ES2212657T3

ES2212657T3 - Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.

Info

Publication number: ES2212657T3
Application number: ES99962702T
Authority: ES
Inventors: Jerry L. Adams; Jeffrey C. Boehm; Ralph Hall
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1998-11-04
Filing date: 1999-11-04
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2019-11-04
Also published as: DE69914357D1; EP1126852B1; JP2002528506A; DE69914357T2; US6861417B2; US20040014973A1; ATE258055T1; WO2000025791A1; EP1126852A1; EP1126852A4; US6548503B1; AU1909200A

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que **FORMULA** R1 es hidrógeno, X-Ra, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C1-4 opcionalmente sustituido, CH2OR12, amino, amino sustituido con mono y di-alquilo C C1-6, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(O)2Rd, o un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR15; Y es CH o N; X es oxígeno, azufre o NH; Ra es un resto alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo C C1-6, compuesto heterocíclico, heterociclil-alquilo C C1-6, heteroarilo o heteroaril-alquilo C C1-6, en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4. Rd es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C1-4; n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; m es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; m¿ es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; m¿ es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5; R2 y R3 son independientemente hidrógeno (CR10R23)nOR9, (CR10R23)nOR11, alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido con halógeno, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7- alquilo C C1-10, arilo, aril-alquilo C C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C C1-10, (CR10R23)n(S(O)mR18, (CR10R23)nNHS(O)2R18, (CR10R23)nNR13R14, (CR10R23)nNO2, (CR10R23)nCN, (CR10R23)nS(O)m¿NR13R14, (CR10R23)nC(Z)R11, (CR10R23)nOC(Z)R11, (CR10R23)nC(Z)OR11, (CR10R23)nC(Z)NR13R14, (CR10R23)nC(Z)NR11OR9, (CR10R23)nNR10C(Z)R11, (CR10R23)n}NR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R23)nN(OR6)C(Z)R11, (CR10R23)nC(=NOR6)R11, (CR10R23)nNR10C(=NR19)NR13R14, (CR10R23)nOC(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R23)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18)-1, 2, 4oxadiazol-3-ilo o 4-(R12)-5-(R18 R19)-4, 5-dihi-dro-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo; en los que los restos cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y heterociclico-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos; R4 es un anillo fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un anillo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, independientemente, por entre uno y tres sustituyentes y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft 2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)VCOR12, SR5, S(O)R5, OR12, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, alquilo C1, 4, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 o (CR10R20)VNR10R20 y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, nitro, fenilo, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m""COR25, S(O)mR25, OR25, alquilo C1_4 sustituido con halógeno, alquilo C1-10, ZC(Z)R25, fenilo opcionalmente sustituido, (CR10R20)m""NR10C(Z)R25, NR10S(O)m, R8, NR10S(O)m, R7R17 o (CR10R20)m¿¿R13R14; R5 es hidrógeno, alquilo C1_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o NR7R17, excluyendo los restos SR5, que sean SNR7R17 y SOR5, que sean SOH; R6 es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-4, compuesto heterocíclico, aroílo, o alcanoílo C1-10; R7 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4, o R7 y R17, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR15; R8 es alquilo C1-10, alquilo C1-10 sustituido con halógeno, alquenilo C2-10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, arilo, aril-alquilo C C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-10, (CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18 o (CR10R20)nNR13R14; en los que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos; R9 es hidrógeno, C(Z)R11 o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, S(O)2R18, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R10 y R20 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R11 es hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquilo C C1-10, arilo, aril-alquilo C C1-10, heteroarilo o un resto heteroaril-alquilo C1-10, en el que los restos arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R12 es hidrógeno o R16, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C C1-4 opcionalmente sustituido o, junto con el nitrógenoal que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR9; R15 es hidrógeno, alquilo C1-4 o C(Z)-alquilo C C1-4; R16 es alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con halógeno, o cicloalquilo C3-7; R18 es un resto alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C C1-10, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-10, heteroarilo o heteroaril-alquilo, en el que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R19 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o arilo; R23 es hidrógeno, un resto alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquiloC1-4, heterociclilo o heterociclil-alquilo C C1-4, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R25 es heterociclilo, heterociclil-alquilo C C1-10 o R8; y Z es oxígeno o azufre; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos por pirazina, procedimientos para su preparación, su uso en enfermedades en las que interviene la citoquina y composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.

Antecedentes de la invención

La transducción de señal intracelular es el medio por el que la célula responde a estímulos extracelulares. Sin tener en cuenta la naturaleza del receptor de la superficie celular (p.ej. proteína tirosina quinasa o receptores acoplados a proteínas G, caracterizados por siete dominios transmembranares), las proteína-quinasas y fosfatasas, junto con las fosfolipasas, son la maquinaria esencial mediante la que la señal se transmite además en el interior de la célula [Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Las proteína-quinasas se pueden clasificar en cinco clases, siendo las dos clases principales, tirosina-quinasas y serina/treonina-quinasas, dependiendo de si la enzima fosforila su o sus sustratos sobre uno o varios residuos específicos de serina/treonina [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification) pag. 3, editores Hunter, T.; Sefton, B.M.; vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991]

En la mayoría de las respuestas biológicas están implicadas múltiples quinasas intracelulares, y una quinasa individual puede estar implicada en más de un suceso de señalización. Estas quinasas son a menudo citosólicas y se pueden translocar hacia el núcleo o los ribosomas, en donde pueden afectar a sucesos transcripcionales y de traducción, respectivamente. La implicación de las quinasas en el control transcripcional se conoce actualmente mucho mejor que su efecto sobre la traducción, como se ilustra mediante los estudios sobre la transducción de señal inducida por el factor de crecimiento, en la que está implicada la quinasa de MAP/ERK [Marshall, C.J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. y Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)].

Mientras que muchas vías de señalización son parte de la homeostasis celular, numerosas citoquinas (p.ej. IL-1 y TNF) y otros mediadores determinados de la inflamación (p.ej. COX-2, e iNOS) se producen sólo como reacción a señales de tensión, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). Las primeras indicaciones que sugerían que la vía de transducción de señal conducía a la biosíntesis de citoquinas inducida por LPS implicaba a las proteína-quinasas, provino de los estudios de Weinstein [Weinstein, et al, J. Immunol. 151, 3829 (1993)], pero no se identificaron las proteína-quinasas específicas implicadas. Trabajando desde una perspectiva similar, Han [Han, et al, Science 265, 808 (1994)] identificó la p38 murina como una quinasa, que es fosforilada por tirosina como respuesta a LPS. El descubrimiento independiente de la quinasa p38 por Lee [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)] proporcionó la prueba definitiva de la implicación de la quinasa p38 en la vía de transducción de señal estimulada por LPS, que conduce a la iniciación de la biosíntesis de citoquina proinflamatoria, como la diana molecular para una nueva clase de agentes antiinflamatorios. El descubrimiento de p38 (denominada por Lee CSBP 1 y 2) proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos antiinflamatorios para los cuales el ejemplo prototipo era SK&F 86002. Estos compuestos inhibían la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos, en concentraciones situadas en el intervalo \muM [Lee, et al., Int. J. Immunopharmac. 10(7), 835 (1988)] y presentaban actividad en modelos animales, que son resistentes a los inhibidores de ciclooxigenasa [Lee et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].

1

Actualmente está firmemente establecido que CSBP/p38 es una de las diversas quinasas implicadas en una vía de transducción de señal como reacción a la tensión, que es paralela a la cascada análoga de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) y en gran parte independiente (Figura 1). Las señales de tensión, incluyendo LPS, citoquinas proinflamatorias, oxidantes, luz UV y tensión osmótica, activan las quinasas aguas arriba desde CSBP/p38, que, a su vez, fosforilan CSBP/p38 en la treonina 180 y en la tirosina 182, produciendo la activación de CSBP/p38. La MAPKAP quinasa-2 y la MAPKAP quinasa-3 se han identificado como sustratos aguas debajo de CSBP/p38 que, a su vez, fosforilan la proteína de choque térmico Hsp 27 (Figura 2). No se sabe aún si MAPKAP-2,

\hbox{MAPKAP-3,}

Mnk1 o Mnk2 están implicadas en la biosíntesis de citoquina o, alternativamente, esos inhibidores de CSBP/p38-quinasa pueden regular la biosíntesis de citoquina, bloqueando un sustrato aún sin identificar, aguas abajos respecto a CSBP/p38 [Cohen, P. Trends Cell. Biol., 353-361 (1997)].

2

Lo que sí se sabe, sin embargo, es que, además de inhibir IL-1 y TNF, los inhibidores de la CSBP/p38-quinasa (SK&F 86002 y SB 203580), también reducen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias, incluyendo IL-6, IL-8, GM-CSF y COX-2. Se ha demostrado que los inhibidores de CSBP/p38-quinasa también suprimen la expresión de VCAM-1 en células endoteliales, inducida por TNF, la fosforilación y activación del PLA_{2} citosólico inducidas por TNF, y la síntesis de colagenasa y estromelisina estimulada por IL-1. Estos y otros datos adicionales demuestran que CSBP/p38 está implicada no sólo en la síntesis de citoquinas, sino también en la señalización de citoquinas [CSBP/p38-quinasa, analizada en Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].

La interleuquina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son sustancias biológicas producidas por diversas células, como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 interviene en diversas actividades biológicas, que se sabe que son importantes en la inmunorregulación y en otros estados fisiológicos como la inflamación [véase, p.ej., Dinarello et al, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La innumerable cantidad de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de linfocitos T cooperadores, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de la fase aguda y supresión de niveles de hierro plasmáticos.

Existen muchas enfermedades en las que la producción de IL-1 excesiva o sin regular está implicada en la producción y/o exacerbación de la enfermedad. Éstas incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o el síndrome del colon irritable; tuberculosis, arteriosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda. Evidencias recientes relacionan también la actividad de la IL-1 con la diabetes y las células \beta pancreáticas [análisis de las actividades biológicas que se han atribuido a la IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].

La producción de TNF excesiva o sin regular ha estado implicada en la mediación o exacerbación de diversas enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis de bacterias gram negativas, síndrome del choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del injerto contra el huésped, rechazos de alotrasplantes, fiebres y mialgias debidas a infección, como la influenza, caquexia secundaria debida a la infección o a cáncer, caquexia secundaria debida al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido de cicatrices, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o piresis.

La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células, incluyendo células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción por células endoteliales es inducida por IL-1, TNF o lipopolisacárido (LPS). La IL-8 estimula diversas funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatractivas para neutrófilos, linfocitos-T y basófilos. Además, induce la liberación de histamina desde basófilos, tanto desde individuos normales como atópicos, así como la liberación de enzima lisosómica y el incremento de actividad respiratoria procedente de neutrófilos. Se ha demostrado también que la IL-8 incrementa la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos, sin síntesis de proteínas de novo; esto puede contribuir a una adhesión incrementada de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades están caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos. Las enfermedades asociadas con una producción incrementada de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el sitio de la inflamación), se beneficiarían de los compuestos que son supresores de la producción de IL-8.

La IL-1 y el TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos, y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de linfocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de enfermedades y estados. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades.

Se espera que la inhibición de la transducción de señal a través de CSBP/p38 que, además de la IL-1, TNF e IL-8 descritas anteriormente, se requiere también para la síntesis y/o acción de varias proteínas inflamatorias adicionales (es decir, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), sea un mecanismo altamente efectivo para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunitario. Esta esperanza está respaldada por las actividades inflamatorias diversas y potentes descritas para los inhibidores de CSBP/p38 [Badger, et al. J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold, et al, Pharmacol. Comm. 7, 323-329 (1996)].

Falta un tratamiento, en este campo, para compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de citoquina, es decir, compuestos que son capaces de inhibir la CSBP/p38/RK-quinasa.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a los nuevos compuestos de Fórmula (I), y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad en la que interviene la CSBP/RKp38-quinasa, en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

Esta invención se refiere también a un método para inhibir las citoquinas y al tratamiento de una enfermedad en la que interviene una citoquina, en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

Esta invención se refiere más específicamente a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).

Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

3

en la que,

R_{1} es hidrógeno, X-R_{a}, alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, CH_{2}OR_{12}, amino, amino sustituido con mono y di-alquilo C_{1}-_{6}, N(R_{10})C(O)R_{b}, N(R_{10})S(O)_{2}R_{d}, o un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};

Y es CH o N;

X es oxígeno, azufre o NH;

R_{a} es alquilo C_{1}-_{6}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{6}, compuesto heterocíclico, heterociclil-alquilo C_{1}-_{6}, heteroarilo o un resto heteroaril-alquilo C_{1}-_{6}, en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;

R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}.

R_{d} es alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4};

n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m'' es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;

R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, alquilo C_{1}-_{10}, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2}-_{10}, alquinilo C_{2}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquenil C_{5}-_{7}, cicloalquenil C_{5}-_{7}- alquilo C_{1}-_{10}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, (CR_{10}R_{23})_{n}(S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}'NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; en la que los restos cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y heterociclico-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{4} es un anillo fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un anillo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, independientemente, por entre uno y tres sustituyentes y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17}, C(Z)OR_{16}, (CR_{10}R_{20})_{V}COR_{12}, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ZC(Z)R_{12}, NR_{10}C(Z)R_{16} o (CR_{10}R_{20})_{V}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, nitro, fenilo, C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{25}, (CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{25}, S(O)_{m}R_{25}, OR_{25}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{10}, ZC(Z)R_{25}, fenilo opcionalmente sustituido, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{25}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{7}R_{17} o (CR_{10}R_{20})_{m''}R_{13}R_{14};

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2}-_{4}, alquinilo C_{2}-_{4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo los restos SR_{5}, que sean SNR_{7}R_{17} y SOR_{5}, que sean SOH;

R_{6} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, compuesto heterocíclico, aroílo, o alcanoílo C_{1}-_{10};

R_{7} y R_{17} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1}-_{4}, o R_{7} y R_{17}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};

R_{8} es alquilo C_{1}-_{10}, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2}-_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, cicloalquenilo C_{5}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, (CR_{10}R_{20})nOR_{11},

\hbox{(CR _{10} R _{20} )nS(O) _{m} R _{18} ,}

(CR_{10}R_{20})nNHS(O)_{2}R_{18} o (CR_{10}R_{20})nNR_{13}R_{14}; en los que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{9} es hidrógeno, C(Z)R_{11} o alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, S(O)_{2}R_{18}, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido;

R_{10} y R_{20} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1}-_{4};

R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo o un resto heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, en el que los restos arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{12} es hidrógeno o R_{16},

R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido o, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{9};

R_{15} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} o C(Z)-alquilo C_{1}-_{4};

R_{16} es alquilo C_{1}-_{4}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, o cicloalquilo C_{3}-_{7};

R_{18} es un resto alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo o un heteroaril-alquilo, en el que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{19} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1}-_{4}, cicloalquilo C_{3}-_{7} o arilo;

R_{23} es hidrógeno, un resto alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo

\hbox{C _{1} - _{4} ,}

heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{25} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} o R_{8}; y

Z es oxígeno o azufre;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

Otro aspecto de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de Fórmula (II), y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (II), y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad en la que interviene la CSBP/RK/p38-quinasa, en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II).

Esta invención se refiere, más específicamente, a un método para inhibir las citoquinas y el tratamiento de una enfermedad en la que interviene la citoquina, en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II).

Esta invención se refiere, más específicamente, a un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II).

Esta invención se refiere, más específicamente, a un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II).

Esta invención se refiere, más específicamente, a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II).

Consecuentemente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

4

en la que,

R_{1} es hidrógeno, X-R_{a}, alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, CH_{2}OR_{12}, amino, amino sustituido con mono y di-alquilo C_{1}-_{6}, N(R_{10})C(O)R_{b}, N(R_{10})S(O)_{2}R_{d}, o un anillo N-heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};

Y es CH o N;

X es oxígeno, azufre o NH;

R_{a} es un resto alquilo C_{1}-_{6}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{6}, compuesto heterocíclico, heterociclil-alquilo C_{1}-_{6}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-_{6}, en la que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;

R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heeroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}.

n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m'' es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;

R_{8} es alquilo C_{1}-_{10}, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2}-_{10}, alquinilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, cicloalquenilo C_{5}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, (CR_{10}R_{20})nOR_{11}, (CR_{10}R_{20})n

\hbox{S(O) _{m} }

R_{18}, (CR_{10}R_{20})nNHS(O)_{2}R_{18} o (CR_{10}R_{20})nNR_{13}R_{14}; en los que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, y heteroaril-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{12} es hidrógeno o R_{16},

R_{15} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} o C(Z)-alquilo C_{1}-_{4};

\hbox{C _{1} - _{4} ,}

R_{25} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} o R_{8}; y

Z es oxígeno o azufre;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los nuevos compuestos de Fórmula (I) y (II) de la invención se pueden usar también asociados al tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de humanos, que precisen la inhibición de la inhibición o producción de citoquina. En particular, las enfermedades en las que interviene la citoquina para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales, incluyen enfermedades como las destacadas aquí en la sección de Métodos de Tratamiento, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de tales virus incluyen, pero no están limitados a, infecciones por lentivirus como virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus de Visna o virus de Maedi o infecciones retrovíricas, como p.ej., aunque no limitadas al virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina, virus de la inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.

Como se puede observar fácilmente de la estructura química de la Formula (I) y (II), los compuestos de Fórmula (II) son los derivados dihidro de los compuestos de Fórmula (I). Por tanto, la descripción de los grupos sustituyentes mostrada aquí es la misma para los compuestos de Fórmula (I) que para los compuestos de Fórmula (II), a menos que se indique específicamente.

Por tanto, en los compuestos de Fórmula (I) y (II), restos R_{1} adecuados incluyen hidrógeno, Y, alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, CH_{2}OR_{12}, amino, amino mono y di-sustituido con alquilo C_{1}-_{6}, N(R_{10})C(O)R_{b}; N(R_{10})S(O)_{2}R_{d}; o un anillo N-heterociclilo, que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15}. Preferiblemente, el anillo de piridina o pirimidina está sustituido.

Adecuadamente, Y es X_{1}-R_{a}; y X_{1} es oxígeno, azufre o nitrógeno, preferiblemente oxígeno.

Adecuadamente, R_{a} es alquilo C_{1}-_{6}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{6}, compuesto heterocíclico, heterociclil-alquilo C_{1}-_{6}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-_{6}, en donde cualquiera de estos restos puede estar sustituido opcionalmente como se ha definido aquí.

Cuando el sustituyente Y contiene el resto R_{a}, y R_{a} es arilo, es preferiblemente fenilo o naftilo, Cuando R_{a} es un aril-alquilo, es preferiblemente bencilo o naftil-metilo. cuando R_{a} es un resto heterocíclico o de heterociclil-alquilo, la porción heterocíclica es preferiblemente pirrolidinilo, piperidina, morfolino, terahidropirano, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiran-sulfinilo, tetrahidriotio-piransulfonilo, pirrolinidilo, indol o piperonilo. Hay que destacar que los anillos heterocíclicos pueden contener insaturación, como en un anillo indol. Cuando R_{a} es un resto heteroarilo o heteroaril-alquilo, es tal y como se ha definido aquí.

Este R_{a} arilo, anillos heterocíclicos y heteroarilo, pueden estar sustituidos también opcionalmente una o más veces, independientemente, con halógeno; alquilo C_{1}-_{4}, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo sustituido con halógeno, como CF_{3}; hidroxi; alquilo C_{1}-_{4} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1}-_{4}, como metoxi o etoxi; S(O)_{m} alquilo y S(O)_{m}arilo (en las que m es 0, 1 ó 2); C(O)OR_{11}, como restos C(O)alquilo C_{1}-_{4} o C(O)OH; COR_{11}; OC(O)R_{c};
O-(CH_{2})_{S}-O-, como en un puente cetal o dioxialquileno, y s es de 1 a 3; amino, amino sustituido con mono y di-alquilo C_{1}-_{6}; N(R_{10})C(O)R_{b}; N(R_{10})S(O)_{2}R_{d}; C(O)NR_{10}R_{20}; S(O)_{2}(CR_{10}R_{20})_{t}R_{13}R_{14} (en la que t es 0, o un número entero de 1 a 3); ciano, nitro o un anillo N-heterocicliclo que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15}; arilo, como fenilo; un aril-alquilo opcionalmente sustituido, como bencilo o fenetilo; ariloxi, como fenoxi; o aril-alquiloxi, como benciloxi.

Adecuadamente, R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}, en el que todos estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Adecuadamente, R_{c} es hidrógeno, un resto alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}, en el que todos estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Adecuadamente, R_{d} es alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}, en el que todos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Cuando el resto R_{a} es un grupo alquilo, puede estar opcionalmente sustituido como se definió aquí. También la porción alquilo de los sustituyentes R_{1}, los restos mono- y di-alquil C_{1}-_{6}-amino pueden estar sustituidos por halógeno.

Preferiblemente, el grupo R_{a} es un alquilo, como metilo, un arilo opcionalmente sustituido, como fenilo, o un aril-alquilo opcionalmente sustituido, como bencilo.

Cuando el grupo sustituyente R_{1} es N(R_{10})C(O)R_{b}, R_{b} es preferiblemente un alquilo C_{1}-_{6}; y R_{10} es, preferiblemente, hidrógeno. También se reconoce que todos los restos R_{b}, en particular el grupo alquilo C_{1}-_{6}, pueden estar opcionalmente sustituidos, preferiblemente de una a tres veces, como se ha definido aquí. Preferiblemente, R_{b} es alquilo C_{1}-_{6} sustituido con halógeno, como flúor, como en el trifluorometilo o trifluoroetilo.

Adecuadamente, R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un anillo heteroarilo. Preferiblemente, R_{4} es un anillo fenilo o naftilo.

Adecuadamente, R_{4} está sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo o heteroarilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17}, C(Z)OR_{16}, (CR_{10}R_{20})_{v}COR_{12}, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{4}, ZC(Z)R_{12}, NR_{10}C(Z)R_{16}, o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución es halógeno, ciano, nitro, fenilo, C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{25}, (CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{25}, S(O)_{m}R_{25}, OR_{25}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{10}, ZC(Z)R_{25}, fenilo opcionalmente sustituido, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{25}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}NR_{7}R_{17} o (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14}.

Preferiblemente, para la posición 4 sobre el anillo fenilo y el naft-1-ilo, los sustituyentes se seleccionan de halógeno, SR_{5}, SOR_{5}, OR_{12}, CF_{3} o (CR_{10}R_{20})_{v}NR_{10}R_{20}, y para otras posiciones de sustitución sobre esos anillos, la sustitución preferida es halógeno, S(O)_{m}R_{25}, OR_{25}, CF_{3}, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{13}R_{14}, NR_{10}C(C)R_{25} o NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}.

Los sustituyentes de mayor preferencia para la posición 4 en el fenilo y naft-1-ilo y para la posición 5 en el naft-2-ilo incluyen halógeno, especialmente fluoro y cloro, y SR_{5} y SOR_{5}, en los que R_{5} es preferiblemente un alquilo C_{1}-_{2}, más preferiblemente metilo; de los cuales fluoro y cloro son los más preferibles, y el de máxima preferencia especialmente es el fluoro.

Para todos los demás sustituyentes, en particular para la posición 3 en los anillos fenilo y naft-1-ilo, los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, especialmente fluoro y cloro; OR_{25}, especialmente alcoxi C_{1}-_{4}; CF_{3}, NR_{10}R_{20}, como amino; NR_{10}C(Z)R_{25}, especialmente NHCO(alquilo C_{1}-_{10}); NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, especialmente NHSO_{2}(alquilo C_{1}-_{10}); y SR_{25} y SOR_{25}, en los que R_{25} es preferiblemente alquilo C_{1}-_{2}, más preferiblemente metilo.

Cuando el anillo fenilo está disustituido, preferiblemente lo está por dos restos de halógeno, como fluoro y cloro, preferiblemente di-cloro y más preferiblemente en la posición 3,4-. También se prefiere que, para la posición 3- tanto del resto OR_{25} como ZC(Z)R_{25}, el R_{25} incluya también hidrógeno.

Más preferiblemente, el resto R_{4} es un fenilo sustituido o sin sustituir. Cuando R_{4} es fenilo sustituido, está sustituido preferiblemente en la posición 4 con fluoro y/o en la posición 3- con fluoro, cloro, alcoxi C_{1}-_{4}, metano-sulfonamido o acetamido, o R_{4} es un fenilo disustituido en la posición 3,4-, independientemente con cloro o fluoro, más preferiblemente cloro. Con la máxima preferencia, R_{4} es 4-fluorofenilo.

En la Fórmula (I), R_{25} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} o R_{8};

En la Fórmula (I), Z es adecuadamente oxígeno o azufre.

Adecuadamente, R_{2} y R_{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, alquilo C_{1}-_{10}, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2}-_{10}, alquinilo C_{2}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquenilo C_{5}-_{7}, cicloalquenil C_{5}-_{7}- alquilo C_{1}-_{10}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, (CR_{10}R_{23})_{n}(S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m'}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14} (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}
R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; en los que los grupos cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y heterociclico-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

Adecuadamente, R_{23} es hidrógeno, un resto alquilo C_{1}-_{6}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{4}, heterociclilo o heterociclil-alquilo C_{1}-_{4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos como se define más adelante.

Preferiblemente, R_{2} y R_{3} son hidrógeno, un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido, un heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, un alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C_{3}-_{7} opcionalmente sustituido, un cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10}, un grupo (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}R_{18}, un arilo opcionalmente sustituido; un aril-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente susdicuido,

\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }

OR_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11} o (CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}.

Preferiblemente, R_{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-_{10}, heterociclico opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}R_{18}, aril-alquilo C_{1}-_{10},

\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }

NR_{13}R_{14}, cicloalquilo C_{3}-_{7} opcionalmente sustituido o cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido.

Cuando R_{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo morfolino, pirolidinilo o piperidinilo. Cuando el anillo está opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar unidos directamente al nitrógeno libre, como en el grupo piperidinilo o en el anillo pirrol, o sobre el anillo propiamente. Preferiblemente, el anillo es una piperidina o pirrol, con mayor preferencia piperidina. El anillo heterocililo puede estar opcionalmente sustituido de una a cuatro veces independientemente por halógeno; alquilo C_{1}-_{4}; arilo, como fenilo; aril-alquilo, como bencilo - en el que los restos arilo o aril-alquilo en sí pueden estar opcionalmente sustituidos (como en la sección de definiciones más adelante); C(O)OR_{11}, como los restos C(O)-alquilo C_{1}-_{4} o C(O)OH; C(O)H; C(O)-alquilo C_{1}-_{4}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-_{4}, S(O)_{m}-alquilo C_{1}-_{4} (en el que m es 0, 1 ó 2), NR_{10}R_{20} (en el que R_{10} y R_{20} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-_{4}).

Preferiblemente, si el anillo es una piperidina, los sustituyentes están unidos directamente sobre el nitrógeno disponible, es decir, una 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina. Si el anillo está sustituido por un grupo alquilo y el anillo está unido en posición 4, está sustituido preferiblemente en posición 2- o 6- o ambas, como 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina.

Cuando R_{2} es un grupo heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, el anillo es preferiblemente un grupo morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. Preferiblemente, este resto alquilo es de 1 a 4, más preferiblemente 3 ó 4, y con la máxima preferencia 3, como en un grupo propilo. Los grupos alquilo-heterocíclico preferidos incluyen, pero no están limitados a restos morfolino-etil, morfolino-propil, pirrolidinil-propil y piperidinil-propil.

Cuando R_{2} es un cicloalquilo C_{3}-_{7} opcionalmente sustituido, o un cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10} opcionalmente sustituido, el grupo cicloalquilo es preferiblemente un anillo C_{4} o C_{6}, con la máxima preferencia un anillo C_{6}, que está opcionalmente sustituido. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces independientemente por halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, OC(O)R_{b}, alcoxi C_{1}-_{10}, como metoxi o etoxi;
S(O)_{m}-alquilo, en la que m es 0, 1 ó 2, como metil-tio, metil-sulfinilo o metil-sulfonilo; S(O)_{m}-arilo; ciano, nitro, amino, amino mono y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}, en la que R_{7} y R_{17} son como se definieron en la Fórmula (I), o en el que R_{7}R_{17} pueden ciclarse conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15}; N(R_{10})C(O)X_{1} y X_{1} es alquilo C_{1}-_{4}, arilo o aril-alquilo C_{1}-_{4}; alquilo C_{1}-_{10}, como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes son halógeno (como CF_{3}), hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido con mono- y dialquilo, como en el grupo NR_{7}R_{17}, S(O)_{m}-alquilo y S(O)_{m}-arilo, en los que m es 0, 1 ó 2; alquileno opcionalmente sustituido, como etileno o propileno; alquino opcionalmente sustituido, como etino; C(O)OR_{11}, como el ácido libre o el derivado metil-éster; el grupo R_{e}; C(O)H; =O; =N-OR_{11}; N(H)-OH) o sus derivados alquilo o arilo sustituidos en el nitrógeno o el resto oxima); N(OR_{f})-C(O)-R_{21}; un arilo opcionalmente sustituido, como fenilo; un aril-alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, como bencilo o fenetilo; un heterociclo o heterociclo-alquilo

\hbox{C _{1} - _{4} }

opcionalmente sustituido, y además estos restos arilo, aril-alquilo, heterocíclico, y heterociclo-alquilo, están opcionalmente sustituidos una o dos veces por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-_{10}, S(O)_{m}-alquilo, ciano, nitro, amino, amino mono-y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}, un alquilo o un alquilo sustituido con halógeno.

Adecuadamente, R_{e} es un grupo 1,3-dioxialquileno, de fórmula -O-(CH_{2})_{s}-O-, en la que s es de 1 a 3, preferiblemente s es 2, produciendo un resto 1,3-dioxietileno, o una funcionalidad cetal.

Adecuadamente, R_{f} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, aroílo o un grupo alcanoílo C_{1}-_{10}.

Adecuadamente, R_{21} es NR_{22}R_{24}; alquilo C_{1}-_{6}; alquilo C_{1}-_{6}sustituido con halógeno; alquilo C_{1}-_{6} sustituido con hidroxi; alquenilo C_{2}-_{6}; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{6}, alquilo C_{1}-_{6} sustituido con halógeno; hidroxilo o alcoxi C_{1}-_{6}.

Adecuadamente, R_{22} es H o alquilo C_{1}-_{6}.

Adecuadamente, R_{24} es H, alquilo C_{1}-_{6}, arilo, bencilo, heteroarilo, alquilo sustituido con halógeno o hidroxilo, o fenilo sustituido con un miembro seleccionado del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-_{12}, alcoxi C_{1}-_{6}, alquilo C_{1}-_{6} sustituido con halógeno, alquiltio, alquil-sulfonilo, o alquil-sulfinilo; o R_{22} y R_{24} pueden formar, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros, cuyos miembros se pueden reemplazar opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno. En anillo puede ser saturado o contener más de una unión insaturada. Preferiblemente, R_{21} es NR_{22}R_{24} y R_{22} y R_{24} son preferiblemente hidrógeno.

Cuando el resto cicloalquilo R_{2} está sustituido por el grupo NR_{7}R_{17} o por el grupo NR_{7}R_{17}-alquilo C_{1}-_{10}, y R_{7} y R_{17} son tal y como se definieron para la Fórmula (I), el sustituyente es preferiblemente un resto amino, amino-alquilo o un resto pirrolidinilo opcionalmente sustituido.

Una posición preferida de sustitución del anillo sobre el resto ciclcoalquilo C_{6} es la posición 4. Cuando el anillo cicloalquilo C_{6} está disustituido, está disustituido preferiblemente en la posición 4, como R^{1}' y R^{2}'. R^{1}' y R^{2}' son independientemente los sustituyentes opcionales indicados anteriormente para R_{2}. Preferiblemente, R^{1}' y R^{2}' son hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alquino opcionalmente sustituido, arilo, aril-alquilo, NR_{7}R_{17} y N(R_{10})C(O)R_{11}. Adecuadamente, el alquilo es alquilo C_{1}-_{4}, como metilo, etilo o isopropilo; NR_{7}R_{17} y NR_{7}R_{17}-alquilo, como amino, metilamino, aminometilo, aminoetilo; alquilo sustituido, como en ciano-metilo, ciano-etilo, nitro-etilo, pirrolidinilo; arilo, como en fenilo; aril-alquilo, como en bencilo; alquino opcionalmente sustituido, como etino o propinilo; o, R^{1}' y R^{2}' conjuntamente son una funcionalidad ceto.

En todos los casos de la invención, en los que hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo sustituyente, la unión insaturada, es decir, la unión vinileno o acetileno, preferiblemente no está unida directamente a los restos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo en OR_{3}, o para ciertos restos R_{2}.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los expertos en la técnica, e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se pueden formar también con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos para los expertos en la técnica, e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y de amonio cuaternario.

Según se usa aquí, "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente, debería significar tales grupos como halógeno, como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1}-_{10}, como metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, en el que m es 0, 1 ó 2, como metil-tio, metil-sulfinilo o metil-sulfonilo; alcoxi C_{1}-_{10} sustituido con halógeno; amino, amino mono- y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}; o en el que R_{7}R_{17} pueden ciclarse, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de O/N/S; alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquilo o un grupo cicloalquil-alquilo, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc. o ciclopropil-metilo; alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, como CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido, como fenilo, o un aril-alquilo opcionalmente sustituido, como bencilo o fenetilo, en los que estos restos arilo pueden estar sustituidos también de una a tres veces por halógeno; hidroxi; alquilo sustituido con hidroxi; alcoxi C_{1}-_{10}; S(O)_{m}-alquilo; amino, amino mono y disustituido, como en el grupo NR_{7}R_{17}; alquilo o CF_{3}.

Los siguientes términos, según se usan aquí, se refieren a:

\bullet: "halo" o "halógenos", incluyen los halógenos: cloro, fluoro, bromo y yodo.

\bullet: "alquilo C_{1}-_{10}" o "alquilo" son ambos radicales de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada de otra manera, incluyendo, pero no limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares.

\bullet: "cicloalquilo" se usa aquí para indicar radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo, pero no limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

\bullet: "cicloalquenilo" se usa aquí para indicar radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que tienen al menos una unión doble, incluyendo, pero no limitados a ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

\bullet: "alquenilo" se usa aquí en todos los casos para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada a eso, incluyendo, pero no limitados a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.

\bullet: "arilo"- fenilo y naftilo.

\bullet: "heteroarilo" (por sí solo o en cualquier combinación, como "heteroariloxi" o "heteroaril-alquilo") - un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros, en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O o S, por ejemplo, pero no limitados a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol.

\bullet: "heterocíclico" (por sí solo o en cualquier combinación, como "heterociclil-alquilo") - un sistema de anillos de 4-10 miembros, saturado o parcialmente insaturado, en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O o S, p.ej., pero no limitados a pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.

\bullet: "aralquilo" o "heteroaril-alquilo" o "heterociclil-alquilo" se usa aquí para indicar un alquilo C_{1}-_{4}, según se definió anteriormente, unido a un resto arilo, heteroarilo o heterocíclico como se definió también aquí, a menos que se indique otra cosa.

\bullet: "sulfinilo" - el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} totalmente oxidado.

\bullet: "aroílo" - un C(O)Ar, en el que Ar es fenilo, naftilo o derivado aril-alquilo como se definieron anteriormente, tal grupo incluye, pero no está limitado a bencilo y fenetilo.

\bullet: "alcanoílo" - un C(O)-alquilo C_{1}-_{10}, en el que el alquilo es como se definió anteriormente.

Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir como esteroisómeros, regioisómeros o diastereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos en el alcance de la presente invención.

Los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) son:

2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-pirazina;

2-(6-Metoxi)-naftil-2-il-3-(4-piridil)-pirazina;

2-Naftil-2-il-3-(4-piridil)-pirazina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un compuesto ejemplificado de Fórmula (II) es:

2,3-Dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-pirazina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Métodos de síntesis

Los compuestos de Fórmula (I) y (II) se pueden obtener aplicando procedimientos de síntesis, algunos de los cuales se ilustran en el Esquema I, más adelante. La síntesis proporcionada en estos esquemas, es aplicable para producir compuestos de Fórmula (I) o (II), que tienen diversos grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} diferentes, que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que están protegidos de forma adecuada, para lograr la compatibilidad con las reacciones esbozadas aquí. En esos casos, la desprotección posterior produce luego compuestos de la naturaleza general descrita. Una vez que se ha establecido el núcleo, se pueden preparar más compuestos de Fórmula (I) o (II), aplicando técnicas estándar para interconversión del grupo funcional, como se conoce bien en esta técnica.

Los compuestos de Fórmula (I) y (II) son derivados de pirazina que se pueden preparar fácilmente, usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica, y se pueden preparar mediante métodos análogos a los indicados aquí más adelante.

Se pueden preparar 2-aril-3-(pirimidin-4-il sustituido en posición 2)-pirazinas y 2-aril-3-(piridin-4-il)-pirazinas, haciendo reaccionar la correspondiente 1-aril-2-(pirimidin-4-il sustituido en posición 2)-etanodiona o 1-aril-2-(piridin-4-il)-etanodiona, con una 1,2-diamina apropiada, como 1,2-diamino-etano, en un disolvente adecuado como piridina, para producir la 2,3-dihidro-pirazina correspondiente, que se puede oxidar hasta la pirazina con un agente oxidante adecuado, como cloruro férrico en etanol, como se esboza en el Esquema 1, debajo. Véanse Buehler, et al, J. Org. Chem. 1955, 20, 1350-1355; y Steel, et al., J. Organometallic Chem. 1990, 395, 359-373.

Esquema 1

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5

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Alternativamente, se pueden preparar 2-aril-3-(pirimidin-4-ilo sustituido en posición 2)-pirazinas y 2-aril-3-(piri-
din-4-il)-pirazinas, haciendo reaccionar un derivado de cetona apropiado, como la oxima correspondiente de una 1-aril-2-(pirimidin-4-ilo sustituido en posición 2)-etanodiona o 1-aril-2-(piridin-4-il)-etanodiona con una 1,2-diamina apropiada, como 1,2-diaminoetano a temperatura elevada, en un disolvente adecuado, como ácido acético, para producir la correspondiente 2,3-dihidropirazina, que se puede oxidar luego hasta la pirazina correspondiente con un agente oxidante adecuado, como cloruro férrico en etanol, como se esboza en el Esquema 2, debajo. Véanse Steel, et al. supra; y Lanquist, et al., J. Chem. Soc. 1953, 2822-2830.

Esquema 2

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6

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Alternativamente, se pueden preparar 2-aril-3-(pirimidin-4-ilo sustituido en posición 2) como se esboza en el Esquema 3 debajo, oxidando un acetato de benzoílo sustituido adecuado (1) con un agente oxidante adecuado, como dióxido de selenio, para producir el 2,3-dioxopropionato sustituido correspondiente (2); Véase Dayer, F. et al., Helv. Chim. Acta 1974, 2201-2209. La reacción de (2) con una 1,2-diamina apropiada, como 1,2-diaminoetano en un disolvente adecuado, como piridina, produce el correspondiente éster de 2,3-dihidropirazina, que se puede oxidar luego hasta el correspondiente éster de pirazina con un agente oxidante adecuado, como cloruro férrico en etanol (3). Véase Reetz et al., Suk-Hun, Tett. Lett., 1985, 6333-6336. La conversión del éster (3) al ácido correspondiente, se puede lograr de varias formas distintas, como saponificación con una base adecuada, como hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano acuoso, o mediante hidrólisis ácida con un reactivo adecuado, como ácido clorhídrico, o mediante escisión de un éster lábil a los ácidos, como éster t-butílico con ácido trifluoroacético. La conversión de este ácido carboxílico a la metil-cetona (4a) se puede realizar en una etapa con metil-litio, y protegiendo la sal de dilitio intermedia con TMS-CI, antes de extinguir el MeLi en exceso con HCl, bajo condiciones que eliminan posteriormente los grupos TMS. Véase Rubottom, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 1550-1552. Alternativamente, hay numerosos procedimientos de dos etapas bien establecidos, en los que el ácido carboxílico se activa primero y posteriormente se convierte en la metil-cetona, con un compuesto organometálico adecuado.

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Esquema 3

7

La síntesis de las 3-(pirimidin-4-il)-pirazinas se puede completar luego mediante el método descrito primeramente por Brederick y sus colaboradores [Bredereck, et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1964, 97, 3397-3406], y posteriormente empleado para preparar pirimidinas sustituidas por 4-heterociclo, por otros. Véase Sisko, J., J. org. Chem. 1998, 63, 4529-4531; y Paul, R. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 2716-2725. Por tanto, la metil-cetona (4a-esquema 3) se puede hacer reaccionar con dimetil-formamida-dimetil-acetal, para formar la enamina (4b-esquema 3), que se hace reaccionar posteriormente con urea, tiourea, isotiourea, guanidinas o formamidina, para producir pirimidinas (5-esquema 3) con sustitución variada en la posición 2. Un método, que se ha probado que es efectivo para la síntesis de pirimidinas sustituidas con 2-S-alquilo y que se usa en el Ejemplo 1, implica la formación de la sal de 2-tio-pirimidina, a partir de la enamina y tiourea, en NaOMe metanólico, protegiendo el extremo terminal de la sal con haluro de alquilo. Véase, Ejemplo 1, Adams, J. L. et al., patente de EE.UU:5.716.955 (1998).

Varios de los 1,2-diamino-etanos requeridos para su uso en la fabricación de compuestos de Fórmula (I) están disponibles en el comercio. Las vías sintéticas adecuadas para fabricar los compuestos intermediarios deseados para uso en la invención están disponibles fácilmente en la literatura. Algunas de éstas incluyen: conversión de alquenos en diaminas alifáticas vecinales primarias (Becker, P.N. y Bergman, R.G. Organometallics 1983, 2, Nº 7, 787-796), conversión de aminoácidos en diaminas vecinales (Brunner, Henri et al. Eur. J. Med. Chem., 1990, 35-44), apertura de aziridinas con aminas (Zygmunt, J. Tetrahedron 1985, 41, 4979-4982), conversión de amino-alcoholes vecinales en diaminas (Benalil, A. et al., Tetrahedron 1991, 47), y conversión de nitro-olefinas en diaminas (Imagawa, K. et al., Chem. Lett. 1996, 291-292).

Se conocen bien en la técnica grupos protectores adecuados para uso en la presente invención y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting groups in organic synthesis, Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York, 1981.

Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), se pueden obtener de forma conocida, por ejemplo mediante tratamiento de las mismas con una cantidad apropiada de ácido, en presencia de un disolvente adecuado.

La invención se describirá a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no tienen que considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos de síntesis

La invención se describirá a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no se tienen que considerar como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la máxima pureza disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de masas se realizaron con un espectrómetro de masas VG Zab, usando bombardeo de átomos rápido, a menos que se indique otra cosa. Los espectros ^{1}H-NMR (a partir de aquí "NMR") se registraron a 250 MHz, usando un espectrómetro Bruker AM 250 o AM 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete; t = triplete; q = cuarteto, m = multiplete y br = indica una señal amplia. Sat. indica una solución saturada, eq. indica la proporción de un equivalente molar de reactivo relativa al reaccionante principal. La cromatografía instantánea se realiza sobre gel de sílice de Merck 60 (230-400 de malla).

Usando métodos de síntesis como se describe en la sección de métodos de la invención, se prepararon los siguientes compuestos:

Ejemplo 1 2,3-dihidro-5(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-pirazina a) 2,3-dihidro-5(4-fluorofenil)-6-(piridin-4-il)-pirazina

Se disolvieron el compuesto 1-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-etanodiona (0,2 g, 0,87 mmoles), cuyo procedimiento se puede encontrar en la patente de EE.UU. 5.656.644, Ejemplo 13(b), cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia en su totalidad, y 1,2-diaminoetano (0,1 g, 1,67 mmoles), en cloruro de metileno (1 ml) y se agitaron en argón a 27ºC, durante aproximadamente 12 horas. El disolvente se eliminó al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluído con metanol al 1-3% en cloruro de metileno. La recristalización a partir de cloruro de metileno-hexano, produjo el compuesto del epígrafe en forma de sólido cristalino amarillo. ES (+) MS m/e = 254 (MH+).

Ejemplo 2 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-pirazina a) 2-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-pirazina

El producto del Ejemplo 1a anterior (0,1 g, 0,4 mmoles) se trató con una solución de cloruro férrico (0,13 g, 0,8 mmoles) en etanol (1 ml) y se agitó a 50ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para producir el producto bruto, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluido con metanol al 1-3% en cloruro de metileno. La recristalización a partir de cloruro de metileno-hexano, produjo el compuesto del epígrafe, en forma de sólido cristalino blanco. ES (+) MS m/e = 252 (MH+).

Ejemplo 3 2-(6-metoxi)-naftil-2-il-3-(4-piridil)-pirazina a) Preparación de 6-metoxi-2-naftoic-N- metoxi-N-metil amida

A 0ºC, se añadió SOCl_{2} (1,15 ml, 15,8 mmoles) muy lentamente, a una solución agitada de ácido 6-metoxi-2-naftoico (2,9 g, 14,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y Et_{3}N (7,9 ml, 57,2 mmoles). La solución se volvió oscura y homogénea. Tras agitar a temperatura ambiente, durante aproximadamente 40 minutos, se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,86 g, 17,16 mmoles). Después de agitar la reacción durante 2 horas, se detuvo con agua, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3X), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró para producir 2.MS(ES) m/e 246 [M+H]^{+}.

b) Preparación de 6-metoxinaft-2-il-4-piridil-metil cetona

Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 8,12 ml, 20,3 mmoles) a 0ºC, a una solución de diisopropilamina (3,32 ml, 23,6 mmoles) en THF (20 ml), para generar LDA. La solución se enfrió hasta -78ºC, se añadió 4-picolina (2,00 ml, 20,3 mmoles) a la solución, la solución se mantuvo a -78ºC, y se agitó durante 15 min, luego se añadió el producto del Ejemplo 3(a) anterior (3,65 g, 14,9 mmoles). La reacción se templó hasta temperatura ambiente durante 0,5 h, y se agitó durante otra hora. La reacción se detuvo con NH_{4}Cl (5 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo obtenido se sometió a una columna instantánea (de MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}), para producir el compuesto del epígrafe.
MS(ES) m/e 278 [M+H]^{+}.

c) Preparación de 2-hidroxi-imino-1-(6-metoxinaft-2-il)-2-(4-piridil)-etan-1-ona

Se añadió NaNO_{2} (0,27 g, 3,9 mmoles) a una suspensión del producto del Ejemplo 3(b) anterior (0,88 g, 3,2 mmoles), en HCl 3 N (20 ml) y H_{2}O (20 ml). La suspensión se agitó durante 3 h, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 307 [M+H]^{+}.

d) Preparación de 2-(6-metoxi)-naft-2-il-3-(4-piridil)-pirazina 5 (SB-422574)

Se añadió lentamente etilendiamina (0,024 ml, 0,40 mmoles) a temperatura ambiente con agitación, a una solución de la etapa (c) anterior, (60 mg, 0,20 mmoles) en EtOH (7 ml). Luego, la solución se refluyó durante aproximadamente 6 horas. Tras el enfriamiento, la solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 313,4 [M+H]^{+}.

Ejemplo 4 2-naftil-2-il-3-(4-piridil)-pirazina a) Preparación de 2-naftoic-N-metoxi-N-metil-amida

Se añadió muy lentamente SOCl_{2} (5 ml, 68,5 mmoles) a 0ºC, a una solución agitada de ácido 2-naftoico (10 g, 58,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (110 ml) y Et_{3}N (28,3 ml, 203,0 mmoles). La solución se volvió oscura y homogénea. Tras agitar a temperatura ambiente durante 40 min., se añadió hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (5,85 g, 60 mmoles). Después de agitar la reacción durante 2 horas, se detuvo con agua, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (3X), se secó con (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 216 [M+H]^{+}.

b) Preparación de 2-naftil-4-piridil-metil-cetona

Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 2,23 ml, 5,58 mmoles) a 0ºC, a una solución de diisopropilamina (0,91 ml, 6,51 mmoles) en THF (20 ml) para generar LDA. La solución se enfrió hasta -78ºC, se le añadió 4-picolina (0,54 ml, 5,58 mmoles), la solución se mantuvo a -78ºC, y se agitó durante 15 min., luego se añadió el producto del Ejemplo 4(a) anterior (1 g, 4,65 mmoles). La reacción se templó hasta temperatura ambiente durante 0,5 h, y se agitó durante aproximadamente otra hora. La reacción se detuvo con NH_{4}Cl (5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo obtenido se sometió a columna instantánea (de MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}), para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 248 [M+H].

c) Preparación de 2-hidroxiimino-1-(naft-2-il)-2-(4-piridil)-etan-1-ona

Se añadió NaNO_{2} (0,35 g, 5 mmoles) a una suspensión del producto de la etapa (b) anterior, (0,98 g, 4 mmoles) en HCl 3N (20 ml) y H_{2}O (20 ml). La suspensión se agitó durante 3 horas, se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 277 [M+H]^{+}.

d) Preparación de 2-naft-2-il-3(4-piridil)pirazina

Se añadió lentamente etilendiamina (0,1 ml, 1,5 mmoles) a temperatura ambiente con agitación, a una solución del producto de la etapa (c) anterior (90 mg, 0,33 mmoles) en EtOH (10 ml). Luego, la solución se refluyó durante aproximadamente 6 horas. Tras el enfriamiento, la solución se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía para producir el compuesto del epígrafe. MS(ES) m/e 283 [M+H]^{+}.

Métodos de tratamiento

Los compuestos de Fórmula (I) o (II) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier enfermedad en un ser humano o en otro mamífero, que se produzca o exacerbe por una producción de citoquina excesiva o sin regular por las células de dicho mamífero, p.ej. pero no limitadas a, monocitos y/o macrófagos.

Según se usan aquí, a menos que se indique específicamente, los compuestos de Fórmula (I) se refieren e incluyen también los compuestos de Fórmula (II).

Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las citoquinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y se usan por tanto en terapia. La IL-1, IL-6, IL-8 y el TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, como otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de enfermedades y estados. La inhibición de estas citoquinas proinlamatorias es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchas de estas enfermedades.

Consecuentemente, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad en la que intervienen citoquinas, que comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con citoquina, de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En particular, los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usan en la profilaxis o terapia de cualquier enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que se produzca o exacerbe por la producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8 o TNF por las células de dicho mamífero, p.ej., pero no limitadas a, monocitos y/o macrófagos.

Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de Il-1 en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Hay muchas enfermedades en las que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en la producción y/o exacerbación de la enfermedad. Éstas incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, traumatismo neurológico/lesión craneal cerrada, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o síndrome del colon irritable, tuberculosis, arteriosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis por rubeola y sinovitis aguda. La evidencia reciente conecta también la actividad de la IL-1 a la diabetes, enfermedades de las células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.

El uso de CSAID para el tratamiento de enfermedades en las que interviene CSBP, puede incluir, pero no está limitado a, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (como se indicó anteriormente), la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, etc.

En un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La producción de TNF excesiva o no regulada se ha implicado en la mediación o exacerbación de varias enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea como osteoporosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, reacción del hospedador contra en injerto, rechazo de alotrasplantes, fiebre y mialgias debidas a infección, como gripe, infecciones cerebrales, incluyendo la encefalitis (incluyendo formas inducidas por VIH), malaria cerebral, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, caquexia derivada de infección o cáncer, caquexia derivada del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de tejido de cicatrices, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.

Los compuestos de Fórmula (I) son útiles también para el tratamiento de infecciones víricas, en las que tales virus son sensibles a la sobrerregulación por TNF o provocan la producción de TNF in vivo. Los virus considerados para tratamiento en la presente invención son aquellos que producen TNF como resultado de la infección, o aquellos que son sensibles a inhibición, p.ej. mediante replicación reducida, directa o indirectamente, mediante los compuestos inhibidores de TNF, de Fórmula (I). Tales virus incluyen, pero no están limitados a VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), vius de la gripe, adenovirus y el grupo de los Herpesvirus, p.ej., pero no limitados a, Herpes zoster y Herpes simplex. Consecuentemente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero que padece el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva, inhibidora de TNF, de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

También se reconoce que tanto IL-6 como IL-8 se producen durante las infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del catarro común y a la exacerbación del asma asociada con la infección por HRV (Turner et al (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, pág. 840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, pág. 1362; Grunberg et al., (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:609 y Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), 97:421). También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares con HRV origina la producción de IL-6 e IL-8 (Subauste et al., J. Clin. Invest. 1995, 96:549). Las células epiteliales representan el sitio primario de infección de HRV. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es un método de tratamiento para reducir la inflamación asociada con una infección por rinovirus, no necesariamenteun efecto directo sobre el virus en sí.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también asociados al tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de los seres humanos, que precisan la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades en las que interviene TNF para tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluyen enfermedades como las citadas anteriormente, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de tales virus incluyen, pero no están limitados a, infecciones por lentivirus, como virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus de Visna o virus de Maedi o infecciones retrovíricas, p.ej., pero no limitadas a, virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina, u otras infecciones retrovíricas.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también por vía tópica en el tratamiento o profilaxis de enfermedades tópicas en las que interviene la producción excesiva de citoquina o que se exacerban por la misma, p.ej. mediante IL-1 o TNF, respectivamente, como inflamación de articulaciones, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis y otras enfermedades inflamatorias cutáneas, como quemadura solar; enfermedades oculares inflamatorias, incluyendo conjuntivitis, piresis, dolor y otros estados asociados con la inflamación.

Se ha demostrado también que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Consecuentemente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para inhibir la producción de la IL-8 en un mamífero que lo precise, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Existen muchas enfermedades en las que la producción excesiva o sin regular de IL-8 está implicada en la producción o exacerbación de la enfermedad. Estas enfermedades están caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, p.ej., psoriasis, síndrome del colon irritable, asma, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con una producción incrementada de IL-8, que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos hacia el sitio de la inflamación. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.

Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquina, en particular de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de forma que se regule por disminución hasta niveles normales, o en algunos casos hasta niveles inferiores a los normales, para mejorar o evitar la enfermedad. Niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, p.ej. en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libre mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a una célula; (iii) la presencia de mRNA de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF superior a los niveles basales, en células o tejidos en los que se producen, respectivamente, IL-1, IL-6, IL-8 o TNF.

El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, se basa en los efectos de los compuestos de Fórmulas (I), sobre la producción de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF en ensayos in vitro, que se describen aquí.

Según se usa aquí, el término "inhibiendo la producción de IL-1(IL-6, IL-8 o TNF)", se refiere a:

a) una reducción de los niveles in vivo excesivos de citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o inferiores a los normales, mediante inhibición de la liberación in vivo de la citoquina por todas las células, incluyendo, pero no limitadas a monocitos o macrófagos;

b) una regulación por disminución, a nivel genómico, de los niveles in vivo excesivos de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o inferiores a los normales;

c) una regulación por disminución, mediante inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF), como suceso post-traducción; o

d) una regulación por disminución, a nivel de traducción, de los niveles in vivo excesivos de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano, hasta niveles normales o inferiores a los normales.

Según se usa aquí, el término "enfermedad o estado patológico en los que interviene el TNF" se refiere a todas y cada una de las enfermedades en las que el TNF juega un papel, bien mediante la producción del TNF en sí, o debido a que el TNF hace que se libere otra monoquina, p.ej, pero no limitadas a IL-1, IL-6 o IL-8. Por tanto, una enfermedad en la que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción se exacerba o secreta como respuesta a TNF, se consideraría una enfermedad en la que interviene el TNF.

Según se usa aquí, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células, y es una molécula que modula interacciones entre células, en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero no está limitada a, monoquinas y linfoquinas, sin tener en cuenta qué células la producen. Por ejemplo, la producción y secreción de una monoquina se atribuye generalmente a una célula mononuclear, como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, también muchas otras células producen monoquinas, como los linfocitos citolíticos naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. La producción de linfoquinas se atribuye generalmente a los linfocitos. Ejemplos de citoquinas incluyen, pero no están limitados a, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral-beta (TNF-\beta).

Según se usa aquí, el término "que interfiere con citoquina" o "cantidad supresora de citoquina", se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), que producirá una reducción en los niveles de la citoquina in vivo hasta niveles normales o inferiores a los normales, cuando se proporciona a un paciente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad que se produce o exacerba por una producción de citoquina excesiva o sin regular.

Según se usa aquí, la citoquina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de una citoquina, para uso en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH" es una citoquina que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la activación de los linfocitos T y/o en la expresión génica y/o replicación de VIH en la que intervienen los linfocitos T y/o (b) cualquier problema asociado con una enfermedad en la que interviene la citoquina, como la caquexia o la degeneración muscular.

Como el TNF-\beta (conocido también como linfotoxina) tiene homología estructural próxima con el TNF-\alpha (conocido también como caquectina), y debido a que induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, tanto TNF-\alpha como TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y, por tanto, se denominan aquí colectivamente "TNF", a menos que se indique específicamente de otro modo.

Se ha identificado independientemente por varios laboratorios [Véase Lee et al., Nature, Vol. 300, Nº 72, págs. 739-746 (1994)] un miembro de la familia de la MAP-quinasa, denominado alternativamente CSBP, p38 o RK. La activación de esta nueva proteína-quinasa a través de fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas celulares tras estimulación mediante un amplio espectro de estímulos, como agresión psicoquímica y tratamiento con lipopolisacárido o citoquinas proinflamatorias, como interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de la presente invención, compuestos de Fórmula (I), son inhibidores potentes y selectivos de la actividad de la CSBP/p38/RK-quinasa. Estos inhibidores son útiles para determinar la implicación de las vías de señalización en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez se puede atribuir una vía de transducción de señal definitiva a la acción del lipopolisacárido en la producción de citoquina en macrófagos. Además de estas enfermedades ya citadas, se incluye también el tratamiento de la apoplejía, traumatismo neurológico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células \beta pancreáticas, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eccema, psoriasis, quemadura solar y conjuntivitis.

Los inhibidores de citoquina se analizaron posteriormente en diversos modelos animales, para actividad inflamatoria. Se eligieron sistemas modelo que fuesen relativamente insensibles a los inhibidores de ciclooxigenasa, a fin de revelar las actividades exclusivas de los agentes supresores de citoquina. Los inhibidores presentaban actividad significativa en muchos de tales estudios in vivo. Lo más notables es su efectividad en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo del choque endotóxico. En este último estudio, la reducción de TNF en el nivel plasmático, se correlacionó con la supervivencia y protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También es muy importante la efectividad de los compuestos en la inhibición de la resorción ósea en un sistema de cultivo orgánico de fémur fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B. Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.

Otro aspecto de la presente invención es el nuevo uso de estos inhibidores de CSBP/citoquina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o proliferativas crónicas o angiogénicas, que se producen por angiogénesis excesiva o inapropiada.

Las enfermedades crónicas que tienen un componente angiogénico inapropiado son diversas neovascularizaciones oculares, como la retinopatía diabética y la degeneración macular. Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o incrementada de vasculatura son el crecimiento tumoral y la metástasis, arteriosclerosis y ciertas enfermedades reumáticas. La arteriosclerosis, como enfermedad, puede incluir también la arteriosclerosis inducida por injerto. Por tanto, los inhibidores de citoquina serán útiles en el bloqueo del componente angiogénico de estas enfermedades.

El término "angiogénesis por proliferación excesiva o incrementada inapropiada de vasculatura", según se usa aquí, incluye, pero no está limitado a, enfermedades que están caracterizadas por hemangiomas y enfermedades oculares.

El término "angiogénesis inapropiada", según se usa aquí, incluye, pero no está limitado a, enfermedades que están caracterizadas por proliferación de vesículas con proliferación del tejido cirundante, como sucede en el cáncer, metástasis, artritis y arteriosclerosis.

A fin de usar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en terapia, éste se formulará normalmente en una composición farmacéutica según la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por tanto, se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, atóxica, de un compuesto de Fórmula (I), y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan, se pueden administrar convenientemente mediante cualquiera de las rutas usadas convencionalmente para administración de fármacos, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o mediante inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencional, preparados combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar, según procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar también en dosificaciones convencionales, en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo, conocido. Estos procedimientos pueden implicar la mezcladura, granulado y compresión o disolución de los ingredientes, según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente está dictada por la cantidad de ingrediente activo con el que se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no deletéreos para su receptor.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, bien un sólido o bien un líquido. Vehículos sólidos ejemplares son la lactosa, caolín, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido estéarico y similares. Vehículos líquidos ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo bien conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera.

Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. Por tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede conformar en comprimidos, colocarla en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o glóbulo, o en forma de un trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero será preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril, como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Ésta incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal, y la instilación de tal compuesto al oído, ojo y nariz, de forma que el compuesto no penetre significativamente en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetración a través de la piel hasta el sitio de la inflamación, como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración a los ojos, oídos o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10% p/p, pero preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más preferiblemente de 0,1% a 1% p/p de la formulación.

Las lociones según la presente invención incluyen aquellas adecuadas para aplicación a la piel o los ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida, y se puede preparar mediante métodos similares a los destinados a la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación a la piel pueden incluir también un agente para acelerar el secado y para refrescar la piel, como un alcohol o acetona y/o un hidratante, como glicerol o un aceite, como aceite de ricino o de cacahuete.

Las cremas, ungüentos o pastas según la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden fabricar mezclando el ingrediente activo en forma pulverulenta o finamente dividida, sólo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos, como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lanolina o sus derivados, o un ácido graso como un ácido estérico u oleico, junto con un alcohol, como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico, como un éster de sorbitán o uno de sus derivados de polioxietileno. También se pueden incluir agentes de suspensión, como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos, como sílices siliciosos, y otros ingredientes, como lanolina.

Las gotas según la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un fungicida y/o bactericida adecuado y/o cualquier otro conservante adecuado, e incluyendo preferiblemente un tensioactivo. La solución resultante se puede clarificar luego por filtración, transferirla a un recipiente adecuado que luego se cierra herméticamente y se esteriliza por tratamiento en autoclave o manteniéndolo a 98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y transferirla al recipiente mediante una técnica aséptica. Ejemplos de bactericidas y fungicidas adecuados para inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenil-mercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.

Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, es decir, mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren generalmente las formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar también mediante inhalación, es decir, mediante administración por inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, como una formulación de aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar mediante técnicas convencionales.

Para todos los métodos de uso descritos aquí para los compuestos de Fórmula (I), la pauta de dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. La pauta de dosificación parenteral diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. La pauta de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 a 150 mg, administrada de una a cuatro veces al día, preferiblemente dos o tres veces. La pauta de dosificación de inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. También se reconocerá por un experto en la técnica que la cantidad y separación óptima de las dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se determinará por la naturaleza y grado de la enfermedad que se está tratando, la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular que se está tratando, y que tales óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. También se apreciará por un experto en la técnica que la tanda de tratamiento óptima, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables proporcionado por día durante un número determinado de días, se puede averiguar por los expertos en la técnica, usando análisis de determinación de tandas de tratamiento convencionales.

La invención se describirá a continuación mediante referencia a los siguientes ejemplos biológicos, que son meramente ilustrativos y no tienen que considerarse como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos biológicos

Los efectos inhibidores de citoquina de los compuestos de la presente invención, se determinaron mediante los siguientes análisis in vitro:

Los ensayos para interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-8 (IL-8) y factor de necrosis tumoral (TNF) se conocen bien en la técnica, y se pueden encontrar en diversas publicaciones y patentes. Análisis adecuados representativos para uso en esta invención, se describen en Adams et al., US 5.593.992, cuya descripción se incorpora en su totalidad mediante referencia.

Interleuquina 1 (IL-1)

Se aislan y purifican monocítos sanguíneos periféricos humanos, bien de preparaciones de sangre recién extraída de donantes voluntarios o de células mononucleares de bancos de cultivo, según el procedimiento de Colotta et al., J. Immunol., 132, 936 (1984). Estos monocitos (1x10^{6}) se siembran en placa, en placas de 24 pocillos, a una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Se deja que las células se adhieran durante 2 horas, tras lo cual las células no adherentes se eliminan mediante lavado suave. Luego se añaden a las células los compuestos a analizar durante 1h, antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37ºC durante 24 h adicionales. Al final de este período, los sobrenadantes del cultivo se eliminan y clarifican de células y de cualquier desecho. Los sobrenadantes del cultivo se analizan luego inmediatamente para la actividad biológica de IL-1, bien mediante el método de Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85 (1985) (basado en la capacidad de la IL-1 para estimular una línea celular productora de IL-2 (IL-2) a fin de que produzca IL-2, de acuerdo con el ionóforo A23187), o el método de Lee et al., J. Immunotherapy, 6 (1), 1-12 (1990) (análisis ELISA).

Análisis de TNF in vivo

(1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6), 243-248 (1993); o

(2) Boehm et al., Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996), cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad mediante referencia.

Producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones y ratas

A fin de evaluar la inhibición in vivo de la producción de TNF\alpha inducida por LPS en roedores, se inyecta LPS tanto a ratones como a ratas.

Método en ratón

Se tratan previamente (30 minutos) ratones Balb/c de los Laboratorios Charles River con el compuesto o vehículo. Tras un tiempo de tratamiento previo de 30 min, se les proporciona LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 25 \mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0), intraperitonealmente. Dos horas después, los ratones se sacrifican mediante inhalación de CO_{2} y se recogen muestras sanguíneas mediante desangramiento en tubos de recogida de sangre heparinizados, y se almacenan sobre hielo. Las muestras de sangre se centrifugan y el plasma se recoge y almacena a -20ºC, hasta que se analiza para TNF\alpha mediante ELISA.

Método en ratas

Se tratan previamente ratas macho de Lewis de los Laboratorios Charles River, en diversos momentos, con el compuesto o vehículo. Tras un tiempo de tratamiento previo determinado, se les proporciona LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli serotipo 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Las ratas se sacrifican mediante inhalación de CO_{2} y se recoge la sangre completa heparinizada de cada rata mediante punción cardíaca, 90 minutos después de la inyección de LPS. Las muestras sanguíneas se centrifugan y el plasma se recoge para análisis mediante ELISA para los niveles de TNF\alpha.

Método ELISA

Se midieron los niveles de TNF\alpha usando un análisis ELISA intercalado, según se describe en Olivera et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992), cuya descripción se incorpora aquí en su totalidad mediante referencia, usando un TNF\alpha antimurino monoclonal de hamster (Genzyme, Boston, MA), como el anticuerpo de captura, y un TNFa antimurino policlonal de conejo (Genzyme), como segundo anticuerpo. Para detección, se añadió un anticuerpo anticonejo de cabra conjugado con peroxidasa (Pierce, Rockford, IL), seguido de un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de ortofenilendiamina con peróxido de urea al 1%). Se calcularon los niveles de TNF\alpha de cada animal a partir de una curva estándar generada con TNF\alpha murino recombinante (Genzyme).

Producción de citoquina estimulada por LPS en sangre humana completa

Análisis: Se prepararon concentraciones del compuesto analizado a concentraciones 10 X y se preparó LPS a razón de 1 \mug/ml (concentración final de 50 ng/ml de LPS), y se añadieron en volúmenes de 50 \mul a tubos Eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre humana completa heparinizada de voluntarios sanos, y se distribuyó en tubos Eppendorf que contenían los compuestos y LPS en volúmenes de 4 ml, y los tubos se incubaron a 37ºC. Tras una incubación de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos en una microcentrífuga TOMY, el plasma se extrajo y se congeló a -80ºC.

Medición de citoquina: Se cuantificaron la IL-1 y/o el TNF, usando una tecnología ELISA estandarizada. Se usó un kit ELISA de la empresa para detectar IL-1 y TNF. Las concentraciones de IL-1 o TNF se determinaron a partir de curvas estándar de la citoquina apropiada, y los valores de CI50 para el compuesto analizado (concentración que inhibía el 50% de la producción de citoquina estimulada por LPS) se calcularon mediante análisis de regresión lineal.

Análisis de prostaglandina-endoperóxido sintetasa-2 (PGHS-2)

Este análisis describe un método para determinar los efectos inhibidores de compuestos de Fórmula (I) sobre la expresión de la proteína PGHS-2 humana, en monocitos humanos etimulados por LPS. En diversas publicaciones se puede encontrar un análisis adecuado para la expresión de la proteína PGHS-2, incluyendo la patente US 5.593.992, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

Análisis de CSBP-quinasa

Este análisis mide la transferencia de ^{32}P, desde [a-^{32}P]ATP hasta un residuo de treonina, en un péptido (T669) derivado del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (residuos 661-681), catalizada por CSBP. (Véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles; Inhibition of CSPB Kinase", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).

Las reacciones se realizaron en una placa de 96 pocillos de fondo redondo (de Corning), en un volumen de 30 ml. Las reacciones contenían (en concentración final): Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM; ATP 0,17 mM (la Km_{[ATP]} de p38 (Véanse Lee et al., Nature 300, nº 71, págs. 639-746 (diciembre 1994) y Young et al., J. Biol. Chem. 272, nº 18, págs. 12116-12121 (mayo 1997)); 2,5 \muCi de ATP [g-32P]; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1 mM; BSA al 1%; glicerol al 10%; péptido T669 0,67 mM; y p38 2-4 nM, activado y purificado, expresado por levadura,. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de Mg [gamma-32P]/ATP, y se incubaron durante 25 min a 37ºC. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron con la mezcla de reacción sobre hielo durante 30 minutos, antes de la adición del ATP-32P. La concentración final de DMSO fue de 0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M, y el péptido fosforilado se aisló de las reacciones, capturándolo sobre filtros de fosfocelulosa p81 (Whatman). Los filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el 32P incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo beta. En estas condiciones, la actividad específica de p38 fue de 400-450 pmol/pmol de enzima, y la actividad fue lineal durante hasta 2 horas de incubación. Los valores de actividad de quinasa se obtuvieron tras restar los valores generados en ausencia de sustrato, que eran 10-15% de los valores totales.

Los compuestos finales representativos de Fórmula (I) y (II), Ejemplos 2 y 4, han demostrado una actividad inhibidora positiva de una CI_{50}<100 \muM en este análisis de unión.

TNF-\alpha en análisis de lesión cerebral traumática

Este análisis caracteriza el examen de la expresión regional del mRNA del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas, después de una lesión cerebral traumática (TBI) de percusión de fluido lateral experimental en ratas. Debido a que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas desde astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica del TNF-\alpha juega un papel importante, tanto en la respuesta aguda como regenerativa al traumatismo del SNC. Se puede encontrar un análisis adecuado en WO 97/35856, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

Modelo de lesión del SNC para RNAm de IL-\beta

Este análisis caracteriza la expresión regional del mRNA de la interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas, después de una lesión cerebral traumática (TBI) de percusión de fluido lateral experimental en ratas. Los resultados de estos análisis indican que, después de TBI, la expresión del mRNA de la IL-1\beta se estimula regionalmente en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citoquinas, como la IL-1\beta, juegan un papel en las secuelas patológicas o regenerativas postraumáticas de la lesión cerebral. Se puede encontrar un análisis adecuado en WO 97/35856, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia.

Análisis de angiogénesis

En WO 97/32583, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia, se describe un análisis para la determinación de la angiogénesis inalamatoria, que se puede usar para mostrar que la inhibición de la citoquina detendrá la destrucción tisular de la proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.

Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan aquí mediante referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente que estuviese incorporada aquí mediante referencia, como si se hubiera descrito totalmente.

La descripción anterior describe totalmente la invención incluyendo sus realizaciones preferidas. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas aquí específicamente están incluidas en el alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia, usando la descripción precedente, puede utilizar la presente invención en su máxima amplitud. Por tanto, los Ejemplos de esta invención se tienen que considerar como meramente ilustrativos y de ningún modo como una limitación del alcance de la presente invención. Las realizaciones de la invención en las que se reivindica un privilegio o propiedad exclusiva, se definen como sigue.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

8

en la que

Y es CH o N;

X es oxígeno, azufre o NH;

R_{a} es un resto alquilo C_{1}-_{6}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{6}, compuesto heterocíclico, heterociclil-alquilo C_{1}-_{6}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1}-_{6}, en el que cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido;

n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m'' es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;

R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}OR_{11}, alquilo C_{1}-_{10}, alquilo C_{1}-_{10} sustituido con halógeno, alquenilo C_{2}-_{10}, alquinilo C_{2}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, cicloalquil C_{3}-_{7}-alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquenilo C_{5}-_{7}, cicloalquenil C_{5}-_{7}- alquilo C_{1}-_{10}, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1}-_{10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, (CR_{10}R_{23})_{n}(S(O)_{m}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NHS(O)_{2}R_{18}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NO_{2}, (CR_{10}R_{23})_{n}CN, (CR_{10}R_{23})_{n}S(O)_{m}'NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)OR_{11},

\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }

C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18} R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; en los que los restos cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y heterociclico-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{4} es un anillo fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, o un anillo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, independientemente, por entre uno y tres sustituyentes y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17}, C(Z)OR_{16}, (CR_{10}R_{20})_{V}COR_{12}, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ZC(Z)R_{12}, NR_{10}C(Z)R_{16} o (CR_{10}R_{20})_{V}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, nitro, fenilo, C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{3}, (CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{25}, S(O)_{m}R_{25}, OR_{25}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{10}, ZC(Z)R_{25}, fenilo opcionalmente sustituido, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{25}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{7}R_{17} o (CR_{10}R_{20})_{m''}R_{13}R_{14};

\newpage

\hbox{S(O) _{m} }

R_{12} es hidrógeno o R_{16},

R_{15} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} o C(Z)-alquilo C_{1}-_{4};

R_{18} es un resto alquilo C_{1}-_{10}, cicloalquilo C_{3}-_{7}, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C_{1}-_{10}, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo, en el que los restos arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

\hbox{C _{1} - _{4} ,}

R_{25} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} o R_{8}; y

Z es oxígeno o azufre;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es un pirid-4-ilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es un pirmidin-4-ilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en el que el sustituyente opcional es Y.

5. El compuesto según la reivindicación 2 ó 3, en el que R_{4} es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que el fenilo o naftilo está sustituido una o más veces independientemente por halógeno, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, o alquilo C_{1}-_{4}.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} es hidrógeno.

8. El compuesto según la reivindicación 1, que es:

2-(4-Fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazina;

2-(6-Metoxi)naftil-2-il-3-(4-piridil)pirazina;

2-Naftil-2-il-3-(4-piridil)pirazina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Un método para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en la que interviene una CSBP/RK/p38-quinasa, en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

11. El método según la reivindicación 10, en el que la enfermedad en la que interviene la CSBP/RK/p38-quinasa es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, traumatismo neurológico/lesión craneal cerrada, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción del injerto contra el hospedador, rechazo de alotrasplante, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar y conjuntivitis.

12. Un compuesto de fórmula:

9

en la que:

R_{1} es hidrógeno, X-R_{a}, alquilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquiltio C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo C_{1}-_{4} opcionalmente sustituido, CH_{2}OR_{12}, amino, amino sustituido con mono y di-alquilo C_{1}-_{6}, N(R_{10})C(O)R_{b}, N(R_{10})S(O)_{2}R_{d}, o un anillo N-heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};

Y es CH o N;

X es oxígeno, azufre o NH;

n es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m' es un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

m'' es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 5;

\hbox{(CR _{10} R _{23} ) _{n} }

C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(Z)NR_{11}OR_{9}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)NR_{13}R_{14},
(CR_{10}R_{23})_{n}N(OR_{6})C(Z)R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}C(=NOR_{6})R_{11}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(=NR_{19})NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}OC(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)NR_{13}R_{14}, (CR_{10}R_{23})_{n}NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18} R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; en la que los restos cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y heterociclico-alquilo, pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{4} es un anillo fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, el cual está opcionalmente sustituido, independientemente, por entre uno y tres sustituyentes y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo, 5-naft-2-ilo o 6-naft-2-ilo, es halógeno, ciano, nitro, C(Z)NR_{7}R_{17}, C(Z)OR_{16}, (CR_{10}R_{20})_{V}COR_{12}, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1}-_{4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ZC(Z)R_{12}, NR_{10}C(Z)R_{16} o (CR_{10}R_{20})_{V}NR_{10}R_{20} y que, para otras posiciones de sustitución, es halógeno, ciano, nitro, fenilo, C(Z)NR_{13}R_{14}, C(Z)OR_{25}, (CR_{10}R_{20})_{m''}COR_{25}, S(O)_{m}R_{25}, OR_{25}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-_{10}, ZC(Z)R_{25}, fenilo opcionalmente sustituido, (CR_{10}R_{20})_{m''}NR_{10}C(Z)R_{25}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{8}, NR_{10}S(O)_{m'}R_{7}R_{17} o (CR_{10}R_{20})_{m''}R_{13}R_{14};

R_{7} y R_{17} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1}-_{4}, o R_{7} y R_{17}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de oxígeno, azufre o NR_{15};

\hbox{(CR _{10} R _{20} )nS(O) _{m} }

R_{12} es hidrógeno o R_{16},

R_{15} es hidrógeno, alquilo C_{1}-_{4} o C(Z)-alquilo C_{1}-_{4};

\hbox{C _{1} - _{4} ,}

R_{25} es heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1}-_{10} o R_{8}; y

Z es oxígeno o azufre;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que R_{1} es un pirid-4-ilo opcionalmente sustituido.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que R_{1} es un pirimidin-4-ilo opcionalmente sustituido.

15. El compuesto según la reivindicación 13 ó 14, en el que el sustituyente opcional es Y.

16. El compuesto según la reivindicación 13 ó 14, en el que R_{4} es un fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.

17. El compuesto según la reivindicación 16, en el que el fenilo o naftilo está sustituido uno o más veces independientemente por halógeno, SR_{5}, S(O)R_{5}, OR_{12}, alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, o alquilo C_{1}-_{4}.

18. El compuesto según la reivindicación 12, en el que R_{2} es hidrógeno.

19. El compuesto según la reivindicación 12, que es 2,3-dihidro-5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)pirazina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21. Un método para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en la que interviene una CSBP/RK/p38-quinasa en un mamífero que lo precise, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (II), según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19.

22. El método según la reivindicación 21, en el que la enfermedad en la que interviene la CSBP/RK/p38-quinasa es artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, y sinovitis aguda, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras enfermedades reumáticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, malaria cerebral, meningitis, accidente isquémico y hemorrágico, traumatismo neurológico/lesión craneal cerrada, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria pulmorar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, lesión por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, trombosis, glomerulonefritis, insuficiencia renal crónica, diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular, reacción del injerto contra el hospedador, rechazo de alotrasplante, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad neurodegenerativa, degeneración muscular, retinopatía diabética, degeneración macular, crecimiento tumoral y metástasis, enfermedad angiogénica, infección por rinovirus, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemadura solar y conjuntivitis.