JPH06298732A - インドール誘導体 - Google Patents
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- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 コリン作動性神経不全に対して優れた効果を
有し、かつ安全性の高い新しい化合物を提供すること 【構成】 式 （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2は「低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ハロゲン
原子またはニトロ基」から選ばれる基の１〜３個で置換
されたフェニル基を示す。）で表されるインドール誘導
体。
有し、かつ安全性の高い新しい化合物を提供すること 【構成】 式 （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2は「低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ハロゲン
原子またはニトロ基」から選ばれる基の１〜３個で置換
されたフェニル基を示す。）で表されるインドール誘導
体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、コリン作動性神経不全
の改善作用を有するインドール−２−カルボキサミド誘
導体に関する。
の改善作用を有するインドール−２−カルボキサミド誘
導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、アルツハイマー病やアルツハイマ
ー型老年痴呆が大きな問題となっているが、これらの疾
患はコリン作動性神経の変性、脱落と深く関わりあって
いることが知られている［ホワイトハウス，Ｐ．Ｊ．
ら，サイエンス，第２１５巻，第１２３７ページ（１９
８２年）など］。
ー型老年痴呆が大きな問題となっているが、これらの疾
患はコリン作動性神経の変性、脱落と深く関わりあって
いることが知られている［ホワイトハウス，Ｐ．Ｊ．
ら，サイエンス，第２１５巻，第１２３７ページ（１９
８２年）など］。
【０００３】コリン作動性神経の記憶への関与は、アセ
チルコリン系拮抗剤をヒトに投与すると、記憶障害が惹
起されることからも示される。従って、コリン作動性神
経系の賦活薬が、アルツハイマー病をはじめとする種々
の痴呆症の治療薬となり得る。コリン作動性神経系の賦
活薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の
他、ムスカリン性アセチルコリンレセプターを直接刺激
するムスカリン性アゴニストなどがある。ムスカリン性
アセチルコリンレセプターは、Ｍ１型、Ｍ２型の２つの
サブタイプからなり、Ｍ１型は主に中枢神経系に、Ｍ２
型は主に末梢組織に分布している。Ｍ２型レセプター賦
活薬では副作用につながる可能性が大きいため、Ｍ１型
選択性の高い化合物が有用なコリン作動性神経系の賦活
薬となり得る。
チルコリン系拮抗剤をヒトに投与すると、記憶障害が惹
起されることからも示される。従って、コリン作動性神
経系の賦活薬が、アルツハイマー病をはじめとする種々
の痴呆症の治療薬となり得る。コリン作動性神経系の賦
活薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の
他、ムスカリン性アセチルコリンレセプターを直接刺激
するムスカリン性アゴニストなどがある。ムスカリン性
アセチルコリンレセプターは、Ｍ１型、Ｍ２型の２つの
サブタイプからなり、Ｍ１型は主に中枢神経系に、Ｍ２
型は主に末梢組織に分布している。Ｍ２型レセプター賦
活薬では副作用につながる可能性が大きいため、Ｍ１型
選択性の高い化合物が有用なコリン作動性神経系の賦活
薬となり得る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、コリ
ン作動性神経不全に対して優れた効果を有し、かつ安全
性の高い新しい化合物を提供することにある。
ン作動性神経不全に対して優れた効果を有し、かつ安全
性の高い新しい化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決すべく、鋭意研究を進めた結果、ある種のインド
ール−２−カルボキサミド誘導体がＭ１型レセプターに
対し、強い親和性と良好な選択性を示すことを見いだ
し、本発明を完成した。
を解決すべく、鋭意研究を進めた結果、ある種のインド
ール−２−カルボキサミド誘導体がＭ１型レセプターに
対し、強い親和性と良好な選択性を示すことを見いだ
し、本発明を完成した。
【０００６】本発明は、式
【０００７】
【０００８】（式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2は
「低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基」から選ばれる基の
１〜３個で置換されたフェニル基を示す。）で表される
インドール誘導体である。
「低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイ
ル基、ハロゲン原子またはニトロ基」から選ばれる基の
１〜３個で置換されたフェニル基を示す。）で表される
インドール誘導体である。
【０００９】本発明において、アルキル基とは炭素原子
数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基などであ
る。低級アルキル基とは炭素原子数１〜４の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基などである。低級アルコキシ基と
は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝状のアルコキシ基
であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基で
ある。低級アルカノイル基とは炭素原子数２〜５の直鎖
または分枝鎖状のアルカノイル基であり、たとえばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基などである。
数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜５の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基などであ
る。低級アルキル基とは炭素原子数１〜４の直鎖または
分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基などである。低級アルコキシ基と
は炭素原子数１〜４の直鎖または分枝状のアルコキシ基
であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基で
ある。低級アルカノイル基とは炭素原子数２〜５の直鎖
または分枝鎖状のアルカノイル基であり、たとえばアセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基などである。
【００１０】本発明の化合物は、たとえば下記に示す方
法に従って製造することができる。すなわち、まず、イ
ンドール−２−カルボン酸をクロル化剤と不活性溶媒
中、溶媒の沸点で反応させることによりインドール−２
−カルボン酸クロリドとする。ここで、クロル化剤と
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどで
ある。また、不活性溶媒とは、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、これらを単
独でまたは混合しても用いることができる。
法に従って製造することができる。すなわち、まず、イ
ンドール−２−カルボン酸をクロル化剤と不活性溶媒
中、溶媒の沸点で反応させることによりインドール−２
−カルボン酸クロリドとする。ここで、クロル化剤と
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどで
ある。また、不活性溶媒とは、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどであり、これらを単
独でまたは混合しても用いることができる。
【００１１】次に、インドール−２−カルボン酸クロリ
ドと、式
ドと、式
【００１２】
【００１３】（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義であ
る。）で表される化合物を不活性溶媒中、反応させるこ
とにより、本発明の化合物を製造することができる。不
活性溶媒には、前記クロル化の反応における不活性溶媒
の例示と同じものを用いることができる。
る。）で表される化合物を不活性溶媒中、反応させるこ
とにより、本発明の化合物を製造することができる。不
活性溶媒には、前記クロル化の反応における不活性溶媒
の例示と同じものを用いることができる。
【００１４】
【発明の効果】本発明により、コリン作動性神経の不全
に伴う疾患、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイ
マー型老年痴呆、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障
害、躁病などの改善・治療に優れた薬剤を提供すること
が可能となった。また、脳虚血、脳硬塞、脳出血などの
脳血管障害に起因した痴呆（脳血管性痴呆）、精神障
害、加齢に伴う記憶障害、パーキンソン病に伴う痴呆症
などにもコリン作動性神経の不全が起こっている場合が
多いので、これらの疾患の改善・治療も期待できる。
に伴う疾患、たとえば、アルツハイマー病、アルツハイ
マー型老年痴呆、ハンチントン舞踏病、晩発性運動障
害、躁病などの改善・治療に優れた薬剤を提供すること
が可能となった。また、脳虚血、脳硬塞、脳出血などの
脳血管障害に起因した痴呆（脳血管性痴呆）、精神障
害、加齢に伴う記憶障害、パーキンソン病に伴う痴呆症
などにもコリン作動性神経の不全が起こっている場合が
多いので、これらの疾患の改善・治療も期待できる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳細に説明する。 実施例 ２’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリドの製造 インドール−２−カルボン酸０．５ｇ、塩化チオニル
０．６８ｍｌおよびベンゼン１０ｍｌ、さらにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を触媒量加え、２０分
加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をＤＭ
Ｆ２０ｍｌに溶解した。この中に、２−クロル−Ｎ−メ
チルアニリンを加え、室温にて２時間攪拌た。反応液を
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、残渣をエタノールよ
り再結晶して無色プリズム晶０．４３ｇを得た。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃
更に詳細に説明する。 実施例 ２’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリドの製造 インドール−２−カルボン酸０．５ｇ、塩化チオニル
０．６８ｍｌおよびベンゼン１０ｍｌ、さらにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を触媒量加え、２０分
加熱還流した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣をＤＭ
Ｆ２０ｍｌに溶解した。この中に、２−クロル−Ｎ−メ
チルアニリンを加え、室温にて２時間攪拌た。反応液を
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、残渣をエタノールよ
り再結晶して無色プリズム晶０．４３ｇを得た。 ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃
【００１６】２−クロル−Ｎ−メチルアニリンの代わり
に対応するアミン類を用い、同様な方法により以下の化
合物を製造した。ただし、かっこ内は再結晶溶媒を示
す。 ３’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．１９５〜１９８℃（エタノール） ４’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２１９〜２２２℃（エタノール） Ｎ−メチル−４’−ニトロインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２２４〜２２７℃（エタノール） ３’−アセチル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃（エタノール） Ｎ−ｎ−プロピルインドール−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．１８１〜１８３℃（エタノール） ３’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２０７〜２０８℃（エタノール） ３’−メトキシ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２００〜２０２℃（エタノール） ３’−メチル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃（エタノール） ２’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃（エタノール） ４’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃（エタノール） ２’，３’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２０２〜２０３℃（エタノール） ２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃（エタノール） ２’，５’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノール） ３’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２２１〜２２２℃（エタノール） ２’，３’，４’−トリフルオロ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃（エタノール） ３’−フルオロ−Ｎ，４’−メチルインドール−２−カ
ルボキサニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃（エタノール） ３’−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノール） ３’−フルオロ−４’−メトキシ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃（エタノール） Ｎ−エチル−３’−フルオロインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃（エタノール） 試験例 ムスカリン性アセチルコリンレセプターへの結合性は、
フリードマン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）らの方法［Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第１５６巻，第１３３ペー
ジ（１９８８年）］を一部改変して測定した。
に対応するアミン類を用い、同様な方法により以下の化
合物を製造した。ただし、かっこ内は再結晶溶媒を示
す。 ３’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．１９５〜１９８℃（エタノール） ４’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２１９〜２２２℃（エタノール） Ｎ−メチル−４’−ニトロインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２２４〜２２７℃（エタノール） ３’−アセチル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃（エタノール） Ｎ−ｎ−プロピルインドール−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．１８１〜１８３℃（エタノール） ３’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２０７〜２０８℃（エタノール） ３’−メトキシ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２００〜２０２℃（エタノール） ３’−メチル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサ
ニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃（エタノール） ２’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃（エタノール） ４’−フルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃（エタノール） ２’，３’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２０２〜２０３℃（エタノール） ２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２１１〜２１２℃（エタノール） ２’，５’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノール） ３’，４’−ジフルオロ−Ｎ−メチルインドール−２−
カルボキサニリド ｍ．ｐ．２２１〜２２２℃（エタノール） ２’，３’，４’−トリフルオロ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃（エタノール） ３’−フルオロ−Ｎ，４’−メチルインドール−２−カ
ルボキサニリド ｍ．ｐ．２１０〜２１１℃（エタノール） ３’−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（エタノール） ３’−フルオロ−４’−メトキシ−Ｎ−メチルインドー
ル−２−カルボキサニリド ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃（エタノール） Ｎ−エチル−３’−フルオロインドール−２−カルボキ
サニリド ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃（エタノール） 試験例 ムスカリン性アセチルコリンレセプターへの結合性は、
フリードマン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）らの方法［Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第１５６巻，第１３３ペー
ジ（１９８８年）］を一部改変して測定した。
【００１７】すなわち、ラット大脳皮質シナプトソーム
膜画分（Ｍ１型レセプターに富む）を用いた［3Ｈ］−
ピレンゼピン−レセプター結合実験系にて、サンプルの
結合阻害率を測定し、Ｍ１結合性を求めた。
膜画分（Ｍ１型レセプターに富む）を用いた［3Ｈ］−
ピレンゼピン−レセプター結合実験系にて、サンプルの
結合阻害率を測定し、Ｍ１結合性を求めた。
【００１８】さらに、ラット心臓膜画分（Ｍ２型レセプ
ターに富む）を用いた［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミ
ン−レセプター結合実験系での結合阻害率からＭ２結合
性を求め、Ｍ２／Ｍ１結合性比を計算することにより、
Ｍ１選択性を評価した。
ターに富む）を用いた［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミ
ン−レセプター結合実験系での結合阻害率からＭ２結合
性を求め、Ｍ２／Ｍ１結合性比を計算することにより、
Ｍ１選択性を評価した。
【００１９】その結果を表１に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】（注） ａ；２’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボ
キサニリド ｂ；３’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボ
キサニリド
キサニリド ｂ；３’−クロル−Ｎ−メチルインドール−２−カルボ
キサニリド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丸橋 正史 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 溝部 文夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 花田 和紀 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】 式 （式中、Ｒ1はアルキル基を示し、Ｒ2は「低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ハロゲン
原子またはニトロ基」から選ばれる基の１〜３個で置換
されたフェニル基を示す。）で表されるインドール誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6017950A JPH06298732A (ja) | 1993-02-16 | 1994-02-15 | インドール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2659393 | 1993-02-16 | ||
| JP5-26593 | 1993-02-16 | ||
| JP6017950A JPH06298732A (ja) | 1993-02-16 | 1994-02-15 | インドール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298732A true JPH06298732A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=26354552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6017950A Pending JPH06298732A (ja) | 1993-02-16 | 1994-02-15 | インドール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298732A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003377A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors |
| WO2000051970A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity |
| WO2002012189A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258357A2 (en) | 2005-08-26 | 2010-12-08 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
-
1994
- 1994-02-15 JP JP6017950A patent/JPH06298732A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996003377A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| US7485651B2 (en) | 1998-03-31 | 2009-02-03 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| WO2000051970A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity |
| WO2002012189A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
| US7112594B2 (en) | 2000-08-09 | 2006-09-26 | Mitsubishi Pharma Corporation | Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof |
| US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258357A2 (en) | 2005-08-26 | 2010-12-08 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP2258358A2 (en) | 2005-08-26 | 2010-12-08 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| EP2275096A2 (en) | 2005-08-26 | 2011-01-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors |
| EP2275095A2 (en) | 2005-08-26 | 2011-01-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
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