ES2219692T3 - Procedimiento para el cribado de farmacos. - Google Patents
Procedimiento para el cribado de farmacos.Info
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- C12Q1/6897—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids involving reporter genes operably linked to promoters
Abstract
Un procedimiento para estimar un perfil de respuesta de un organismo diana a un agente que puede provocar una respuesta celular, que comprende: (a) poner en contacto cada una de una pluralidad de células diferentes aisladas por separado a partir de un organismo diana con dicho agente, conteniendo cada una de dichas células un constructo recombinante que comprende un gen indicador ligado operativamente a un elemento endógeno regulador de la transcripción diferente de dicho organismo diana, de forma que dicho elemento regulador de la transcripción regula la expresión de dicho gen indicador, en el que los diferentes elementos reguladores de la transcripción de dicha pluralidad de células comprenden elementos endógenos reguladores de la transcripción de la mayoría de los genes de dicho organismo; (b) detectar las señales de los productos de los genes indicadores de cada una de dichas células a las que se pone en contacto con dicho agente; (c) comparar dichas señales del producto del gen indicador procedentes de cada una de dichas células a las que se pone en contacto con dicho agente con un perfil de respuesta basal para obtener un perfil de respuesta a dicho agente.
Description
Procedimientos para el cribado de fármacos.
El campo de la invención es el cribado de
fármacos farmacéuticos. La investigación y desarrollo farmacéuticos
son una industria que mueve miles de millones de dólares. Muchos de
estos recursos se consumen en esfuerzos para abordar la
especificidad de los compuestos líder. Además, se suspenden muchos
programas después de décadas de esfuerzos costosos aunque
infructuosos para reducir los efectos adversos o la toxicidad de los
fármacos candidatos. Según esto, son deseables herramientas que
puedan acortar las fases de investigación y de descubrimiento del
desarrollo de los fármacos. Se han descrito varios procedimientos
in vitro o basados en cultivos celulares para identificar
compuestos con un efecto biológico particular mediante la activación
de un gen indicador ligado. Gadski y col. (1992), en el documento
EP 92304902.7, describen procedimientos para identificar sustancias
que regulan la síntesis de una apolipoproteína; Evans y col.
(1991), en la Patente de EE.UU. Nº 4.981.784, describen
procedimientos para identificar ligandos para un receptor, y Farr y
col. (1994), en el documento WO 94/17208, describen procedimientos y
kits que utilizan promotores de estrés para determinar la toxicidad
de un compuesto.
En general, el principio que se ha aplicado en la
industria farmacéutica existente para el descubrimiento y desarrollo
de nuevos compuestos cabeza de serie para fármacos ha sido el
establecimiento de ensayos in vitro sensibles y fiables para
enzimas purificados, y posteriormente hacer el cribado de un gran
número de compuestos y sobrenadantes de los cultivos en busca de
cualquier capacidad de inhibir la actividad enzimática. La presente
invención explota los recientes avances en ciencia genómica para
permitir el cribado rápido de un gran número de compuestos frente a
una diana sistémica que comprende sustancialmente todas las dianas
de una ruta, organismo, etc., para los infrecuentes compuestos que
tienen la capacidad de inhibir la proteína de interés. En efecto, la
invención que se describe en la presente memoria descriptiva da un
giro radical al proceso de descubrimiento de fármacos. Esta
invención suministra información sobre el mecanismo de acción de
cada uno de los compuestos que afecta a las células,
independientemente de la diana. Además, se puede establecer
inmediatamente la especificidad relativa de todos los compuestos
cabeza de serie.
La invención suministra procedimientos y
composiciones para estimar la especificidad fisiológica de un
fármaco candidato. En general, los procedimientos sujeto suponen
(a) detectar las señales de los productos de los genes indicadores
de cada una de una pluralidad de células diferentes aisladas por
separado de un organismo diana, conteniendo cada una de dichas
células un constructo recombinante que comprende un gen indicador
ligado operativamente a diferentes elementos endógenos reguladores
de la transcripción (p. ej., promotores) de dicho organismo diana,
regulando dicho elemento regulador de la transcripción la expresión
de dicho gen indicador, y comprendiendo dicha pluralidad de células
comprende un grupo de elementos reguladores de la transcripción de
dicho organismo suficiente para modelizar la capacidad de respuesta
transcripcional de dicho organismo a un fármaco; (b) poner en
contacto cada una de dichas células con un fármaco candidato; (c)
detectar las señales de los productos de los genes indicadores de
cada una de dichas células; (d) comparar dichas señales de los
productos de los genes indicadores de cada una de dichas células
antes y después de poner en contacto cada una de dichas células con
dicho fármaco candidato, para obtener un perfil de respuesta al
fármaco; suministrando dicho perfil de respuesta al fármaco una
estimación de la especificidad fisiológica o de las interacciones
biológicas de dicho fármaco candidato.
La invención suministra procedimientos y
composiciones para estimar la especificidad fisiológica de un
fármaco candidato mediante la modelización de las respuestas
transcripcionales del organismo diana con un grupo de indicadores,
cuya expresión está regulada por elementos genéticos reguladores de
la transcripción procedentes del genoma del organismo diana. El
grupo de células indicadoras comprende una colección de elementos
genéticos reguladores de la transcripción tan exhaustiva como sea
convenientemente disponible para el organismo diana, de modo que
permita modelizar de la manera más exacta la respuesta
transcripcional sistémica. Los grupos adecuados comprenden
generalmente miles de elementos indicadores; los grupos preferidos
son sustancialmente completos, es decir, proporcionan una
diversidad de respuestas transcripcionales comparable a la del
organismo diana. Generalmente, un grupo sustancialmente completo
requiere elementos genéticos reguladores de la transcripción de al
menos una mayoría de los genes del organismo, e incluye
preferiblemente todos o casi todos los genes. Dicho grupo
sustancialmente completo se denomina matriz de indicadores
genómicos.
Frecuentemente es conveniente usar un grupo o una
matriz de indicadores genómicos procedentes de un modelo eucariota
inferior o de un modelo animal habitual para obtener información
preliminar sobre la especificidad del fármaco en eucariotas
superiores, como los seres humanos. Puesto que la levadura, como
Saccharomyces cerevisiae, es un eucariota bona fide,
hay una conservación sustancial de la función bioquímica entre la
levadura y las células humanas en la mayoría de las rutas, desde la
ruta biosintética de los esteroles hasta el oncogén Ras. De hecho,
la ausencia de muchos compuestos antifúngicos efectivos ilustra
hasta qué grado ha sido difícil encontrar dianas terapéuticas que
matasen de manera selectiva células fúngicas pero no células
humanas. Un ejemplo de una ruta de respuesta compartida es la
biosíntesis de los esteroles. En las células humanas, el fármaco
Mevacor (lovastatina) inhibe la HMG-CoA reductasa,
el enzima regulador clave de la ruta biosintética de los esteroles.
En consecuencia disminuye la concentración de un esterol regulador
particular, y las células responden mediante un aumento de la
transcripción del gen que codifica el receptor de las LDL. En la
levadura, Mevacor también inhibe la HMG-CoA
reductasa y reduce la concentración de un esterol regulador clave.
Las células de la levadura responden de una manera análoga a las
células humanas. Sin embargo, la levadura no tiene un gen para el
receptor de LDL. En cambio, se mide el mismo efecto mediante el
aumento de la transcripción del gen ERG10, que codifica la
acetoacetil CoA tiolasa, un enzima que también participa en la
síntesis de los esteroles. Así, se conserva la respuesta reguladora
entre la levadura y los seres humanos, aun cuando la identidad del
gen que responde es diferente.
Las ventajas de los procedimientos sujeto sobre
los procedimientos de cribado de la técnica previa se pueden
ilustrar con ejemplos. Considérese la diferencia entre un ensayo
in vitro para los inhibidores de la HMG-CoA
reductasa tal y como lo realiza en la actualidad la industria
farmacéutica, y un ensayo para la biosíntesis de los esteroles tal
y como la revela el indicador ERG10. En el caso del primero, la
información se obtiene sólo para los infrecuentes compuestos que
resultan inhibir este enzima concreto. Por el contrario, en el caso
del indicador ERG10, cualquier compuesto que inhibe casi cualquiera
de las aproximadamente 35 etapas de la ruta biosintética de los
esteroles podrá inducir la síntesis del indicador mediante la
reducción de la concentración de los esteroles intracelulares. Así,
el indicador puede detectar una gama mucho más amplia de dianas que
el enzima purificado, en este caso 35 veces más que el ensayo in
vitro.
Los fármacos con frecuencia tienen efectos
adversos que se deben en parte a la ausencia de especificidad de
diana. Sin embargo, el ensayo in vitro de la
HMG-CoA reductasa no suministra información sobre la
especificidad de un compuesto. Por el contrario, una matriz de
indicadores genómicos revela el espectro de otros genes del genoma
que también se afectan por el compuesto. Cuando se consideran dos
compuestos diferentes, de los que ambos inducen el indicador ERG10,
si un compuesto afecta a la expresión de otros 5 indicadores y un
segundo compuesto afecta a la expresión de otros 50 indicadores,
a priori es más probable que el primer compuesto tenga menos
efectos adversos. Puesto que la identidad de los indicadores se
conoce o se puede determinar, la información sobre otros
indicadores que se afectan aporta información sobre la naturaleza
del efecto adverso. Se puede usar un panel de indicadores para
estudiar derivados del compuesto cabeza de serie para determinar
cuáles de los derivados tienen una especificidad mayor que el
primer compuesto.
Por poner otro ejemplo, considérese el caso de un
compuesto que no afecta al ensayo in vitro de la
HMG-CoA reductasa ni induce la expresión del
indicador ERG10. En el enfoque tradicional del descubrimiento de
fármacos, un compuesto que no inhibe la diana que se estudia no
suministra información útil. Sin embargo, un compuesto que tiene
cualquier efecto significativo sobre un proceso biológico
generalmente tiene alguna consecuencia sobre la expresión del gen.
Una matriz de indicadores genómicos puede de esta manera suministrar
dos tipos diferentes de información para la mayoría de los
compuestos. En algunos casos la identidad de los genes indicadores
a los que afecta el inhibidor pone de manifiesto cómo funciona el
inhibidor. Por ejemplo, un compuesto que induce un promotor
dependiente de AMPc en la levadura puede afectar a la actividad de
la ruta Ras. Incluso cuando el compuesto afecta a la expresión de un
conjunto de genes que no ponen de manifiesto la acción del
compuesto, la matriz permite hacer una evaluación exhaustiva de la
acción del compuesto, que se puede almacenar en una base de datos
para un análisis posterior. Una biblioteca de esos perfiles de
respuesta de la matriz se puede investigar continuamente, del mismo
modo que los Compendios Espectrales de la química son continuamente
objeto de referencia en las técnicas químicas. Por ejemplo, si la
base de datos revela que el compuesto X altera la expresión del gen
Y, y se publica un trabajo que describe que la expresión del gen Y
es sensible a, por ejemplo, la ruta de señalización del inositol
fosfato, el compuesto X es un candidato a la modulación de la ruta
de señalización del inositol fosfato. En efecto, la matriz de
indicadores genómicos es un traductor de información que traslada
información sobre un gen directamente a un compuesto que ya se puede
haber encontrado que afecta a la expresión de ese gen. Esta
herramienta debería acortar mucho la etapa de investigación y
descubrimiento del desarrollo de fármacos, e influir de manera
efectiva sobre el valor de la cartera de investigación de todos los
genes de que se dispone públicamente.
En muchos casos un fármaco de interés actuaría
sobre dianas proteicas cuyo impacto sobre la expresión génica no se
conocería a priori. Sin embargo, la matriz de indicadores
genómicos se puede usar para estimar qué genes serían inducidos o
reprimidos por el fármaco. En una forma de realización, se introduce
una forma mutante dominante del gen que codifica una proteína
dirigida a un fármaco en el interior de todas las cepas de la
matriz de indicadores genómicos, y se evalúa para cada indicador el
efecto del mutante dominante, que interfiere con la función normal
del producto del gen. Este ensayo genético nos informa sobre qué
genes se afectarían por un fármaco que tiene un mecanismo de acción
similar. En muchos casos se podría usar el propio fármaco para
obtener la misma información. Sin embargo, incluso si no se
dispusiera del propio fármaco, se puede usar la genética para
predeterminar cuál sería su perfil de respuesta en la matriz de
indicadores genómicos. Además, no es necesario conocer la identidad
de ninguno de los genes que responden. En cambio, el control
genético con el mutante dominante permite clasificar el genoma en
los genes que responden y los que no lo hacen. De esta manera, si
se descartan los fármacos que bloquean una función celular dada, la
introducción de mutantes dominantes para esa función en la matriz
de indicadores genómicos revela qué perfil de respuesta se puede
esperar para ese agente.
Por ejemplo, se ha mostrado que el taxol, que es
un reciente avance en losposibles tratamientos para el cáncer de
mama, interfiere con los elementos citoesqueléticos que se basan en
la tubulina. Por lo tanto, una forma mutante dominante de tubulina
suministra un perfil de respuesta informativo para los tratamientos
del cáncer de mama con un mecanismo de acción similar al del taxol.
De manera específica, se introduce una forma mutante dominante de
tubulina en todas las cepas de la matriz de indicadores genómicos y
se evalúa para cada indicador el efecto de este mutante dominante,
que interfiere con el citoesqueleto de los microtúbulos. Así,
cualquier nuevo compuesto que induce el mismo perfil de respuesta
que el mutante dominante de tubulina sería un candidato a ser un
fármaco farmacéutico similar al taxol.
Además, la matriz de indicadores genómicos se
puede usar para crear genéticamente o para modelizar varias
enfermedades. De esta manera se pueden abordar rutas que están
presentes específicamente en la enfermedad. Por ejemplo, el perfil
específico de respuesta del mutante de transformación Ras2^{val19}
identifica los indicadores inducidos por Ras2^{val19}. Aquí se
usa la matriz, en la que todas las unidades contienen la mutación
Ras2^{val19}, para hacer el cribado de compuestos que restauran
el perfil de respuesta al de la matriz que carece de la
mutación.
Aunque estos ejemplos se dirigen al desarrollo de
la terapéutica humana, con frecuencia se pueden obtener perfiles de
respuesta informativos a partir de matrices de indicadores no
humanos. Por lo tanto, para los genes productores de enfermedades
con homólogos en la levadura, incluso si se desconoce la función
del gen, se puede introducir una forma dominante del gen en una
matriz de indicadores basada en la levadura para identificar rutas
específicas de enfermedad para dirigirse a ellas. Por ejemplo, una
matriz de indicadores que comprende el mutante de levadura
Ras2^{val19} es un vehículo para el descubrimiento de rutas
específicas del análogo humano, el oncogén Ras2^{val12}.
Entre los avances más importantes en el
desarrollo de fármacos se cuentan los avances en la síntesis
combinatoria de bibliotecas químicas. En el cribado convencional de
fármacos con dianas enzimáticas purificadas, la química combinatoria
con frecuencia puede ayudar a crear nuevos derivados de un
compuesto líder que también inhibirá el enzima diana, pero con
alguna propiedad diferente y deseable. Sin embargo, los
procedimientos convencionales no pueden reconocer una molécula que
tiene una especificidad sustancialmente divergente. La matriz de
indicadores genómicos ofrece una solución sencilla al
reconocimiento de nuevas especificidades en bibliotecas
combinatorias. Específicamente, se estudian mezclas de nuevos
compuestos como mezclas en toda la matriz. Si la mezcla tiene
cualquier actividad nueva que no está presente en el compuesto
líder original, se afectan nuevos genes entre los indicadores. La
identidad de ese gen suministra una guía sobre la diana del nuevo
compuesto. Además, la matriz ofrece un valor añadido que compensa
el punto débil común de la mayoría de las síntesis químicas.
Específicamente, la mayoría de las síntesis produce el producto
deseado en mayor cantidad y otros varios productos relacionados
como contaminantes debido a reacciones colaterales en la síntesis.
Tradicionalmente la solución a los contaminantes es eliminarlos
mediante purificación. Sin embargo, la matriz de indicadores
genómicos aprovecha la presencia de estos contaminantes. Se pueden
ajustar las síntesis para hacer que sean menos específicas, con un
mayor número de reacciones colaterales y más contaminantes, para
determinar si algo de la síntesis total afecta a la expresión de
los genes diana de interés. Si hay un componente de la mezcla con
la actividad deseada sobre un indicador particular, se puede usar el
indicador para ensayar la purificación del componente deseado a
partir de la mezcla. En efecto, la matriz de indicadores permite una
búsqueda dirigida del efecto sobre genes aislados para compensar la
impureza de la mezcla que se estudia.
Los isoprenoides son una clase especialmente
atractiva para la matriz de indicadores genómicos. En la naturaleza
los isoprenoides son las principales moléculas de señalización. Los
isoprenoides son derivados del compuesto de cinco átomos de carbono
isopreno, que se forma como intermediario en la biosíntesis del
colesterol. Los isoprenoides incluyen muchas de las fragancias más
famosas, pigmentos y otros compuestos con actividad biológica, como
los sesquiterpenoides antifúngicos, que las plantas utilizan de
manera defensiva frente a la infección fúngica. Se han caracterizado
alrededor de 10.000 derivados de isopreno y muchos más posibles.
Puesto que estos compuestos se usan en la naturaleza para señalizar
procesos biológicos, es probable que incluyan algunas de las mejores
moléculas permeantes de membrana.
Los isoprenos poseen otra característica que se
presta bien al descubrimiento de fármacos mediante la matriz de
indicadores genómicos. Los compuestos isoprenoides puros se pueden
tratar químicamente para crear fácil y rápidamente una extensa
mezcla de diferentes compuestos, debido a la disposición particular
de los dobles enlaces de las cadenas hidrocarbonadas. En efecto, los
isoprenoides se pueden mutagenizar desde una forma a muchas formas
diferentes, del mismo modo que un gen natural se puede mutagenizar
a muchos mutantes diferentes. Por ejemplo, la vitamina D que se usa
para suplementar la leche se produce mediante irradiación
ultravioleta del derivado de isopreno conocido como ergosterol. Los
nuevos isoprenoides con actividad biológica se generan y analizan
con una matriz de indicadores genómicos como sigue. Primero se
estudia un isoprenoide puro, como el limoneno, para determinar su
perfil de respuesta en toda la matriz. A continuación se altera
químicamente el isoprenoide (p. ej., limoneno) para crear una
mezcla de compuestos diferentes. Posteriormente se estudia esta
mezcla en toda la matriz. Si se observa alguna respuesta nueva,
entonces la mezcla contiene una nueva especie con actividad
biológica. Además, la identidad de los genes indicadores suministra
información relativa a lo que hace la nueva especie, una actividad
que se va a usar para monitorizar su purificación, etc. Esta
estrategia también se aplica a otras familias químicas que se
pueden someter a mutación, además de los isoprenoides.
Los hongos son patógenos importantes para las
plantas y los animales, y tienen un impacto importante sobre la
producción de muchos cultivos alimenticios y sobre la salud animal,
incluyendo la humana. Una dificultad importante en el desarrollo de
compuestos antifúngicos ha sido el problema de encontrar dianas
farmacéuticas en los hongos que sean específicas de los hongos. La
matriz de indicadores genómicos ofrece una nueva herramienta para
resolver este problema. Específicamente, todas las moléculas que no
desencadenan ninguna respuesta en el indicador de
Saccharomyces se recogen en un conjunto, que por definición
debe carecer de actividad biológica o debe tener una elevada
especificidad. Se crea una biblioteca de indicadores a partir del
patógeno diana, como Cryptococcus, Candida, Aspergillus,
Pneumocystis, etc. Se estudian en el patógeno todas las
moléculas del conjunto que no afectan a Saccharomyces, y
cualquier molécula que desencadena un perfil de respuesta alterado
en el patógeno en principio identifica una diana que es específica
del patógeno. A modo de ejemplo, un patógeno puede tener un nuevo
enzima señalizador, como una inositol cinasa que altera una
posición del anillo del inositol que no se altera en otras
especies. Un compuesto que inhibe ese enzima afectaría a la ruta de
señalización del patógeno, y alteraría un perfil de respuesta, pero
debido a ausencia de ese enzima en otros organismos no tendría
ningún efecto. Mediante la secuenciación de los genes indicadores
que se afectan de manera específica en el hongo diana y la
comparación de la secuencia de otros del banco de genes, se pueden
identificar rutas bioquímicas que son exclusivas de la especie
diana. Los productos útiles que se han identificado incluyen no sólo
agentes que matan el hongo diana, sino también la identificación de
dianas específicas en el hongo para otros ensayos de cribado
farmacéutico.
La industria farmacéutica ha perseguido con éxito
durante décadas la identificación de compuestos que matan bacterias.
Es bastante sencillo detectar un compuesto que mata bacterias en
una prueba rápida en una placa de Petri. Lamentablemente, el cribado
mediante inhibición del crecimiento ha suministrado una diversidad
muy escasa de compuestos cabeza de serie. Sin embargo, hay una gran
complejidad en la fisiología y ecología bacterianas, lo que podría
abrir el camino al desarrollo de tratamientos de combinación frente
a las bacterias, incluso de compuestos que realmente no matan la
célula bacteriana. Considérense por ejemplo las bacterias que
invaden la uretra y que persisten en la misma mediante la
elaboración de los dispositivos de fijación a la superficie
conocidos como fimbrias. Los antibióticos en torrente urinario
tienen un acceso limitado a las bacterias porque el torrente
urinario es breve e infrecuente. Sin embargo, si se pudiera
bloquear la síntesis de las fimbrias para separar a las bacterias,
los tratamientos existentes se harían más efectivos. De manera
similar, si se inactivara el mecanismo de quimiotaxis bacteriana, en
algunas especies se vería comprometida la capacidad de las
bacterias de establecer una infección efectiva. Por ejemplo, una
matriz de indicadores genómicos para un patógeno bacteriano que
contiene indicadores para la expresión de los genes implicados en
la quimiotaxis o en la síntesis de las fimbrias identifica no sólo
los compuestos que matan las bacterias en una prueba rápida, sino
también los que interfieren con etapas clave de la biología del
patógeno. Estos compuestos serían extremadamente difíciles de
descubrir mediante procedimientos convencionales.
Una matriz de indicadores genómicos basada en
células humanas suministra muchas aplicaciones importantes. Por
ejemplo, una aplicación interesante es el desarrollo de compuestos
antivíricos. Cuando las células humanas son infectadas por una
amplia gama de virus, las células responden de una manera compleja
en la que sólo se han identificado unos pocos componentes. Por
ejemplo, se inducen ciertos interferones a la vez que una ARNasa de
doble hebra. Estas dos respuestas individualmente suministran
cierta medida de protección. Una matriz que sirve como indicador de
la inducción de los genes del interferón y de la ARNasa de doble
hebra puede detectar compuestos que podrían proteger
profilácticamente a las células antes de la llegada del virus. Se
pueden inducir en paralelo otros efectos protectores. La
incorporación de un panel de otros genes indicadores a la matriz se
usa para identificar los compuestos que tienen el máximo grado de
especificidad.
A continuación se perfila el procedimiento que se
va a seguir en los procedimientos sujeto. La etapa inicial supone la
determinación del perfil de respuesta basal o de fondo mediante la
detección de las señales de los productos de los genes indicadores
a partir de cada una de una pluralidad de células diferentes
aisladas por separado de un organismo diana en una o más de una
variedad de condiciones físicas, como temperatura y pH, medio y
osmolaridad. Como se analiza más arriba, el organismo diana puede
ser una levadura, un modelo animal, un ser humano, una planta, un
patógeno, etc. Generalmente las células se disponen en una matriz
física como una placa de microtitulación. Cada una de las células
contiene un constructo recombinante que comprende un gen indicador
operativamente ligado a un elemento endógeno regulador de la
transcripción diferente de dicho organismo diana, de modo que dicho
elemento regulador de la transcripción regula la expresión de dicho
gen indicador. Se incluye un número suficiente de células
recombinantes diferentes para suministrar un conjunto de elementos
reguladores de la transcripción de dicho organismo suficiente como
para modelizar la capacidad de respuesta de la transcripción de
dicho organismo a un fármaco. En una forma de realización
preferida, la matriz es sustancialmente exhaustiva para los
elementos reguladores seleccionados, p. ej., se incluyen
esencialmente todos los promotores génicos del organismo diana.
También se pueden evaluar otras regiones reguladoras de la
transcripción del organismo diana de acción cis o trans. En una
forma de realización, se construye una matriz de indicadores
genómicos a partir de un conjunto de fusiones lacZ para obtener un
conjunto sustancialmente exhaustivo de genes de levadura. Las
fusiones se construyen preferentemente en una célula diploide del
tipo de emparejamiento a/a para permitir la introducción de
mutaciones dominantes mediante emparejamiento, aunque las cepas
haploides también se pueden usar con indicadores particularmente
sensibles para ciertas funciones. Las fusiones se disponen
convenientemente en una placa de microtitulación que tiene 96
pocillos que separan fusiones distintas en pocillos que tienen
coordenadas alfanuméricas X-Y definidas, donde cada
pocillo (definido como una unidad) confina una célula o colonia de
células que tiene un constructo de un gen indicador unido
operativamente a un promotor transcripcional diferente. Las
colecciones permanentes de estas placas se mantienen con facilidad
a -80ºC y se pueden hacer y propagar copias de esta colección
mediante mecánica simple y se pueden automatizar con robótica
comercial.
Los procedimientos suponen detectar una señal de
un producto de un gen indicador para cada una de las células de la
matriz. Se puede usar una amplia variedad de indicadores, de modo
que los indicadores preferidos suministran señales que se pueden
detectar convenientemente (p. ej. mediante espectroscopia).
Típicamente la señal es una modificación de una o más propiedades
electromagnéticas, particularmente las propiedades ópticas, de la
unidad. A modo de ejemplos, un gen indicador puede codificar un
enzima que cataliza una reacción en la unidad que altera las
propiedades de absorción de la luz de la unidad, se pueden
incorporar nucleótidos radiomarcados o marcados con una marca
fluorescente a los transcritos nacientes que posteriormente se
identifican cuando se unen a sondas de oligonucleótidos, etc. Los
ejemplos incluyen \beta-galactosidasa, invertasa,
proteína fluorescente verde, etc. Las fusiones de la invertasa
tienen la virtud de que se pueden seleccionar las fusiones
funcionales a partir de bibliotecas complejas por la propiedad de la
invertasa de detectar aquellos genes cuya expresión aumenta o
disminuye mediante la medición del crecimiento relativo en un medio
que contiene sacarosa con o sin el compuesto de interés. Se dispone
comercialmente de detectores electrónicos de señales ópticas,
radiactivas, etc., p. ej., detectores colorimétricos multipocillo
automatizados, similares a los lectores automatizados de ELISA.
También se pueden monitorizar las señales de los productos de los
genes indicadores como una función de otras variables como la
intensidad o duración del estímulo, tiempo (para el análisis de
respuesta dinámica), etc.
En una forma de realización preferida, los
perfiles de respuesta basal se determinan mediante la detección
colorimétrica de un producto de la reacción lacZ. La señal óptica
que se genera en cada uno de los pocillos se detecta y se transduce
linealmente para generar la señal de salida eléctrica digital
correspondiente. Las señales de salida eléctricas se almacenan en la
memoria de un ordenador en forma de estructura de datos de la
matriz de señales de salida de los indicadores genómicos que asocia
cada señal con las coordenadas del correspondiente pocillo de la
placa de microtitulación y con el estímulo o el fármaco. Esta
información se indexa respecto a la matriz para formar perfiles de
respuesta de referencia que se usan para determinar la respuesta de
cada indicador a cualquier medio en el que se puede suministrar un
estímulo.
Después de establecer un perfil de respuesta
basal para la matriz, se ponen en contacto todas las células con un
fármaco candidato. El término fármaco se utiliza de manera laxa
para referirse a agentes que pueden provocar una respuesta celular
específica. Los fármacos preferidos son agentes farmacéuticos,
particularmente agentes terapéuticos. El fármaco induce un patrón
complejo de respuesta de represión, silencio e inducción en toda la
matriz (es decir, descenso de la actividad del indicador en algunas
unidades, aumento en otras y ausencia de cambios en otras). El
perfil de respuesta refleja los ajustes transcripcionales de la
célula para mantener la homeostasis en presencia del fármaco.
Mientras que se puede evaluar una amplia variedad de fármacos
candidatos, es importante ajustar las condiciones de incubación (p.
ej., concentración, tiempo, etc.) para impedir el estrés celular, y
de esta manera garantizar las mediciones de perfiles de respuesta
farmacológicamente relevantes. Por lo tanto, los procedimientos
monitorizan los cambios transcripcionales que la célula usa para
mantener la homeostasis celular. El estrés celular se puede
monitorizar de cualquier manera adecuada como el potencial de
membrana (p. ej., exclusión de colorantes), morfología celular,
expresión de genes de respuesta al estrés, etc. En una forma de
realización preferida, el tratamiento con el compuesto se realiza
transfiriendo una copia de toda la matriz a un medio nuevo que
contiene el primer compuesto de interés.
Después de poner en contacto las células con el
fármaco candidato, se miden de nuevo las señales de los productos
del gen indicador procedentes de cada una de dichas células para
determinar un perfil de respuesta estimulada. Posteriormente se
compara el perfil de respuesta basal o de fondo con (p. ej., se
resta de o se divide por) el perfil de respuesta estimulada para
identificar el perfil de respuesta celular al fármaco candidato. Se
puede caracterizar la respuesta celular de diversas maneras. Por
ejemplo, se puede restar el perfil basal del perfil estimulado para
obtener un perfil de estimulación neta. En otra forma de
realización el perfil estimulado se divide entre el perfil basal
para obtener un perfil de cociente de inducción. Esos perfiles de
comparación suministran una estimación de la especificidad
fisiológica del fármaco candidato.
En otra forma de realización de la invención se
usa una matriz de sondas de hibridación correspondiente a una
población predeterminada de genes del organismo seleccionado para
detectar específicamente cambios de la transcripción génica que se
deben a la exposición del organismo seleccionado o de células del
mismo a un fármaco candidato. En esta forma de realización se expone
una o más células procedentes de organismo al fármaco candidato
in vivo o ex vivo en condiciones en las que el
fármaco produce un cambio de la transcripción del gen en la célula
para mantener la homeostasis. En consecuencia, los transcritos de
los genes, principalmente ARNm, de la célula o de las células se
aíslan por medios convencionales. Posteriormente se pone en
contacto a los transcritos aislados o a los ADNc complementarios de
los mismos con una matriz ordenada de sondas de hibridación, de
modo que cada sonda es específica para cada uno de los diferentes
transcritos, en condiciones en las que cada uno de los transcritos
se hibrida con una de las sondas correspondientes para formar pares
de hibridación. La matriz ordenada de sondas suministra
posteriormente complementos para un grupo de genes del organismo
suficiente para modelizar la capacidad de respuesta transcripcional
del organismo a un fármaco. Las sondas generalmente se inmovilizan
y se disponen formando una matriz en un sustrato sólido, como una
placa de microtitulación. Se puede realizar la hibridación
específica, por ejemplo, lavando la matriz hibridada con un exceso
de oligonucleótidos inespecíficos. Posteriormente se detecta una
señal de hibridación en cada par de hibridación para obtener un
perfil de señales de toda la matriz. Se puede usar una amplia
variedad de señales de hibridación; convenientemente las células se
marcan previamente con radionucleótidos de modo que los transcritos
de los genes suministran una señal radiactiva que se puede detectar
en los pares de hibridación. El perfil de señales de toda la matriz
de las células estimuladas con el fármaco se compara posteriormente
con un perfil de señales de toda la matriz de las células controles
negativas para obtener un perfil de respuesta específica al
fármaco.
La invención también suministra medios para el
análisis cualitativo computarizado de los fármacos candidatos y de
compuestos desconocidos. En esos análisis se puede generar y se
puede usar una amplia variedad de perfiles de respuesta de
referencia. Por ejemplo, se evalúa la respuesta de una matriz a la
pérdida de función de cada una de las proteínas o genes o ARN en la
célula introduciendo un alelo dominante de un gen en cada una de
las células indicadoras, y determinando la respuesta del indicador
como una función de la mutación. Para este fin se prefieren las
mutaciones dominantes, aunque se pueden usar otros tipos de
mutaciones. Las mutaciones dominantes se crean mediante mutagénesis
in vitro de genes clonados seguida de cribado en células
diploides en busca de alelos mutantes.
En una forma de realización alternativa, la
matriz de indicadores se desarrolla en una cepa deficitaria en la
función del gen UPF, en la que la mayoría de las mutaciones
terminadoras producen un fenotipo dominante, lo que permite que se
construyan mutaciones dominantes para cualquier gen. UPF1 codifica
una proteína que produce la degradación de los ARNm que, debido a la
mutación, contienen codones de terminación prematura. En los
mutantes que carecen de la función UPF1, la mayoría de las
mutaciones terminadoras codifica fragmentos proteicos truncados
cortos. Muchos de éstos interfieren con la función normal de las
proteínas y por tanto tienen un fenotipo dominante. Así, en un
mutante para upf1, muchos alelos terminadores se comportan como
mutaciones dominantes (véase, p. ej., Leeds P., y col. [1992]
Molec. Cell Biology. 12:2165-2177).
Los datos resultantes identifican perfiles de
respuesta genética. Estos datos se clasifican mediante la respuesta
individual a un gen para determinar la especificidad de un gen a un
estímulo particular. Se establece una matriz ponderada que asigna a
las señales pesos proporcionales a la especificidad de los
indicadores correspondientes. La matriz ponderada se revisa
dinámicamente, incorporando datos de cada uno de los cribados.
Posteriormente se usa una función de regulación génica para
construir tablas de regulación que identifican qué células de la
matriz responden a qué mutación de un gen indexado, y qué
mutaciones afectan a qué células de la matriz.
Los perfiles de respuesta a un estímulo
desconocido (p. ej., nuevos productos químicos, compuestos
desconocidos o mezclas desconocidas) se pueden analizar comparando
los nuevos perfiles de respuesta al estímulo con los perfiles de
respuesta a estímulos químicos conocidos. Esos análisis de
comparación generalmente adoptan la forma de un informe indexado de
las coincidencias con los perfiles de respuesta química de
referencia, ordenados según el valor ponderal de cada indicador que
coincide. Si hay coincidencia (es decir, una puntuación perfecta),
el perfil de respuesta identifica un estímulo que tiene la misma
diana que uno de los compuestos conocidos en base a los que se ha
construido la base de datos del perfil de respuestas. Si el perfil
de respuesta es un subconjunto de células de la matriz estimuladas
por un compuesto conocido, el nuevo compuesto es candidato a ser una
molécula con una mayor especificidad que el compuesto de referencia.
En particular, si los indicadores que responden de manera exclusiva
al producto químico de referencia tienen un valor de respuesta con
un peso bajo, se concluye que el nuevo compuesto tiene una mayor
especificidad. Alternativamente, si los indicadores que responden
de manera exclusiva al compuesto de referencia tienen un valor de
respuesta con un peso elevado, se concluye que el nuevo compuesto es
activo corriente abajo en la misma ruta. Si los datos de salida se
solapan con el perfil de respuesta de un compuesto de referencia
conocido, se ordena el solapamiento mediante una evaluación
cuantitativa con la matriz ponderada para obtener indicadores
frecuentes y exclusivos. Posteriormente se clasifican los
indicadores exclusivos según las tablas de regulación y se usan las
mejores coincidencias para deducir la diana candidata. Si el perfil
de respuesta no se solapa ni coincide con un perfil de respuesta
química, entonces la base de datos no es adecuada para inferir la
función, y se puede añadir el perfil de respuesta a los perfiles de
respuesta química de referencia.
El perfil de respuesta de un nuevo estímulo
químico se puede comparar también con un perfil de respuesta
genética conocida para gen(es) diana. Si hay coincidencia
entre los dos perfiles de respuesta, el gen diana o su ruta
funcional es la diana de presunción del producto químico. Si el
perfil de respuesta del producto químico es un subconjunto de un
perfil de respuesta genética, la diana del fármaco está corriente
abajo del gen mutante, pero en la misma ruta. Si el perfil de
respuesta química incluye como subconjunto un perfil de respuesta
genética, se deduce que la diana del producto químico está en la
misma ruta que el gen diana, pero corriente arriba y/o el producto
químico afecta a otros componentes celulares. Si no, el perfil de
respuesta química es novedoso y define una ruta huérfana.
Mientras que se describe en términos de células
que comprenden indicadores bajo el control transcripcional de las
regiones reguladoras endógenas, hay otros medios diferentes de poner
en práctica la invención. Por ejemplo, cada unidad de una matriz de
indicadores genómicos que indica sobre la expresión de un gen
podría aislar una sonda de oligonucleótidos diferente capaz de
hibridarse con el transcrito correspondiente de un indicador
diferente. Alternativamente, cada unidad de una matriz que indica
sobre la interacción ADN-proteína podría aislar una
célula que tiene un primer constructo de un gen indicador vinculado
operativamente al punto de unión de un factor de transcripción diana
y un segundo constructo híbrido que codifica un dominio de
activación de la transcripción fusionado a un gen estructural
diferente, es decir, una matriz de un sistema unidimensional de un
solo híbrido. Alternativamente, cada unidad de una matriz que
indica sobre la interacción proteína-proteína podría
aislar una célula que tiene un primer constructo de un gen
indicador vinculado operativamente al punto de unión de un factor
de transcripción diana, un segundo constructo híbrido que codifica
un dominio de activación de la transcripción fusionado a un gen
diferente que se expresa constitutivamente y un tercer constructo
que codifica un dominio de unión al ADN fusionado a otro gen
diferente que se expresa constitutivamente, es decir, una matriz de
un sistema bidimensional de dos híbridos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen como
ilustración y no como limitación.
La mevinolina es un compuesto que se sabe que
inhibe la biosíntesis del colesterol. Inicialmente, se determinó
mediante diluciones seriadas que la concentración no tóxica máxima
(medida mediante el crecimiento y la viabilidad celular) de
mevinolina en las células indicadoras es 25 \mug/ml. Para producir
una matriz estimulada con mevinolina se llena cada uno de los
pocillos de 60 placas de microtitulación con 100 \mul de medio de
cultivo que contiene 20 \mug/ml de mevinolina en una solución de
etanol al 2%. Se añade una alícuota de cada miembro de la matriz de
indicadores a cada pocillo, hasta obtener una dilución de
aproximadamente 1:100. Las células se incuban en el medio hasta que
la turbidez del indicador medio aumenta 20 veces. Posteriormente se
cuantifica la turbidez de cada pocillo como medida del crecimiento,
y se trata con una solución de lisis para permitir la medición de la
\beta-galactosidasa procedente de cada fusión.
Tanto la turbidez como la
\beta-galactosidasa se leen con lectores de
placas de microtitulación disponibles comercialmente (p. ej.,
BioRad) y los datos se capturan en forma de fichero ASCII. A partir
de este fichero se resta el valor de las células individuales de la
matriz de indicadores con una solución de etanol al 2% al perfil de
respuesta de referencia. La diferencia corresponde al perfil de
respuesta de mevinolina. El fichero se convierte en el ordenador en
una tabla indexada según la respuesta de cada célula al inhibidor.
Por ejemplo, los genes que codifican la
acetoacetil-CoA tiolasa y la escualeno sintasa
aumentan 10 veces, mientras que SIR3 y LEU2, dos genes no
relacionados, permanecen sin modificaciones. La respuesta de la
matriz de indicadores a otros compuestos se determina de manera
similar y se almacena como perfiles de respuesta de salida.
Se construye una matriz física como se describe
más arriba excepto que mevinolina se sustituye por un compuesto de
prueba desconocido. El perfil de respuesta resultante se compara con
los perfiles de respuesta de una biblioteca de compuestos con
actividad biológica conocidos y se analiza como se ha descrito más
arriba. Por ejemplo, si el perfil de salida del compuesto de prueba
muestra inducción de los genes de la
acetoacetil-CoA tiolasa y de la escualeno sintasa,
entonces el perfil de salida coincide con el que se espera de un
inhibidor de la síntesis de colesterol. Si el perfil de salida
tiene menos células diferentes afectadas que el perfil de respuesta
a mevinolina, el compuesto desconocido es candidato a una mayor
especificidad. Si el perfil de respuesta del nuevo producto químico
afecta a menos indicadores diferentes que el perfil de respuesta a
la mevinolina, y si los otros indicadores a los que afecta la
mevinolina tienen un menor valor ponderado, entonces el compuesto es
candidato a una mayor especificidad. Si el perfil de respuesta tiene
más células diferentes afectas que el perfil de respuesta a la
mevinolina, entonces el compuesto es candidato a una menor
especificidad. En el caso en el que se estudian mezclas de
compuestos, se evalúan las respuestas ponderadas máximas para
determinar si se pueden diferenciar los perfiles de respuesta de
dos compuestos diferentes, o dos perfiles de respuesta genética
diferentes.
Se disponen sondas de hibridación de
oligonucleótidos no marcados complementarias al transcrito del ARNm
de cada gen de la levadura en un sustrato de silicio en el que se
han hecho marcas mediante técnicas estándar (p. ej., Fodor y col.
[1991] Science 252, 767). Las sondas tienen una longitud y
secuencia tales que garantizan la especificidad del gen de la
levadura correspondiente, típicamente aproximadamente
24-240 nucleótidos de longitud.
Un cultivo confluente de células HeLa se trata
con mevinolina 15 \mug/ml en etanol al 2% durante 4 horas a la
vez que se mantiene en una atmósfera humidificada con CO_{2} al
5% a 37ºC. Se extrae un ARN mensajero, se somete a transcripción
inversa y se marca con fluoróforo según procedimientos estándar
(Sambrook y col, Molecular Cloning, 3ª ed.). El ADNc resultante se
hibrida con la matriz de sondas, se lava la matriz para eliminar el
ADNc marcado no hibridado, se cuantifica la señal de hibridación de
cada unidad de la matriz usando un escáner microscópico confocal
(instrumentos de Molecular Devices y Affymetrix), y los datos
resultantes de respuesta de la matriz se almacenan en formato
digital.
La matriz bidimensional de dos híbridos (véase,
p. ej., Chien y col. [1991] PNAS, 88, 9578) se diseña para hacer el
cribado de compuestos que afectan específicamente a la interacción
entre dos proteínas, p. ej. la interacción de un transductor de
señales humano y un activador de la transcripción (STAT) con un
receptor de interleucina. Las dos fusiones híbridas se generan
mediante procedimientos estándar: cada cepa contiene una porción del
gen STAT humano diana, que se fusiona con una porción de un gen
fúngico o bacteriano que codifica un dominio de unión a ADN (p.
ej., GAL4:1-147). La secuencia de ADN que reconoce
ese dominio de unión al ADN (p. ej., UAS_{G}) se inserta en el
indicador seleccionado (p. ej., lacZ) en lugar de la secuencia
potenciadora 5'. la cepa también contiene otra fusión formada por
una porción intracelular del gen del receptor diana cuyo producto
proteico interactúa con el STAT. Este gen del receptor se fusiona
con un fragmento del gen que codifica un dominio de activación
transcripcional (p. ej., GAL4:768-881).
Tanto la turbidez como la galactosidasa se leen
con lectores comerciales de placas de microtitulación (BioRad) y
los datos se capturan como ficheros
ASCII.
ASCII.
Se analizan los datos de aquellos compuestos que
bloquean la interacción de las dos proteínas humanas mediante la
reducción de la señal que se produce a partir del indicador en las
diferentes cepas que contienen pares de proteínas humanas. La salida
se procesa para identificar compuestos que tienen un gran impacto
sobre un indicador cuya expresión depende de un solo par de
proteínas humanas que interactúan. Se usa una matriz ponderada
invertida para evaluar estos datos, puesto que los compuestos
preferidos no afectan incluso a los indicadores menos específicos de
la matriz.
Claims (18)
1. Un procedimiento para estimar un perfil de
respuesta de un organismo diana a un agente que puede provocar una
respuesta celular, que comprende:
- (a)
- poner en contacto cada una de una pluralidad de células diferentes aisladas por separado a partir de un organismo diana con dicho agente, conteniendo cada una de dichas células un constructo recombinante que comprende un gen indicador ligado operativamente a un elemento endógeno regulador de la transcripción diferente de dicho organismo diana, de forma que dicho elemento regulador de la transcripción regula la expresión de dicho gen indicador, en el que los diferentes elementos reguladores de la transcripción de dicha pluralidad de células comprenden elementos endógenos reguladores de la transcripción de la mayoría de los genes de dicho organismo;
- (b)
- detectar las señales de los productos de los genes indicadores de cada una de dichas células a las que se pone en contacto con dicho agente;
- (c)
- comparar dichas señales del producto del gen indicador procedentes de cada una de dichas células a las que se pone en contacto con dicho agente con un perfil de respuesta basal para obtener un perfil de respuesta a dicho agente.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que dicha pluralidad de células comprende
constructos recombinantes que comprenden elementos reguladores de la
transcripción de miles de genes de dicho organismo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha pluralidad de células comprende constructos
recombinantes que comprenden elementos reguladores de la
transcripción de casi todos los genes de dicho organismo.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el gen indicador es el gen lacZ, el
gen suc2 o un gen que codifica una proteína fluorescente verde.
5. Un procedimiento para estimar un perfil de
respuesta de un organismo diana a un agente que puede provocar una
respuesta celular, que comprende:
- (a)
- poner en contacto transcritos génicos, o ADNc procedentes de los mismos, con una matriz ordenada de sondas de hibridación, siendo cada sonda específica para uno diferente de dichos transcritos, o para los ADNc procedentes de los mismos, en condiciones en las que cada uno de dichos transcritos génicos, o los ADNc procedentes de los mismos, se hibridan con la sonda correspondiente de dichas sondas para formar pares de hibridación, suministrando dicha matriz ordenada de sondas sondas que son específicas para los transcritos de la mayoría de los genes de dicho organismo o para los ADNc procedentes de los mismos, y dichos transcritos génicos, o los ADNc procedentes de los mismos, se aíslan a partir de células de dicho organismo diana al que se pone en contacto con dicho agente;
- (b)
- detectar una señal de hibridación en cada par de hibridación para obtener un perfil de señales de toda la matriz; y
- (c)
- comparar dicho perfil de señales de toda la matriz procedente de células a las que se ha puesto en contacto con dicho agente con un perfil de señales de toda la matriz de células de control negativo para obtener un perfil de respuesta a dicho agente.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en
el que dicha matriz ordenada de sondas suministra sondas que son
específicas para los transcritos de miles de genes de dicho
organismo o de los ADNc procedentes de los mismos.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 o
la reivindicación 6 en el que dicha matriz ordenada de sondas
suministra sondas que son específicas para los transcritos de casi
todos los genes de dicho organismo o de los ADNc procedentes de los
mismos.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7 en el que dichas sondas comprenden
oligonucleótidos de entre 24 y 240 ácidos nucleicos de longitud.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 que además comprende la etapa de seleccionar
dicho agente como candidato a producto terapéutico en humanos.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho organismo diana es una
levadura.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho organismo diana es una
bacteria.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho organismo diana es un ser
humano.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 que además comprende:
- (a)
- almacenar todos los perfiles de respuesta como datos digitales en una estructura de datos de perfiles de respuesta asociada al agente que genera el perfil de respuesta, y
- (b)
- comparar dicha estructura de datos de perfiles de respuesta con una base de datos de perfiles de respuesta, comprendiendo dicha base de batos perfiles de respuesta para una pluralidad de agentes conocidos.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13
en el que dicha comparación determina si dicho agente que se asocia
a dicho perfil de respuesta tiene la misma diana que un agente que
se asocia a una estructura de datos de perfiles de respuestas de la
base de datos de perfiles de respuestas, o si tiene una mayor
especificidad que un agente de la base de datos, o si es un agente
novedoso.
15. Un sustrato sólido para estimar un perfil de
respuesta de un organismo diana a un agente que puede suministrar
una respuesta celular, comprendiendo dicho sustrato sólido una
pluralidad de células aisladas de dicho organismo diana,
en el que cada una de dichas células contiene un
constructo recombinante que comprende un gen indicador ligado
operativamente a un elemento endógeno regulador de la transcripción
diferente de dicho organismo diana, de modo que dicho elemento
regulador de la transcripción regula la expresión de dicho gen
indicador,
en el que los diferentes elementos reguladores de
la transcripción de dicha pluralidad de células comprenden elementos
reguladores de la transcripción de la mayoría de los genes de dicho
organismo.
16. Un sustrato sólido según la reivindicación 15
en el que los diferentes elementos reguladores de la transcripción
de dicha pluralidad de células comprenden elementos reguladores de
la transcripción de miles de genes de dicho organismo.
17. Un sustrato sólido para estimar un perfil de
respuesta de un organismo diana a un agente que puede provocar una
respuesta celular, comprendiendo dicho sustrato sólido una
pluralidad de sondas de hibridación en las que cada sonda se puede
hibridar de manera específica con los transcritos de un gen
diferente de dicho organismo diana o con el ADNc procedente de los
mismos, y
en el que dicha pluralidad de sondas se puede
hibridar de manera específica con transcritos de la mayoría de los
genes de dicho organismo o con los ADNc procedentes de los
mismos.
18. Un sustrato sólido según la reivindicación 17
en el que dicha pluralidad de sondas se puede hibridar de manera
específica con transcritos, o con ADNc procedentes de los mismos, de
más de mil de genes de dicho organismo.
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