CN1220609A - 骨质疏松症周期性治疗中的生长激素组分和骨抗吸收剂 - Google Patents
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Abstract
一种治疗或防止动物例如哺乳动物,尤其人的骨质疏松症的新型方法,包括对个体周期性施用生长激素组分,任意性地附带持续施用具有***效果的药物和/或具有孕激素效果的药物。
Description
本发明涉及骨质疏松症的治疗或防治。
骨质疏松症是特征为骨量绝对减少的代谢性骨疾病。这在临床上更导致骨折的发生。骨质疏松症是发达国家的主要问题。
人骨骼的生长是在20-30岁的年龄段就停止。然而，通过重新塑造，皮质和小梁骨在一生中会持续更新(参见，例如，Parfitt,A.M.(1988)，骨质疏松：病因学、诊断和治疗；B.L.Riggs，和L.J.MeltonⅢ编，Raven Press，纽约)。重新塑造顺序是由成骨细胞或成骨细胞衍生的细胞(骨衬里(lining)细胞)消化骨内膜，从而暴露矿化骨表面而引发的(Chambers,T.J.(1982),J.Cell.Sci.,57,247-260)。破骨细胞然后从骨髓前身物得到补充，并与单核细胞一起，它们吸收少量的骨因此掘出吸收腔隙(Eriksen,E.F.等人，J.Bone Min.Res.(1990),5,311-319)，它随后受到成骨细胞的侵袭而用新骨填充腔隙。在皮质骨中，这一过程的最终产物是Haversian体系(骨单位)而在小梁骨中它似乎是小梁骨骨单位(Bone Structural Units,BSU或壁)。参与一定量的骨的吸收和形成的这些细胞构成了骨多细胞单元(Bone Multicellular Unit(BMU))(Parfitt,A.M.等人，出处同上)。在正常的主体上，在时间和空间上吸收和形成之间的紧密衔接趋向于平衡这两个过程，从而保护骨以防损失。
骨质疏松症的发病机制基本上仍然是未知的。然而，最近的组织形态测定研究(Eriksen,E.F.,J.Bone Min.Res.(1990),5,311-319)已说明在患有骨质疏松的病人体内减少了成骨活性。Eriksen等人(Eriksen,E.F.,出处同上)调查出小梁骨在89位骨质疏松妇女(66+6岁)体内重新塑造并发现了在平均壁厚上的显著减少，这证实了Darby和Meunier(Calcif.Tissue Int.(1981),33,199-204)的报道。这一平均厚度的减少导致了在没有患骨质疏松症的主体体内所无法见到的一种在吸收和形成之间的严重失衡。
40％以上的所有绝经后妇女在50-70岁的年龄之间将会遇到低能骨折(Jensen,GF等人，Clin.Orthop.(1982),166,75-79)和男性体内骨质疏松的发生率提高了(Bengner,U等人，Calcif.Tissue Int.(1988),42,293-296)。用抗吸收方案治疗仅仅能够使骨量提高5-10％。然而，明显的骨质疏松症中骨量损失达到30-50％，最佳治疗应该提供相应的骨量增加。
通常已知的方法是用***治疗绝经妇女，为的是治疗或防止骨质疏松。然而，也已知的是高剂量***的施用将会加大致癌的危险并且不能使骨量足够大地提高。这就需要包括中等量***的制剂，对***的使用效率提出了新要求。
现已发现成骨细胞具有生长激素和胰岛素生长因子Ⅰ和Ⅱ(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)的受体(Brixen等人，在治疗骨质疏松症中生长激素的潜在应用价值，Abstracts,Workshop on Growth No.5,1992年9月25-26日，Moltkes Palace，丹麦，哥本哈根)。虽然生长激素被发现能够显著地提高鼠和狗的骨量，但对人的骨量影响不大。
本发明的目的是提供更有效的治疗或防止人体内骨质疏松症的方法，它能够确保更高效地利用***，以使骨形成量高于目前所能获得的水平。
在第一方面，本发明涉及动物骨质疏松的治疗和生长激素或具有生长激素样或生长激素释放效果的化合物以及抑生长素拮抗剂(下面以同类方式总称为生长激素组分)的用途，和在治疗中对骨有抗吸收作用的组合物(下面以同类方式称作***组分)。
另一方面，本发明涉及在动物体内增加骨量和防止骨质疏松发生并涉及生长激素组分和***组分在治疗中的用途。
从权利要求中可以清楚地理解本发明的详细情况。
现已惊奇地发现，当生长激素，抑生长素拮抗剂或生长激素促分泌素(生长激素组分)被周期性施用，和同时，对骨有抗吸收作用的组合物被持续地施用于动物时，骨量损失被停止和发现骨量已在增加。
本发明涉及治疗动物骨质疏松症和相关疾病如骨缺乏症的方法以及防止方法，该方法包括对动物同时施用一定量的生长激素组分和***组分，两组分的组合能有效提高动物体内的骨量。
这里所使用的术语“动物”包括，但不限于，禽类，如鸡，鸭或火鸡；鱼类，如鲑鱼，鳟鱼或金枪鱼；哺乳动物，如牛，马，绵羊和人。被治疗的动物优选是哺乳动物和更优选是人，最优选是妇女，且生长激素优选是人生长激素。
在本文中，在生长激素组分和***组分的施用方面使用的术语“同时”是表示两种药物以这样的方式使用以使得：任何时间，它们两者都能以足够的量来获得以提供本发明的益处。这并不是暗指这两种药物必须准确地同时施用，例如通过准确地同时注射两种药物，而是两种药物是为了以足以获得最佳效果的任何实用的方式给药。
如以上所述，现已十分清楚的是，最佳意义上说，生长激素组分以周期方式施用，这是指施用生长激素组分的期间与不施用生长激素组分的期间相互交替，这将在本文中进一步作出说明。***组分优选每天施用。
两种药物当中的一种可通过注射施用而另一种可通过口服施用，例如，以片剂形式服用。此外，可以设想到的是，各药物可各自通过注射施用，以局部用的敷剂形式施用，经鼻施用，或以片剂的形式施用。然而，目前生长激素优选通过注射施用。也应该设想到的是生长激素以缓释配制剂形式施用。
根据本发明的一个优选方面，在治疗过程中***被持续施用，而生长激素以一定时间间隔施用。施用的一个优选方法包括每天施用***和在大约2天-大约28天，优选大约2天-大约14天，更优选大约3天-大约10天，尤其大约3天-大约7天的期间内并且以在施用生长激素的两个期间之间大约1星期-大约26星期、优选大约3星期-大约26星期，更优选大约6星期-大约12星期，甚至更优选大约6星期-大约10星期，尤其大约8星期的时间间隔来周期性施用生长激素。以0.001mg-10mg/kg体重/天的量施用***组分。当所施用的***组分是***时，每天的总给药量是大约0.5mg-大约4mg，优选大约1mg-大约2mg。如果施用另一种***，则施用对骨有同样抗吸收效果的量。当在方案中包括孕激素时，则它可以是乙酸炔诺酮，根据预定计划每天以大约0.1mg-大约2.0mg，优选大约0.25mg-大约2.0mg的量施用。如果使用另一种***，则使用等同的量。
在本文中“***”被认为包括含有***类物质的任何制剂，这类物质例如天然人***如雌酮、17-β-***和***或其衍生物(在活体内分解成天然***)，从马尿制备的天然马***，或没有甾类结构的人工***如双烯雌酚。“***”还可以选自非甾类***导向的治疗剂(NSERT)如星克罗曼(Centchroman)，勒沃美洛昔芬(Levormeloxifene)，雷洛昔芬(Raloxifene)，屈洛昔芬(Droloxifene)，他莫昔芬(Tamoxifene)，艾多昔芬(Idoxifene)或类似物或者其结构上相关的化合物，如在WO96/21656,WO95/10513,US专利5,280,040,WO96/09040,EP0693488,WO95/34557,EP0617030,WO93/10741,US专利5,254,568,EP0683170,EP0659413,EP0652006,EP0652007和EP0674903中公开的化合物，这些文献的内容被引入本文供参考。含有***化合物作为唯一药物活性组分的组合物或除***试剂外还含有孕激素的组合物可以作为“***”来使用。
在本文中，“生长激素”可以是任何来源的生长激素，如禽、牛、马、人、羊、猪、鲑鱼、鳟鱼或金枪鱼生长激素，优选牛、人或猪生长激素，人生长激素是最优选的。根据本发明所使用的生长激素可以是从天然来源分离出来的天然生长激素，例如按照常规方式通过提取垂体获得的生长激素，或由重组技术如E.B.Jensen和S.Carlsen在生物技术和生物工程(Biotech and Bioeng.),36,1-11(1990)中描述的技术所生产的生长激素。生长激素也可以是生长激素的截短形式，其中一个或多个氨基酸残基已缺失；其类似物，其中天然分子中的一个或多个氨基酸残基已被另一个氨基酸残基(优选天然氨基酸残基)取代，只要该取代没具有任何副作用如抗原性或大大降低的活性；或其衍生物，例如具有N-或C-端延伸，如Met-hGH。优选的生长激素是人生长激素(hGH)。
具有生长激素样或生长激素释放效果的化合物可以是，例如，生长激素释放激素(GHRH)，生长激素释放因子或在活体内刺激生长激素释放的一类较小的寡肽或多肽，如短链生长激素释放肽，或生长因子如IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ，以及抑生长素拮抗剂。合适的生长激素组分的例子是：由R.P.Margund等人PNAS92(15),1995年，7001页所公开的生长激素(GH),IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ,PACAP,GHRH，截短的GHRH,GHRP-1,GHRP-2,GHRP-6,MK-677，在WO91/18016公开的hexarelin，还有在WO95/17422,WO95/17423,WO96/05195,WO96/22997,WO96/24580,WO96/24587,WO97/00894中公开的化合物，此类化合物例如是H-Hisψ(CH2NH)D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-Trpψ(CH2NH)Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-Trp-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-Trp-Ala-Trpψ(CH2NH)D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,H-D-Ala-D-2Nal-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-Lys-NH2,H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,(3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-OH,(3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,(3-(4-咪唑基)丙烯酰基)-D-2Nal-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,H-D-Ala-D-Phe-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,(2R)-(H-D-Ala-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-苯基丙基胺，(2S)-(H-D-Ala-D-2Nal-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，H-D-Ala-D-2Nal-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH2,4-(H-D-Ala-D-2Nal-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)丁基胺，(2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-苯基丙基胺，((2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-Trp-NH)-3-苯基丙基氨基)己基胺，(2R)-(H-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-苯基丙基胺，(2R)-(H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-NH)-3-苯基丙基胺，H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)ψ(CH2NH)D-Phe-Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Pheψ(CH2NH)Ala-Trp-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Phe-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Phe-Ala-Trpψ(CH2NH)D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2S)-(2R)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Phe-Ala-Trp-NH)-3-苯基丙基氨基)-6氨基己醇，3-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Trp-Ala-ψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)丙基胺，(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Phe-Ala-Trp-D-Pheψ(CH2NH)NH)-6-氨基己醇，(2S)-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Trp-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，3-((3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-Trp-Alaψ(CH2NH)Trp-D-Phe-NH)丙基胺，H-D-Ala-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,H-Aib-D-2Nal-Ala-N-Bzl-Gly-D-Pheψ(CH2NH2),H-Ala-Hisψ(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-(4-咪唑基)丙酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-D-Lys-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-5Apent-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-D-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-5Apent-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(正丙基)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-3Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-Phe(4-NH2)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-D-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(2-(4-咪唑基)乙酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-MH2,(3-(4-咪唑基)丙烯酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基苯基乙酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(4-氨基苯基乙酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基巴豆酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(4-哌啶子基-羧基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH2,(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)己烷，6-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)己基胺，5-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)戊基胺H-Ala-His-D-2Nal-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH,(2S)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)乙基)苯，2-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)乙基胺，4-((H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)甲基)苄基胺，H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(麦芽糖基)-NH2,H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Phe-NH2,H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-D-Phe-NH2,H-Ala-His-D-Phe-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-His-D-Trp-D-Phe-Lys-NH2,H-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2,H-Ala-His-D-1 Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys(麦芽糖基)-NH2,(2R)-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH)-3-苯基丙基胺，H-Ala-N-Me-(2-氨基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-(甲基氨基甲基)苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(4-(氨基甲基)苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-His-Ala-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,4-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)丁基胺，3-(H-Ala-His-D-2Nal-D-Phe-NH)丙基胺，(3-(二甲基氨基甲基)苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基-3-甲基丁酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-hPhe-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)y(CH2NH)D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-hPhe-Lys-NH2,(3-氨基-3-甲基丁酰基)-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Bzl-Gly-Lys-NH2,(2S)-(3-氨基甲基苯甲酰基)y(CH2NH)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(2S)-((3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Thial-Lys-NH2,(2S)-(H-Aib-Hisψ(CH2NH)-D-2Nal-D-Phe-NH)-6-氨基己醇，(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-3Pyal-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe(4-F)-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe(4-OMe)-Lys-NH2,(2-氨基甲基苯基乙酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(2-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(4-吡定基)乙烷，H-Aib-Phe-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，2-(H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-NH)-(4-吡啶基)乙烷，H-Aib-Hisψ(CH2NH)-D-2Nal-D-Phe-Lys-OH,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Gly-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Ala-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Orn-NH2(5-氨基甲基噻吩基-2-羰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-D-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Dab-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Pheψ(CH2NH)-Lys-NH2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2,(3-氨基甲基噻吩基-2-羰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-N(Me)2,(3R)-哌啶羰基-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3S)-哌啶羰基-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-1Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Trp-Lys-NH2,(糠基)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(2-吡定基甲基)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-3Pyal-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3S)-哌啶羰基-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3R)-哌啶羰基-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(2-(H-Aib-His-D-2Nal-NH)乙基)苯，N,N-二(2R-羟基丙基)-(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(2R-羟基丙基)-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Pheψ(CH2NH)Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-D-Phe-N-Me-Lys-NH2,H-D-Thr-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-N-(苯乙基)-Gly-Lys-NH2,(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-(苯乙基)-Gly-Lys-NH2,H-Hyp-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-(苯乙基)-Gly-Lys-NH2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-D-2Nal-D-Phey(CH2N(Me))Lys-NH2,3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)吗啉代丙烷，2-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，(3R)-哌啶羰基-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,3-((氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-MH)吗啉代丙烷，2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-甲基-2-吡咯烷基)乙烷,2-(3R)-哌啶羰基-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，2-(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，3-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)吗啉代丙烷，3-((3R)-哌啶羰基-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)吗啉代丙烷，3-((3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)吗啉代丙烷，H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Hyp-NH2,2-((3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，2-((3R)哌啶羰基-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，H-Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2,3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(2′-(四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-萘并[2,1-b]吖庚因-3-基)丁酰胺，3-氨基-3-甲基-N-(4-氧代-5-(4-(4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基)苄基)-2,3,4,5-四氢-1H-萘并-[2,1-b]吖庚因-3-基)丁酰胺，3-((2R)-羟基丙基氨基)-3-甲基-N-(5-(4-(4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)噻吩-3基)苄基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-萘并[2,1-b]吖庚因-3-基)丁酰胺，1-氨基环丙烷羧酸(4-氧代-5-(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-萘并[2,1-b]吖庚因-3-基)酰胺，3-氨基-3-甲基-N-(5-苄基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-萘并[2,1-b]吖庚因-3-基)丁酰胺，(3R)哌啶-3-羧酸((1R,2E)-4-羟基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)酰胺，3-氨基甲基-N-((1R,2E)-4-羟基甲基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊-2-烯基)-苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-氨基甲酰基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸乙基酯，5-{1-[2-(3-氨基甲基苯甲酰基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸乙基酯，5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基氨基]-2-苯基-乙基}-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸乙基酯，或其三氟乙酸盐；哌啶4-羧酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]苯甲酰胺，4-氨基-4-甲基-戊-2-烯酸[(1R)-1-{(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，(3R)-哌啶3-羧酸[(1R)-1-((1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R,2E,4S)-4-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R,2E,4S)-4-氨基甲酰基-5-(2-萘基)-1-(2-萘基)甲基戊-2-烯基)酰胺，N-((1R)-1-(((1R)-1-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基氨基甲酰基)-2-苯基乙氧基)甲基)-2-(2-萘基)乙基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R,4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-1-((2-萘基)甲基)-2-氧代-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，N-((1R,2R,4S)-4-(((1S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)氨基甲酰基)-2-羟基-1-(2-萘基)甲基-5-苯基戊基)-3-氨基甲基苯甲酰胺，哌啶-3-羧酸((1R,2R,4S)-4-(((1 S)-5-氨基-1-(二甲基氨基甲酰基)戊基)-氨基甲酰基)-2-羟基-1-((2-萘基)甲基)-5-苯基戊基)酰胺，5-((1R)-1-(N-甲基-N-((2R)-3-(2-萘基)-2-(哌啶-4-基-羰基氨基)丙酰基)氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸乙基酯，5-((R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-2-(2-萘基)乙基)-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸乙基酯，5-((R)-1-(N-((2R)-2-(3-氨基甲基苯甲酰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1,3,4]噁二唑-2-羧酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-1-[N-甲基-N-((1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)-乙基)氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基酰胺，4-氨基-4-甲基戊-2-烯酸[(1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基]酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(((二甲基氨基甲酰基)甲氧基)甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，5-((1R)-1-(((2R)-2-(((4E)-4-氨基-4-甲基戊-2-烯酰基)甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)甲基氨基)-2-苯基乙基)-[1,3,4]-噁二唑-2-羧酸酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-(-1([甲基-1-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}酰胺，哌啶-4-羧酸N-{-1-([甲基-1-(3-甲基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}酰胺，5-{1-[2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸2-丙基酯，5-{1-[2-(哌啶-4-羰基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基-N-甲基氨基]-2-(2-萘基)乙基}-[1,2,4]噁二唑-3-羧酸，三氟乙酸盐，哌啶-4-羧酸(1-{[1-(3-甲基氨基甲酰基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(2-萘基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-苄基氨基甲酰基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-1-[((1R)-1-苄基-2,5-二羟基戊基)-N-甲基氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}-N-甲基酰胺，3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(2-羟基乙氧基甲基)-2-苯基乙基]-N-甲基-氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺，哌啶-4-羧酸((1R,2E)4-羟基甲基-5-(2-萘基)-1-((2-萘基)甲基)戊-2-烯基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-2-(2-萘基)-1-((1R)-2-(2-萘基)-1-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)乙基-氨基甲酰基)乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸N-甲基-N-((1R9-2-(2-萘基)-1-((1R)2-(2-萘基)-1-硫代氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)乙基)酰胺，哌啶-4-羧酸((1R)-1-((1R)-1-(4-氨基甲酰基-5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-甲基氨基甲酰基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基)酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{1-[N-(1-(3-二甲基氨基甲酰基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-苯基乙基)-N-甲基-氨基甲酰基]-2-(2-萘基)乙基}酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羟基乙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸酰胺，(2E)-5-氨基-5-甲基-N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(2-羟基-2-甲基丙氧基甲基)-2-苯基乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基己-2-烯酸，1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(萘-2-基)甲基-硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-二甲基氨基丙基)-1-苯基-硫脲，或其盐酸盐；2-[3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(萘-2-基)甲基-硫脲基]-3-苯基-丙酰胺，N-(4-氨基丁基)-2-[3-((3-氨基-3-甲基)丁基)-1-(萘-2-基)甲基-硫脲基]-3-苯基丙酰胺，N-(4-氨基丁基)-2-(N-(萘-2-基)甲基-N′-(哌啶-3-基)甲基-胍基)-3-苯基丙酰胺，N-(4-氨基丁基)-2-[1-甲基-3-(萘-2-基)甲基-3-(2-(哌啶-2-基)乙基)-硫脲基]-3-(萘-2-基)丙酰胺，3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(萘-2-基)甲基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-硫脲，或其盐酸盐；N-((1-氨基甲酰基-2-苯基)乙基-N-甲基-2-[3-((3-吗啉-4-基)丙基)-硫脲基]-3-(萘-2-基)丙酰胺，3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(萘-1-基)甲基-1-苯基硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-苯基硫脲；1,1-二苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-((萘-2-基)甲基)硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(苯乙-2-基)硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(喹啉-3-基)硫脲，或其二盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(吡啶-2-基)硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)硫脲，或其盐酸盐；1-苄基-3-(3-(吗啉-4-基)丙基)-1-(4-([1,2,3]噻二唑-4-基)苄基)硫脲，或其盐酸盐；或3-(3-二甲基氨基丙基)-1-((萘-2-基)甲基)-1-苯基硫脲，或其盐酸盐；2-苯基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-硫代羧酸(3-(二甲基氨基)丙基)酰胺，或其盐酸盐；苄基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-硫代羧酸(3-(二甲基氨基)丙基)酰胺，1-(3-((吗啉-4-基)丙基)硫代氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-1H-喹啉-2-羧酸N-(1-氨基甲酰基-2-(萘-1-基)乙基)-N-甲基酰胺，2-(3-((吗啉-4-基)丙基)硫代氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-1H-异喹啉-3-羧酸N-[1-((4-氨基丁基)氨基甲酰基)-2-(萘-1-基)乙基]-N-甲基酰胺；或2-苯基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-硫代羧酸(3-(吗啉-4-基)丙基)酰胺，或其盐酸盐；(R)-2-((3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-苯基丙醇，或其TFA盐；3-((3-氨基甲基苯甲酰基))N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-1N,N-二甲基氨基丙烷，或其TFA盐；3-(((3R)-3-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-二甲基氨基丙烷，或其TFA盐；2-(((3R)-3-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙烷，或其TFA盐；H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2，或其TFA盐；(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2，或其TFA盐；(4-哌啶羰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；((3R)-3-哌啶羰基)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；(3-氨基甲基苯甲酰基)-D-Phe-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2，或其TFA盐；((3R)-3-哌啶羰基)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2，或其TFA盐；H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2，或其TFA盐；((3R)-3-哌啶羰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；(2R)-2-((3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-萘基)丙醇，或其TFA盐；(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；3-((3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-二甲基氨基丙烷；H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2,或其TFA盐；(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2，或其TFA盐；H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2，或其TFA盐；2-((3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-吗啉代乙烷，(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me,3-((3-甲基氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-二甲基氨基丙烷，(3-氨基甲基苯甲酰基)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2,3-氨基甲基苯甲酰基-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3，或其TFA盐；3-甲基氨基甲基苯甲酰基-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3，或其TFA盐；H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe，或其HCl盐；和哌啶-4-羧酸-N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-碘苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺，(2E)5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺，或其盐酸盐；(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺，或(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺。
合适生长激素促分泌素的其它例子是在WO94/13696,WO94/19367,WO95/14666,WO94/11012,WO96/15148,WO95/34311,WO95/13069,WO93/04081和WO97/07117中公开的化合物，这些文献的内容被引入本文供参考。
对于本发明的目的，表达短语“增加骨量”被用来指这样一种状态：其中在骨的吸收和形成之间的平衡向形成方向偏移，以便至少停止骨量的损失。
治疗患有明显骨质疏松症-[这些症状例如可以是脊柱骨质疏松症和至少一根椎骨的压缩骨折或在股骨颈或腰脊柱中明显骨矿质密度降低]-的绝经后的人的建议剂量方案，例如可以是两年中每天用一片Kliogest(Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd，丹麦；每一片Kliogest包括2mg的***和1mg的乙酸炔诺酮)和每天皮下注射剂量为0.01-1IU/kg体重/天，优选0.1-0.2IU/kg体重/天，更优选0.2IU/kg体重/天(GH的比活性是3IU/mg)的Norditropin生物合成生长激素(B-hGH,Novo NordiskA/S,Bagsvaerd，丹麦)，抑生长素拮抗剂或GH促分泌素或生长激素组分，它们在大约2天-大约28天、优选大约2天-大约14天、更优选大约3天-大约10天，尤其大约3天-大约7天的期间内释放出固定量的GH，并且在施用生长激素的两个期间之间有大约1星期-大约26星期、优选大约3星期-大约26星期，更优选大约6星期-大约12星期，甚至更优选大约6星期-大约10星期，尤其大约8星期的时间间隔。注射可使用常规的注射器或使用笔装置(pen device)如Nordiject笔装置(Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd，丹麦)。***优选是包括***和孕激素的混合物的制剂。对于没有子宫的妇女来说，优选仅仅使用***。
根据本发明的另一个方面，人生长激素被用于制造一种通过与***一起同时施用来治疗骨质疏松的药物。
根据本发明的另一个方面，人生长激素被用于制造一种通过与***一起同时施用来防止骨质疏松发生的药物。
在下面的实施例中进一步说明本发明，但这些实施例决不是要限定本发明的范围。
实施例1
患有明显骨质疏松症的大约62岁绝经后老年妇女在1年的时间内每天口服Kliogest片剂和每8星期在7天的时间内皮下注射Norditropin生长激素。不间断地每天服用1片Kliogest片剂。当施用Norditropin时，在7天的时间内所使用的剂量是0.2 IU/kg体重/天。以放射法证实骨质疏松症。该妇女没有患除骨质疏松以外的任何其它骨疾病。她有正常的葡萄糖代谢机能并且没有患上非胰岛素依赖性糖尿病。她没有滥用酒类或药物而且没有未知病原的***出血，和从来没有在***治疗期间患血栓栓塞。
在开始治疗之前和在6个月和12个月治疗后，通过定量数字式放射照相技术来分析在腰脊柱(L2-L4)和股骨颈中骨矿质密度。在6个月和12个月治疗后，在脊柱骨中骨矿质密度分别提高3％和15％，与基线相比而言。在***和生长激素组合治疗6个月和12个月后，腰脊柱的骨矿质密度(按g/cm2计)已经从0.611分别提高到0.631和0.703。
与基线相比，在12个月治疗后股骨颈的骨矿质密度提高11.4％。腰脊柱的骨矿质密度(按g/cm2计)则从0.688提高到0.774。
实施例2
对57位患有绝经后骨质疏松症(BMD＞2SD低于平均值，和一根脊柱骨折和/或科利斯骨折)的妇女(45-75岁)分成四个分支进行随机双盲性的安慰剂控制研究。
四个分支设计：
GH+Kliogest
GH+安慰剂(Placebo)
安慰剂+Kliogest
安慰剂+安慰剂。
在12个月内Kliogest每天以口服形式施用。在12个月治疗期间内每2个月在7天的时间内晚上以0.2IU/mg/天的剂量皮下注射GH。
在12个月治疗后BMD的变化百分数的结果表明，就BMD脊柱的效果而言，接受Kliogest和GH结合治疗的病人(平均百分数提高9.5％)，高于仅仅用***治疗的病人(平均提高6.8％)。
对于接受GH加上安慰剂或仅仅安慰剂的病人没有观察到有益效果。对BMD髋的效果显示了与脊柱中几乎相同的剂量-响应关系，接受结合治疗的病人比仅仅接受***或GH的病人在效果上有更大的提高。
下面的三个实施例说明了优选的GH促分泌素。
实施例3：(2E)5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基-氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)酰胺盐酸盐：
3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯：
步骤A：在0℃下，将氯甲酸乙酯(1.10ml,11.5mmol)滴加到3-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g,11.5mmol)和三乙基胺(1.92ml,13.8mmol)在四氢呋喃(10ml)的溶液中。溶液在0℃下被搅拌40分钟。所形成的沉淀物被滤出并用四氢呋喃(20ml)洗涤。将液体立即冷却到0℃。滴加2M硼氢化锂在四氢呋喃(14.4ml,28.8mmol)中的溶液。溶液在0℃下被搅拌2小时，然后，经4小时升温到室温。它被冷却到0℃。小心添加甲醇(5ml)。添加1N盐酸(100ml)。溶液用乙酸乙酯萃取(2×100ml,3×50ml)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤并经硫酸镁干燥。真空除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯/庚烷1∶2在硅胶(110g)上进行色谱法分离得到1.84g3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d1.33(s,6H)；1.44(s,9H)；1.88(t,2H)；1.94(br,1H)；3.75(q,2H)；4.98(br,1H)。3-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛：
步骤B：在-78℃下，将DMSO(1.22ml,17.2mmol)添加到草酰氯(1.1ml,12.9mmol)在二氯甲烷(15ml)的溶液中。混合物在-78℃下被搅拌15分钟。经15分钟滴加3-羟基-1,1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.75g,8.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。溶液在-78℃下再次搅拌15分钟。添加三乙基胺(6.0ml,43mmol)。溶液在-78℃下搅拌5分钟并加热到室温。溶液用二氯甲烷(100ml)稀释并用1N盐酸(100ml)萃取。水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤经硫酸镁干燥。真空除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)在硅胶(140g)上通过柱色谱法提纯得到1.10g 3-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3):d1.39(s,6H)；1.45(s,9H)；2.85(d,2H)；4.73(br.1H)；9.80(t,1H)。
(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯：步骤C：将三乙基膦酰基乙酸盐(1.96ml,9.8mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中。添加叔-丁氧化钾(1.10g,9.8mmol)。溶液在室温下搅拌40分钟。添加3-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g,5.5mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液。溶液在室温下搅拌75分钟。将溶液用乙酸乙酯(100ml)和1N盐酸(100ml)稀释。分离各相。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(60ml)洗涤并经硫酸镁干燥。真空除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)在硅胶(90g)上通过柱色谱法提纯得到1.27g(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯。1H-NMR(CDCl3):d1.30(s,6H)；1.30(t,3H)；1.46(s,9H)；2.62(d,2H)；4.27(q,2H)；4.42(br,1H)；5.88(d,1H)；6.94(td,1H)。(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸：
步骤D：将(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙基酯(1.233g,4.54mmol)溶解在二噁烷(20ml)中。添加固体形式的氢氧化锂(0.120g,5.00mmol)。添加水(10ml)直到获得清澈的溶液为止。溶液在室温下搅拌16小时。溶液用水(70ml)稀释并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。水相用1N硫酸氢钠溶液(pH=1)酸化并用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。将有机相合并并经硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到1.05g(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。粗产物被用于下面的合成。1H-NMR(DMSO d6):d 1.15(s,6H)；1.35(s,9H)；2.53(d,2H)；5.75(d,1H)；6.57(br,1H)；6.75(td,1H)；12.15(s,1H)。N-甲基-N-((R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯
步骤E：将N-叔-丁氧基羰基-N-甲基-D-苯丙氨酸(1.22g,4.4mmol),1-羟基苯并***水合物(0.59g,4.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.88g,4.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中并搅拌30分钟。添加甲基胺(0.51g的在甲醇中的40％溶液，6.6mmol)并将混合物搅拌一夜。添加二氯甲烷(80ml)和水(100ml)并分离各相。有机相用氢氧化钠(20ml,1N)，硫酸氢钠(50ml,10％)和水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相并真空除去溶剂得到1.39g N-甲基-N-((R)1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d1.25,1.35(2s(br),9H)；2.73-2.94(m,7H)；3.30-3.50(m,1H)；4.68,4.90(2m,1H)；5.90,6.12(2s(br)；1H)；7.12-7.25(m,5H)。(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺：
步骤F：将N-甲基-N-((R)1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.39g,7.23mmol)溶解在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中并搅拌45分钟。真空除去挥发物并将残余物与乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)的混合物一起搅拌。添加碳酸氢钠(50ml，饱和)并分离各相。干燥(硫酸镁)有机相和真空除去溶剂得到330mg(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3):d2.1(s(br),3H)；2.32(s,3H)；2.77(dd,1H)；2.81(2s,3H)；3.21(dd,1H)；3.32(dd,1H)；7.12(s(br),1H)；7.20-7.34(m,5H).N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯步骤G：将(R)-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酸(548mg,1.66mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中；添加1-羟基-7-氮杂苯并***(227mg,1.66mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)。添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(351mg,1.83mmol)并将溶液搅拌15分钟。添加溶解在二氯甲烷(4ml)中的(R)-N-甲基-2-甲基氨基-3-苯基丙酰胺(320mg,1.66mmol)和二异丙基乙基胺(0.28ml,1.66mmol)并将混合物搅拌一夜。添加二氯甲烷(50ml)并用水(100ml)，硫酸氢钠(50ml,5％)和碳酸氢钠(50ml，饱和)洗涤有机相。干燥(硫酸镁)有机相并真空除去溶剂。残余物使用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)进行色谱分离(硅胶，2×45cm)得到604mg N-甲基-N{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)-乙基}氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3):d1.05,1.31,1.56(3s,9H)；2.28-3.37(7m,13H)；5.04,5.17,5.29,5.48(4dd,2H)；7.05-7.79(m,12H).(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺：
步骤H：将N-甲基-N-{(1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯(600mg,1.19mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1,5ml)中搅拌10分钟，真空除去挥发物。残余物用***(2×5ml)抽提并溶解在甲醇(2ml)中，与碳酸氢钠(10ml)和乙酸乙酯(15ml)混合。有机相被分离和干燥(硫酸镁)得到420mg(2R)-N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)：(选定值)d1.69(s,3H)；2.08(d,3H)；2.54(s,3H)；2.76(dd,1H)；2.92(dd,1H),3.12(dd,1H),3.31(dd,1H)；3.72(dd,1H),4.95(q(br),1H)；5.50(dd,1H).((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯：
步骤I：将(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(200mg,0.82mmol),1-羟基-7-氮杂苯并***(112mg,0.82mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(173mg,0.90mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中并搅拌15分钟。添加溶解在二氯甲烷(5ml)中的N-甲基-2-甲基氨基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-3-(2-萘基)丙酰胺(332mg,0.82mol)和二异丙基乙基胺(0.14ml)，混合物在氮气气氛下搅拌一夜。混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(50ml)，碳酸氢钠(30ml，饱和)，和硫酸氢钠(30ml,5％)洗涤。分离各相，有机相经硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物进行色谱分离(硅胶，2×40cm)得到450mg((3E)-1,1-二甲基-4-(N-甲基-N-((1R)-1-(N-甲基-N-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)-氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)：(选定值)d1.20,1.22,1.24,1.30,1.41,1.55(6s,15H),4.30,4.40(2s(br),1H)；5.08,5.18,5.32,5.60,5.87(5dd,2H)；6.05(dd,1H)；6.75(m,1H)。步骤J：将((3E)-1,1-二甲基-4-(甲基-((1R)-1-(甲基-((1R)-1-(甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)氨基甲酰基)丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(403mg,0.63mmol)在三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4ml)的混合物中搅拌10分钟。真空除去挥发物，粗产物使用二氯甲烷、乙醇和铵(25％，在水中)(80/18/2)作为洗脱液在硅胶(400g)上进行色谱分离。将分离的产物溶解在盐酸在乙酸乙酯中的3M溶液中并蒸发，然后，再次溶解在二氯甲烷中并两次蒸发得到140mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3):d1.05,1.10,1.15,1.16(4s,6H)；2.07(s(br)；3H)；5.12,5.32,5.40,5.60,5.91(5dd,2H)；6.05,6.14(2d,1H)；6.80(m,1H)HPLC:Rt=29.02分钟(方法A1)ESMS:m/z=529(100％)(M+H)+实施例4：(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-(((1R)-1-((2S)-2-羟基丙基氨基甲酰基)-2-苯基乙基)-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺：
以类似于实施例1的方法制备该化合物。在步骤E中用(S)-2-羟基丙基胺替代甲基胺。1H-NMR(CDCl3)(选定峰值，旋转异构体的混合物)d3.90(m,1H)；5.55(dd,1H)；5.58(d,1H)HPLC:Rt=29.03分钟(方法A1)PDMS:m/z=573.5(100％)(M+H)+实施例5：(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基酰胺：
(R)-2-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸：
将2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(5.0g；17.7mmol)溶解在干燥的四氢呋喃中。添加碘甲烷(8.8ml；141mmol)并将反应混合物冷却至0℃。缓慢添加氢化钠(2.1g；53.0mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。添加乙酸乙酯(50ml)并将水(20ml)滴加到反应混合物中。真空除去乙酸乙酯，残余物用***(30ml)和水(100ml)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)萃取。将柠檬酸(5％)添加到合并的水相中直到pH值为3，随后，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，分离各相。有机相用水(2×50ml)，硫代硫酸钠水溶液(5％；2×50ml)和水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂并将残余物溶解在***(10ml)中。添加二环己基胺(10ml)。添加二氯甲烷(30ml)并加热混合物直到沉淀物溶解。添加***(20ml)和庚烷(20ml)，使反应混合物不搅拌放置12小时。过滤反应混合物得到5.7g二环己基-铵盐形式的(R)-2-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸。1H-NMR(CDCl3)(旋转异构体的混合物)d:1.21；1.31(2s,9H)；2.75；2.84(2s,3H)；2.86-3.02(m,1H)；3.28-3.42(m,1H)；4.65；4.85(2dd,1H)；6.85-7.00(m,2H)；7.10-7.25(m,2H)。((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯：
将(R)-2-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(3.00g；10.1mmol)的二环己基铵盐溶解在二氯甲烷(30ml)中并用硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)洗涤。有机相干燥(硫酸镁)并过滤。将1-羟基苯并***(1.40g；10.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.0g；10.6mmol)加入到滤液中，反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加甲基胺(40％，在甲醇中；0.75g；9.17mmol)和二异丙基乙基胺(1.7ml；10.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液(饱和；50ml)和硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，残余物使用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)作为洗脱液在硅胶(3×40cm)上进行色谱分离得到1.06g((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d:1.29；1.37(2s,9H)；2.74(s,3H)；2.8(s,3H)；2.82-2.95(m,1H)；3.36-3.48(m,1H)；4.63；4.86(m,1H)；5.89；6.14(2s,1H)；6.9-7.0(m,2H)；7.1-7.21(m,2H)。(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺：
将((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.0g；3.22mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。添加三氟乙酸(5ml)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加二氯甲烷(30ml)，碳酸氢钠/碳酸钠的水溶液(pH9；30ml)和碳酸氢钠(固体)，直到pH值等于9为止。干燥(硫酸镁)有机相并真空蒸发得到0.62g(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-甲基氨基丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.31(s,1H)；2.29(s,3H)；2.65-2.73(m,1H)；2.82(d,3H)；3.12-3.20(m,2H)；6.96-7.02(m,2H)；7.11(s,1H)；7.14-7.20(m,2H)。((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)-乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：
将(2R)-2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酸(1.0g；3.1mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中。添加1-羟基-7-氮杂苯并***(0.43g；3.1mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.63g；3.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌15分钟。
添加(2R)-3-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺(0.6g；2.9mmol)和二异丙基乙基胺(0.54ml；3.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时。添加二氯甲烷(30ml)，反应混合物用水(30ml)，硫酸氢钠水溶液(10％；30ml)，碳酸氢钠/碳酸钠(pH9；30ml)和水(30ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，残余物使用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)作为洗脱液，在硅胶(4.0×30cm)上进行色谱分离得到1.07g((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体的选定峰)d:1.34(s,9H)；2.23(d,3H)；2.76(s,3H)；2.87(s,3H)；5.70(dd,IH)；5.95(dd,1H)。(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺：
将((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.0g；1.92mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中。添加三氟乙酸(5ml)，反应混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中添加二氯甲烷(25ml)，碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)直到pH8为止。干燥(硫酸镁)有机相并真空蒸发得到0.75g(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3)d:1.81(s,3H)；2.07(d,3H)；2.54(s,3H)；2.68-2.77(m,1H)；2.88-2.97(m,1H)；3.18(dd,1H)；3.27(dd,1H)；3.8(dd,1H)；4.95(s,1H)；5.43(dd,1H)；6.72(t,1H)；6.90(t,2H)；7.12(dd,2H)；7.32(d,1H)；7.42-7.50(m,2H)；7.62(s,1H)；7.70-7.83(m,2H)。(4(((1R)-1(((1R)-2(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)-乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯：
将(2E)-5-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(0.22g；0.89mmol，按照实施例1制备)溶解在二氯甲烷(10ml)中。添加1-羟基-7-氮杂苯并***(0.13g；0.98mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.2g；1.02mmol)，反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加(2R)-N-((1R)-2-(4-氟苯基)-1-(甲基氨基甲酰基)乙基)-N-甲基-2-甲基氨基-3-(2-萘基)丙酰胺(0.38g；0.89mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml；0.98mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时。添加二氯甲烷(50ml)并将反应混合物用水(50ml)，硫酸氢钠水溶液(10％；50ml)，碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；50ml)和水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，并将残余物使用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)作为洗脱液在硅胶(4×30cm)上进行色谱分离得到0.34g(4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)-乙基)甲基氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)(主要旋转异构体的选择峰)d:0.85(s,3H)；0.87(s,3H)；1.42(s,9H)；2.12(d,3H)；2.72(s,3H)；2.96(s,3H)；5.75(dd,1H)；5.92(dd,1H)；6.12(dd,1H)。
将(4-(((1R)-1-(((1R)-2-(4-氟苯基)-1-甲基氨基甲酰基-乙基)甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)甲基-氨基甲酰基)-1,1-二甲基丁-3-烯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.33g；0.51mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。添加三氟乙酸(3ml)并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中添加二氯甲烷(25ml)，碳酸氢钠/碳酸钠水溶液(pH9；25ml)和碳酸氢钠(固体)直到pH9为止。干燥(硫酸镁)有机相并真空蒸发得到0.18g标题化合物。1H-NMR(CDC13)(主要旋转异构体的选择峰)d:1.15(s,6H)；2.14(d,3H)；2.73(s,3H)；3.09(s,3H)；5.23(dd,1H)；5.90(dd,1H)；6.12(dd,1H).PDMS:m/z547.4(M+H)+HPLC:Rt=32.05分钟
Claims (23)
1．一种防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的方法，该方法包括对需治疗的动物周期性施用生长激素组分如生长激素、抑生长素拮抗剂或生长激素促分泌素，其用量足以显著地防止或降低骨质疏松程度和/或足以显著提高骨强度。
2．根据权利要求1的方法，其中以在一个周期结束和下一周期开始之间的大约1星期至大约26星期的时间间隔，在大约2天-大约28天的时间内施用该生长激素组分。
3．根据权利要求2的方法，其中以在一个周期结束和下一周期开始之间的大约6星期至大约12星期的时间间隔，在大约7天的时间内施用该生长激素组分。
4．根据权利要求1的方法，其中动物是哺乳动物，尤其是人。
5．根据权利要求1的方法，其中生长激素组分是人生长激素。
6．根据权利要求1的方法，其中除了周期性施用生长激素组分外，还对动物持续施用对骨具有抗吸收作用的组合物。
7．根据权利要求6的方法，其中该组合物包括***，尤其***。
8．根据权利要求6的方法，其中该组合物包括具有***效果的化合物。
9．根据权利要求6的方法，其中该组合物包括选自星克罗曼，勒沃美洛昔芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，他莫昔芬或艾多昔芬的一种或多种化合物。
10．根据权利要求6的方法，其中该组合物包括降钙素。
11．根据权利要求6的方法，其中该组合物包括双膦酸盐。
12．根据权利要求7-11中任何一项的方法，其中组合物包括***和孕激素的组合。
13．根据前述权利要求中任何一项的方法，其中生长激素的剂量或释放量是大约0.01-1IU/kg体重/天，尤其大约0.2IU/kg体重/天。
14．根据权利要求6的方法，其中对骨具有抗吸收作用的组合物的剂量是0.001-10mg/kg体重/天，并且其中生长激素的剂量是大约0.01-1IU/kg体重/天，尤其大约0.2IU/kg体重/天。
15．生长激素组分在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物供周期性施用。
16．生长激素组分在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物包装有关于周期性施用的说明。
17．生长激素或生长激素组分与对骨有抗吸收作用的组合物一起在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物供周期性施用生长激素组分和持续施用抗吸收组合物。
18．生长激素组分与对骨有抗吸收作用的组合物一起在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物包装有关于周期性施用生长激素组分和持续施用抗吸收组合物的说明。
19．生长激素在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物包装有关于周期性施用生长激素组分和持续施用抗吸收组合物的说明。
20．对骨有抗吸收作用的组合物在制造用于防止或治疗骨质疏松症和相关疾病的药物上的用途，该药物供在一段时间内持续施用并伴随周期性施用生长激素组分。
21．含有a)生长激素组分和b)对骨有抗吸收作用的化合物的一种作为结合的制剂被同时、单独或顺序使用来防止或治疗骨质疏松症的产品。
22．根据权利要求9的方法，其中该组合物包括勒沃美洛昔芬或其结构相关的化合物。
23．根据权利要求9的方法，其中该组合物包括勒沃美洛昔芬。
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