｂＩの阻害剤である、トリクロザンを正の対照として全てのアッセイに用いる。本発明の化合物は約４．０マイクロモルないし約０．１５マイクロモルのＩＣ５０を有する。
【００３７】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応体は、５０ｍＭ ＮａＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中に、５ｍｇ／ｍＬのイー・コリのアポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭのクロトノイル−ＣｏＡ（Fluka）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および３０μＭエス・ニューモニエＡＣＰシンターゼを含有した。その混合物を、２３℃で２時間、磁気攪拌器上で穏やかに混合し、１５ｍＭ ＥＤＴＡを添加することで反応を止めた。反応混合物を０．２マイクロフィルター（Millipore）を介して濾過し、２０ｍＭトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．５）で平衡にしたＭｏｎｏＱカラム（Pharmacia）に充填した。（ＵＶ検出により観察して）吸着していないすべての物質が除去されるまで該カラムを緩衝液で洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０ないし４００ｍＭの直線勾配のＮａＣｌで溶出した。
【００３８】
クロトノイル−ＡＣＰを用いるエス・アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイは９６−ウェルマイクロタイタープレートのハーフエリアで行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−[２−アセトアミド]−２−イミノ二酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭ ＮＡＤＰＨおよびエス・アウレウスＦａｂＩの適当な希釈体（略２０ｎＭ）を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価した。典型的には、阻害剤を０．０１−１０μＭの範囲にわたって変化させた。ＮＡＤＰＨの消費を３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することにより３０℃で２０分間にわたってモニター観察した。進行曲線の線形適合から初速度を評価した。ＩＣ５０を初速度の標準４−変数モデルへの適合より評価し（式１）、それを典型的には二重反復試験の測定値の平均±Ｓ．Ｄ．として報告した。クロトノイル−ＡＣＰと阻害が競合すると仮定して式２から見かけＫｉを計算した。
式１：ｖ＝レンジ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）＋バックグラウンド
式２：Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【００３９】
抗微生物活性アッセイ
全細胞抗微生物活性をNational Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）推奨の操作、Document M７−A４、「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いてブロス微希釈法により測定した。化合物を０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲にある連続した２倍の希釈にて試験した。以下の実験室株から試験生物を選択した：Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Streptococcus pneumoniae ERY2、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella Catarrhalis 1502、Escherichia coli 7623 AcrAEFD＋、Escherichia coli 120 AcrAB-、Escherichia coli MG1655、Escherichia coli MG1658。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を可視増殖を阻害する化合物の最低濃度として測定した。鏡読取装置を用いてＭＩＣ終点を決定する手助けとした。
当業者であればＭＩＣが２５６μｇ／ｍＬよりも小さい化合物はリード化合物となる可能性があると考えるであろう。本発明の抗微生物アッセイに使用される化合物は、好ましくは、１２８μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は６４μｇ／ｍＬよりも小さなＭＩＣ値を有する。
【００４０】
以下の実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製法および使用を説明する。他の多くの具体例も当業者であれば容易に認識できるであろう。
【００４１】
（実施例）
一般例
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを３００ＭＨｚまたは３６０ＭＨｚで記録し、化学シフトは内標テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へ１００万分の１の割合（ｄ）で報告する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重メタノールである。質量スペクトルは電子噴射(ＥＳ）イオン化技法を用いて得た。元素分析はQuantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJが行った。融点はThomas−Hoover融点測定装置を用いて行い、未修正のままである。温度はすべて摂氏度で報告する。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel ６０ F-２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーをE.Merck Kieselgel ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲル上で行った。分析性ＨＰＬＣをベックマンクトマログラフィーシステムを用いて行った。分取ＨＰＬＣをギルソンクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導のシリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国、京都にある、ＹＭＣ社の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州、レノにあるハミルトン社の登録商標である。セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバーにあるマンビル社の登録商標である。
【００４２】
調製例１
１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）１−メチルインドール−２−カルボン酸エチル
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８.０ｇ、２００.５ミリモル）をヘキサンで洗浄し、ついで乾燥ＤＭＦ（５３０ｍＬ）に懸濁させた。インドール−２−カルボン酸エチル（２５.３ｇ、１３３.７ミリモル）固体を数回に分け５ないし１０分間にわたって添加し、添加の間に気体放出が沈静化した。添加終了後、黄色混合物を１５分間にわたって攪拌し、ついでヨウ化メチルを（４２mＬ、６６８.３ミリモル）を一度にすべて添加した。反応は発熱反応であり、内部温度は４０−４５℃に上昇した。１時間後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（１００mＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーター（高真空）上で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００mＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離した。 Ｅｔ２Ｏ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して明黄色固体として標記化合物（２７.１ｇ、定量）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０.３９。
【００４３】
ｂ）Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸エチル（２７.１ｇ、１３３.３ミリモル）の４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（３００mＬ）およびＭｅＯＨ（３０mＬ）中懸濁液を室温で攪拌した。固体がフラスコ壁に徐々に広がる傾向にあり、一定間隔でＭｅＯＨですすぎ落とした。フラスコを密封し、その物質をフラスコ内に維持した。反応が進むにつれて、固体は溶解するが、結局は生成物は沈殿し始めた。反応物を室温で３日間攪拌し、ついで濃縮して約２００ｍLの溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、固体を吸引濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。高真空下、５０−６０℃で乾燥させ、淡黄色固体の標記化合物（２３.４５ｇ、９３％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４４】
ｃ）１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール
オーバーヘッド式攪拌機を備えた３リットルの３つ口丸底フラスコにＮ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミド（２３.４ｇ、１２４.６ミリモル）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ中溶液（１.０Ｍ、２５０mＬ、２５０ミリモル）をシリンジを介して添加しながらその溶液を攪拌した。最初、５０ｍＬのＬｉＡｌＨ４溶液を添加する間、気体が発生した。添加を終了したならば、得られた明黄色固体を穏やかに還流しながら加熱した。２４時間後、反応物を氷冷し、Ｈ２Ｏ（９.５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（９.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２８.５ｍＬ）を連続して添加することでクエンチした。混合物を１５分間攪拌し、ついでセライト（登録商標）を介して濾過し、濾過パッドをＴＨＦで十二分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／０.５％濃ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）に付した。標記化合物（２０.２ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】
調製例２
１−メチル−３−(メチルアミノメチル)インドールの調製
ａ）１−メチルインドール−３−カルボン酸エチル
インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに３−インドール酢酸エチル（２５.３ｇ、１３３.７ミリモル）を用いる以外、調製例１ａの操作に従って、標記化合物を明黄色固体として調製し、さらに精製することなく使用した。
ｂ）Ｎ,１−ジメチルインドール−３−カルボキシアミド
１−メチルインドール−２−カルボン酸エチルの代わりに１−メチルインドール−３−カルボン酸エチル（２７.１ｇ、１３３.３ミリモル）を用いる以外、調製例１ｂの操作に従って、標記化合物（２３.４ｇ、９３％）を明黄色固体として調製し、さらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−メチル−３−(メチルアミノメチル)インドール
Ｎ,１−ジメチルインドール−２−カルボキシアミドの代わりにＮ,１−ジメチルインドール−３−カルボキシアミド（２３.４ｇ、１２４.６ミリモル）を用いる以外、調製例１ｃの操作に従って、標記化合物（２０.２ｇ、９３％）を明黄色油として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４６】
調製例３
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）３−メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温での３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１８.１ｇ、１００.０ミリモル）のピリジン溶液に、塩化ベンゼンスルホニルを一度に添加した。１０分後、無水ｔ−ブタノール（９.４mＬ、１００.０ミリモル）を加え、反応溶液を１時間攪拌した。得られた懸濁液を氷水（４００mＬ）中に注ぎ、１時間激しく攪拌した。明黄色懸濁液をシンター−ガラス漏斗を介して濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。残りの黄色固体をトルエン（４００ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついでシリカゲルの短いカラムを介して濾過し、トルエンで洗浄した。該溶液を減圧下（１５ mmＨg）で濃縮し、高真空上で乾燥させて標記化合物（２２.５ｇ、９５％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−メチルアミノメチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温で、１Ｌの一口丸底フラスコ中の３−メチル−４−ニトロ 安息香酸tert−ブチル（２２.５ｇ、９４.９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０mＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（１８.６ｇ、１０４.４ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２.３ｇ、９.５ミリモル）を添加した。そのフラスコを還流コンデンサーで冷却し、その反応物に１５０ワットのタングステン−照明源で３６時間光を照射した。反応溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた橙色残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを介して濾過した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）。ロータリーエバポレーターで濃縮して橙色油を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＴＨＦ（１５０mＬ）中のその粗臭化物に４０％水性ＣＨ３ＮＨ２（５０mＬ）を室温で一度に加えた。１８時間後、反応溶液を濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００mＬ）で抽出し、合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濃縮して黄色油を得、それをシリカ上で精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、標記化合物（１９.２ｇ、７６％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４７】
ｃ）tert−ブチル−４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]ベンゾエート
室温での３−(メチルアミノメチル)−４−ニトロ 安息香酸tert−ブチル（２.４ｇ、９.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２.５２mＬ、１８.０ミリモル）および無水酢酸（１.８ｇ、１８.０ミリモル）を添加した。 １２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０mＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で黄色油にまで濃縮した。その油をさらに高真空下で乾燥させ、次工程に直接使用した。
粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０mＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）に溶かし、パール水素化フラスコに入れた。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを該反応溶液に加え、その内容物をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器に入れ、４時間振盪した。該溶液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上の精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）に付し、標記化合物（２.１３ｇ、２工程にわたって８５％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ｄ）４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温での４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸ｔ−ブチル（２.１３ｇ、７.６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０mＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応溶液を油状物にまで濃縮し、高真空下で一夜乾燥させた。得られた残渣をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、標記化合物（２.５６ｇ、７.６０ミリモル）を灰白色固体として得た。この化合物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２２３（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００４９】
調製例４
４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸の調製
ａ）４−ニトロ−３−(フェネチルアミノ)メチル安息香酸tert−ブチル
粗３−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（調製例３ｂから）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を溶かし、ＮａＨＣＯ３固体（２.５２ｇ、３０ミリモル）を加えた。混合物を勢いよく攪拌し、フェネチルアミン（３.８mＬ、３０ミリモル）を添加した。該溶液の色相がすこし暗くなり、より深い黄色となった。数分以内に、混合物はより混濁状態となった。４時間後、反応物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０mＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色油にまで濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標記化合物（２.８６ｇ、２工程にわたって４０％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈz，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.７Ｈz，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、７.１０−７.４０（ｍ，５Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、２.７５−３.００（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５０】
ｂ）３−[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１０ｇ、９.６２ミリモル）を一度にすべて３−(フェネチルアミノ)メチル−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（２.８６ｇ、８.０２ミリモル）のＣＨＣｌ３（３０mＬ）中溶液に室温で添加した。反応物を室温で２.５時間攪拌し、ついで還流温度で０.５時間攪拌した。濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標記化合物（３.７０ｇ、定量）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３）δ ７.８５−８.１０（ｍ，３Ｈ）、７.０５−７.４０（ｍ，５Ｈ）、４.５５−４.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.７５−３.００（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.８０（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｎａ）+、４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５１】
ｃ）４−アミノ−３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル
３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（２.７ｇ、５.８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ、０.６ミリモル Ｐｄ）および ＥｔＯＡｃ（６０mＬ）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で振盪した。３時間後、混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して標記化合物（２.３ｇ、９１％）を黄色泡沫油として得、それをゆっくりと固化させた：１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈz，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈz，１Ｈ）、７.０５−７.４０（ｍ，５Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、５.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３０（ｓ，２Ｈ）、３.３２（見かけのｔ，２Ｈ）、２.６９（見かけのｔ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，９Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４９.２（Ｍ＋Ｎａ）+、４２７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】
ｄ）４−アミノ−３−[Ｎ−フェネチルアミノメチル]ベンゾエート・トリフルオロ酢酸塩
室温での４−アミノ−３−[[Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−フェネチルアミノ]メチル]安息香酸tert−ブチル（２.３ｇ、５.４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応溶液を油状物にまで濃縮し、残渣を高真空下で一夜乾燥させた。得られた残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（２.７ｇ、５.４ミリモル）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋Ｈ−２ＴＦＡ）＋。
ｅ）４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸
室温での４−アミノ−３−[Ｎ−フェネチルアミノメチル]ベンゾエート・ビス−トリフルオロ酢酸塩（１.０ｇ、２.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.１mＬ、７.９ミリモル）および無水酢酸（０.２６ｇ、２.６ミリモル）を添加した。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（１５mＬ）に溶かし、ヘキサンで洗浄した。水溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して灰白色固体を得、さらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５３】
調製例５
tert−ブチル−４−アミノ−３−[(Ｎ−メチル)アミノメチル)]ベンゾエートの調製
操作３ａからのtert−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−ニトロ−ベンゾエート（１２.０ｇ、４５.１ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液をパール水素化フラスコに入れた。約（０.５０g）の１０％Ｐｄ／Ｃをその反応溶液に加え、中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器で４時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して粘性な明黄色油を得、それをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
調製例６
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）tert−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸
室温でのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（２.６ｇ、１１.０ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２.９mＬ、１６.９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２.３ｇ、１６.９ミリモル）、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（２.０４ｇ、１５.１５ミリモル）および最後にＥＤＣ（３.２４ｇ、１６.９ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製し（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）、標記化合物（３.５０ｇ、９１％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸（３.５０ｇ、１０.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（４.４２ｇ、１０.８ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００５６】
調製例７
４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
０℃での３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノ安息香酸ｔ−ブチル（２.５１ｇ、１０.６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１.６３mＬ、１１.７ミリモル）およびクロロギ酸エチル（１.１５ｇ、１０.６３ミリモル）を加えた。反応溶液を室温で一夜加温した。反応内容物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製し（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）、標記化合物（２.９８ｇ、９１％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸（２.９８ｇ、９.６７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を濃縮し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（３.５１ｇ、９.６０ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５３（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００５７】
調製例８
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸の調製
ａ）４−ニトロ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸terｔ−ブチル
室温でのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（７.０ｇ、２６.３ミリモル）のＤＭＦ（３０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５.０mＬ、２８.９ミリモル）、ＨＯＢｔ（３.９０ｇ、２８.９ミリモル）、２−ヒドロキシ酢酸（２.２ｇ、２８.９ミリモル）および最後にＥＤＣ（５.５４ｇ、２８.９ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で精製して（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）標記化合物（７.９２ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
パール水素化フラスコ中のｔ−ブチル−４−ニトロ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]ベンゾエート（７.９２ｇ、２３.１５ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２５mＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５mＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２０ｇ）を添加した。中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で４時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して標記化合物を明橙色泡沫体として得、それをさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
調製例９
４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の調製
ａ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
室温での操作５からのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（０.６０ｇ、２.５２ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.８８mＬ、５.０３ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３７ｇ、２.７７ミリモル）、 ＤＬ−３−インドール乳酸（０.５７ｇ、２.７７ミリモル）および最後にＥＤＣ（０.５３ｇ、２.７７ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製して標記化合物（０.９９ｇ、９３％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸（０.９９ｇ、２.３４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（０.８６ｇ、２.３４ミリモル）を桃色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００６１】
調製例１０
４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸tert−ブチル
室温での操作５からのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−アミノベンゾエート（０.５５ｇ、２.３２ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.８１mＬ、４.６４ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３４ｇ、２.５５ミリモル）、シクロペンタン酢酸（０.３３ｇ、２.５５ミリモル）、最後にＥＤＣ（０.４９ｇ、２.５５ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製して標記化合物（０.７５ｇ、９４％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
ｂ）４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
室温でのｔ−ブチル−４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（０.７５ｇ、２.１６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させて、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させて標記化合物（０.６３ｇ、２.１６ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２９２（Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ）＋。
【００６３】
調製例１１
{４−アミノ−３−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミドの調製
ａ）ｔ−ブチル−４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}ベンゾエート
室温での、操作３ｂからのｔ−ブチル−３−[Ｎ−(メチル)アミノメチル]−４−ニトロベンゾエート（１１.９７ｇ、４５.０ミリモル）のＤＭＦ（１００mＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（７.２７mＬ、５２.２ミリモル）および Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンアミド（１３.０ｇ、５２.２ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（２００mＬ）上に注ぎＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製して標記化合物（１７.４６ｇ、９６％）を明黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ｂ）４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}安息香酸
室温でのｔ−ブチル−４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ）カルボニルアミノ]メチル}ベンゾエート（１７.４６ｇ、４３.６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を蒸発させ、ヘキサンで洗浄し、高真空下で一夜乾燥させ、標記化合物（１４.６２ｇ、４２.５ミリモル）を橙色油として得た。この生成物をさらに精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ｃ）Ｎ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボキシアミド
室温での４−ニトロ−３−{[(Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]メチル}安息香酸（４.５６ｇ、１３.２６ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２.３１mＬ、１３.２６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１.７９ｇ、１３.２６ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（２.１ｇ、１２.０ミリモル）、最後にＥＤＣ（２.５４ｇ、１３.２６ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）上で精製して標記化合物（５.５２ｇ、９２％）を粘性な黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
ｄ）{４−アミノ−３−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド
パール水素化フラスコ中に含まれるＮ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル(フェニルメトキシ)カルボキシアミド（６.１ｇ、１２.２ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液に、０.７５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。その中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で６時間振盪した。懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ［ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨを含有する）、９：１］上で精製し、標記化合物（３.４０ｇ、８３ ％）を粘性な黄色油として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
以下の実施例は、上記した調製例に記載されるような中間化合物から、本発明の生物学的に活性な化合物を製造する方法を示すものである。
【００６８】
実施例１
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミドの調製
ａ）３−[(フェニルアミノ)メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル
室温での操作３ｂからの粗ｔ−ブチル−３−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート（２.０ｇ、６.３ミリモル）のＴＨＦ（２５mＬ）中溶液に、アニリン（２.０mＬ、２１.９ミリモル）を添加した。反応内容物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。シリカ上で精製して標記化合物（１.９５ｇ、９４％）を橙色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
ｂ）{３−[(フェニルアミノ)メチル]フェニル−４−ニトロ}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド
室温での３−[(フェニルアミノ)メチル]−４−ニトロ安息香酸tert−ブチル（１.９５ｇ、４.５５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。１２時間後、反応内容物を濃縮し、４Ｍ水性ＨＣｌおよびジオキサン（１０mＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。その固体残渣をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。この生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
室温での上記した化合物のＤＭＦ（３０mＬ）中攪拌溶液に、ジエチルアミン（１.７mＬ、１２.１ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（１.０ｇ、６.０ミリモル）、ＨＯＢｔ（ ０.８１ｇ、６.０ミリモル）、最後にＥＤＣ（１.１５ｇ、６.０ミリモル）を加えた。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製して標記化合物（２.３３ｇ、９２％）を固形の黄色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ｃ）Ｎ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド
４５℃での{３−[(フェニルアミノ)メチル]フェニル−４−ニトロ}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.７５ｇ、１.８ミリモル）のＣＨＣｌ３（１０mＬ）中溶液に、無水酢酸（０.３８mＬ、４.２ミリモル）を、つづいてピリジン（０.３０mＬ、３.８ミリモル）を添加した。１２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１ＭＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製して標記化合物（０.８２ｇ、９２％）を黄色泡沫体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋Ｎａ）+。
【００７１】
ｄ）Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド
パール水素化フラスコ中のＮ−[(２−ニトロ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド（０.８２ｇ、１.７ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（５０mＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５０ｇ）を添加した。中身をＨ２（５０ｐｓｉ）下のパール振盪器上で４時間振盪した。反応懸濁液をセライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製し、標記化合物（０.５１ｇ、６８％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例２
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
室温での、操作３からの４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.７３ｇ、２.１７ミリモル）のＤＭＦ（２０mＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチル アミン（０.８３mＬ、４.７８ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３２ｇ、２.３９ミリモル）、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドール（０.４０ｇ、２.３９ミリモル）、最後にＥＤＣ（０.４５ｇ、２.３９ミリモル）を添加した。１２時間後、反応内容物をＨ２Ｏ（１００mＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（１００mＬ）およびブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカ（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）上で精製し、標記化合物（０.７３ｇ、８９％）を明黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例３
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−アミノ−３−[(Ｎ−フェネチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（０.６０ｇ、１.９２ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄色固体として標記化合物（０.８３ｇ、９２ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
実施例４
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−メチルペンタンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−４,Ｎ−ジメチルペンタノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（２.１ｇ、５.１ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄色泡沫体として標記化合物（２.０６ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例５
{４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに、４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.７５ｇ、２.０５ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、黄褐色泡沫体として標記化合物（０.７５ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例６
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに、４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸（１.０ｇ、２.８４ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.９９ｇ、８８ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例７
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−３−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩（０.４４ｇ、１.３１ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.４５ｇ、９２ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
実施例８
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパノイルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（０.４１ｇ、１.１２ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.４６ｇ、７８ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例９
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸の代わりに、４−アミノ−３−[(２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸（１.０５ｇ、３.６０ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１:２）に付し、灰白色固体として標記化合物（１.４５ｇ、９０ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１０
{４−アミノ−３−{[(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ] メチル}フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル] カルボキシアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩の代わりに４−ヒドロキシ安息香酸（０.２３ｇ、１.６４ミリモル）を、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに、{４−アミノ−３−[(メチルアミノメチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.５０ｇ、１.４９ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.６２ｇ、９２ ％）を調製したＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１１
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(フェニルスルホニル)プロパンアミドの調製
４−アミノ−３−[(Ｎ−メチルアセチルアミノ)メチル]安息香酸・トリフルオロ 酢酸塩の代わりに、３−(フェニルスルホニル)プロピオン酸（０.３５ｇ、１.６４ミリモル）を、１−メチル−２−(メチルアミノメチル)インドールの代わりに、{４−アミノ−３−[(メチルアミノメチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド（０.５０ｇ、１.４９ミリモル）を用いること以外は、実施例２の方法に従って、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ、９５:５）に付し、灰白色固体として標記化合物（０.７２ｇ、９１ ％）を調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
実施例１２
非経口剤形組成物
実施例１の化合物２０ｍｇを滅菌乾燥粉末として含有する調製物を以下のように調製する：２０ｍｇの化合物を蒸留水に溶かす。該溶液を、滅菌条件下、２５ｍLの複数回投与用アンプル中に濾過し、凍結乾燥した。静脈内または筋肉内注射のためには、２０ｍLの水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）を加えることで粉末を復元する。投与量は注入容量で決定される。計量したこの剤形を別の容量の注射用Ｄ５Ｗに加えることで連続的希釈を行うこともできる。あるいは計量した用量を、ＩＶ注入または他の注射−注入系のための瓶または袋のような、薬物を分散するための別の装置に加えてもよい。
【００８３】
実施例１３
経口剤形組成物
経口投与用のカプセルは、実施例１の化合物５０ｍｇをラクトース７５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと一緒に混合して粉砕することで調製される。得られた粉末をスクリーニングし、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００８４】
実施例１４
経口剤形組成物
経口投与用錠剤は、２０ｍｇのシュークロース、１５０ｍｇの硫酸カルシウム二水和物および５０ｍｇの実施例１の化合物を、１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒にすることで調製される。その湿った顆粒をスクリーニングし、乾燥し、１０ｍｇの澱粉、５ｍｇのタルクおよび３ｍｇのステアリン酸と混合して打錠する。
【００８５】
上記した明細書は本発明の製法および使用方法を十二分に開示する。しかし、本発明は上記した明細書に記載の特定の具体例に限定されるものではなく、そのあらゆる修飾も特許請求の範囲に含むものである。本明細書中に引用した雑誌、特許文献および他の刊行物に至る種々の参考文献を出典明示により本明細書の一部とする。
Claims (6)
- 式（Ｉ）：
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ、−Ｃ１−４アルキル−Ｈet、−Ａｒまたは−Ｈetであり；
Ｒ４は−Ｃ１−４アルキル、−(ＣＨ２)１−４ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ、−Ｃ１−４アルキル−Ｈet、−Ａｒ、−Ｈet、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)１−３ＳＯ２Ａｒであり；
Ｒ*はＣ１−４アルキル、ＡｒまたはＨetであり；
ＸはＨ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ'、ＳＲ'、ＣＮ、Ｎ(Ｒ')２、ＣＨ２Ｎ(Ｒ')２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮ(Ｒ')２、ＣＯＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｓ（Ｏ)ｒＣＦ３であり；
Ｒ'はＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ａｒまたは−Ｃ１−６アルキル−Ａｒであり；
ｒは０、１または２を意味し；
Ａｒは、１ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
Ｈetは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５もしくは６員の単環式環、または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい９もしくは１０員の二環式環であり；
上記アルキルは、非置換である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式（Ｉａ）：
- Ｒ３が−Ｃ１−４アルキル、−Ｐhまたは−Ｃ１−２アルキル−Ｐhである（ここで、Ｐhはフェニル基である）、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｒ４が−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｐh、−Ｃ１−２アルキル−Ｐh、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−Ｒ*または−(ＣＨ２)２ＳＯ２Ｐhである（ここで、Ｐhはフェニル基である）、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−(２−フェニルエチル)アセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−メチルペンタンアミド；
{４−アミノ−３−[(エトキシ−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)メチル]フェニル}−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−３−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−ヒドロキシ−３−インドール−３−イル−Ｎ−メチルプロパンアミド；
(４−アミノ−３−{[(４−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ]メチル}フェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルボキシアミド；
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−Ｎ−メチル−３−(フェニルスルホニル)プロパンアミド；または
Ｎ−[(２−アミノ−５−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１−メチルインドール−２−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)メチル]−２−シクロペンチル−Ｎ−メチルアセトアミド；
である、請求項１、３または４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 請求項１〜５いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
式（ＩＩ）で示される化合物を、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、いずれの反応性官能基も保護しながら、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ：
その後、いずれの保護基も除去し、医薬上許容される塩を形成させてもよい、ことを含む方法。
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Publications (3)
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