ES2226008T3 - Derivados de 5-pirimidil-4-il-imidazol utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por csbp/rk/p38. - Google Patents
Derivados de 5-pirimidil-4-il-imidazol utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por csbp/rk/p38.Info
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Abstract
SE PRESENTAN NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZOLA 1,4,5-SUSTITUIDA Y COMPOSICIONES PARA SU USO EN AGENTES TERAPEUTICOS INHIBIDORES DE LA CITOQUINA.
Description
Derivados de
5-pirimidinil-4-il-imidazol
útiles para el tratamiento de enfermedades medidas por
CSBP/RK/p38.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de
compuestos de imidazol, a procesos para su preparación, y a su uso
en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y a
composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.
La Interleuquina-1
(IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son
sustancias biológicas producidas por diversas células, tales como
los monocitos o los macrófagos. Se ha demostrado que la
IL-1 media una variedad de actividades biológicas
que se piensa que son importantes en inmunorregulación y en otros
estados fisiológicos tales como inflamación [Véase, por ejemplo,
Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La
miríada de actividades biológicas conocidas de la
IL-1 incluyen activación de las células T
auxiliares, inducción de fiebre, estimulación de prostaglandinas o
producción de colagenasa, la quimiotaxis de neutrófilos, inducción
de proteínas en fase aguda y supresión de los niveles de hierro en
plasma.
Hay muchos estados patológicos en los que está
implicada una producción excesiva o no regulada de
IL-1 exacerbando y/o causando la enfermedad. Estos
incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios
agudos o crónicos, tales como la reacción inflamatoria inducida por
endotoxinas o enfermedad intestinal inflamatoria; tuberculosis,
ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
reumática, artritis rubeólica, y sinovitis aguda. Datos recientes
asocian también la actividad de la IL-1 a la
diabetes y a las células pancreáticas \beta.
Dinarello, J. Clinical Inmunology,
5(5), 287-297 (1985), revisa las actividades
biológicas que se han atribuido a la IL-1. Debería
notarse que algunos de estos efectos se han descrito por otros como
efectos indirectos de la IL-1.
La producción excesiva o no regulada de TNF ha
estado implicada en mediar o exacerbar cierto número de
enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados
artríticos; septicemia, choque séptico, choque endotóxico,
septicemia gram-negativa, síndrome de choque tóxico,
síndrome de malestar respiratorio en adultos, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesiones de reperfusión,
reacción de injerto frente hospedante, rechazos de aloinjertos,
fiebre y mialgias debidas a infección, tales como gripe, caquesia
secundaria a la infección o a la malignidad, caquexia secundaria al
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo
relacionado con el SIDA), formación de queloides, formación de
tejido cicatrizante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, o
piresis.
El SIDA resulta de la infección de linfocitos T
con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Al menos se han
identificado tres tipos o cepas de VIH, es decir,
VIH-1, VIH-2 y
VIH-3. Como consecuencia de la infección de VIH, se
altera la inmunidad mediada por células T y los individuos
infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o
neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en los linfocitos T
requiere la activación de los linfocitos T. Otros virus, tales como
VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos
T tras la activación de las células T y la expresión de proteínas
víricas está mediada o mantenida por la activación de tales células
T. Una vez que un linfocito T activado es infectado con VIH, el
linfocito T debe continuar manteniéndose en un estado activado para
permitir la expresión del gen del VIH y/o la replicación del VIH.
Las monoquinas, especialmente el TNF, están implicadas en las
expresiones de proteínas de VIH mediadas por células T activadas y/o
en la replicación del virus jugando un papel en mantener la
activación de los linfocitos T. Por tanto, la interferencia con la
actividad de monoquinas tal como por inhibición de la producción de
monoquinas, sobre todo TNF, en un individuo infectado por VIH ayuda
a limitar el mantenimiento de la activación de células T, reduciendo
por tanto la progresión de la infectividad de VIH a las células no
infectadas previamente que da como resultado un retardo o
eliminación de la progresión de la disfunción de la inmunidad
causada por la infección por VIH. Los monocitos, macrófagos, y
células relacionadas, tales como células de Kupffer y células
gliales, también han estado implicadas en el mantenimiento de la
infección por VIH. Estas células, como las células T, son dianas
para la replicación viral y el nivel de replicación viral es
dependiente del estado de activación de las células. Se ha
demostrado que las monoquinas, tales como TNF, activan la
replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Véase Poli, et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87;782-784 (1990)],
por tanto, la inhibición de la producción o la actividad de las
monoquinas ayuda a limitar la progresión del VIH como se estableció
antes para las células T.
Al TNF se le ha implicado también en varios
papeles con otras infecciones virales, tales como el virus de la
citomegalia (CMV), el virus de la gripe, y el virus del herpes por
razones similares a las reseñadas.
La interleuquina-8
(IL-8) es un factor quimiotáctico primeramente
identificado y caracterizado en 1987. La IL-8 es
producida por varios tipos de células incluyendo células
mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, y queratinocitos.
Su producción a partir de células endoteliales es inducida por la
IL-1, el TNF, o lipopolisacáridos (LPS). Se ha
demostrado que la IL-8 humana actúa sobre
neutrófilos de ratón, cobaya, rata y conejo. Se han aplicado muchos
nombres diferentes a la IL-8, tal como
proteina-1 (NAP-1) atrayente/de
activación de neutrófilos, factor quimiotáctico de neutrófilos
derivado de monocitos, factor activante de neutrófilos (FAN), y
factor quimiotáctico linfocítico de celulas T.
La IL-8 estimula una variedad de
funciones in vitro. Se ha demostrado que tienen propiedades
quimioatrayentes para neutrófilos, linfocitos-T, y
basófilos. Además induce la liberación de histamina de basófilos
tanto de los individuos normales como de los atípicos, así como la
liberación de enzima lisozomal y el estallido respiratorio de
neutrófilos. Se ha demostrado también que la IL-8
aumenta la expresión superficial de Mack-1 (CD 1
1b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis proteínica de novo,
esto puede contribuir a incrementar la adhesión de neutrófilos a las
células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan
por la infiltración masiva de neutrófilos. Las condiciones asociadas
con un incremento de la producción de IL-8 (que es
responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el lugar inflamado)
se beneficiaría de compuestos que son supresores de la producción de
IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una
amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas al igual que
otras citoquinas derivadas de leucocitos son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de
estados y condiciones patológicas. La inhibición de estas citoquinas
es beneficiosa en el control, reducción y alivio de muchos de estos
estados patológicos.
Sigue existiendo la necesidad de tratamiento, en
este campo, por compuestos que sean fármacos
anti-inflamatorios supresores de la citoquinas, es
decir compuestos que sean capaces de inhibir las citoquinas, tales
como la IL-1, IL-6,
IL-8 y el TNF.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
como se describen en la presente memoria, y a composiciones
farmacéuticas que incluyen estos compuestos y a un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
En particular la presente invención se refiere a
un método de tratamiento de la enfermedad mediada por la quinasa
CSBP/RK/p38, en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un nuevo
compuesto como el que se describe en la presente memoria.
Esta invención también se refiere a un método de
inhibir las citoquinas y al tratamiento de una enfermedad mediada
por citoquinas, en mamíferos que lo necesiten, que comprende
administrar al citado mamífero una cantidad efectiva de un nuevo
compuesto como el que se describe en la presente memoria.
Esta invención se refiere, más específicamente a
un método de inhibir la producción de IL- 1 en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar al mencionado mamífero una
cantidad efectiva de un nuevo compuesto como el que se describe en
la presente memoria.
Esta invención se refiere más específicamente a
un método de inhibir la producción de IL-8 en
mamíferos que lo necesiten, que comprende administrar al citado
mamífero una cantidad efectiva de un nuevo compuesto como el que se
describe en la presente memoria.
Esta invención se refiere más específicamente a
un método de inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo
necesite, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad
efectiva de un nuevo compuesto como el que se describe en la
presente memoria.
Los nuevos compuestos de la presente invención
son:
4-(4-Tiometilfenil-5[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)imidazol
4-(4-Tiometilfenil-5[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Metilsulfinilfenil-5[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(2-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-metoxifenil)amino)pirimidina-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(3-metoxifenil)amino)pirimidina-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)-imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos pueden obtenerse de manera conocida,
por ejemplo por su tratamiento con una cantidad apropiada de ácido
en presencia de un disolvente apropiado.
Las sales apropiadas farmacéuticamente aceptables
son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales
básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables del nuevo compuesto
aquí descrito se pueden formar también con un catión
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente
incluye un resto carboxilo. Los cationes aceptables
farmacéuticamente apropiados son bien conocidos por los expertos en
la técnica e incluyen cationes alcalinos,
alcalino-térreos, amonio y amonio cuaternario.
Es reconocido que los compuestos de la presente
invención pueden existir como esteroisómeros, regioisómeros, o
diastereoisómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos
de carbono asimétrico y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos dentro
del alcance de la presente invención.
Los compuestos incluidos en esta memoria se
describen genéricamente en la patente de EE.UU. 5.658.903 para uso
como inhibidores de la CSBP/RK/p38. Los compuestos pueden prepararse
como se describe más adelante en el apartado de Ejemplos de
síntesis, o pueden prepararse por métodos análogos a los descritos
en la patente de EE.UU 5.658.903.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
son procesos analógicos para preparar los nuevos compuestos como los
que aquí se describen, usando métodos como los descritos en la
patente de EE.UU. 5.658.903.
Los compuestos aquí incluidos, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden usarse en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier estado patológico de un ser humano u otro mamífero, el
cual está exacerbado o causado por la producción excesiva o no
regulada de citoquinas por tales células de mamífero, tales como,
pero no limitadas a monocitos y/o macrófagos, o por producción de
excesiva o no regulada de CSBP/RK/p38.
Estos compuestos son capaces de inhibir las
citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1,
IL-6, IL-8 y el TNF y son por tanto
de uso terapéutico. La IL-1, IL-6,
IL-8 y el TNF afectan a una amplia variedad de
células y tejidos y estas citoquinas, al igual que otras citoquinas
derivadas de los leucocitos, son mediadores inflamatorios
importantes y críticos de una amplia variedad de estados y
condiciones patológicas. La inhibición de estas citoquinas
pro-inflamatorias es beneficiosa en el control,
reducción y alivio de muchos de estos estados patológicos.
En consecuencia, la presente invención crea un
método de tratar una enfermedad mediada por citoquinas, que
comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con las
citoquinas de un nuevo compuesto como aquí se describe, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos son capaces de inhibir las
proteínas proinflamatorias inducibles, tales como la
COX-2, también citadas por muchos otros nombres,
tales como
prostaglandina-endoperoxido-sintasa-2
(PGHS-2) y son por tanto de uso terapéutico. Estos
mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de la
ciclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima inducible
COX-2. Por lo tanto, la regulación de la
COX-2 que es responsable de los productos derivados
del ácido araquidónico, tales como las prostaglandinas afecta a una
amplia variedad de células y tejidos que son mediadores
inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de
estados y circunstancias patológicas. La expresión de la
COX-1 no está afectada por estos compuestos. Esta
inhibición selectiva de COX-2 puede aliviar o evitar
el riesgo ulcerogénico asociado a la inhibición de
COX-1 inhibiendo con ello las prostaglandinas,
esenciales para los efectos citoprotectores. Así la inhibición de
estos mediadores pro-inflamatorios es aprovechable
para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados
patológicos. Una mayoría considerable de estos mediadores
inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han estado
implicados en el dolor, tal como en la sensibilización de los
receptores del dolor, o edema. Este aspecto de la gestión del dolor
incluye por lo tanto el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor
de cabeza, dolor canceroso, y dolor artrítico. Por tanto, los nuevos
compuestos aquí incluidos son de utilidad en la profilaxis o terapia
en un ser humano, u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de
la enzima COX-2.
En consecuencia, la presente memoria describe un
método de inhibir la síntesis de la COX-2 que
comprende administrar una cantidad efectiva de un nuevo compuesto
como aquí se describe. La presente memoria también describe un
método de tratamiento profiláctico en un ser humano, u otro
mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
Se ha identificado recientemente por varios
laboratorios independientemente un nuevo miembro de la familia de la
quinasa MAP, alternativamente denominada CSBP, p38, o RK. Véase por
ejemplo, la solicitud de patente de EE.UU. USSN 08/123175 de Lee
et al., presentada en septiembre de 1993, USSN; Lee et
al., PCT 94/10529 presentada el 16 septiembre 1994, y Lee et
al., Nature 300, n(72), 739-746 (Dic.
1994). La activación de esta nueva quinasa proteínica vía
fosforilación dual se ha observado en diferentes sistemas celulares
diferentes por estimulación por un amplio espectro de estímulos,
tales como excitación fisicoquímica y tratamiento con
lipopolisacaridos o citoquinas proinflamatorias, tales como la
interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Se
ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de la citoquina
de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la
actividad de la quinasa CSBP/p38/RK. Estos inhibidores son de ayuda
en determinar la implicación de las rutas de señalización en las
respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez puede
prescribirse una ruta definitiva de transducción de señales para la
acción de lipopolisacáridos en la producción de citoquina en
macrófagos.
Los inhibidores de citoquina por consiguiente se
ensayaron en varios modelos animales en cuanto a su actividad
anti-inflamatoria. Se eligieron sistemas modelo que
eran relativamente insensibles a los inhibidores de la
ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de los agentes
supresores de la citoquina. Los inhibidores exhibieron actividad
significativa en muchos de tales estudios in vivo. Lo más
notable es su efectividad en el modelo de artritis inducida por
colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de
choque endotóxico. En este último estudio, la reducción en el nivel
de plasma de TNF se correlaciona con la supervivencia y la
prevención de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico.
También es de gran importancia la efectividad de los compuestos en
la inhibición de la resorción de los huesos en un sistema de cultivo
de órganos de hueso largo fetal de rata. Griswold et al.,
(1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger,
et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61;
Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15,
533-538; Lee et al., (1993). B. Ann. N.Y.
Acad. Sci. 696, 149-170.
Otro aspecto de la presente invención, por lo
tanto, es el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa
CSBP/RK/p38, en un mamífero con necesidad de ello, que comprende
administrar al mencionado mamífero una cantidad efectiva de un
compuesto como los aquí descritos. Las enfermedades apropiadas
incluyen las aquí mencionadas para la IL-1,
IL-6, IL-8 y el TNF y más
específicamente las enfermedades que son enfermedades mediadas por
la quinasa CSBP/RK/p38. Éstas incluyen, pero no se limitan a ellas,
artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota,
artritis traumática, artritis rubeólica, sinovitis aguda,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, y otros
estados artríticos, septicemia, choque séptico, choque endotóxico,
septicemia gram-negativa, síndrome de choque tóxico,
asma, síndrome de malestar respiratorio en adultos, silicosis por
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, sarcoidosis pulmonar,
enfermedad de Alzheimer, ictus, trauma neurológico, alteración de la
reperfusión, lesiones del SNC, tales como trauma neurológico e
isquemia, incluyendo daños en cabeza abiertos y cerrados),
restenosis, tal como ocurre tras la angioplastia coronaria, daños en
la reperfusión cardiaca y renal, trombosis, glomerulonefritis,
malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica,
enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, reacción del injerto
frente al hospedante, rechazo de aloinjertos, diabetes, enfermedad
de Crohn, colitis ulcerosa o cualquier otra enfermedad intestinal
inflamatoria (EII), psoriasis, eczema, dermatitis por contacto,
psoriasis, piresis, quemaduras solares, conjuntivitis, esclerosis
múltiple, o degeneración muscular.
Las lesiones del SNC como aquí se definen
incluyen traumatismo en la cabeza tanto abierto como penetrante, tal
como por cirugía, daños por traumatismo en cabeza cerrada, tal como
por daño en la región de la cabeza. También se incluye dentro de
esta definición el ictus isquémico, particularmente en la zona del
cerebro.
El ictus isquémico se puede definir como un
transtorno neurológico funcional que resulta de suministro
insuficiente de sangre a una zona cerebral particular, habitualmente
como consecuencia de un émbolo, trombo, o cerramiento local por un
ateroma del vaso sanguíneo. El papel de las citoquinas inflamatorias
en este campo ha estado emergiendo y la presente invención
suministra un medio para el tratamiento potencial de estos daños. Ha
estado disponible un tratamiento relativamente escaso para un daño
agudo tal como estos.
El TNF-\alpha es una citoquina
con acciones proinflamatorias, incluyendo la expresión molecular de
adhesión de leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en
las lesiones del cerebro isquémico y de aquí que los compuestos que
inhiben o disminuyen los niveles de TNF pudieran ser útiles para el
tratamiento del daño cerebral isquémico. Véase Liu et al.,
Stoke, Vol. 25., No. 7, pp 1481-88 (1994) cuya
descripción se incorpora aquí como referencia.
Los modelos de daños en cabeza cerrada y el
tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos se analizan
en Shohami et al., J. Of Vaisc & Clinic Physiology and
Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992) cuya
descripción se incorpora aquí como referencia. Se encontró que el
tratamiento que reduce la formación de edema mejora el resultado
funcional en los animales tratados.
En particular, los nuevos compuestos aquí
descritos son útiles en la profilaxis o terapia de cualquier estado
patológico en un ser humano, u otro mamífero, que es exacerbado, o
causado por la producción excesiva o no regulada de
IL-1, IL-8 o TNF por tal célula de
mamífero, tal como monocitos y/o macrófagos, pero no limitado a
ellos.
En consecuencia, en otro aspecto, esta memoria
describe un método de inhibir la producción de IL-1
en un mamífero con necesidad de ello, que incluye administrar al
citado mamífero una cantidad efectiva de un nuevo compuesto como
aquí se describe.
Hay muchos estados patológicos en los cuales está
implicada una producción excesiva o no regulada de
IL-1 en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos
incluyen artritis reumatoides, osteoartritis, ictus, endotoxemia y/o
síndrome por choque tóxico, otras estados patológicos inflamatorios
agudos o crónicos tal como la reacción inflamatoria inducida por
endotoxinas o enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis,
ateroesclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, gota,
artritis traumática, artritis rubeólica y sinovitis aguda. Una
evidencia reciente también relaciona la actividad del
IL-1 con la diabetes, las células pancreáticas
\beta y la enfermedad de Alzheimer.
Esta memoria también describe un método de
inhibir la producción de TNF en un mamífero con necesidad de ello,
que comprende administrar al citado mamífero una cantidad efectiva
de un nuevo compuesto como aquí se describe.
La producción de TNF excesiva o no regulada ha
estado implicada en mediar o exacerbar cierto número de enfermedades
incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos,
septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia
gram-negativa, síndrome por choque tóxico, síndrome
de malestar respiratorio en adultos, ictus, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedad de resorción ósea, tal como osteoporosis, daños
por reperfusión, reacción del injerto frente al hospedante, rechazo
de injerto alogénico, fiebre y mialgias debidas a infección, tales
como gripe, caquexia secundaria a la infección o malignidad,
caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de
queloide, formación de tejido cicatrizante, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa y piresis.
Estos compuestos son también útiles en el
tratamiento de infecciones virales, donde tales virus son sensibles
a la sobre-regulación por TNF o reducirán la
producción de TNF in vivo. Los virus considerados para el
tratamiento son los que producen TNF como resultado de una
infección, o los que son sensibles a la inhibición, tales como por
replicación disminuida, directa o indirectamente, por los compuestos
inhibidores de TNF aquí descritos. Tales virus incluyen, pero no se
limitan a HIV-1, HIV-2 y
HIV-3, citomegalovirus (CMV), virus de la gripe,
adenovirus y el grupo de virus del herpes, tales como pero no solo
limitado a ellos, el herpes Zóster y el herpes Simplex.
Los nuevos compuestos aquí descritos pueden
usarse también en asociación con el tratamiento veterinario de
mamíferos, distintos de los seres humanos, con necesidad de
inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades producidas por
medio de TNF, tratables terapéuticamente o profilácticamente, en
animales incluye estados patológicos tales como los señalados
anteriormente, pero en particular las infecciones virales. Entre los
ejemplos de tales virus se incluyen, pero sin limitarse a ellos,
infecciones de lentivirus tales como, virus de anemia infecciosa
equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o
infecciones por retrovirus, tales como pero sin limitarse a ellos,
el virus de inmunodeficiencia felina (FIM), el virus de
inmunodeficiencia bovina, o el virus de inmunodeficiencia canina u
otras infecciones retrovirales.
Los compuestos pueden también usarse tópicamente
en el tratamiento o profilaxis de estados patológicos tópicos
posibilitados o exacerbados por producción excesiva de citoquina,
tal como por IL-1 o TNF respectivamente, tal como
articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otros estados
inflamatorios de la piel; estados inflamatorios de los ojos
incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y otros estados asociados a
la inflamación.
Estos compuestos pueden también ser útiles para
inhibir la producción de IL-8
(Interleuquina-8, NAP). En consecuencia, en otro
aspecto, esta invención se refiere a un método de inhibir la
producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite,
que comprende administrar al citado mamífero una cantidad efectiva
de un compuesto aquí descrito.
Hay muchos estados patológicos en que la
producción excesiva o no regulada de IL-8 está
implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades
se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos, tal como
psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, daños por
reperfusión cardiaca o renal, síndrome de malestar respiratorio en
adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades
están asociadas con la producción incrementada de
IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de
neutrófilos en el lugar de la inflamación. En contraste con otras
citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, y
IL-6), la IL-8 tiene la propiedad
única de promover la activación y quimiotaxis de neutrófilos. Por
tanto, la inhibición de la producción de IL-8
conduciría a una reducción directa en la infiltración de
neutrófilos.
Los compuestos aquí incluidos se administran en
una cantidad suficiente para inhibir la citoquina, en particular
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, producción tal que se regula bajando a los niveles normales, o
en algunos casos a niveles por debajo de lo normal, así como para
mejorar o prevenir el estado patológico. Niveles anormales de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, lo
constituyen: (i) grados de libertad (no unión celular) de
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF mayores que o igual a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier célula
asociada IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF; o (iii) la presencia de
IL-1, IL-6, IL-8 o
mRNA de TNF por encima de los niveles basales en células o tejidos
en que se produce IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos aquí
descritos son inhibidores de citoquinas, específicamente
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, se basa en los efectos de estos compuestos en la producción de
IL-1, IL-8, TNF, y la quinasa CSBP,
en los ensayos in vitro que aquí se describen.
Tal como aquí se utiliza, la expresión
"inhibición de la producción de IL-1
(IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere
a:
a) una disminución de niveles excesivos in
vivo de la citoquina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano a
los niveles normales o por debajo de los normales por inhibición de
la liberación in vivo de la citoquina por todas las células,
incluyendo pero no limitado a los monocitos o macrófagos;
b) una regulación a la baja, a los niveles
genómicos, de niveles de citoquina excesivos in vivo
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en un ser humano a niveles normales o por debajo de lo
normal;
c) una regulación a la baja, por inhibición de la
síntesis directa de la citoquina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) como un suceso
postraduccional; o
d) una regulación a la baja, a nivel
traduccional, de los niveles excesivos in vivo de la
citoquina (IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF) en un ser humano a niveles normales o
por debajo de lo normal.
Como aquí se utiliza, la expresión "enfermedad
o estado patológico mediado por TNF" se refiere a cualquier o a
todos los estados patológicos en los que el TNF juega un papel, bien
sea por la producción de TNF, o por causar que el TNF libere otra
monoquina, tal como IL-1, IL-6 o
IL-8 pero no limitándose a ellas. Un estado
patológico en que, por ejemplo, IL-1 es un
componente principal, y cuya producción o acción, se exacerba o
segrega en respuesta al TNF, sería considerado, por tanto un estado
patológico mediado por el TNF.
Como aquí se utiliza, el término "citoquina"
se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecte las
funciones de las células y sea una molécula que module las
interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria
o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero no se limita a,
monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células las
producen. Por ejemplo, una monoquina se refiere generalmente a la
producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un
macrófago y/o un monocito. Muchas otras células sin embargo también
producen monoquinas, tal como las células asesinas naturales,
fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales,
astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea,
queratinocitos epiderales y B-linfocitos. Las
linfoquinas se refieren generalmente a las que se producen por
células linfocíticas. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero no
se limitan a, la interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-6
(IL-6), interleuquina-8
(IL-8), Factor de Necrosis
Tumoral-alfa (TNF-\alpha) y
Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Tal como se utiliza aquí, la expresión
"interferencia citoquínica" o "cantidad supresora de
citoquina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto que
causará una disminución en los niveles in vivo de la
citoquina hasta los niveles normales y por debajo de los normales,
cuando se dan en un paciente para la profilaxis o tratamiento de un
estado patológico que se exacerba por, o es causado por, producción
excesiva o no regulada de citoquina.
Como aquí se utiliza, la citoquina se refiere
como en la frase "inhibición de una citoquina, para uso en el
tratamiento de un ser humano infectado por VIH" a una citoquina
que está implicada en (a) la iniciación y/o mantenimiento de la
activación de células T y/o expresión del gen del VIH mediado por
células T activadas y/o replicación y/o (b) cualquier problema
asociado a una enfermedad mediada por citoquinas, tal como caquexia
o degeneración muscular.
Puesto que el TNF-\beta
(también conocido como linfotoxina) tiene homología estructural
próxima con el TNF-\alpha (también conocido como
caquetina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas
similares y se fija al mismo receptor celular, ambos el
TNF-\alpha y TNF-\beta son
inhibidos por los compuestos de la presente invención y así son
mencionados aquí colectivamente como "TNF" a menos que sean
específicamente denominados de otro modo.
Para usar un compuesto, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en terapia, normalmente se formulará en
una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica
habitual. Esta invención, por tanto, también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, no
tóxica, de un nuevo compuesto, como aquí se describe, y un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos, sus sales farmacéuticamente
aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan
pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las rutas
usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por
ejemplo, oralmente, tópicamente, parentalmente o por inhalación. Los
compuestos pueden administrarse en formas convencionalmente
dosificadas preparadas combinando un compuesto con vehículos
farmacéuticos habituales de acuerdo con los procedimientos
convencionales. Los compuestos pueden también administrarse en dosis
convencionales en combinación con un segundo compuesto
terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden
implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes
de la forma apropiada para la preparación deseada. Se apreciará que
la forma y el carácter del vehículo o diluyente aceptable
farmacéuticamente es dictado por la cantidad de ingrediente activo
con el cual se va a combinar, la ruta de administración y otras
variables bien conocidas. El(los) vehículo(s)
debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser
compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y
no perjudiciales para el receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, o sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma
acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos
de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente
puede incluir material de retardo temporal bien conocido por la
técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solos o con cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas
farmacéuticas. Así, si se emplea un vehículo sólido, la preparación
puede ser comprimida, colocada en una cápsula de gelatina dura o en
forma de polvo o pelet o en la forma de una pastilla o trocisco. La
cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferiblemente
será de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g: Cuando se usa un
vehículo líquido, la preparación será en forma de un jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril,
tal como una suspensión líquida para ampollas o no acuosa.
Los compuestos pueden administrarse tópicamente,
es decir mediante administración no sistémica. Esto incluye la
aplicación de un compuesto externamente a la epidermis o la cavidad
bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de
modo que el compuesto no entre significativamente en el torrente
sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a la
administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones apropiadas para la
administración tópica incluye preparaciones líquidas o
semi-líquidas para penetración a través de la piel
al lugar de la inflamación, tales como linimentos, lociones, cremas,
pomadas o pastas, y gotas apropiadas para la administración al ojo,
oído o nariz. El ingrediente activo puede incluir, para
administración tópica, del 0,001% al 10% en p/p, por ejemplo de 1% a
2% en peso de la formulación. Puede, sin embargo, incluir tanto como
10% en p/p pero preferiblemente incluirá menos que 5% en p/p, más
preferiblemente de 0,1% a 1% en p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las apropiadas para la aplicación a la piel u ojo. Una
loción ocular puede incluir una solución acuosa estéril que contiene
opcionalmente un bactericida y puede prepararse por métodos
similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o
linimentos para aplicación en la piel pueden también incluir un
agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un
alcohol o cetona, y/o un humidificador, tal como glicerol o un
aceite, tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semi-sólidas de
los ingredientes activos para aplicación externa. Pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o
pulverizada, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o
no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base
grasa o no grasa. La base puede incluir hidrocarburos tales como
parafinas duras, blandas o líquidas, glicerol, cera de abejas, un
jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como
aceite de almendra, maiz, cacahuete, ricino o de oliva; lanolina o
sus derivados o ácidos grasos tal como ácido esteárico u oleico
junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La
formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo apropiado
tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un
éster de sorbitán o uno de sus derivados polioxietilénicos. También
pueden incluirse agentes en suspensión, tal como goma natural,
derivados de celulosa o materiales inorgánicos tal como sílices
silíceas, y otros ingredientes tal como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden incluir agua estéril o soluciones oleosas o suspensiones y
pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución
acuosa apropiada de un bactericida y/o un agente fungicida y/o
cualquier otro conservante apropiado, e incluyendo preferiblemente
un agente tensioactivo. La solución resultante puede entonces
clarificarse por filtración, transferirse a un envase apropiado que
luego se sella y esteriliza por autoclave o manteniéndolo a
98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la
solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al envase
por una técnica aséptica. Ejemplos de agentes bactericidas y
fungicidas apropiados para la inclusión en las gotas son el acetato
o nitrato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%)
y acetato de clorohexidina (0,01%). Los disolventes apropiados para
la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol
diluido y propilenglicol.
Los compuestos pueden administrarse por vía
parenteral, es decir por administración intravenosa, intramuscular,
intranasal, subcutánea, intrarrectal, intravaginal o
intraperitoneal. Las formas subcutáneas e intramusculares de
administración parenteral son generalmente preferidas. Las formas de
dosificación apropiadas para tal administración pueden prepararse
por técnicas convencionales. Los compuestos pueden también
administrarse por inhalación, es decir por administración intranasal
e inhalación oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal
administración, tal como una formulación de aerosol o un inhalador
de dosis medidas, pueden prepararse por técnicas conven-
cionales.
cionales.
Para todos los métodos de uso descritos aquí para
los compuestos, el régimen de dosificación oral diario será
preferentemente de alrededor de 0,01 a alrededor de 80 mg/kg del
peso corporal total, preferentemente de alrededor del 0,1 a
alrededor de 30 mg/kg, más preferentemente de alrededor de 0,2 mg a
15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario es de alrededor
de 0,01 a alrededor de 80 mg/kg del peso corporal total,
preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor de 30 mg/kg, y más
preferiblemente de alrededor de 0,2 mg a 15 mg/kg. El régimen de
dosificación diario tópico será preferentemente de 0,1 mg a 150 mg,
administrado de una a cuatro, preferentemente dos o tres veces al
día. El régimen de dosificación de la inhalación diaria será
preferentemente de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 1 mg/kg
por día. Un experto en la materia reconocerá que la cantidad óptima
y el espaciamiento de la dosificación de un compuesto, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, se determinará por la naturaleza
y extensión del estado que está siendo tratado, la forma, ruta y
lugar de la administración, y el paciente particular que está siendo
tratado, y que ese óptimo puede determinarse por técnicas
convencionales. Un experto en la materia apreciará también que el
curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un
compuesto dado por día para un número definido de días, puede
determinarse por los expertos en la materia usando un curso
convencional de ensayos de determinación del tratamiento.
Los nuevos compuestos pueden también usarse en
asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes
de los seres humanos, con necesidad de inhibición de citoquinas. En
particular, las enfermedades mediadas por citoquina para
tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen
estados patológicos tales como los aquí indicados en el apartado
Métodos de Tratamiento, pero en particular las infecciones virales.
Ejemplos de tales virus incluyen, pero no se limita a ellos,
infecciones por lentivirus tales como virus de la anemia infecciosa
equina, virus de la artritis caprina, virus visna, o virus maedi o
infecciones por retrovirus, tales como pero sin limitarse al virus
de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia
bovina, o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones
retrovirales.
Los efectos inhibidores de citoquina en los
compuestos de la presente invención se determinaron mediante ensayos
in vitro para la interleuquina-1
(IL-1), Factor de Necrosis Tumoral (FNT), FNT in
vivo, interleuquina-8 (IL-8):
proteina de fijación específica de citoquinas, quinasa CSBP,
prostaglandina-endoperoxido-sintasa-2
(PGHS-2), TNF-\alpha en ensayo de
lesiones cerebrales traumáticas, y modelo de lesiones del SNC para
mRNA de IL-\beta. Estos ensayos se han descrito
todos con detalle en la patente de EE.UU. 5.658.903.
Aunque el ensayo de la quinasa CSBP está descrito
en la patente de EE.UU. 5.658.903 se repite a continuación.
Este ensayo mide la transferencia catalizada por
CSBP de ^{32}P desde [a-^{32}P] ATP al residuo
de treonina en un receptor de factor de crecimiento epidérmico
(EGFR)-derivado peptídico (T669) con la siguiente
secuencia: KRELVEPL7PSGEAPNQALLR (residuos 661-681).
(Véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced
Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB
Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, publicado en
1996).
Las reacciones de la quinasa (volumen total 30
\mul) contienen: tampón Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2}10 mM;
ATP^{(1)} 170 \muM; ortovanadato de sodio 10 \muM; péptido
T669 0,4 mM; y 20-80 ng de CSBP2 purificada
expresada en levadura (Véase Lee et al., Nature 300,
n(72), 739-746 (Dec. 1994)). Los compuestos
(5 \mul de [6X] de solución madre (2)) se preincuban con la enzima
y el péptido durante 20 minutos sobre hielo previamente al comienzo
de las reacciones con ^{32}P/MgATP. Las reacciones se incuban a
30ºC durante 10 min y se detienen por la adición de 10 \mul de
ácido fosfórico 0,3 M. El péptido marcado con ^{32}P se separa
sobre filtros de fosfocelulosa (Wattman, p81) depositando 30 \mul
de mezcla de reacción. Los filtros se lavan 3 veces con ácido
fosfórico 75 mM seguido de dos lavados con H_{2}O, y recuento
\hbox{del ^{32} P.}
^{(1)} La Km de CSBP para ATP se determinó que
era 170 \muM. Por lo tanto, los compuestos se someten a selección
al valor Km de ATP.
^{(2)} Los compuestos se disuelven
habitualmente en DMSO y se diluyen en tampón Hepes 25 nM para
obtener la concentración final de DMSO de 0,17%.
Los Ejemplos 1 a 7, aquí incluidos, han
demostrado todos actividad inhibidora positiva de una CI_{50} de
<50 \muM en este ensayo de quinasa.
Se describirá ahora la invención con referencia a
los siguiente Ejemplos que son meramente ilustrativos y no han de
ser interpretados como una limitación del alcance de la presente
invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados,
todos los disolventes son de la más alta pureza disponible y todas
las reacciones se llevaron a cabo bajo condiciones anhídras en una
atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en
grados centígrados (ºC). El espectro de masas se realizó en un
espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo de átomos rápidos, a
menos que se indique de otro modo. El espectro
^{1}H-RMN (en adelante "RMN") se registró a
250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las
multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t =
triplete, q = cuartete, m = multiplete y br indica señal ancha. Sat.
indica una solución saturada, eq indica la proporción de un
equivalente molar de reactivo en relación al reactante principal. La
cromatografía de desarrollo rápido se lleva a cabo sobre gel de
sílice Merck 60 (malla 230-400).
[5-(2-fenilamino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
500 mg, 1,21 mmol], producido de
acuerdo con el Ejemplo 19 de la patente de EE.UU. 5.658.903, y tiometóxido de sodio (254 mg, 3,6 mmol) se disolvieron en DMF. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 90ºC. La mayoría del DMF se evaporó a alto vacío. Se veirtió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta obtener un sólido blanco. Se recristaliza en EtOAc/Hexano (1:9) para suministrar el compuesto del epígrafe (300 mg). ESP+ (Espec. Masas) m/z 443 (MH+).
acuerdo con el Ejemplo 19 de la patente de EE.UU. 5.658.903, y tiometóxido de sodio (254 mg, 3,6 mmol) se disolvieron en DMF. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a 90ºC. La mayoría del DMF se evaporó a alto vacío. Se veirtió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con NaHCO_{3}, salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron hasta obtener un sólido blanco. Se recristaliza en EtOAc/Hexano (1:9) para suministrar el compuesto del epígrafe (300 mg). ESP+ (Espec. Masas) m/z 443 (MH+).
El producto del Ejemplo previo (300 mg, 0,68
mmol) se disolvió en THF enfriado a -10º y se añadió oxona (417 mg,
0,68 mmol) en agua (5 ml) gota a gota (T<5ºC). La mezcla
resultante se calentó a 20ºC durante 50 minutos, se vertió en una
mezcla agitada vigorosamente, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró hasta obtener un sólido blanco. Se recristalizó en
EtOAc/Hexano (1:10) para suministrar el compuesto del epígrafe (200
mg). p.f.= 190-193ºC.
Ejemplo de referencia
1
Usando un reactivo amiduro de aluminio como se
preparó por el procedimiento del Ejemplo 15 de la patente de EE.UU.
5.658.903, excepto que se sustituyó la
3-bromoanilina por 4-fluoroanilina y
haciendo reaccionar con
5-(2-metilsulfinil-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
[preparado de acuerdo con el Ejemplo 19 (c) de la patente EE.UU.
5.658.903] y usando el procedimiento general que se indica en el
Ejemplo 15 de la patente indicada se obtiene el compuesto del
epígrafe.
El producto de la etapa previa se trató de
acuerdo al procedimiento 19 (e) de la patente de EE.UU. 5.658.903,
para suministrar el compuesto del epígrafe. ES+MS m/z = 433
(M^{+}+H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general indicado en el Ejemplo 3 (a) y (b), antes,
pero sustituyendo (empleando) la 2-fluoroanilina
como el componente de anilina. ES+MS m/z = 433
(M^{+}+H).
Ejemplo de referencia
2
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general como se indicó de acuerdo con el Ejemplo 20
(c) de la Patente de EE.UU. 5.658.903, pero sustituyendo
4-benciloxifenilguanidina como el componente de
guanidina. ES+MS m/z = 593 (M^{+}+H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general indicado en el Ejemplo 3 (a) y (b), pero
sustituyendo (empleando) 4-metoxianilina como el
componente de anilina. ES+MS m/z = 445 (M^{+}+H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general imdicado en el Ejemplo 3 (a) y (b), pero
sustituyendo (empleando) 3-metoxianilina como el
componente de anilina. ES+MS m/z = 445 (M^{+}+H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general indicado en el Ejemplo 3 (a) y (b), pero
sustituyendo (empleando) 2-metoxianilina como el
componente de anilina. ES+MS m/z = 445 (M^{+}+H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
procedimiento general indicado en el Ejemplo 3 (a) y (b), pero
sustituyendo (empleando)
3-fluor-2-metilanilina
como el componente de anilina. ES+MS m/z = 447
(M^{+}+H).
Mediante métodos análogos a los descritos arriba
para los Ejemplos 1 y 7 y los Ejemplos de Referencia 1 y 2 pueden
sintetizarse los compuestos adicionales siguientes:
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)-imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)-imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
y
cis
4-(4-Fluorofenil-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-ilo]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol.
Claims (7)
1. Un compuesto que es:
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxiciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-ciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imida-
zol;
zol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imida-
zol;
zol;
trans
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imida-
zol;
zol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(5-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
cis
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-fluoro-2-clorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(4-hidroxi-4-metilciclohexil)imidazol;
o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto que es:
4-(4-Tiometilfenil)-5-[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-etoxicarbonilpiperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Tiometilfenil)-5-[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Metilsulfinilfenil)-5-[(2-(fenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(2-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-benciloxifenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(1-etoxicarbonil-piperidin-4-ilo);
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(4-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(3-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-5-[(2-(2-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
4-(4-Fluorolfenil)-5-[(2-(3-fluoro-2-metilfenil)amino)pirimidin-4-il]-1-(piperidin-4-il)imidazol;
o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la revindicación 1 y 2, y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con la
revindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 en
un mamífero.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
donde la enfermedad mediada por la quinasa CSBP/RK/p38 es artritis
psoriásica, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
traumática, artritis rubeólica, sinovitis aguda, espondilitis
reumatoidea, osteoartritis, artritis gotosa, u otros estados
artríticos;
septicemia, choque séptico, choque endotóxico,
septicemia gram-negativa o síndrome por choque
tóxico; enfermedad de Alzheimer, ictus, neurotrauma, daños del SNC,
daños por reperfusión, restenosis, daños por reperfusión cardiaca y
renal, trombosis, o glomerulonefritis;
asma, síndrome de malestar respiratorio en
adultos, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, o
sarcoidosis pulmonar;
enfermedad por resorción ósea, u
osteoporosis;
diabetes, reacción de injerto frente a
hospedante, o rechazo de aloinjerto;
enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración muscular,
eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, piresis, quemaduras de
sol, conjuntivitis, o malaria cerebral.
6. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de inflamación en un mamífero.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de osteoporosis.
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