ES2237843T3 - Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es 4-pirimidinilo, que está sustituido en la posición 2 con Y-Ra; Y es oxígeno o azufre R4 es fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi C1-4, metanosulfonamido o acetamido, o R4 es fenilo disustituido en la posición 3, 4 con cloro o flúor; R2 es ¿C(H) (A)(R22); A es alquilo C1-6 sustituido por OR11, en el que R11 es hidrógeno, fenilo, naftilo, fenilalquilo o naftilalquilo; NR13R14, en el que R13 y R14 representan, independientemente, alquilo C1-4 o bencilo; OC(Z)R11 en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4; o C(Z)OR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-4; Z es oxígeno o azufre; R22 es alquilo C1-6 sustituido por OR11, en el que R11 es hidrógeno, arilo o arilalquilo; S(O)mR18, en el que m es 0 y R18 es alquilo C1-6; bencilo o fenetilo; Ra es fenilo o fenilo sustituido por halógeno, aminocarbonilo, alquilo, ciano, alquiltiol, hidroxi, alcoxi, fenoxi, benciloxi, fenilo,metilendioxi, trifluorometilo, metilsulfonilfenilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de
compuestos de imidazol, a procedimientos para su preparación, a su
uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por CSBP/p38 y a
composiciones farmacéuticas de uso en esa terapia.
La transducción se señales intracelulares es el
medio por el que las células responden a estímulos extracelulares.
Independientemente de la naturaleza del receptor de la superficie
celular (por ejemplo, una proteína tirosina-quinasa
o siete G-proteínas de transmembrana acopladas),
las proteínaquinasas y fosfatasas junto con las fosfolipasas son la
maquinaria esencial con la que la señal que transmite dentro de la
célula [Marshall, J.C., Cell, 80, 179-278 (1995)].
Las proteína quinasas se pueden clasificar en 5 clases, siendo las
dos principales las tirosinaquinasas y las serina/treonina quinasas
dependiendo de si la enzima fosforila su(s)
sustrato(s) en restos específicos de tirosina(s) o
serina/treonina(s)
[Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification), p. 3, Hunter, T.; Sefton, B.M. eds., vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991).
[Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification), p. 3, Hunter, T.; Sefton, B.M. eds., vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991).
Para la mayoría de las respuestas biológicas,
están implicadas muchas quinasas intracelulares y una quinasa
individual puede estar involucrada en más de un acontecimiento
señalizador. Con frecuencia, estas quinasas son citosólicas y pueden
translocalizarse al núcleo o los ribosomas, donde pueden afectar a
acontecimientos transcripcionales o translacionales,
respectivamente. Hoy en día se entiende mucho mejor la implicación
de quinasas en el control transcripcional que su efecto sobre la
translación, como lo indican los estudios sobre la transducción de
señales inducidas por el factor de crecimiento que involucra la
MAP/ERK quinasa [Marshall, C.J., Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz,
I., Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R.
y Krebs, E.G., FASEB J., 726-735 (1995)].
Si bien muchas rutas de señalización son parte de
la homeoestasis de células, numerosas citoquinas (por ejemplo,
IL-1 y TNF) y ciertos otros mediadores de
inflamación (por ejemplo, COX-2 e iNOS) se producen
sólo como respuesta a señales de tensión tales como
lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Las primeras indicaciones que
sugerían que la ruta de transducción de señal que conduce a la
biosíntesis de citoquinas inducida por LPS implicaba proteína
quinasas, vinieron de estudios de Weinstein [Weinstein y otros, J.
Immunol. 151, 3829 (1993)], pero no se identificaron las proteína
quinasas implicadas. Trabajando con una perspectiva similar, Han
[Han y otros, Science, 265, 808 (1994)] identificaron la
murino-p38 como una quinasa que se
tirosina-fosforila en respuesta a LPS. Una prueba
definitiva de la implicación de la p38-quinasa en
la ruta de transducción de señal estimulada por LPS que conduce a la
iniciación de la biosíntesis de citoquinas proinflamatorias fue
aportada por el descubrimiento independiente de la p38 quinasa por
Lee [Lee y otros, Nature, 372, 739 (1994)] como la diana molecular
para una nueva clase de agentes antiinflamatorios. El
descubrimiento de la p38 (denominada CSBP 1 y 2 por Lee),
proporcionó un mecanismo de acción de una clase de compuestos
antiinflamatorios para los que SK&F 86002 era el ejemplo
prototípico. Estos compuestos inhibían la síntesis de
IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en
el intervalo bajo de mM [Lee y otros, Int. J. Immunopharmac.
10(7), 835 (1988)] y exhibían actividad en modelos animales
que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee y otros,
Annals. N.Y. Acad. Sci. 696, 149 (1993)].
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(Gráfico pasa a página
siguiente)
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Se ha establecido ahora firmemente que la
CSBP/p38 es una de varias quinasas implicadas en una ruta de
transducción de señales de tensión-respuesta que es
paralela y en gran parte independiente de la cascada de
proteína-quinasa análoga activada por mitógenos
(MAP), Fig. 1. Las señales de tensión, incluidas LPS, citoquinas
proinflamatorias, oxidantes, luz UV y tensión osmótica, activan las
quinasas aguas arriba de la CSBP/p38 en treonina 180 y tirosina 182,
lo que da por resultado la activación de CSBP/p38. La MAPKAP
quinasa-2 y la MAPKAP quinasa-3 se
han identificado como sustratos aguas abajo de CSBP/p38 que, a su
vez, fosforilan la proteína Hsp 27 de choque térmico (Fig. 2). No se
conoce todavía si MAPKAP-2,
MAPKAP-3, Mnk 1 o Mnk 2 están implicadas en la
biosíntesis de citoquinas o, alternativamente, si los inhibidores de
CSBP/p38 quinasa pueden regular la biosíntesis de citoquinas por
bloqueo de un sustrato aún no identificado aguas abajo de CSBP/p38
[Cohen, P. Trends Cell. Biol. 353-361 (1997)].
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(Gráfico pasa a página
siguente)
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Lo que sí se conoce, sin embargo, es que, además
de inhibir IL-1 y TNF, los inhibidores de CSBP/p38
quinasa (SK&F 86002 y SB 203580) también disminuyen la síntesis
de una amplia variedad de proteínas antiinflamatorias, incluidas
IL-6, IL-8, GM-CSF y
COX-2. Los inhibidores de CSBP/p38 quinasa han
revelado que también suprimen la expresión inducida por TNF de
VCAM-1 en células endoteliales, la fosforilación
inducida por TNF y la activación de PLA2 citosólica y la biosínteis
estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina.
Estos datos y otros adicionales demuestran que la CSBP/p38 quinasa
está implicada, no sólo en la síntesis de citoquinas, sino también
en la señalización de citoquinas [CSBP/p38 quinasa, revisión por
Cohen, P., Trends Cell. Biol., 353-361 (1997)].
La interleuquina-1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) son
sustancias biológicas producidas por varias células tales como
monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que IL-1
media una variedad de actividades biológicas que se cree que son
importantes en la inmunorregulción y otras dolencias fisiológicas
tales como inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello y otros, Rev.
Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas
conocidas de la IL-1 incluye la activación de
células T cooperadoras, la inducción de fiebre, la estimulción de
prostaglandinas o la producción de colagenasa, la quimiotaxis
neutrófila, la inducción de proteínas en fase aguda y la supresión
de niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está
implicada la producción excesiva o no regulada de
IL-1 en la exacerbación y/o la causa de la
enfermedad. Entre ellos están incluidas artritis reumatoide,
osteoartritis, endotoxemia y/ síndrome de choque tóxico, otros
estados de enfermedad inflamatoria crónica tales como reacción
inflamatoria inducida por endotoxinas, o enfermedad inflamatoria
del intestino; tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración
muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter,
artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubela y
sinovitis aguda. Evidencia reciente relaciona también la actividad
de IL-1 con la diabetes y células pancreaticas
\beta [revisión de las actividades biológicas que se ha atribuido
a IL-1, Dinarello, J. Clinical Immunology,
5(5), 287-297 (1985)].
La producción excesiva o no regulada de TNF se ha
implicado en la mediación o exacerbación de un número de
enfermedades, incluidas artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias
artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
nagativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distención
respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad pulmonar
inflamatoria crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar, enfermedades
de resorción ósea, lesión de reperfusión, reacción de injerto
frente a huésped, rechazo alográficos, fiebre y mialgias debidas a
infección, tales como gripe, caquexia secundaria a infección o
malignidad, caquexia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(AIDS), AIDS, ARC (complejo relacionado con AIDS), formación de
queloides, tormación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa o piresis.
La interleuquina-8
(IL-8) es un factor quimiotáctico producido por
varios tipos de células, incluidas células mononucleares,
fibroblastos, células endoteliales y queratinocitos. Su producción a
partir de células endoteliales está inducida por
IL-1, TNF o lipopolisacáridos (LPS). La
IL-8 estimula un número de funciones in
vitro. Se ha visto que tiene propiedades quimioatractivas para
neutrófilos, T-linfocitos y basófilos. Además,
induce la liberación de histamina de los basófilos tanto de
individuos normales como atópicos así como la liberación de
enzimas lisozomales y la secreción respiratoria de neutrófilos.
También se ha visto que la IL-8 aumenta la
expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre
neutrófilos sin la síntesis de proteínas de novo, pudiendo
contribuir esto a una adherencia incrementada de loa neutrófilos a
las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se
caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Las
dolencias asociadas a un aumento de la producción de
IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de
neutrófilos en el sitio de la inflamación) serían beneficiadas por
compuestos que suprimen la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una
amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas así como
otras citoquinas derivadas de leucocitos son mediadores importantes
y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedad y
dolencias. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para
controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de
enfermedad.
La inhibición de la transducción de señales por
la vía de la CSBP/p38 que, además de la IL-1, TNF y
IL-8 descritas antes se requiere también para la
síntesis y/o la acción de varias proteínas proinflamatorias
adicionales (esto es, IL-6, GM-CSF,
COX-2, colagenasa y estromelisina) se espera que sea
un mecanismo muy efectivo para regular la excesiva y destructiva
activación del sistema inmune. Esta esperanza está basada en las
potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para
los inhibidores de CABP/p38 quinasa [Badger y otros, J. Pharm. Exp.
Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold y otros,
Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)].
Las patentes U.S. nº. 5.593.911 y nº. 5.593.992
describen compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y
compuestos para uso en terapia como inhibidores de citoquinas.
Hay necesidad de un tratamiento, en este campo,
con compuestos que sean fármacos supresores de citoquinas y
antiinflamatorios, esto es, compuestos que sean capaces de inhibir
la CSBP/p38/RK quinasa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención se refiere al uso de un compuesto
de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa en un
mamífero que lo necesita.
Esta invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para
inhibir citoquinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por
citoquinas en un mamífero que lo necesita.
Más específicamente, esta invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un
medicamento para inhibir la producción de IL-1 en un
mamífero que lo necesita.
Más específicamente, esta invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un
medicamento para inhibir la producción de IL-8 en un
mamífero que lo necesita.
Más específicamente, esta invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I) para la manufactura de un
medicamento para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo
necesita.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que
R_{1} es 4-pirimidinilo, que
está sustituido en la posición 2 con Y-R_{a};
Y es oxígeno o azufre
R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la
posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor,
cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o
acetamido, o R_{4} es fenilo disustituido en la posición 3,4 con
cloro o flúor;
R_{2} es -C(H) (A)(R_{22});
A es alquilo C_{1-6} sustituido
por OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno, fenilo, naftilo,
fenilalquilo o naftilalquilo; NR_{13}R_{14}, en el que R_{13}
y R_{14} representan, independientemente, alquilo
C_{1-4} o bencilo; OC(Z)R_{11} en
el que R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o
C(Z)OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4};
Z es oxígeno o azufre;
R_{22} es alquilo C_{1-6}
sustituido por OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno, arilo o
arilalquilo; S(O)mR_{18}, en el que m es 0 y
R_{18} es alquilo C_{1-6}; bencilo o
fenetilo;
R_{a} es fenilo o fenilo sustituido por
halógeno, aminocarbonilo, alquilo, ciano, alquiltiol, hidroxi,
alcoxi, fenoxi, benciloxi, fenilo, metilendioxi, trifluorometilo,
metilsulfonilfenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
Cuando R_{a} es fenilo sustituido,
preferiblemente, la sustitución en el anillo de fenilo es en la
posición 4. El sustituyente preferido en el grupo fenilo es flúor,
o cloro o metilo. Preferiblemente, R_{4} es
4-fluorofenilo.
Adecuadamente, Z es oxígeno o azufre,
preferiblemente oxígeno.
Preferiblemente, A es OR_{11} y R_{11} es
hidrógeno.
Preferiblemente, uno de A o R_{22}, o ambos,
representan alquilo C_{1-6} OR_{11}, siendo
R_{11} hidrógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
son bien conocidas por los expertos en la técnica y entre ellas
están incluidas sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y
ácido mandélico.
Además, se pueden formar también sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) con un
catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo
sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por los expertos en
la técnica y entre ellos están incluidos cationes de metales
alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario.
El término "halo" o "halógenos" se usa
aquí para designar los halógenos, cloro, flúor, bromo y yodo.
El término "alquilo
C_{1-6}" o "alquilo" se usa aquí para
designar radicales de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono, a no ser que se limite de otra forma la longitud de la
cadena, entre los que están inculidos, aunque no exclusivamente,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo, etc.
El término "arilo" se usa aquí para designar
fenilo y naftilo.
Se señala que los compuestos de la presente
invención pueden existir como estereoisómeros, regioisómeros o
diastereómeros. Estos compuestos pueden contener uno o más átomos de
carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos están incluidos dentro
del ámbito de la presente invención.
Entre los ejemplos de compuestos de fórmula (I)
están incluidos:
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il]-imidazol;
1-(1-hidroxi-2-fenilet-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-imidazol;
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener
aplicando procedimientos de síntesis, algunos de los cuales se
ilustran en los Esquemas I a XII de la memoria. La síntesis que se
proporciona en estos Esquemas es aplicable para producir compuestos
de fórmula (I) que tienen varios de los diferentes grupos R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} que se hacen reaccionar, empleando
sustituyentes opcionales que están protegidos adecuadamente, para
tener compatibilidad con las reacciones presentadas. La posterior
desprotección en esos caso da los compuestos de la naturaleza
descrita en general. Si bien los Esquemas describen compuestos de
fórmula (I) en los que Y es oxígeno, un experto en la técnica podría
fácilmente obtener compuestos de fórmula (I) en los que Y es azufre
usando procedimientos de reacción similares a los que se presentan
aquí a modo de ejemplo.
Una vez que se ha establecido el núcleo de
imidazol, se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I)
aplicando técnicas estándar para interconversión de grupos
funcionales, bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, un compuesto
de la fórmula (I) en la que R_{2} es alquilo
C_{1-6} sustituido con halógeno se puede hacer
reaccionar con una amina R_{13}R_{14}NH para que resulte el
correspondiente compuesto alquilo
C_{1-6}NR_{13}R_{14}, o se puede hacer
reaccionar con una sal de un metal alcalino de R_{18}SH para que
resulte el correspondiente compuesto alquilo
C_{1-6}SR_{18}.
Esquema
I
En el Esquema I, los compuestos de fórmula (I) se
preparan adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(II) con un compuesto de la fórmula (III) en la que p es 0 o 2,
R_{1}, R_{2} y R_{4} son lo que se ha definido aquí para la
fórmula (I) o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y
R_{4} y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y luego,
si es necesario, se convierte un precursor de R_{1}, R_{2} y
R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}. Se señala que el
resto R_{2} de R_{2}NH_{2} que se hace reaccionar con
R_{1}CHO para formar la imina, fórmula (III), cuando contiene un
grupo funcional tal como una amina secundaria, un alcohol o un
compuesto tiol, debe ser adecuadamente protegido. Se pueden
encontrar grupos protectores adecuados en Protecting Groups in
Organic Synthesis, Greene T.W.,
Wiley-Interscience, New York, 1981, cuya
descripción se incorpora aquí por referencia. Por ejemplo, cuando
R_{2} es un anillo heterocíclico, tal como un anillo de
piperidina, el nitrógeno se protege con grupos tales como
t-Boc, CO_{2}R_{18} o un resto arilalquilo
sustituido.
Es adecuado realizar la reacción a temperatura
ambiente o con enfriamiento (por ejemplo, de -50ºC a 10ºC), o con
calentamiento en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno,
DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano en
presencia de una base apropiada tal como K_{2}CO_{3},
t-buNH_{2},
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), o una base de guanidina tal como
1,5,7-triaza-biciclo[4.4.0]dec-5-eno
(TBD). Se ha encontrado que los intermedios de fórmula (II) son muy
estables y aptos para de ser almacenados durante un tiempo
prolongado. Preferiblemente, p es 2. PTC se define como un
catalizador de transferencia de fase utilizable en este
contexto.
Los compuestos de fórmula (II) tienen la
estructura
en la que p es 0 o 2; R_{4} es lo
definido para la fórmula (I) y Ar es un arilo opcionalmente
sustituido, según se ha definido antes. Es adecuado que Ar sea
fenilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halo.
Preferiblemente, Ar es fenilo o 4-metilfenilo, esto
es, un derivado de
tosilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) en el
que p = 2, con un compuesto de la fórmula
(III)-Esquema I da consistentemente rendimientos más
altos de compuestos de fórmula (I) que cuando p = 0. Además, la
reacción de compuestos de fórmula (II) en los que p = 2 es más
atractiva desde el punto de vista ambiental y el económico. Cuando p
= 0, el disolvente preferentemente usado es cloruro de metileno, que
ambientalmente no es atractivo para producción a gran escala, y la
base preferida, TBO, es también cara y produce algunos subproductos
e impurezas más que cuando se usa la síntesis comercialmente
atractiva (p = 2) como se describe más adelante.
Como se ha señalado, el Esquema 1 utiliza las
cicloadiciones 1,3-dipolares de un anión de un
tiometilisocianuro de arilo (cuando p = 0) a una imina. Más
específicamente, esta reacción requiere usar una base fuerte tal
como una base amina en la etapa de desprotonación. Se prefiere el
TBD comercialmente asequible, aunque también se pueden usar el
t-butóxido, o la hexametildisilazida de Li^{+} o
Na^{+} o K^{+}, Si bien el cloruro de metileno es el disolvente
preferido, se pueden usar otros disolventes halogenados tales como
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como THF, DME,
DMF, dietiléter, t-butil metil éter, así como
acetonitrilo, tolueno, o mezclas de ellos. La reacción puede tener
lugar entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 40ºC,
preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 23ºC,
más preferiblemente entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
10ºC y, muy preferiblemente, a aproximadamente 4ºC para reacciones
en que está involucrado un grupo R_{1} de pirimidina. Para
compuestos en los que R_{1} es piridina, se admite que puede ser
necesario variar las condiciones en cuanto a la temperatura de
reacción y el disolvente, como puede ser rebajar la temperatura a
aproximadamente -50ºC o cambiar el disolvente a THF.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
(I) se pueden preparar por acoplamiento de un derivado adecuado de
un compuesto de fórmula (IX)
en la que T_{1} es hidrógeno y
T_{4} es R_{4} o, alternativamente, T_{1} es R_{1} y
T_{4} es H, siendo R_{1}, R_{2} y R_{4} lo definido aquí
antes, con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado adecuado
del anillo de heteroarilo R_{1}H, en condiciones de acoplamiento
del anillo para efectuar el acoplamiento del R_{1} del anilo de
heteroarilo al núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando
T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado de R_{4}H del anillo
de arilo, en condiciones de acoplamiento del anillo, para efectuar
el acoplamiento del R_{4} del anillo de arilo al núcleo de
imidazol en la posición
4.
Tales reacciones de acoplamiento aril/heteroarilo
son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por lo general,
un equivalente sintético organometálico de un anión de un
componente se acopla con un derivado reactivo del segundo
componente en presencia de un catalizador adecuado. El anión
equivalente se puede formar a partir del imidazol de fórmula (IX),
en cuyo caso el compuesto de aril/heteroarilo proporciona el
derivado reactivo, o el compuesto arilo/heteroarilo, en cuyo caso
el imidazol proporciona el derivado reactivo. Consecuentemente, el
grupo de derivados adecuados del compuesto de fórmula (IX) o los
anillos de arilo/heteroarilo incluye derivados organometálicos
tales como derivados organomagnésicos, organozinc, órgano estaño y
de ácido borónico, incluidos los derivados de bromo, yodo,
fluorosulfonato y trifluorometanosulfonato. Los procedimientos
adecuados se discuten en el documento WO 91/19497, cuyo contenido
se incorpora aquí por referencia.
Los derivados adecuados de organomagnesio y
organozinc de un compuestos de fórmula (IX) se pueden hacer
reaccionar con un halógeno o un derivado fluorosulfonato o triflato
del anillo de heteroarilo o arilo en presencia de un catalizador de
acoplamiento de anillos, tal como un catalizador de
paladio(0) o paladio(II) siguiendo el procedimiento de
Kumada y otros, Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981).
Entre los catalizadores adecuados están incluidos
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio y
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino)-butano],
opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como
trietilamina. Además, para acoplamiento de un anillo de arilo,
también se puede usar un catalizador de níquel (II), tal como
Ni(II)Cl_{2}(1,2-bifenilfosfino)etano,
siguiendo el procedimiento de Pridgen y otros, J. Org. Chem., 1982,
47 4319. Entre los disolventes adecuados está incluida
hexametilfosforamida. Cuando el anillo de arilo es
4-priidilo, entre los derivados adecuados están
incluidos 4-bromo- y
4-yodo-piridina y los ésteres
fluorosulfonato y triflato de
4-hidroxi-piridina. Análogamente,
entre los derivados adecuados para cuando el anillo de arilo es
fenilo están incluidos los derivados de bromo, fluorosulfonato,
triflato y, preferiblemente, yodo. Se pueden obtener derivados
organomagnésicos y organozinc adecuados tratando un compuesto de
fórmula (IX) o su derivado bromado con un compuesto de alquiltio
para obtener el correspondiente reactivo de litio por
desprotonación o transmetalización, respectivamente. Este intermedio
de litio se puede tratar luego con un exceso de un haluro de
magnesio o un haluro de zinc para que resulte el correspondiente
reactivo organometálico.
Un derivado trialquilestaño del compuesto de
fórmula (IX) se puede tratar con un derivado bromuro,
fluorosulfonato, triflato o, preferiblemente, yoduro, de un
compuesto de anillo arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte tal
como tetrahidrofurano, que preferiblemente contiene 10% de
hexametilfosforamida, en presencia de un catalizador de acoplamiento
adecuado, tal como un catalizador de paladio(0), por ejemplo,
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio, por el método descrito
por Stille, J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, patentes U.S. nº.
4.719.218 y nº, 5.002.941, o usando un catalizador de paladio (II)
en presencia de cloruro de litio, opcionalmente con una base
añadida tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como
dimetilformamida. Los derivados alquilestaño se pueden obtener
convenientemente por metalización del correspondiente compuesto de
fórmula (I) con un agente de litiación, tal como
s-butil-litio o
n-butil-litio, en un disolvente
etéreo tal como tetrahidrofurano, o por tratamiento del derivado
bromado del correspondiente compuesto de fórmula (IX) con un
alquiltio, a lo que sigue, en cada caso, un tratamiento con un
haluro de trialquilestaño. Alternativamente, el derivado bromado de
un compuesto de fórmula (IX) se puede tratar con un compuesto
heteroarilo o aril trialquil estaño adecuado en presencia de un
catalizador tal como
tetraquis-(trifenil-fosfina)paladio en
condiciones similares a las descritas antes.
Los derivados de ácido borónico son también
útiles. Con ellos, se puede hacer reaccionar un derivado adecuado de
un compuesto de fórmula (IX) tal como un derivado de bromo, yodo,
triflato o fluorosulfonato, con un ácido heteroariloborónico o
arilborónico en presencia de un catalizador de paladio tal como
tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio o
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino)- butano]
en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, en condiciones
de reflujo, en un disolvente tal como dimetoxietano (véase Fischer
y Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84, 439, 1965;
Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988, y Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamnete 100ºC en presencia de un catalizador de Pd(II) (véase Thompson W.J. y otros, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Se pueden preparar derivados adecuados del ácido borónico tratando el derivado de magnesio o litio con un éster borato de trialquilo, tal como borato de trietilo, triisopropilo o tributilo, de acuerdo con procedimientos estándar.
Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988, y Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También pueden emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo un disolvente tal como DMF a una temperatura de aproximadamnete 100ºC en presencia de un catalizador de Pd(II) (véase Thompson W.J. y otros, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Se pueden preparar derivados adecuados del ácido borónico tratando el derivado de magnesio o litio con un éster borato de trialquilo, tal como borato de trietilo, triisopropilo o tributilo, de acuerdo con procedimientos estándar.
En tales reacciones de acoplamiento, se apreciará
fácilmente que se deben cuidar debidamente los grupos funcionales
presentes en los compuesto de fórmula (IX). Así, en general, los
sustituyentes amino y azufre se deben no oxidar o proteger.
Los compuestos de fórmula (IX) son imidazoles y
se pueden obtener por cualquiera de los procedimientos descritos
aquí antes para preparar compuestos de fórmula (I). En particular,
una halocetona u otra cetona adecuadamente activada
R_{4}COCH_{2}Hal (para compuestos de fórmula (IX) en la que
T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para compuestos de
fórmula (IX) en la que T_{4} es hidrógeno) se puede hacer
reacionar con una amidina de la fórmula
R_{2}NH-C=NH en la que R_{2} es lo definido en
la fórmula (I), o una de sus sales, en un disolvente inerte tal
como un disolvente hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloroformo,
a una temperatura moderadamente elevada y, si es necesario, en
presencia de un agente de condensación adecuado tal como una base.
La preparación de \alpha-halocetonas adecuadas se
describe en el documento WO 19/19497. El grupo de ésteres reactivos
adecuados incluye ésteres de ácidos orgánicos fuertes tales como un
ácido alcano inferior sulfónico o arilsulfónico, por ejemplo, ácido
metanosulfónico o p-toluenosulfónico.
Preferiblemente, la amidina se usa como sal, adecuadamente la sal
del ácido clorhídrico, que luego se puede convertir in situ
en la amidina libre empleando un sistema bifásico en el que el
éster reactivo está en un disolvente orgánico inerte tal como
cloroformo, y la sal está en una fase acuosa a la que se añade
lentamente una base acuosa, en cantidad dimolar, agitando
vigorosamente. Las amidinas adecuadas se pueden obtener por métodos
estándar; véase, por ejemplo, Garigipati, R., Tetrahedron Letters,
190, 31, 1989.
Los compuesto de fórmula (I) se puede preparar
también por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (IX) en la que T_{1} es hidrógeno, con
una sal N-acilo heteroarilo, de acuerdo con el
método descrito en las patentes U.S. nº. 4.803.279, nº. 4.719.218 y
nº. 5.002.941, para obtener un intermedio en el que el anillo de
heteroarilo está unido al núcleo de imidazol y está presente como
un derivado 1,4-dihidro de él, intermedio que luego
se puede someter a condiciones de
oxidación-desacilación (Esquema II). La sal de
heteroarilo, por ejemplo, una sal de piridinio, se puede preparar
previamente o, más preferiblemente, preparar in situ
añadiendo un haluro de carbonilo sustituido (tal como un haluro de
acilo, un haluro de aroílo, un éster haloformiato de arilalquilo o,
preferiblemente, un éster haloformiato de alquilo, tal como bromuro
de acetilo, cloruro de benzoílo, cloroformiato de bencilo o,
preferiblemente, cloroformiato de etilo) a una solución del
compuesto de fórmula (IX) en el compuesto heteroarilo R_{1}H o en
un disolvente inerte tal como cloruro de metileno al que se ha
añadido el compuesto heteroarilo. Se describen las condiciones de
desacilación y oxidación adecuadas en las patentes U.S. nº.
4.803.279, nº. 4.719.218 y nº. 5.002.941, que se incorporan aquí en
su totalidad por referencia. Son ejemplo de sistemas oxidantes
adecuados, azufre en un disolvente inerte o mezcla de disolventes
inerte, tal como decalina y diglima, p-cimeno,
xileno o mesitileno, en condiciones de reflujo o, preferiblemente,
t-butóxido de potasio en t-butanol
con aire u oxígeno seco.
Esquema
II
En otro procedimiento, ilustrado en el siguiente
Esquema III, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
tratando un compuesto de fórmula (X) térmicamente o con ayuda de un
agente de ciclación tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de
fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978, 1916, y
Strzybny y otros, J. Org. Chem., 1963, 28, 3381). Los compuestos de
fórmula (X) pueden obtenerse, por ejemplo, acilando la
correspondiente \alpha-cetoamina con un derivado
formiato activado tal como el correspondiente anhídrido, en
condiciones estándar de acilación, a lo que sigue la formación de la
imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona puede derivarse de la
cetona mdre por oxaminación y reducción y la cetona requerida se
puede preparar, a su vez, por decarboxilación del
\beta-cetoéster obtenido por condensación de un
éster de ácido aril(heteroaril)acético con el
componente R_{1}COX.
Esquema
III
En el Esquema IV siguiente, hay dos vías
diferentes que usan cetona (fórmula XI) para preparar un compuesto
de fórmula (I). Se prepara una cetona heterocíclica (XI) añadiendo
el anión del alquilheterociclo tal como
4-metil-quinolina (preparada por
tratamiento con un alquil-litio tal como
n-butil-litio) a un
N-alquil-O-alcoxibenzamida,
un éster o cualquier otro derivado activado adecuadamente del mismo
estado de oxidación. Alternativamente, se puede condensar el anión
con un benzaldehído para que resulte un alcohol que luego se oxida
a la cetona (XI).
Esquema
IV
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
(I) N-sustituidos se pueden preparar tratando el
anión de una amida de fórmula (XII)
(XII),R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
R_{1} y R_{2},
con
- (a)
- un nitrilo de la fórmula (XIII)
(XIII)R_{4}CN
- en la que R_{4} es lo definido antes, o
- (b)
- un exceso de un haluro de ácido, por ejemplo un cloruro de acilo, de la fórmula (XIV)
(XIV)R_{4}COHal
- en la que R_{4} es lo definido aquí antes y Hal es un halógeno, o un anhidrido correspondiente, para que resulte un intermedio bis-acilado que luego se trata con una fuente de amoniaco tal como acetato amónico.
Esquema
V
En el Esquema V se ha presentado una variación de
este enfoque. Una amina primaria (R_{2}NH_{2}) se trata con un
halometil heterociclo de fórmula R_{1}CH_{2}X para que resulte
la amina secundaria que luego se convierte en la amida por técnicas
estándar. Alternativamente, la amida se puede preparar como se
ilustra en el Esquema V por alquilación de la formamida con
R_{1}CH_{2}X. La desprotonación de esta amida con una base
fuerte tal como diisopropilamida de litio o
bis-(trimetilsilil)amida de sodio, seguida de la adición de
un exceso de cloruro de aroílo da el compuesto
bis-acilado que luego se cierra a un compuesto de
imidazol de fórmula (I) por calentamiento en ácido acético que
contiene acetato amónico. Alternativamente, se puede hacer
reaccionar el anión de la amida con un nitrilo de arilo sustituido
para producir directamente el imidazol de fórmula (I).
La descripción y los esquemas siguientes son
ejemplificación adicional del procedimiento previamente descrito en
el Esquema I. Como se representa en el siguiente Esquema VI, se
pueden preparar varios derivados de aldehído de pirimidina 6
modificando los procedimientos de Bredereck y otros (Chem. Ber.
1964, 97, 3407), cuya descripción se incorpora aquí por referencia.
Estos aldehídos de pirimidina se utilizan luego en la síntesis según
se describirá más adelante.
Esquema
VI
La reacción de iminas con isonitrilos de
tosilmetilo fue descrita por primera vez por van Leusen (van Leusen
y otros, J. Org. Chem., 1977, 42, 1153). Se dio cuenta de las
condiciones siguientes: t-butilamina (tBNH_{2}) en
dimetoxietano (DME), K_{2}CO_{3} en MeOH y NaH en DME. Después
de reexaminar estas condiciones, se encontró que cada una producía
rendimientos bajos. También se trabajó en una segunda ruta que
implicaba el intercambio de amina para producir la
t-butilimina, seguido de la reacción con el
isocianuro para producir un
1-t-buimidazol. Probablemente esto
acaecerá usando como base cualquier amina primaria. Las aminas
secundarias se pueden usar, aunque no preferiblemente, pero también
pueden descomponer lentamente el isonitrilo. Probablemente, las
reacciones requerirán aproximadamente 3 equivalentes de amina para
que la reacción sea completa, lo que da por resultado rendimientos
aislados de aproximadamente 50%. Las aminas secundarias con
impedimento (diisopropilamina), si bien son utilizables, son muy
lentas y generalmente no demasiado efectivas. El uso de aminas
terciarias tales como piridina y trietilamina no dio lugar a
reacción en ciertas condiciones de ensayo, pero el uso de tipos más
básicos tales como DBU y 4-dimetilaminopiridina
(DMAP), aunque es lento, produjo algunos rendimientos y, por tanto,
su uso puede ser útil aquí.
Como se representa en los siguientes Esquemas VII
y VIII, los aldehídos de pirimidina del Esquema VI se pueden
condensar con una amina primaria para generar una imina, que se
puede aislar adecuadamente o se puede hacer reaccionar in
situ con el isonitrilo deseado en presencia de una variedad de
bases adecuadas y disolventes descritos aquí para que resulten los
imidazoles 5-(4-pirimidinil) sustituidos, en los
que R_{2} y R_{4} son lo definido aquí para los compuestos de
fórmula (I).
Un método preferido para preparar compuestos de
fórmula (I) es el que se presenta en el Esquema VII, en el que la
imina se prepara y aísla en una etapa separada antes de añadir el
isonitrilo. El rendimiento al obtener las iminas variaba y,
frecuentemente, en su preparación se usaron disolventes poco
aceptables desde el punto de vista ambiental tales como
CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en la que p = 2, requiere una base
adecuada para que se produzca. La reacción requiere una base lo
bastante fuerte para desprotonar el isonitrilo. El grupo de bases
adecuadas incluye una amina, un carbonato, un hidruro o un reactivo
de alquil-litio o aril-litio, o
mezclas de ellos. Son bases adecuadas, aunque no exclusivamente,
carbonato potásico, carbonato sódico, aminas primarias y secundarias
tales como t-butilamina, diisopropilamina,
morfolina, piperidina, pirrolidina y otras bases no nucleófilas
tales como DBU, DMAP y
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO).
El grupo de disolventes adecuados para uso aquí
incluye, aunque no limitativamente, los disolventes orgánicos de
N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes
halogenados tales como cloruro de metileno o cloroformo,
tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes tales
como metanol, etanol, benceno, tolueno, DME o EtOAc.
Preferiblemente, el disolvente es DMF, DME, THF o MeCN, más
preferiblemente DMF. Por lo general, el aislamiento del producto se
puede hacer añadiendo agua y filtrando el producto como un compuesto
limpio. En el siguiente Esquema VII, Ra está definido para los
compuestos de fórmula (I) y X es oxígeno o azufre.
Esquema
VII
Si bien no es conveniente para trabajar a gran
escala, probablemente es necesario añadir NaH al isonitrilo, acaso a
temperaturas inferiores a 25ºC (en THF). Además, se ha dado cuenta
de que BuLi es también una base efectiva para desprotonar
benzoisonitrilos de tosilo a -50ºC. (DiSanto y otros, Synth. Commun.
1995, 25, 795).
Se pueden utilizar varias condiciones de
temperatura, dependiendo de la base preferida. Por ejemplo, con
tBuNH_{2}/
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3}en DMF, a temperaturas por encima de 40ºC, los rendimientos pueden caer a aproximadamente 20%, pero es de esperar una pequeña diferencia entre 0ºC y 25ºC. Consecuentemente, se contempla que los intervalos de temperatura inferiores a 0ºC y por encima de 80ºC están dentro del ámbito de la invención. Preferiblemente, el intervalo de temperaturas es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. A los fines en consideración, generalmente temperatura ambiente representa 25ºC, pero se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3}en DMF, a temperaturas por encima de 40ºC, los rendimientos pueden caer a aproximadamente 20%, pero es de esperar una pequeña diferencia entre 0ºC y 25ºC. Consecuentemente, se contempla que los intervalos de temperatura inferiores a 0ºC y por encima de 80ºC están dentro del ámbito de la invención. Preferiblemente, el intervalo de temperaturas es de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. A los fines en consideración, generalmente temperatura ambiente representa 25ºC, pero se reconoce que puede variar de 20ºC a 30ºC.
Como se representa en el siguiente Esquema VIII,
la imina se forma preferiblemente in situ en un disolvente.
La síntesis preferida es un procedimiento que transcurre en una
síntesis en una etapa. Adecuadamente, cuando la amina primaria es
utiliza como una sal tal como la sal hidrocloruro de los Ejemplos,
la mezcla de reacción puede incluir, además, una base tal como
carbonato potásico antes de añadir el isonitrilo. Para aminas que
contienen hidroxi, pueden requerirse un grupo protegido (PG) en las
reacciones de formación de imina y cicloadición; un PG adecuado es
sililo (tal como trietilo,
difenil-t-butilo,
dimetil-t-butilo) o
C(O)_{2}R, siendo R, preferiblemente, un resto
alquilo, arilo, arilalquilo, bien conocidos por los expertos en la
técnica. Las condiciones de reacción tales como los disolventes, las
bases, las temperaturas, etc. son similares a las ilustradas y
discutidas antes para la imina aislada del Esquema VII. Un experto
en la técnica advertirá fácilmente que, en algunas circunstancias,
la formación in situ de la imina puede requerir condiciones
de deshidratación o catálisis ácida.
Esquema
VIII
El Esquema IX describe un procedimiento
alternativo para preparar compuestos de fórmula (I). En este caso
particular, el resto alquiltio se oxida a resto metilsulfinilo o
sulfonilo, que luego se hace reaccionar con un resto YR_{a}
adecuado:
Esquema
IX
Otra realización de la presente invención es la
nueva hidrólisis de
2-tio-alquilpirimidina acetal a
2-tioalquilpirimidina aldehído, representada en el
siguiente Esquema X. La hidrólisis del acetal a aldehído usando
varias condiciones de reacción conocidas, como ácido fórmico, no
dio un rendimiento satisfactorio en aldehído (se obtuvo <13%).
La síntesis preferida implica el uso de AcOH (fresco) como
disolvente y H_{2}SO_{4} conc. en condiciones de
calentamiento, preferiblemente una cantidad catalítica de ácido
sulfúrico. Las condiciones de calentamiento incluyen temperaturas
de aproximadamente 60 a 85ºC, preferiblemente de aproximadamente 70
a 80ºC, puesto que temperaturas más altas producen un
oscurecimiento de la mezcla de reacción. Finalizada la reacción
completa, la mezcla se enfría a aproximadamente temperatura ambiente
y se elimina el ácido acético. Un procedimiento alternativo a éste
más preferido implica calentar el acetal en HCl 3 N a 40ºC durante
aproximadamente 18 h, enfriar y extraer en EtOAc la solución de
bicarbonato neutralizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
X
Los compuestos finales
2-(RaY)pirimidin-4-il-imidazol
de fórmula (I) se pueden preparar por uno de tres métodos: (1)
reacción directa de la 2-(RaY)-pirimidina con el
isonitrilo; (2) oxidación del derivado de
2-alquiltiopirimidina al correspondiente sulfóxido,
seguida de desplazamiento con la HYRa deseada en condiciones
básicas, por ejemplo usando una sal metálica de HYRa o en presencia
de una amina no nucleófila o una base de un metal alcalino; o (3)
reacción de la 2-halopirimidina con el isonitrilo
seguida de desplazamiento con HYRa en condiciones básicas según se
ha descrito en el segundo método (véase también Adams y otros, USSN
08/659.102, presentada el 3 de junio de 1996, Esquema XI, cuya
descripción se incorpora aquí en su totalidad por referencia).
Si bien estos Esquemas se presentan, por ejemplo,
con R_{22} = CH_{2}OPh y (A)= metilo en la posición 2 y
4-fluorofenilo como R_{4}, de esta manera se
puede añadir cualquier resto R_{2} o R_{4} si se puede preparar
sobre la amina primaria. Análogamente, por la vía del isonitrilo se
puede añadir cualquier R_{4} adecuado.
Los compuestos de fórmula (II) del Esquema I se
pueden preparar por los métodos de van Leusen y otros, cita
anterior. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de la fórmula
(II) por deshidratación de un compuesto de fórmula
(IV)-Esquema I, siendo Ar, R_{4} y p lo definido
antes.
Entre los agentes deshidratantes adecuados están
incluidos oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de
tionilo, fosgeno o cloruro de tosilo en presencia de una base
adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases
similares como piridina. Son disolventes adecuados, dimetoxi éter,
tetrahidrofurano o disolventes halogenados, preferiblemente THF. La
reacción es muy eficiente cuando la temperatura de reacción se
mantiene entre -10ºC y 0ºC. A temperaturas más bajas, la reacción no
es completa y, a temperaturas más altas, la solución se oscurece y
el producto gotea.
Los compuestos de fórmula
(IV)-Esquema I se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (V)-Esquema I,
R_{4}CHO en la que R_{4} es lo definido antes, con
ArS(O)_{p}H y formamida con o sin eliminación de
agua, preferiblemente en condiciones de deshidratación, a
temperatura ambiente o elevada, por ejemplo, de 30ºC a 150ºC,
convenientemente a reflujo, opcionalmente en presencia de un
catalizdor ácido. Alternativamente, se puede usar cloruro de
trimetilsililo en vez del catalizador ácido. Son ejemplos de
catalizadores ácidos, ácido
canfor-10-sulfónico, ácido fórmico,
ácido p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno o
ácido sulfúrico.
En el siguiente Esquema XI se presenta un método
óptimo para preparar un isonitrilo de fórmula (II)
Esquema
XI
La conversión del aldehído sustituido en la
tosilbencilformamida se puede realizar calentando el aldehído,
1-Esquema XI, con un ácido tal como ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico o ácido
canforsulfónico; con formamida y ácido
p-toluenosulfínico [en condiciones de reacción de
aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 24 h].
Preferiblemente no se usa disolvente. La reacción
puede dar rendimientos bajos (< 30%) cuando se usan disolventes
tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo o formamida en exceso.
Por lo general, temperatura inferiores a 60ºC son inconvenientes
para producir el producto deseado, y temperaturas por encima de 60ºC
pueden dar un producto que se descompone, o conducir a una
bis-formamida bencílica, 2-Esquema
XI.
Otra realización de la presente invención es la
síntesis del compuesto tosilbencilformamida, lograda haciendo
reaccioar el intermedio bisformamida, 2-Esquema XI,
con ácido p-toluenosulfínico. En esta vía preferida,
la preparación de la bis-formamida a partir del
aldehído se realiza calentando el aldehído con formamida, en un
disolvente adecuado con catálisis ácida. Son disolventes adecuados,
tolueno, acetonitrilo, DMF y DMSO, o sus mezclas. El grupo de
catalizadores ácidos, es el de los conocidos en la técnica, entre
ellos cloruro de hidrógeno, ácido
p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico y otros
ácidos anhidros. La reacción puede realizarse a temperaturas en el
intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 110ºC,
preferiblemente a aproximadamente 50ºC, adecuadamente durante 4 a
aproximadamente 5, horas, aunque también son aceptables tiempos de
reacción más largos. A las temperaturas más altas (>70ºC) y
tiempos de reacción prolongados se pueden observar productos de
descomposición y rendimientos más bajos. La conversión completa del
producto requiere, generalmente, la eliminación de agua de la mezcla
de reacción.
Las condiciones preferidas para convertir un
derivado bis-formamida en la tosilbencilformamida
se consiguen calentando la bisformamida en un disolvente adecuado
con un catalizador ácido y ácido p-toluenosulfínico.
El grupo de disolventes para uso en esta reacción incluye, aunque no
únicamente, tolueno y acetonitrilo y sus mezclas. También se pueden
usar mezclas adicionales de estos disolventes con DMF o DMSO, pero
pueden dar rendimientos más bajos. La temperaturas pueden estar en
el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 100ºC. No son
convenientes temperaturas inferiores a 40ºC ni superiores a 60ºC,
puesto que disminuyen el rendimiento y la velocidad.
Preferiblemente, el intervalo es de 40 a 60ºC, muy preferiblemente
de aproximadamente 50ºC. El tiempo óptimo es de aproximadamente 4 a
5 horas, aunque puede ser más largo. Preferiblemente, los ácidos que
se usan son ácido toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, cloruro
de hidrógeno y otros ácidos anhidros. Muy preferiblemente, la
bisformamida se caliente en tolueno:acetonitrilo 1:1 con ácido
p-toluenosulfónico y cloruro de hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es la
vía de síntesis preferida para sintetizar el compuesto de
tosilbencilformamida que se realiza usando un procedimiento en una
etapa. Este procedimiento convierte primeramente el aldehído en el
derivado bisformamida y posteriormente se hace reaccionar éste con
ácido toluenosulfínico. Este procedimiento combina las condiciones
optimizadas en un solo procedimiento eficiente. De esta manera se
pueden obtener altos rendimientos, > 90%, de la
arilbencilformamida.
En las condiciones de reacción preferidas se usa
un catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl) en un
disolvente preferido, tolueno:acetonitrilo, preferiblemente en la
proporción 1:1. Se prefiere un reactivo tal como TMSCl que
reacciona con agua producida in situ y al mismo tiempo
produce cloruro de hidrógeno para catalizar la reacción. También se
prefiere usar cloruro de hidrógeno y ácido
p-toluenosulfónico. Por tanto, tres condiciones de
reacción adecuadas para uso aquí son: (1) uso de un agente de
deshidratación que también proporciona cloruro de hidrógeno, tal
como TMSCl; o (2) uso de un agente de deshidratación adecuado y una
fuente adecuada de ácido, tal como, pero no únicamente, ácido
canforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónioco; y
(3), condiciones alternativas de deshidratación tales como
eliminación azeotrópica de agua y uso de un catalizador ácido y
ácido p-toluenosulfínico.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que p es
2 se pueden preparar también haciendo reaccionar, en presencia de
una base fuerte, un compuesto de fórmula
(VI)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NC, con un compuesto
de la fórmula (VII)-Esquema I, ArSO_{2}L_{1} en
el que R_{4} y Ar son lo definido aquí antes y L_{1} es un
grupo saliente tal como halo, por ejemplo, flúor. Entre las bases
fuertes adecuadas están incluidas, aunque no únicamente,
alquil-litios tales como
butil-litio o diisopropilamida de litio (Van Leusen
y otros, Tetrahedron Letters, nº. 23, 2367-68
(1972).
Los compuestos de fórmula
(VI)-Esquema I se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema
1, R_{4}CH_{2}NH_{2}, con un formiato de alquilo (por
ejemplo, formiato de etilo) para que resulte un intermedio amida
que se puede convertir en el isonitrilo deseado haciendo que
reaccione con un agente deshidratante bien conocido, tal como
cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo u
otros, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula
(VIII)-Esquema I se puede convertir en un compuesto
de la fórmula (VI)-Esquema I por reacción con
cloroformo e hidróxido sódico en diclorometano acuoso con catálisis
de transferencia de fase.
Los compuestos de la fórmula
(III)-Esquema I se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula R_{1}CHO con una amina
primaria R_{2}NH_{2}.
Los compuestos amino de la fórmula
(VIII)-Esquema I son conocidos o se pueden preparar
a partir de los correspondientes alcoholes, oximas o amidas usando
interconversiones estándar de grupos funcionales.
Los compuestos amino usados para preparar las
iminas de fórmula (III)-Esquema I son conocidos o
se pueden preparar usando interconversiones estándar de grupos
funcionales (Esquema XII). Un método general particularmente útil
para preparar estas aminas es a partir de los aminoácidos a, que
son fácilmente asequibles o que se pueden preparar a partir del
correspondiente aldehído usando métodos estándar de síntesis de
aminoácidos, tales como la síntesis de Strecker. Los aminoácidos
libres o los correspondientes compuestos de amino protegido (CBZ,
fMOC o t-BOC), muchos de los cuales son adquiribles
comercialmente, se pueden reducir al carbinol en condiciones
estándar. Por ejemplo, en la reducción se puede emplear borano sobre
el ácido carboxílico o, en el caso de un éster, agentes de
hidruración. Los aminoalcoholes protegidos se pueden usar como
intermedios para la posterior elaboración de la cadena lateral.
Además, se pueden usar grupos protectores para enmascarar la
funcionalidad reactiva y facilitar así la formación de la imina y
la posterior reacción de cicloadición para formar el imidazol. Un
ejemplo de esto es el uso de un grupo protector sililo sobre un
alcohol.
\newpage
Esquema
XII
Los grupos protectores adecuados para uso con
grupos hidroxilo y el nitrógeno del imidazol son bien conocidos en
la técnica y están descritos en muchas referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W., Wiley
Interscience, New York, 1981. Los ejemplos adecuados de grupos
protectores de hidroxilo incluyen silil éteres tales como los de
t-butildimetil o t-butildefenilo, y
alquil éteres tales como de metilo conectado con una cadena alquilo
de enlace variable., (CR_{10}R_{20})_{n}. Es un
ejemplo de grupos protectores adecuados de nitrógeno del imizazol,
tetrahidropiranilo.
Las sales farmacéuticas de adición de ácido de
los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener de manera conocida,
por ejemplo mediante tratamiento del compuesto con una cantidad
apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable se pueden usar en la manufactura de un
medicamento para tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier
estado de enfermedad en una persona u otro mamífero, que está
exacerbado o causado por una producción excesiva o no regulada de
citoquinas por tales células del mamífero, como pueden ser, aunque
no únicamente, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
inhibir citoquinas proinflamatorias tales como IL-1,
IL-6, IL-8 y TNF y, por tanto, son
utilizables en terapia. IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF afectan a una variedad de células y
tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas de
leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos en
varias dolencias y en estados de enfermedad. La inhibición de estas
citoquinas proinflamatorias es beneficiosa en el control, reducción
y alivio de muchos de estos estados de enfermedad.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
inhibir proteínas proinflamatorias inducibles, tales como
COX-2, que también tiene otras varias denominaciones
tales como prostaglandina endoperoxido sintasa-2
(PGHS-2) y, por tanto, son utilizables en terapia.
Estos mediadores lipídicos proinflamatorios de la ruta de la
ciclooxigenasa (CO) se producen por la enzima inducible
COX-2. La regulación, por tanto, de la
COX-2 que es responsable de estos productos
derivados del ácido araquidónico, tales como prostaglandinas,
afecta a una variedad de células y tejidos y son mediadores
inflamatorios críticos de una amplia variedad de estados de
enfermedad y dolencias.
La expresión de COX-1 no la
efectúan compuestos de fórmula (I). Esta inhibición selectiva de la
COX-2 puede aliviar o ahorrar la capacidad
ulcerogénica asociada con la inhibición de COX-1,
con la que se inhiben prostaglandinas esenciales para efectos
citoprotectores. Así, la inhibición de estos mediadores
proinflamatorios es beneficiosa para el control, reducción y alivio
de muchos de estos estados de enfermedad. Muy notablemente, estos
factores proinflamatorios, en particular las prostaglandinas, se han
implicado en el dolor, como en la sensibilización de receptores del
dolor, o edemas. Por tanto, este aspecto del control del dolor
incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de cabeza,
dolor por cáncer y dolor por artritis. Los compuestos de fórmula
(I) o sus sales farmacéuticamente aceptables son utilizables en la
profilaxis o terapia en una persona u otro mamífero por inhibir la
síntesis de la enzima
COX-2.
COX-2.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para
inhibir aa síntesis de COX-2. La presente invención
proporciona también un método para tratamiento profiláctico en una
persona u otro mamífero por inhibición de la síntesis de la enzima
COX-2.
En particular, los compuestos de fórmula (I) o
sus sales farmacéuticamente aceptables son utilizables en la
profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermadad en una
persona u otro mamífero, que se exacerba o es causada por una
producción excesiva o no regulada de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF por células de tal
mamífero, tales como, aunque no únicamente, monocitos y/o
macrófagos.
Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención
se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para
inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo
necesita.
Hay muchos estados de enfermedad en los que está
implicada una producción excesiva o no regulada de
IL-1 que exacerba y/o causa la enfermedad. Entre
estos estados están implicadas artritis reumatoide, osteoartritis,
colapso, endotoxemia y o síndrome de tóxico, otros estados de
enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción
inflamatoria inducida por endotoxinas o enfermedad inflamatorio del
intestino, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular,
esclerosis múltiple, caquexia, resorción ósea, artritis psoriática,
síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática,
artritis rubela y sinovitis aguda. Evidencia reciente relaciona la
actividad de IL-1 con diabetes, enfermedad
pancreática de células \beta y enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto más, esta invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento
para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo
necesita.
Una producción excesiva o no regulada de TNF se
ha involucrado en la mediación o exacerbación de varias
enfermedades, incluidas artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias
artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de distensión
respiratoria en adultos, colapso, malaria cerebral, enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar,
enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis, lesión por
reperfusión, reacción de injerto frente a rechazo, rechazos
alográficos, fiebre y mialgias debidas a infección tales como gripe,
caquexia derivada de infección o malignidad, caquexia derivada del
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complejo
relacionado con AIDS), formación de queloides, formación de tejido
cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de fórmula (I) son también útiles
en el tratamiento de infecciones víricas en las que los virus son
sensibles a regulación por hiperproducción por TNF o intensificarán
la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados para
tratamiento en este contexto son los que producen TNF como
resultado de una infección, o los que son sensibles a inhibición,
tal como por replicación aminorada, directa o indirectamente, por
los compuestos de fórmula (I) que inhiben TNF. El grupo de tales
virus incluye, aunque no únicamente, HIV-1,
HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus
(CMV), gripe, adenovirus y el grupo Herpes de virus, tales como,
aunque no únicamente, Herpes Zoster y Herpes Simplex.
Consecuentemente, en otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para tratar un mamífero afectado por un virus de
inmunodeficiencia humana (HIV), que comprende administrar a tal
mamífero una cantidad inhibidora efectiva de TNF de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar
también asociadamente con el tratamiento veterinario de mamíferos no
humanos que necesitan la inhibición de la producción de TNF. Las
enfermedades de animales mediadas por TNF a tratar, terapéutica o
profilácticamente, incluyen estados de enfermedad tales como los
mencionados antes, pero, en particular, infecciones víricas. Entre
los ejemplos de tales virus figuran infecciones por lentivirus tales
como virus de anemia equina infecciosa, virus de artritis caprina,
virus de visna o virus maedi, o infecciones por retrovirus tales
como, aunque no únicamente, virus de inmunodeficiencia felina (FIV),
virus de inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia
canina, u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
usarse tópicamente en el tratamiento o la profilaxis de estados de
enfermedad tópica mediada o exacerbada por una producción excesiva
de citoquinas, como de IL-1 o TNF, respectivamente,
tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otras
dolencias inflamatorias de la piel tales como quemaduras solares;
dolencias oculares inflamatorias tales como conjuntivitis; piresis,
dolor u otras dolencias asociadas con inflamación.
Los compuestos de fórmula (I) han demostrado que
también inhiben la producción de IL-8
(interleuquina-8, NAP). Consecuentemente, en otro
aspecto más, esta invención se refiere a un método para inhibir la
producción de IL-8 en un mamífero que lo necesita,
que comprende administrar al mencionado mamífero una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Hay muchos estados de enfermedad en los que una
producción excesiva o no regulada de IL-8 está
implicada en la exacerbacion y/o producción de la enfermedad. Estas
enfermedades se caracterizan por una infiltración masiva de
neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad de intestino
irritable, asma, lesión por reperfusión cardíaca y renal, síndrome
de distensión respiratoria en adultos, trombosis y
glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con una
producción incrementada de IL-8, que es responsable
de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio de la inflamación. A
diferencia de otras citoquinas inflamatorias, (IL-1,
TNF y IL-6), la IL-8 tiene la
singular propiedad de promover la quimiotaxis y activación de
neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de
IL-8 conduciría a una reducción de la infiltración
de neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir citoquinas, en particular,
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, producción que se regula por represión a niveles normales o,
en algunos casos, a niveles subnormales, de manera que se mejora o
elimina el estado de enfermedad. En el contexto de la presente
invención, constituyen niveles anormales de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo: (i)
niveles de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF libre (no unido a célula) superiores o
iguales 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF asociado a células;
(iii) la presencia de mRNA de IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF por encima de los
niveles basales en células y tejidos en los que se produce
IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de
fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente
IL-1, IL-6, IL-8 y
TNF, está basado en los efectos de los compuestos de fórmula (I)
sobre la producción de IL-1, IL-8 y
TNF en ensayos in vitro que se describen aquí.
Tal como se usa aquí, el término "inhibir la
producción de IL-1 (IL-6,
IL-8 o TNF)" se refiere a:
(a) una disminución de niveles in vivo
excesivos de la citoquina (IL-1,
IL-6, IL-8 o TNF) en una persona a
niveles normales o subnormales por inhibición de la liberación in
vivo de la citoquina por todas las células, incluidos, aunque
no únicamente, monocitos y macrófagos;,
(b) una regulación por represión, a nivel
genómico, de niveles in vivo excesivos de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en una persona a niveles normales o subnormales;
(c) una regulación por represión, por
inhibición de la síntesis directa de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) como episodio postranslacional; o
(d) una regulación por represión, a nivel
translacional, de niveles excesivos in vivo de la citoquina
(IL-1, IL-6, IL-8 o
TNF) en una persona a niveles normales o subnormales.
Tal como se usa aquí, el término "enfermedad o
estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere a cualesquier
estados de enfermedad en los que el TNF desempeña un papel, bien por
producción del propio TNF, o por causar el TNF que se libere otra
monoquina tal como, aunque no únicamente, IL-1,
IL-6 o IL-8. De acuerdo con ello, un
estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1
es un componente principal y cuya producción o acción se exacerba o
secreta en respuesta al TNF, se consideraría un estado de enfermedad
mediado por TNF.
Tal como se usa aquí, el término "citoquina"
se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las
funciones de las células y es una molécula que modula interacciones
entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o
hematopoiética. Una citoquina incluye, aunque no únicamente,,
monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células las
producen. Por ejemplo, se considera generalmente que una monoquina
es producida y secretada por una célula mononuclear tal como un
macrófago y/o un monocito. Sin embargo, muchas otras células
producen también monoquinas, tales como células asesinas naturales,
fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales,
astrocitos del cerebro, células estromales de médula ósea,
queratinocitos epiderales y B-linfocitos.
Generalmente se considera que las linfoquinas son producidas por
células de linfocitos. Son ejemplos de citoquinas, entre otras,
interleuquina-1 (IL-1),
interleuquina-6 (IL-6),
interleuquina-8 (IL-8), factor alfa
de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y factor beta de
necrosis tumoral (TNF-\beta).
Tal como se usa aquí, el término "citoquina"
que interfiere o "cantidad supresora de citoquina" se refiere a
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) que causará una
disminución de los niveles in vivo de la citoquina a niveles
normales o subnormales cuando se administra a un paciente para la
profilaxis o el tratamiento de un estado de enfermedad que se
exacerba o es causada por una producción excesiva o no regulada de
citoquina.
Tal como se usa aquí, la citoquina a la que se
hace referencia en la frase "inhibición de una citoquina para uso
en el tratamiento de una persona infectada por el HIV" es una
citoquina implicada en (a) la iniciación y/o el mantenimiento de la
activación de células T y/o la expresión del gen de HIV mediada por
células T activadas, y/o, (b) cualquier problema asociado con
enfermedad mediada por citoquinas, tal como caquexia o degeneración
muscular.
Como el TNF-\beta (también
conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural estrecha
con TNF-\alpha (también conocido como caquetina) y
puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se une
al mismo receptor celular, tanto TNF-\alpha como
TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la
presente invención y, por ello, colectivamente se designan
"TNF" a no ser que se indique específicamente lo
contrario.
Diversos laboratorios han identificado
independientemente un nuevo miembro de la familia de MAP quinasa,
denominada alternativamente CSBP, p38 o RK. Se ha identificado en
diferentes sistemas celulares la activación de esta nueva
proteína-quinasa mediante fosforilación dual después
de estimulación con un amplio espectro de estímulos tales como
tensión fisicoquímica y tratamiento con lipopolisacáridos o
citoquinas proinflamatorias tales como
interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha
determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquinas de
la presente invención, compuestos de fórmula (I), son inhibidores
potentes y selectivos de la actividad de CSBP/p38/RK quinasa. Estos
inhibidores ayudan a determinar la implicación de rutas de
señalización en respuestas inflamatorias. En particular, por primera
vez se puede prescribir una ruta definitiva de transducción de señal
a la acción de lipopolisacáridos en la producción de citoquinas en
macrófagos. Además de las enfermedades ya señaladas, también se
incluyen el tratamiento de colapso, neurotrauma, lesión por
reperfusión cardíaca y renal, fallo cardíaco congestivo, fallo renal
crónico, angiogénesis y procesos afines tales como cáncer,
trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células pancreáticas
\beta, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema,
psoriasis, quemaduras solares y conjuntivitis.
Posteriormente se ensayaron inhibidores de CSBP
en varios modelos animales en cuanto a la actividad
antiinflamatoria. Se escogieron sistemas de modelos que eran
relativamente insensibles a inhibidores de ciclooxigenasa con el fin
de revelar las singulares actividades de los agentes supresores de
citoquinas. En muchos de tales estudios in vivo, los
inhibidores presentaban una actividad significativa. Son muy
notables su efectividad en el modelo de artritis inducida por
colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de
choque endotóxico. En el último estudio, la reducción del nivel de
TNF en plasma se correlacionaba con la supervivencia y protección
frente a la mortalidad relacionada con el choque endotóxico.
También es muy importante la efectividad de los compuestos para
inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo fetal de rata de
órganos de hueso largo. Griswold y otros (1988), Arthritis Rheum.
31:1406-1412; Badger y otros, (1989) Circ. Shock 27,
51-61; Votta y otros, (1994) in vitro. Bone
15, 533-538; Lee y otros, (1993), B. Ann. N.Y.
Acad. Sci. 696, 149-170.
Son enfermedades crónicas que tienen un
componente angiogénco inapropiado, varias neovascularizaciones
oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular.
Otras enfermedades que tienen una proliferación excesiva o
incrementada de la vasculatura son, crecimiento de tumores y
metástasis, ateroesclerosis y ciertas dolencias artríticas. Por
tanto, los inhibidores de CSBP quinasa serán útiles en el bloqueo
del componente angiogénico de estos estados de enfermedad.
El término "proliferación excesiva o
incrementada de la vasculatura", tal como se usa aquí, incluyen,
aunque no únicamente, enfermedades que se caracterizan por
hemangiomas y enfermedades oculares.
El término "angiogénesis inapropiada", tal
como se usa aquí, incluye, aunque no únicamente, enfermedades que se
caracterizan por proliferación vesicular con proliferación
acompañante de proliferación de tejido, como acaece en el cáncer,
metástasis, artritis y ateroesclerosis.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CSBP
quinasa, que comprende administrar al mencionado mamífero una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado ahora que la ramificación del
resto R_{2}, tal como en el término R_{22}, proporciona una
actividad mejorada frente a la enzima CSBP y una mejor actividad
in vivo en comparación con la cadena alquilo no ramificada
R_{2}, como se describe en la patente U.S. nº. 5.593.992.
Con el fin de usar en terapia un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo
con la práctica galénica estándar. Esta invención, por tanto,
también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad no tóxica efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que
los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera
de las vías convencionalmente usadas para la administración de
fármacos, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o por
inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en
formas de dosificación convencionales preparadas combinando un
compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar de
acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula
(I) se pueden administrar también en dosis convencionales en
combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo
conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y
comprimir o disolver los ingredientes, según convenga, para obtener
la preparación deseada. Se apreciará que la forma y el carácter del
vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable están dictadas por la
cantidad de ingrediente activo que se ha de combinar, la vía de
administración y otras variables bien conocidas. El (los)
vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el
sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la
formulación y no perjudiciales para el receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos,
lactosa, arcilla blanca, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico, etc. Son
ejemplos de vehículos líquidos, jarabes, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, agua, etc. Análogamente, el vehículo o diluyente
puede incluir un material que demora la liberación bien conocido en
la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, solo o en combinación con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas
farmacéuticas. Así, si se ha de usar un vehículo sólido, la
preparación se puede comprimir, poner en una cápsula de gelatina
dura en forma de polvo o pélet o en forma de trocisco o losange. La
cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero,
preferiblemente, será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1
g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma
de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda, un
líquido estéril inyectable tal como una ampolla o una suspensión
líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar tópicamente, esto es, mediante administración no
sistémica. Ésta incluye la aplicación de un compuesto de fórmula (I)
externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de
tal compuesto en oído, ojo y nariz de manera que el compuesto no
entre significativamente en el torrente sanguíneo. A diferencia, la
administración sistémica se refiere a la administración oral,
intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para
penetrar a través de la piel al sitio de inflamación, tales como
linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas
para administrarlas en oído, ojo o nariz. El ingrediente activo
puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% p/p,
por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación. Sin embargo puede
comprender tanto como 10% p/p, pero, preferiblemente, comprenderá
menos d 5% p/p, más preferiblemente de 0,1% a 1% p/p de la
formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las que son adecuadas para aplicación en la piel o los
ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril
que opcionalmente contiene un bactericida y se puede preparar por
métodos similares a los de preparación de gotas. Las lociones o
linimentos para aplicación a la piel pueden incluir también un
agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un
alcohol o acetona, y/o un agente hidratante tal como glicerol, o un
aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Pueden hacerse mezclando el
ingrediente activo finamente dividido o en forma de polvo, solo o en
solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con ayuda de
un equipo adecuado, con una base grasa o no grasa. La base puede
comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida,
glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite
de origen natural tal como de almendra, maíz, cacahuete, ricino u
oliva; grasa de lana o sus derivados, o un ácido graso tal como
ácido esteárico u oleico junto con un alcohol tal como
propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar
cualquier agente activante de superficie tal como un tensioactivo
aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitano o
uno de sus derivados de polioxietileno. También se pueden incluir
agentes suspensivos tales como gomas naturales, derivados de
celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicatadas y
otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida,
y/o cualquier conservante adecuado que, preferiblemente, incluye un
agente activante de superficie. La solución resultante se puede
clarificar luego por filtración, pasar a un recipiente adecuado que
luego se cierra y se esteriliza por ejemplo, en autoclave, o
manteniéndola a 98-10ºC durante media hora.
Alternativamente, la solución se puede esterilizar por filtración y
pasar al recipiente por una técnica aséptica. Son ejemplos de
agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en
las gotas, nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de
benzalconio (0,01%) y acetato de clorohexidina (0,01%). El grupo de
disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa
incluye glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
administrar parenteralmente, esto es, mediante administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las
formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las
formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden
prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula
(I) también se pueden administrar por inhalación, esto es, mediante
administración por inhalación intranasal y oral. Por técnicas
convencionales se pueden preparar formas de dosificación apropiadas
para tal administración, como pueden ser una formulación de aerosol
o un inhalador de dosis medida.
Para todos los métodos de uso descritos aquí de
los compuestos de fórmula (I), preferiblemente, el régimen de
dosificación oral diaria será de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral
diaria es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso
corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 30 mg/kg y, más preferiblemente, de aproximadamente
0,5 a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diaria
preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg/kg, administrado de una a
cuatro veces al día, preferiblemente dos o tres veces al día. El
régimen de administración diaria por inhalación preferiblemente será
de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un
experto en la técnica sabe que la cantidad óptima y la distribución
en dosis individuales de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable estará determinada por la
naturaleza y la severidad de la dolencia que se está tratando, la
forma, vía y sitio de administración y el paciente particular que
se está tratando, y que tales valores óptimos se pueden determinar
por técnicas convencionales. Un experto en la técnica apreciará
también que un experto en la técnica, usando ensayos convencionales
de determinación del proceso evolutivo de una enfermedad, puede
evaluar el curso óptimo del tratamiento, esto es, el número de dosis
de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable a administrar diariamente durante un número definido de
días.
Los nuevos compuestos de fórmula (I) se pueden
usar también en asociación con el tratamiento veterinario de
mamíferos no humanos que necesitan la inhibición de CSBP/p38 o la
inhibición o producción de citoquinas. En particular, Las
enfermedades mediadas por CSBP/p38 a tratar terapéutica o
profilácticamente en animales incluyen estados de enfermedad tales
como los indicados aquí en la sección de Métodos de Tratamiento,
pero, en particular, infecciones víricas. Son ejemplos de tales
virus, virus de anemia, virus de artritis caprina, virus de visna o
virus maedi, o infecciones por retrovirus tales como, aunque no
exclusivamente, virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de
inmunodeficiencia bovina o virus de inmunodeficiencia canina, u
otras infecciones retrovirales.
La invención se describirá ahora haciendo
referencia a los siguientes ejemplos biológicos, que son meramente
ilustrativos y que no ha de interpretarse como limitativos del
ámbito de la presente invención.
Los efectos inhibidores de citoquinas de los
compuestos de la presente invención se pueden determinar mediante
los siguientes ensayos in vitro:
Los ensayos de interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-8
(IL-8) y factor de necrosis tumoral (TNF) son bien
conocidos en la técnica y se pueden encontrar en varias
publicaciones y patentes. Adams y otros, en la patente U.S. nº.
5.593.992, que se incorpora aquí en su integridad por referencia,
describen ensayos representativos adecuados para uso en este
contexto.
- (1)
- Griswold y otros, Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6), 243-248 (1993), o
- (2)
- Boehm y otros, Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996), cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Con el fin de evaluar la inhibición in
vivo de la producción de TNF\alpha inducida por roedores, se
inyecta LPS a ratones y ratas.
Se tratan previamente (30 min) con el compuesto o
vehículo ratones macho Balb/c de Charles River Laboratories. Después
de 30 min de tiempo de pretratamiento, se administra a los ratones
intraperitonealmente LPS (lipopolisacárido de Esherichia coli
Serotype 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis,
MO), 25 \mug/ratón en 25 \mul de solución salina tamponada (pH
7,0) de fosfato. Dos horas más tarde se sacrifican los ratones por
inhalación de CO_{2} y se recogen muestras de sangre por
exsanguinación en tubos de recogida de sangre heparinizada y se
almacenan sobre hielo. Se centrifugan las muestras de sangre y se
recoge el plasma y se almacena a -20ºC hasta que se ensaya en cuanto
al TNF\alpha por ELISA.
Se tratan previamente ratas Lewis macho de
Charles River Laboratories a tiempos variables con compuesto o
vehículo. Después de un tiempo de pretratamiento determinado, se
administra a las ratas intraperitonealmente LPS (lipopolisacárido de
Esherichia coli Serotype 055-85, Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO) 3,0 mg/kg. Se sacrifican las ratas por
inhalación de CO_{2} y se recoge sangre entera heparinizada por
exsanguinación de cada rata por punción cardíaca 90 min después de
la inyección de LPS. Se centrifugan las muestras de sangre y se
recoge el plasma hasta que se ensaya en cuanto a los niveles de
TNF\alpha por ELISA.
Los niveles de TNF\alpha se midieron usando un
ensayo sandwich ELISA descrito por Olivera y otros, Circ. Shock, 37,
301-306 (1992), cuya descripción se incorpora aquí
en su totalidad por referencia, usando un TNF\alpha antimurino
monoclonal de hamster (Genzyme, Boston, MA) como anticuerpo de
captura y un TNF\alpha antimurino policlonal de conejo (Genzyme)
como segundo anticuerpo. Para detección, se añadió un anticuerpo
anticonejo de cabra conjugado de peroxidasa (Pierce, Rocford, IL) y
seguidamente un sustrato para peroxidasa (1 mg/ml de
ortofenilendiamina con 1% de peróxido de urea). Los niveles de
TNF\alpha para cada animal se calcularon a partir de una curva
patrón generada con TNF\alpha de murino recombinante
(Genzyme).
Se prepararon concentraciones variables de
compuesto de ensayo a 10xconcentraciones y el LPS se preparó a 1
\mug/ml (concentración final de 50 ng/ml de LPS) y se añadió en
volúmenes de 50 \mul a tubos eppendorf de 1,5 ml. Se obtuvo sangre
entera humana heparinizada de voluntarios sanos y se pasó a tubos
eppendorp que contenían compuestos y LPS en volúmenes de 0,4 ml y
los tubos se incubaron a 37ºC. Después de 4 h de incubación, los
tubos se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 min en una
centrifugadora TOMY, se extrajo el plasma y se congeló a -80ºC.
Se cuantificaron IL-I y/o TNF
usando tecnología ELISA estándar. Se usó un kit doméstico para
detectar IL-1 humana y TNF. Las concentraciones de
IL-1 y TNF se determinaron a partir de curvas patrón
de la citoquina apropiada y se determinaron los valores de IC_{50}
(concentración que inhibe 50% de la producción de citoquina
estimulada por LPS) por análisis de regresión lineal.
Este ensayo mide la transferencia de ^{32}P
catalizada por CSBP/p38 de [a-^{32}P]ATP a
un resto de treonina en un receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR).-derivado peptídico (T669) con la secuencia
siguiente:
KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos
661-681). (Véase Gallagher y otros, Regulation of
Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles:
Inhibition of CSBP Kinase'', BioOrganic & Medicinal Chemistry,
1997, 5, 49-64).
Las reacciones se efectuaron en una placa de
fondo redondo de 96 pocillos (de Corning) en un volumen de 30 ml.
Las mezclas de reacción contenían (en concentración final): Hepes 25
mM, pH 7,5; MgCl_{2} 8 mM, ATP (0,17 mM (el K_{m[ATP]}
de p38 (véase Lee y otros, Nature 300, n72, págs.
639-746 (dic. 1994)); 2,5 uCi de
[g-32P]ATP; ortovanadato sódico 0,2 mM; DTT 1
mM; 0,1% de BSA; 10% de glicerol; péptido T669 0,67 mM y
2-4 nM de p38 activado y purificado expresado en
levadura. Las reacciones se iniciaron añadiendo
[gamma-^{32}P]Mg/ATP y se incubó a 37ºC
durante 25 min. Los inhibidores (disueltos en DMSO) se incubaron en
el medio de reacción sobre hielo durante 30 min antes de añadir el
^{32}P-ATP. La concentración final de DMSO era de
0,16%. Las reacciones se terminaron añadiendo 10 \mul de ácido
fosfórico 0,3 M y el péptido fosforilado se aisló de las mezclas de
reacción capturándolo sobre filtros de fosfocelulosa p81. Los
filtros se lavaron con ácido fosfórico 75 mM y el ^{32}P
incorporado se cuantificó usando un contador de centelleo \beta.
En estas condiciones, la actividad específica de p38 era de
400-450 pmol/pmol de enzima y la actividad era
lineal hasta después de 2 h de incubación. Estos valores de
actividad de quinasa se obtuvieron después de sustraer los valores
generados en ausencia de sustrato, que eran de
10-15% de los valores totales.
Los compuestos finales representativos de fórmula
(I), Ejemplos 1 a 23, han demostrado una actividad inhibidora
positiva de una IC_{50} que es menor que 50 uM en este ensayo de
unión o uno similar.
Este ensayo describe un método para determinar
los efectos inhibidores de compuestos de fórmula (I) sobre la
expresión de proteína de PGHS-2 humana en monocitos
humanos estimulada por LPS. En diversas publicaciones, incluida la
patente U. S. nº. 5.593.992, cuyo contenido se incorpora aquí por
referencia, se puede encontrar un ensayo adecuado para la expresión
de proteína de PGHS-2.
El ensayo permite el examen de la expresión de
mRNA de factor de necrosis tumoral en regiones específicas del
cerebro después de una lesión traumática en cerebro de ratas
inducida por percusión lateral de un fluido. Puesto que el
TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de
crecimiento de nervios (NGF) y estimular la liberación de otras
citoquinas de astrocitos activados, esta alteración postraumática
de la liberación de TNF-\alpha juega un papel
importante tanto en la respuesta aguda como en la regenerativa al
trauma de SNC. Se puede encontrar un ensayo posible en el documento
WO 97/35856, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Este ensayo caracteriza la expresión regional de
mRNA de interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro
que sigue a la lesión experimental traumática por percusión lateral
con fluido (TBI) en ratas. Los resultados de estos ensayos indican
que después de la TBI, la expresión temporal de mRNA de
IL-1\beta se estimula regionalmente en regiones
específicas del cerebro. Estos cambios regionales en citoquinas,
tales como IL-1\beta, juegan un papel en las
secuencias patológicas postraumáticas o regenerativas de una lesión
del cerebro. Se encontrará un ensayo adecuado en el documento WO
97/35856, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia.
Descrito en el documento WO 97/32583, cuyo
contenido se incorpora aquí por referencia, es un ensayo para
determinar la angiogénesis inflamatoria que se puede usar para
demostrar que la inhibición de citoquinas detendrá la destrucción
de una proliferación excesiva o inapropiada de vasos sanguíneos.
La invención se describirá ahora haciendo
referencia a los ejemplos siguientes, que son meramente ilustrativos
y no ha de interpretarse que limitan el ámbito de la presente
invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados,
todos los disolventes son de la máxima pureza adquirible y todas
las reacciones se realizaron en condiciones anhidras en atmósfera de
argón a no ser que se indique lo contrario.
En los Ejemplos, todas las temperatura son en
grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se obtuvieron con un
espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo con átomos rápidos o
con un espectrómetro de masas por ionización con electroproyección
con plataforma para micromasas al modo de ion positivo usando como
disolvente vehículo CH_{3}CN/CH_{3}OH 95:5 con 1% de ácido
fórmico, a no ser que se indique lo contrario. Los espectros de
RMN-^{1}H (en lo sucesivo "RMN") se
registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am
400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete,
t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y anc significa una
señal ancha. Sat indica una solución saturada, equiv indica la
proporción de un equivalente molar de reactivo en relación al
reactivo principal.
La cromatografía rápida se realiza sobre gel de
sílice Merck 60 [62-37 micras (malla
230-400)].
Ejemplo de referencia
1
A una solución de la sal sódica del ácido
p-toluenosulfínico (30 gramos, en lo sucesivo g) en
H_{2}O (100 mililitros, ml) se añadió t-butil éter
(50 ml) y seguidamente HCl conc. a gotas (15 ml). Después de agitar
durante 5 min, se eliminó la fase orgánica y la fase acuosa se
sometió a extracción con metil t-butil éter. La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta casi
sequedad. Se añadió hexano y se filtró el ácido libre. Se combinaron
ácido p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 milimoles,
mmol), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol),
formamida (20 ml, 503 mmol) y ácido canforsulfónico (4 g, 17,3 mmol)
y se agitó a 60ºC durante aproximadamente 18 horas (h). Se
desmenuzó el sólido resultante y se agitó con una mezcla de MeOH
(35 ml) y hexano (82 ml), luego se filtró. El sólido se volvió a
poner en suspensión en MeOH/hexano (1:3, 200 ml) y se agitó
vigorosamente para desmenuzar los trozos que pudieran quedar. La
filtración dio el compuesto del título (27 g, rend. de 62%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,13
(s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H),
6,35 (d, 1H), 2,45 (s, 3H).
Se enfrió a -10ºC el compuesto de la etapa
anterior (2,01 g, 6,25 mmol) en etilenglicol dimetil éter (DME) (32
ml). Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 mmol) y seguidamente, a
gotas, trietilamina (4,6 ml, 32,6 ml) en DME (3 ml) manteniendo la
temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó
gradualmente a lo largo de 1 h, se apagó en agua y se sometió a
extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3}, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo
resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró,
obteniéndose el compuesto del título (1,7 g, rend. de 90%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,63 (d, 2H),
7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Un matraz de 1 l, de 3 bocas, equipado con barra
de agitación, termómetro, un embudo de adición de 100 ml y
condensador de reflujo se carga con
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (88,7 g, 98,9
ml, 700 mmol) y piruvaldehído dimetil acetal (85,3 g, 86,8 ml, 700
mmol) y se calienta en baño de aceite a 110ºC durante
3-4 h. Se enfría la solución a 85ºC y se añade
tiourea (48,9 g, 636,4 mmol) y NaOMe (al 25% en peso en MeOH, 151,2
g, 160 ml, 700 mmol) y se agita a 85ºC durante 3-4
h. Se enfría la solución a 65ºC y se carga
1-bromopropano (86,9 g, 64,4 ml, 700 mmol) en el
embudo de adición; a la mezcla de reacción se añade lentamente el
bromopropano a lo largo de 10-15 min, llevándose la
solución a reflujo suave. Después de 1 h, se añaden 100 ml de EtOAc
a la mezcla de reacción y la temperatura del baño de aceite se fija
en 95ºC. Se reemplaza el condensador de reflujo con una cabeza de
destilación y se destilan 150-200 ml de disolvente
de la mezcla de reacción. Se añaden 400 ml de EtOAc y 120 ml de
H_{2}O y se agita a 50ºC durante 5 min. Se pasa a un embudo
separador y se separa la fase acuosa. Se añaden 60 ml de H_{2}O,
se agita y se separa la fase acuosa. Se concentra una muestra,
obteniéndose un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,53
(1H, d, J 5,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,17 (1H, s), 3,42
(3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,76 (2H, m), 1,05 (3H, t, J =
7,3 Hz).
Alternativamente, el bromopropano se puede
reemplazar con cualquier haluro de alquilo adecuado y el proceso de
alquilación se puede realizar entre aproximadamente 0ºC y
aproximadamente 100ºC.
El producto de la etapa anterior (24 g, 105 mmol)
se disolvió en THF (75 ml) y se añadió HCl 3N (150 ml). La mezcla
resultante se agitó bajo argón y se calentó a 57ºC durante 4 h. Se
eliminó el THF y la mezcla se enfrió en baño de hielo. Se añadió
EtOAc (300 ml) y seguidamente NaHCO_{3} sólido. Se añadió más agua
para disolver la totalidad de sólido y la fase acuosa se sometió a
extracción con EtOAc (3 x 150 ml). Se combinaron las fases
orgánicas, la combinación se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró, obteniéndose un aceite marrón. El producto en bruto se
purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, MeOH al
0,1%/CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto del título como
un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,95
(s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,82 (m, 2H),
1,1 (t, 3H).
A una solución de
2-propiltiopirimidina-4-carboxaldehído
(10,9 g, 60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se añadió
(S)-2-amino-1-propanol
(5,85 g, 78 mmol). Esta solución se agitó a temperatura ambiente
bajo argón durante 16 h. Se concentró la solución, obteniéndose el
compuesto del título.
ES (+) MS m/e = 240 (MH^{+}).
El producto de la etapa anterior (14,7 g, aprox.
60 mmol) se disolvió en DMF (200 ml) y se agitó bajo argón. Se
añadió carbonato potásico (6,6 g, 48 mmol) y seguidamente el
producto del Ejemplo 1(b) (12,14 g, 42 mmol). La mezcla se
calentó a temperatura ambiente durante 72 h. Se eliminó a presión
reducida la DMF y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se
separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (sulfato
sódico) y se concentró. El producto en bruto se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH a
0-4%/CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose el compuesto
del título como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 373
(MH^{+}).
Se disuelvió en metanol (100 ml) el producto del
Ejemplo 1(f) (4 g, 10,75 mmol) y se enfrió en baño de hielo
mientras que se agitaba bajo argón. Se añadió OXONA (8,26 g, 13,44
mmol) en H_{2}O (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 h.
Se eliminó el MeOH y el residuo se repartió entre
EtOAc y agua. Se basificó la mezcla añadiendo carbonato potásico
sólido y se sometió a extracción con EtOAc. La combinción de los
extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
amarillo.
ES (+) MS m/e = 405 (MH^{+}).
Se añadió NaH (95%) (252 mg, 10 mmol) en pequeñas
porciones a una solución de 4-fluorofenol (2,21 g,
19,8 mmol) en THF seco (50 ml). Después de que se hubiera calmado la
vigorosa reacción, esta solución se añadió a una solución del
producto del Ejemplo 1(g) (2 g, 4,95 mmol) disuelto en THF
seco (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el
residuo se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se
lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía rápida
(gel de sílice, MeOH a 0-4%/CH_{2}Cl_{2}),
obteniéndose el compuesto del título como un sólido amarillo
pálido.
ES (+) MS m/e = 409 (MH^{+}),
Siguiendo los procedimientos de referencia
1(e)-(h), excepto que se usó
(R)-2-amino-1-propanol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e), se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blancuzco. ES (+) MS m/e = 409 (MH^{+}).
Siguiendo los procedimientos de referencia
1(e)-(h), excepto que se usó
(R)-2-amino-1,3-propanodiol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e), se obtuvo el compuesto del título como un
sólido blancuzco. ES (+) MS m/e = 425 (MH^{+}).
Siguiendo los procedimientos de referencia
1(e)-(h), excepto que se usó
(R)-2-amino-1,3-propanodiol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e), y usando fenol en vez de
4-fluorofenol en la etapa 1(h), se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 407
(MH^{+}).
Siguiendo los procedimientos de referencia
1(e)-(h), excepto que usó
(R)-2-amino-2-feniletanol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e), y usando fenol en vez de
4-fluorofenol en la etapa 1(h), se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 453
(MH^{+}).
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos
1(e)-(h), usando
(S)-2-amino-2-feniletanol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e) y usando fenol en vez de
4-fluorofenol en la etapa 1(h) se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 453
(MH^{+}).
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos
1(e)-(h), usando
(S)-2-amino-1,3-propanodiol
en vez de
(S)-2-amino-1-propanol
en la etapa 1(e) y usando 4-metilfenol en vez
de 4-fluorofenol en la etapa 1(h) se obtuvo
el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+) MS m/e = 421
(MH^{+}).
\newpage
Por procedimientos análogos a los indicados antes
se pueden preparar los compuestos siguientes
La descripción anterior ilustra totalmente la
invención, incluidas sus realizaciones preferentes. Las
modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas
específicamente están dentro del ámbito de las reivindicaciones
siguientes. Se cree que un experto en la técnica, sin más
explicaciones, usando la descripción precedente, puede utilizar la
presente invención en la totalidad de su contenido. Por tanto, los
Ejemplos se han de considerar como meramente ilustrativos y no
limitativos, en forma alguna, del ámbito de la presente invención.
Las realizaciones de la invención, para la que se reivindica
propiedad o privilegio exclusivo, se definen como sigue.
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
R_{1} es 4-pirimidinilo, que
está sustituido en la posición 2 con Y-R_{a};
Y es oxígeno o azufre
R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la
posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor,
cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o
acetamido, o R_{4} es fenilo disustituido en la posición 3,4 con
cloro o flúor;
R_{2} es -C(H) (A)(R_{22});
A es alquilo C_{1-6} sustituido
por OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno, fenilo, naftilo,
fenilalquilo o naftilalquilo; NR_{13}R_{14}, en el que R_{13}
y R_{14} representan, independientemente, alquilo
C_{1-4} o bencilo; OC(Z)R_{11} en
el que R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o
C(Z)OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4};
Z es oxígeno o azufre;
R_{22} es alquilo C_{1-6}
sustituido por OR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno, arilo o
arilalquilo; S(O)mR_{18}, en el que m es 0 y
R_{18} es alquilo C_{1-6}; bencilo o
fenetilo;
R_{a} es fenilo o fenilo sustituido por
halógeno, aminocarbonilo, alquilo, ciano, alquiltiol, hidroxi,
alcoxi, fenoxi, benciloxi, fenilo, metilendioxi, trifluorometilo,
metilsulfonilfenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
A es OR_{11} y R_{11} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R_{22} es alquilo
C_{1-6} sustituido por OR_{11} y R_{11} es
hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es oxígeno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es oxígeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es:
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]imidazol;
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il]-imidazol;
1-(1-hidroxi-2-fenilet-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxipirimidin-4-il)-imidazol;
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-[2-(4-metilfenoxi)pirimidin-4-il]imidazol,
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
7. El compuesto
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-pirimidin-4-il]imidazol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto que es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de
1-(1,3-dihidroxiprop-2-il)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-fenoxi-pirimidinil-4-il]imidazol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento
para tratamiento de la inflamación en un mamífero.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento
para tratamiento de una enfermedad mediada por una CSBP/RK/p38
quinasa en un mamífero.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que la enfermedad mediada por CSBP/RK/p38 quinasa es artritis
psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis
traumática, artritis rubella y sinivitis aguda, artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa
y otras dolencias artríticas, sepsis, choque séptico, choque
endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico,
enfermedad de Alzheimer, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de
distensión respiratoria en adultos, malaria cerebral, enfermedad
pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcosis pulmonar,
enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, apoplejía,
lesión de reperfusión cardíaca y renal, fallo renal crónico, fallo
cardíaco congestivo, enfermedades angiogénicas, trombosis, nefritis
glomerular, diabetes, reacción de injerto frente a huésped, rechazo
alográfico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de
Crohn, colotis ulcerosa, esclerosis múltiple, degeneración
muscular, eczema, dermititis de contacto, psoriasis, quemaduras
solares o conjuntivitis.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
con un compuesto de la fórmula
(III):
y una base lo suficientemente
fuerte para desprotonar el resto isonitrilo de la fórmula (II); en
las que Ar es fenilo opcionalmente sustituido, p es 0 ó 2; y
R_{1}, R_{2} y R_{4} son lo definido en la reivindicación 1 o
son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4}; y luego,
si es necesario, la conversión un precursor de R_{1}, R_{2} y
R_{4} en u grupo R_{1}, R_{2} y
R_{4}.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que p = 2.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en el que la base es una amina, un
carbonato, un hidruro o un reactivo alquil-litio o
aril-litio.
17. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la imina de
fórmula (III) se aísla antes de la reacción con la fórmula (II) o
se forma in situ antes de la reacción con la fórmula
(II).
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que la imina se forma in situ por
reacción de un aldehído de la fórmula R_{1}CHO, en la que R_{1}
es lo definido para la fórmula (I), con una amina primaria de la
fórmula R_{2}NH_{2}, en la que R_{2} es lo definido para la
fórmula (I), opcionalmente utilizando condiciones
deshidratantes.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que la formación de la imina se realiza en
un disolvente seleccionado entre
N,N-dimetilformamida (DMF), un disolvente
halogenado, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), un
alcohol, benceno, tolueno, MeCN y DME.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el aldehído R_{1}CHO es un
pirimidina aldehído de la fórmula:
en la que X es YR_{a} según se ha
definido en la reivindicación 1 y X_{1} es
hidrógeno.
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