ES2210769T3 - Compuesto con vida de almacenamiento prolongada que comprende ciclodextrina y medicamentos y promedicamentos que se descomponen en componentes insolubles en agua. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene ciclodextrina y un agente farmacéuticamente activo o un promedicamento, estando la ciclodextrina presente respecto de este agente o de este promedicamento en cantidades equimolares inferiores a 75%. Esta invención se refiere además a un procedimiento que permite prolongar la duración de vida de un agente farmacéuticamente activo o de un promedicamento, añadiendo a este agente o a este promedicamento una o varias ciclodextrinas en cantidades equimolares inferiores a 75%.

Description

Compuesto con vida de almacenamiento prolongada que comprende ciclodextrina y medicamentos o promedicamentos que se descomponen en componentes insolubles en agua.

Sector técnico al que pertenece la invención

La presente invención se refiere a compuestos de medicamentos o promedicamentos polares, que tienen una prolongada vida en almacenamiento. La presente invención comprende además un método para la prolongación de la vida en almacenamiento de medicamentos y promedicamentos polares que tienen degradantes que son poco solubles en agua.

Antecedentes de la invención

Muchos medicamentos y promedicamentos polares tienen una limitada vida en almacenamiento, no debida a pérdida de potencia en los compuestos en sí mismos, sino a la nucleación/precipitación de sus degradantes poco solubles en agua. El impacto de los degradantes poco solubles en agua en la vida en almacenamiento de medicamentos y promedicamentos se puede demostrar por el ejemplo siguiente. Un medicamento formulado a 10 mg/ml que tiene un degradante con una solubilidad de 10 \mug/ml (en equivalentes molares del medicamento matriz) puede tolerar solamente una degradación de 0,1% antes de que el degradante pueda precipitar de la solución y hacer el medicamento inutilizable.

Dado que la presencia de especies en forma de partícula no es deseable, particularmente con medicamentos y promedicamentos inyectables, el medicamento o promedicamento matriz debe tener una estabilidad química muy satisfactoria para proporcionar una vida en almacenamiento deseable de dos años. Dada la pérdida de estabilidad, no es posible obtener una vida en almacenamiento larga, con un mínimo de dos años, con muchos de los promedicamentos solubles en agua de medicamentos insolubles o con medicamentos solubles en agua que tienen degradantes insolubles. La vida en almacenamiento de promedicamentos o medicamentos solubles en agua se complica y se acorta adicionalmente si hay algún degradante presente en el producto original como contaminante.

Un ejemplo de un promedicamento soluble en agua de un medicamento insoluble en agua es la fosfenitoína. La fosfenitoína ha sido desarrollada como promedicamento soluble en agua del compuesto de medicamento activo fenitoína (Patente U.S.A. Nº 4.925.860; Varia y otros, J. Pharm. Sci. 73, 1074-1080, 1984). Cuando la fosfenitoína es formulada como fosfenitoína dihidratada con una concentración de 80,6 mg/ml o como fosfenitoína anhidra con una concentración de 75 mg/ml, se descompone para valores de pH menores de 8,0 básicamente dando lugar a fenitoína, que tiene una solubilidad acuosa intrínseca menor de 25 \mug/ml. A causa de la reducida solubilidad en agua de la fenitoína, a valores pH de 7,4 ó 8,0 en un tampón de Tris 0,02 M, solamente se puede tolerar antes de que tenga lugar la nucleación de la fenitoína una degradación de 0,1% de la fosfenitoína.

Para superar los problemas de solubilidad de la fenitoína, el promedicamento fosfenitoína es formulado en general a pH elevado de 8,5 (Patente U.S.A. Nº 4.925.860). No obstante, la fosfenitoína es realmente más estable a un valor de pH más bajo. Dada la inestabilidad de la fosfenitoína a valores elevados de pH, es posible solamente obtener una vida en almacenamiento de dos años para el producto de promedicamento por refrigeración. Además, el elevado pH necesario es menos aceptable fisiológicamente y los degradantes tienen una estructura más compleja, presentando el problema de la toxicidad de los degradantes.

Numerosas referencias anteriores, incluyendo Okimoto y otros, Pharm. Res. 13:256-264; Loftsson and Brewster, J. Pharm. Sci. 85:1017-1025; y Patente U.S.A. Nº 5.134.127, dan a conocer compuestos de ciclodextrinas con medicamentos. Estos compuestos anteriormente conocidos muestran cantidades de ciclodextrina, como mínimo, equimolares, con el objetivo de solubilizar el medicamento. La Patente EP 0188821 describe una combinación de ciclodextrina y esperagualina para proteger el medicamento de esperagualina contra la degradación en solución acuosa porque el medicamento es inestable en solución acuosa y por lo tanto muestra pérdida de actividad. La Patente europea 0188821 no indica ni sugiere que el objetivo de la ciclodextrina sea el de actuar como solubilizante de los productos de degradación, impidiendo por lo tanto la precipitación.

Según los conocimientos de los inventores, el tema de solubilización de degradantes poco solubles en presencia de concentraciones elevadas del medicamento matriz no ha sido enfocado en la literatura científica ni en la de patentes.

Características de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en dar a conocer un compuesto farmacéutico en forma de una solución y adaptado para inyección, comprendiendo dicho compuesto un medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua, ciclodextrina y un portador acuoso farmacéuticamente aceptable de manera que dicha ciclodextrina se encuentra presente en una proporción menor de 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polares.

Dichos compuestos farmacéuticos de medicamentos o promedicamentos polares pueden tener una vida en almacenamiento mínima de dos años cuando se almacenan a temperatura ambiente.

La presente invención se extiende además a un método para aumentar la vida media de una solución acuosa de un medicamento o promedicamento polar soluble en agua, que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua, comprendiendo el método la adición de una o varias ciclodextrinas con una proporción menor del 75% de la cantidad equimolar total de dicho medicamento o promedicamento polar soluble en agua para incrementar la solubilidad de un degradante poco soluble en agua de dicho medicamento o promedicamento polar soluble en agua.

Otro objeto de la invención consiste en producir un compuesto farmacéutico en forma de una solución acuosa que comprende ciclodextrina, fosfenitoína y un portador acuoso farmacéuticamente aceptable, en el que la ciclodextrina se encuentra presente a menos de 75% de la cantidad equimolar de la mencionada fosfenitoína.

Otro objeto de la presente invención consiste en dar a conocer un compuesto farmacéutico liofilizado que está adaptado para inyección después de disolución en un líquido acuoso, comprendiendo dicho compuesto un medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua y ciclodextrina, de manera que dicha ciclodextrina se encuentra presente a menos de 75% de la cantidad equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar.

Otras realizaciones de la invención quedarán indicadas en las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 60ºC en tampón Tris 0,02M en solución. Los círculos presentan la producción de fenitoína a pH 7,4. Los triángulos representan la producción de fenitoína a pH 8,0.

La figura 2A muestra los efectos de la ciclodextrina (SBE)_{7m} \beta-CD en la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 50ºC y con pH 7,4/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\bullet---); pH 8,0/0,03M (SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).

La figura 2B muestra los efectos de la ciclodextrina (SBE)_{7m}-\beta-CD en la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 37ºC y con pH 7,4/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\bullet---); pH 8,0/0,03M (SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\Delta---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).

La figura 2C muestra los efectos de la ciclodextrina (SBE)_{7m}-\beta-CD en la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 25ºC y con pH 7,4/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\bullet---) y pH 7,4/0,00M(SBE)_{7m}-\beta-CD

\hbox{(--- \blacktriangle ---).}

La figura 2D muestra los efectos de la ciclodextrina (SBE)_{7m}-\beta-CD en la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 25ºC y con pH 8,0/0,03M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\bullet---); pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).

La figura 3 muestra un diagrama de solubilidad de fase para el sistema de fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD a pH 7,4 y pH 8,0 en ausencia (\bullet) o presencia (\sqbullet) de fosfenitoína. La concentración de fosfenitoína es de 80,6 mg/ml.

La figura 4 muestra la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a 37ºC en una solución tampón tris 0,02M. Clave:(\bullet), pH 7,4/60 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\Delta), pH 8,0/sin (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\blacktriangle), pH 8,0/30 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\sqbullet), pH 8,0/60mM (SBE)_{7m}-\beta-CD.

La figura 5 presenta un gráfico de arrhenius para la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína. Clave: (o), pH 7,4/60 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\Delta), pH 8,0/30 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\bullet), pH 8,0/60 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\Box), pH 7,4/sin (SBE)_{7m}-\beta-CD; (\blacktriangle), pH 8,0/sin (SBE)_{7m}-\beta-CD; ---, línea de regresión para pH 7,4; - - - -, línea de regresión para pH 8,0.

Descripción detallada de la invención

Muchos medicamentos y promedicamentos polares tienen una vida en almacenamiento limitada no debido a pérdida de potencia en los compuestos propiamente dichos, sino debido a la nucleación/precipitación de sus degradantes que son poco solubles en agua. La presencia de especies en partículas no es deseable, particularmente en medicamentos y promedicamentos inyectables. Dada la reducida solubilidad de los degradantes de muchos medicamentos y promedicamentos, una degradación reducida, tal como 0,1%, resultará frecuentemente en un compuesto medicamentoso no utilizable. A causa de la propensión a la degradación y poca solubilidad de los productos de degradación, una vida en almacenamiento adecuada, como mínimo, dos años, es difícil o imposible de obtener para muchos medicamentos y promedicamentos, particularmente para valores de pH neutro, y cuando se almacena sin refrigeración.

La presente invención se refiere a compuestos que comprenden pequeñas cantidades de ciclodextrinas, menos del 75% de las cantidades equimolares, además del medicamento o promedicamento, y un portador farmaceuticamente aceptable. La ciclodextrina impide la formación de materias en forma de partículas y precipitados en el compuesto farmacéutico al solubilizar los productos de degradación en el momento en que se forman.

Los medicamentos o promedicamentos polares comprendidos en la presente invención son los medicamentos que tienden a unirse de modo reducido a las ciclodextrinas a causa de su polaridad, pero que se descomponen en degradantes que tienden a tener una afinidad de unión más elevada para las ciclodextrinas, permitiendo por lo tanto la solubilización del degradante en presencia del medicamento o promedicamento polar.

Son de especial interés en la presente invención los medicamentos y promedicamentos que en sí mismos pueden ser solubles en una solución acuosa, pero que tienen degradantes que son neutros y por lo tanto difícilmente solubles.

Estos medicamentos y promedicamentos que en sí mismos tienen carga, pero cuyos degradantes son neutros, son particularmente adecuados para los presentes compuestos. Los medicamentos o promedicamentos con carga negativa son especialmente adecuados porque no se unirán tan fácilmente a la ciclodextrina, cargada también de forma negativa, tal como los sulfoalquiléteres descritos en la Patente U.S.A. Nº 5.134.127, permitiendo por lo tanto la utilización de pequeñas cantidades de ciclodextrina.

Los medicamentos y promedicamentos que son utilizables para los presentes compuestos incluyen fosfatos esteroides, hemisuccinatos de esteroides, y cloranfenicol, así como sulfatos de estrógeno. Se incluyen dentro de los ejemplos de medicamentos a utilizar en los presentes compuestos, sin que ello sirva de limitación, la hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, O^{6}-bencilguanina, y cloranfenicol. La presente invención comprende además compuestos que comprenden promedicamentos de cualquiera de los compuestos medicamentosos antes mencionados.

Es de particular interés el promedicamento fosfenitoína, que se puede encontrar presente como fosfenitoína dihidratada o fosfenitoína anhidra y que se degrada en el medicamento no polar fenitoína a valores de pH <8,5.

Las ciclodextrinas (CD) son un grupo de oligosacáridos homólogos cíclicos que se obtienen a partir de la degradación de almidón por la acción del enzima ciclodextrina transglicosilasa elaborada por la bacteria Bacillus macerans. Existen métodos publicados para la fabricación de ciclodextrina transglicosilasa y también para la fabricación y aislamiento de ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas son moléculas cíclicas que contienen 6 o más unidades de \alpha-D-glicopiranosa enlazadas en las posiciones 1,4 por enlaces \alpha igual que en la amilosa. Como consecuencia de esta disposición cíclica, la molécula se caracteriza por no poseer grupos extremos reductores ni grupos extremos no reductores.

La molécula está representada a continuación por la fórmula esquemática (1) en la que los grupos hidroxilos se muestran en las posiciones 2,3 y 6- de las unidades de glucopiranosa.

1

n variable puede tener un valor de 4 a 6, o superior.

Cuando n=4 la molécula es conocida habitualmente como \alpha-ciclodextrina o ciclohexamilosa, cuando n=5 la molécula es comúnmente conocida como \beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa y cuando n=6 la molécula es conocida comúnmente como \gamma-ciclodextrina o ciclooctaamilosa. Cuando se hace referencia en esta descripción a "ciclodextrina", ésta está destinada a incluir las anteriores formas de ciclodextrina y también moléculas en las que n>6.

Son ciclodextrinas preferentes las descritas en la Patente U.S.A. Nº 5.134.127 y que tienen una estructura representada por la siguiente fórmula (2):

2

en la que:

n es 4,5 ó 6;

cada uno de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son independientemente, O^{-} o bien un grupo O-C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, en el que, como mínimo, uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-}, en el que m tiene un valor de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4, (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}); y

cada uno de los grupos S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8}, y S_{9} son, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que incluye, por ejemplo, H^{+}, metales alcalinos (por ejemplo, Li^{+}, Na^{+}, K^{+}), metales alcalinotérreos (por ejemplo, Ca^{+2}, Mg^{+2}), iones amonio y cationes amina, tales como cationes C_{1-6} alquilaminas, piperidina, piracina, C_{1-6} alcanolamina y C_{4-8}cicloalcanolamina.

En otra realización preferente (2):

R_{1} es un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}
SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{2} a R_{9} son O^{-};

S_{1} a S_{9} son los definidos en la realización anterior (1).

En otra realización preferente (3):

Cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo
-O(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{4} a R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la anterior realización (1).

En otra realización preferente (4):

R_{1} a R_{3} son los definidos en las realizaciones anteriores (2) ó (3);

por lo menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la anterior realización (1).

En otra realización preferente (5s):

Cada uno de los grupos R_{1}, R_{2},R_{3},R_{4},R_{6} y R_{8} es, independientemente, un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la anterior realización (1).

Las más preferentes entre las ciclodextrinas son aquellas en las que el C_{2-6} alquileno es un C_{3} ó C_{4} alquileno.

Como resultado de las dos regiones polares separadas y de los cambios en la estructura disolvente que tiene lugar en la formación de complejos, las ciclodextrinas tienen la capacidad de formar complejos con una serie de moléculas orgánicas e inorgánicas.

Se prevé que cualquier ciclodextrina puede ser utilizada para los presentes compuestos que han sido seleccionados por ser adecuadamente no tóxicos. Se pueden seleccionar ciclodextrinas no tóxicas adecuadas, de acuerdo con las indicaciones de la técnica anterior, por ejemplo, de la patente USA No. 5.134.127; Loftsson y Brewster, J. Pharm. Sci. 85:1017-1025 (1996); y Okimoto y otros, Pharm. Rsch. 13:256-264 (1996).

Son de particular interés las ciclodextrinas de sulfobutil éter (SBE) y las ciclodextrinas de hidroxipropilo (HP). Las ciclodextrinas se añaden a los compuestos de la presente invención en la cantidad menor a 75%, más preferentemente menor de 50%, de cantidades equimolares como medicamento o promedicamento. Preferentemente, la ciclodextrina es añadida en una cantidad equimolar <50%, o más preferentemente menos de 25% equimolar con respecto al medicamento o promedicamento. De manera más específica, la cantidad de ciclodextrina sería la cantidad que es capaz de solubilizar el degradante poco soluble en presencia de cantidades más grandes del medicamento o promedicamento matriz. La cantidad/concentración requerida se puede estimar a llevar a cabo estudios de análisis de solubilidad de fase. El primer aspecto es determinar el efecto del incremento de la concentración de ciclodextrina sobre la solubilidad del degradante para los valores de pH en cuestión y el segundo aspecto es el efecto de incrementar la concentración de ciclodextrina en la solubilidad del degradante en presencia de la formulación esperada del medicamento o promedicamento matriz. Esto permitiría determinar la concentración óptima de ciclodextrina necesaria para solubilizar la cantidad esperada de degradante formado con respecto a la vida en almacenamiento proyectada para el producto.

Entre los portadores farmacéuticos adecuados para la presente invención se incluyen cualesquiera portadores acuosos útiles para administrar el medicamento o promedicamento, preferentemente los que no son tóxicos, o bien inertes, médicamente aceptables y compatibles tanto con el medicamento/promedicamento como la ciclodextrina. Son especialmente útiles los portadores basados en tampón/solución salina. Los presentes compuestos pueden comprender además otros ingredientes activos, tales como agentes antimicrobianos y otros agentes activadores, así como conservantes.

Los presentes compuestos son preparados de manera típica para formulaciones inyectables. Sin embargo, pueden ser también apropiados para productos orales líquidos, productos oftálmicos, etc. El agente farmacéuticamente activo o promedicamento se encontrará típicamente presente en una concentración de 1-250 mg/ml, más preferentemente 1-100 mg/ml. Los presentes compuestos son formulados además lo más próximos posible a los valores de pH fisiológicamente aceptables. En el caso de la fosfenitoína, el pH de los presentes compuestos está comprendido entre 7,0 y 8,5, preferentemente entre 7,4-8,5, y más preferentemente entre 7,4-8,0.

Se prevé además que la presente invención incluya compuestos secados por congelación/liofilizados que contiene el medicamento o promedicamento y una cantidad de ciclodextrina suficiente para solubilizar los degradantes poco solubles cuando se reconstituye el compuesto seco. Es decir, la ciclodextrina se encuentra presente en el compuesto secado por congelación en menos de 75% de equivalentes equimolares con el promedicamento o medicamento, preferentemente menos de 50% de la cantidad equimolar, y más preferentemente menos de 25% de las cantidades equimolares.

Las formulaciones de la invención secadas por congelación se pueden preparar utilizando métodos convencionales, tales como preparación de una solución de promedicamento/medicamento y ciclodextrina en un portador farmacéuticamente apropiado y con un pH deseado, y la solución preparada de este modo es liofilizada/secada por congelación a continuación, de manera tal que la composición secada por congelación requiere ser solamente reconstituida con agua, u otros vehículos aceptables, para proporcionar el compuesto farmacéutico deseado.

La presente invención se refiere además a un método de prolongar la vida en almacenamiento de un medicamento o promedicamento soluble en agua después de resuspensión a partir de estado seco, comprendiendo:

adición de una o varias ciclodextrinas con una cantidad menor de 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar soluble en agua que tiene productos de degradación insolubles por adición de pequeñas cantidades de ciclodextrina a la formulación. Con el presente método, la ciclodextrina se añade a menos de 75% de la cantidad equimolar.

La ciclodextrina puede ser añadida como formas líquidas concentradas de la ciclodextrina o como ciclodextrinas sólidas, de manera tal que la solución final contiene la concentración final requerida de ciclodextrina para conseguir el efecto deseado.

Ejemplos de la invención

Son de particular interés en la presente invención los compuestos de formas de promedicamentos solubles con carga de medicamentos muy insolubles. Un ejemplo de un promedicamento soluble de un medicamento insoluble en agua es la fosfenitoína. La fosfenitoína es la forma promedicamentosa de la fenitoína.

Para valores de pH superiores a 1,0 y menores de 8,0, la fosfenitoína se degrada predominantemente en la forma de medicamento activo de fenitoína. No obstante, dado que la solubilidad de la fenitoína a valores de pH <8 es muy reducida, se realizan formulaciones del medicamento a 20-25 \mug/ml, en valores de pH >8,0. No obstante, los valores superiores de pH hacen la fosfenitoína más inestable y por encima de pH 8,0 la fosfenitoína se degrada adicionalmente en derivados de ácido hidantoico, así como 5,5-difenilglicinamida y 5,5-difenil-4-imidazolidinona que son más solubles en agua que la fenitoína. El siguiente esquema (1) muestra el patrón de degradación de fenitoína a 1 < pH < 8 o a pH > 8.

Esquema 1 Degradación de la fosfenitoína

3

Si bien una cierta magnitud de la degradación de la fosfenitoína se puede reducir con refrigeración del compuesto farmacéutico, es deseable tener un compuesto de fosfenitoína con pH > 7,0 y < 8,0 neutro, y que pueda ser almacenado sin refrigeración durante un mínimo de dos años. Añadiendo pequeñas cantidades, menos de 75%, de modo más preferente menos de 50%, de cantidades equimolares de ciclodextrina a la formulación, se consigue un compuesto farmacéutico de fosfenitoína que tiene un pH neutro y que se puede almacenar de forma estable sin refrigeración durante un mínimo de dos años.

Se ha dado a conocer en la técnica anterior, tal como se ha comentado anteriormente, la solubilización de medicamentos por utilización de ciclodextrinas. Con este objetivo, los compuestos anteriormente conocidos contenían ciclodextrinas en cantidades superiores a las equimolares o, como mínimo, iguales a equimolares en comparación con el medicamento a solubilizar. Sin embargo, en la presente invención, se utilizan cantidades de ciclodextrina mucho menores que las equimolares. Dado que una de las ciclodextrinas preferentes está cargada negativamente, forma complejos de forma mínima con la fosfenitoína cargada negativamente en comparación con la fenitoína (Tabla 1). Por el contrario, al degradar la fosfenitoína (a 1 < pH < 8) pasando a fenitoína neutra, la fenitoína forma complejo con la ciclodextrina, permaneciendo soluble en agua en vez de precipitar de la solución. Dado que la función de la ciclodextrina consiste en unir la cantidad relativamente pequeña de producto de degradación, la ciclodextrina puede ser utilizada en cantidades relativamente pequeñas, esencialmente en la cantidad necesaria para formar complejo con la cantidad de producto de degradación de fenitoína esperada a lo largo de la vida en almacenamiento deseada del compuesto farmacéutico formado por fosfenitoína.

(1) Producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína

La estabilidad química de la fosfenitoína fue investigada en soluciones tampón tris 0,02M a valores de pH de 7,4 y 8,0. La concentración de fosfenitoína (como dihidratado) fue de 80,6 mg/ml. Esto es equivalente a 75 mg/ml de fosfenitoína anhidra, y en base molar equivale a 50 mg/ml de fenitoína sódica. Las soluciones fueron filtradas mediante una membrana de filtro de 0,2 \mum (Disposal Sterile Syringe Filter, membrana de acetato de celulosa, 25mm, Corning Glass Works, N.Y.) antes de introducir en ampollas de cristal de 1 ml (Ampolla con extremo abocinado prelavada, Fischer Scientific, Pittsburgh, PA), para eliminar materia en partículas y a efectos de esterilización. Las ampollas fueron almacenadas en una estufa a 60ºC, y periódicamente retiradas y analizadas en cuanto a contenido de fenitoína. La concentración de fenitoína en las ampollas con respecto al tiempo fue cuantificada para determinar las tasas iniciales de producción de fenitoína. En todos los casos, la producción de fenitoína siguió una cinética aparente de orden cero con coeficientes de correlación lineal de >0,99. También se cuantificó otro tipo de elusión anticipada y se comparó con la producción de fenitoína. A pH 8,0, este pico tenía un área comparable a la de la fenitoína, si bien a pH 7,4 la fenitoína fue el pico de degradante principal observado. Los resultados de estos estudios están indicados en la figura 1 en forma de promedio de las pasadas duplicadas.

(2) Producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína en presencia de ciclodextrina

Se investigó la producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína en presencia de ciclodextrina tal como se describe en el punto anterior (1) con los siguientes cambios: a pH 7,4, las reacciones fueron realizadas en presencia de 0 y 60mM (SBE)_{7m}-\beta-CD, y a pH 8,0 las reacciones fueron realizadas en presencia de 0, 30, y 60 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD.

Estas reacciones fueron llevadas a cabo adicionalmente a 25ºC, en un baño de agua a temperatura controlada, o estufas a 37ºC o 50ºC con tiempos de muestreo ajustados de acuerdo con las reactividades esperadas a diferentes temperaturas. Los resultados de estos experimentos se indican en las figuras 2A-2D, como promedio de pasadas duplicadas.

(3) Constantes de unión (M^{-1}) para fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD y fosfenitoína/(SBE)7m-\beta-CD

Se añadió una cantidad de exceso de fenitoína a 1 ml de solución tampón tris en presencia (80,6 mg/ml) o ausencia de fosfenitoína dihidratada como función de diferentes cantidades de (SBE)_{7m}-\beta-CD(0-80mM). Después de sonicado y mezcla mediante mezclador de torbellino, las soluciones de fenitoína en suspensión fueron colocadas en un agitador con baño de agua a temperatura controlada durante un mínimo de 5 días a 25ºC. Después de equilibrado, comprobado por muestreo periódico, las suspensiones fueron filtradas a través de un filtro de membrana (Acrodisc, PVDF 0,2 \mum, Gelman). El filtrado fue aislado y diluido con HPLC en fase móvil y la concentración de fenitoína fue determinada por HPLC. Este trabajo fue realizado en duplicado.

A efectos de predicción del tiempo para la precipitación de fenitoína de la degradación de fosfenitoína, se midió la solubilidad de la fenitoína en ausencia y presencia de fosfenitoína a 25ºC. La concentración de fosfenitoína a 80,6 mg/ml (75 mg/ml de fosfenitoína anhidra) fue la misma que el producto comercial. La solubilidad de fenitoína fue de 18,1 \mug/ml en ausencia de fosfenitoína y 49,8 \mug/ml en presencia de fosfenitoína a pH 7,4. A pH 8,0, la solubilidad de la fenitoína fue de 27,5 \mug/ml en ausencia de fenitoína en 61,9 \mug/ml en presencia de fosfenitoína. Las solubilidades ligeramente más elevadas a pH 8,0 se relacionan bien con el valor pKa de 8,06-8,33 para fenitoína (AHFS Drug Information; McEvoy, G.K. Eds. Amer. Soc. of Hospl. Pharmacists, 1279-1283, 1993). La solubilidad de la fenitoína es elevada en presencia de fosfenitoína probablemente por formación micelar o de complejo (Anderson y otros J. Pharm. Sci. 74 375-381; Muller y otros Int. J. Pharm. 75 201-209, 1991).

La fenitoína se ha observado que interacciona con \beta-CD (Tsuruka y otros Yakugaku Zasshi 101 360-367, 1981). La figura 3 muestra los diagramas de solubilidad de fase para fenitoína con (SBE)_{7m}-\beta-CD a 25ºC en presencia o ausencia de 80,6 mg/ml de fosfenitoína en solución tampón tris 0,02 M con valores de pH de 7,4 (Figura 3a) y 8,0 (Figura 3b), respectivamente. Todos los diagramas de solubilidad de fase son de tipo A_{L}, de acuerdo con la clasificación de Higuchi y otros (Higuchi, T. y Connors K.A. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4 117-212, (1965)), sugiriendo la formación de complejo 1:1 fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD para ambos valores de pH. Dado que la fosfenitoína puede competir con la fenitoína para la unión de (SBE)_{7m}-\beta-CD, el aumento de solubilidad en presencia de fosfenitoína, tal como se esperaba, era inferior que en ausencia de fosfenitoína.

Este fenómeno es mostrado en el esquema (2). La constante de unión para el complejo fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD, K_{1} se puede calcular por la pendiente e interceptación de los datos de la figura 3 (ausencia de fosfenitoína) de acuerdo con la ecuación 2 (Hiquchi, T y Connors K.A.)

(2)K_{1}= Pendiente/Interceptación(1-pendiente)

K_{2}, la constante de unión para el complejo fosfenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD se puede calcular de acuerdo con la ecuación 6 del modo siguiente:

(3)K_{1} = (St-So')/(St-(So'))(Lt-(St-So')-x)

K_{1} = Pendiente/So'(1-Pendiente - x/Lt)

(4)K_{2} = x/ (St'- x)(Lt - (St-So')- x = (x/Lt)/(St'-x)(1 - Pendiente - x/Lt)

De la ecuación 3

(5)x/Lt = 1 - Pendiente-Pendiente/K_{1}So'

y las ecuaciones 4 y 5 llevan a las ecuaciones 6 y 7,

K_{2}= (1/St'- x))K_{1}So'/Pendiente - So'K_{1}-1)

(7)\approx (1/St'-x))K_{1}So'/Pendiente-So'K_{1}-1)

en las que diferentes términos se definen en el esquema (2). El término, St' - x, de la ecuación 6 representa la fracción libre de fosfenitoína en presencia de CD y teóricamente debe cambiar al incrementar la concentración de CD. No obstante, dado que la unión de fosfenitoína al CD es débil y en base molar, la concentración de CD era siempre menor de St', la ecuación 6 se puede aproximar a ecuación 7 mediante estimación de K_{2}. La suposición parece razonable puesto que los diagramas de solubilidad de fase para el sistema fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD en presencia de fosfenitoína, tal como se muestra en la figura 3, era lineal en la gama de (SBE) la concentración investigada de (SBE)_{7m}-\beta-CD.

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Los valores de K_{1} y K_{2} para valores de pH 7,4 y 8,0 se indican en la Tabla 1. El valor K_{1} a pH 8,0 se observó que era menor que a pH 7,4. Una explicación razonable para esta observación es que una fracción razonable de fenitoína a pH 8,0 se encuentra en su forma aniónica (AHFS Drug Information, McEvoy, G.K (eds) Amer. Soc. of Hospt. Pharmacists 1279-1283, 1993) y los medicamentos cargados aniónicamente interaccionan de forma débil con (SBE)_{7m}-\beta-CD (Okimoto y otros, Pharm. Res. 13 256-254, 1996), se observó que K_{2} era mucho menor que K_{1} a ambos niveles de pH, lo cual es coherente con la naturaleza dianiónica de la fosfenitoína a ambos valores de pH. Trabajos anteriores de este laboratorio (Okimoto y otros) demostraron una interacción más débil de los medicamentos cargados aniónicamente con (SBE)_{7m}-\beta-CD previsiblemente debido a repulsión de coulom.

TABLA I

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(4) Efectos de la ciclodextrina de la vida en almacenamiento de la fosfenitoína

Basándose en el análisis de solubilidad, se escogió una proyección inicial de la producción de fenitoína a partir de un estudio preliminar a 60ºC (resultados incluidos en la Tabla II) en ausencia de (SBE)_{7m}-\beta-CD, 60mM (SBE)_{7m}-\beta-CD como concentración deseada de CD a pH 7,4 mientras que las concentraciones a 30mM y 60mM se escogieron para pH 8,0.

La figura 4 muestra gráficos típicos de perfiles de producción inicial de fenitoína con respecto al tiempo a 37ºC. En todas las condiciones de temperatura investigadas, la producción de fenitoína siguió cinética pseudosimilar de orden cero; la fenitoína es producida linealmente a todas las temperaturas, concentraciones de CD y a ambos valores de pH. Dado que la concentración de fosfenitoína (80,6 mg/ml como dihidrato, 180mM) es superior a la de (SBE)_{7m}-\beta-CD (30 ó 60 mM) y dado que la unión de la fosfenitoína a (SBE)_{7m}-\beta-CD es muy débil (ver Tabla I), la (SBE)_{7m}-\beta-CD no pareció influir en la proporción de producción de fenitoína, si bien en este caso existía una tendencia muy ligera a una mayor estabilidad al incrementar la concentración de (SBE)_{7m}-\beta-CD. Las velocidades de producción de fenitoína iniciales se resumen en la Tabla II.

La figura 5 muestra gráficos de Arrhenius para la velocidad de producción de fenitoína a partir de fosfenitoína. Los valores aparentes de energía de activación, Ea, se observó que eran de 38,9 kcal/mol para pH 7,4 y de 39,5 kcal/mol para pH 8,0. Estos valores son superiores a los indicados anteriormente; 30,8 kcal/mol y asimismo superiores a los valores de Ea indicados para la mayor parte de otros estudios de degradación de medicamentos (10-30 kcal/mol) (Yoshioka, S. Stability of Drugs and Dosage Forms, Nankodo Co. Ltd., Tokyo, 1995; pp.30-67). Una posible explicación para la diferencia puede ser el efecto de temperatura sobre el pH de las soluciones tampón tris. Se observó que el pH de la solución tampón tris utilizada descendió a pH 6,77 a 50ºC, aunque el pH se ajustó a 7,40 a 25ºC. Como consecuencia, el cambio en la velocidad de producción de fenitoína se puede atribuir no solamente al efecto directo de la temperatura en la cinética sino también al efecto de la temperatura en el pH. Dado que la meta principal del estudio era estudiar el efecto de la temperatura en la estabilidad de algunas formulaciones prototipo, los valores del pH tampón no se ajustaron a cada temperatura.

La Tabla 3 muestra vidas de almacenamiento previstas a 25ºC que se pueden calcular a partir de los datos de velocidad de la Tabla 2. Se consideraron dos criterios de vida en almacenamiento distintos; tiempo en superar la solubilidad de la fenitoína en presencia y ausencia de (SBE)_{7m}-\beta-CD y 0,5% de producción de fenitoína. Dado que 80,6 mg/ml de fosfenitoína dihidratada es equivalente a 50 mg/mL de fenitoína sódica, o bien 46 mg/ml de fenitoína, la producción de 0,5% de fenitoína corresponde a 230 \mug/ml de fenitoína. Cuando se utilizó 60 mM (SBE)_{7m}-\beta-CD, la fenitoína no debía precipitar durante más de dos años a 25ºC a cualquier valor de pH; la formulación más estable, que es una combinación de la concentración a pH 8,0 y 60 mM de (SBE)_{7m}-\beta-CD, sugirió que la precipitación de fenitoína no debía tener lugar, como mínimo, durante 17 años si se mantenía a 25ºC. Utilizando la producción de 0,5% de fenitoína como criterio de corte, son posibles asimismo vidas de almacenamiento superiores a dos años. Evidentemente, la cantidad de (SBE)_{7m}-\beta-CD podía ser ajustada para cumplir otros criterios de producción de fenitoína. Estos resultados indican claramente que deben ser posibles formulaciones físicamente estables superiores a dos años a 25ºC de fosfenitoína en una gama de pH de 7,4-8,0.

La Tabla IV presenta fórmulas de ejemplo para las formulaciones de fosfenitoína, que tienen una vida en almacenamiento de dos o tres años.

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Claims (29)

1. Compuesto farmacéutico que comprende ciclodextrina, fosfenitoína y un portador acuoso farmacéuticamente aceptable, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en menos de 75% de las cantidades equimolares de dicha fosfenitoína.

2. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores de 50% equimolares de dicha fosfenitoína.

3. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores a 25% equimolares de dicha fosfenitoína.

4. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que la ciclodextrina seleccionada del grupo que consiste en ciclodextrinas e hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas de sulfoalquil éter.

5. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que el pH de dicho compuesto es de 7,0-8,5.

6. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que el pH de dicho compuesto está comprendido entre 7,0-8,0.

7. Método para ampliar la vida en almacenamiento de un compuesto farmacéutico de fosfenitoína, que adopta la forma de un compuesto acuoso, cuyo método comprende la combinación de dicha fosfenitoína con un mínimo de una ciclodextrina en menos de una cantidad del 75% del total equimolar de dicha fosfenitoína.

8. Método para ampliar la vida en almacenamiento de un compuesto farmacéutico de fosfenitoína, después de resuspensión a partir de estado seco, cuyo método comprende la combinación de dicha fosfenitoína con un mínimo de una ciclodextrina a una cantidad menor de 75% equimolar de dicha fosfenitoína para formar una solución; y secar por congelación o liofilizar dicha solución.

9. Compuesto farmacéutico secado por congelación, que comprende ciclodextrina y un medicamento o promedicamento polar soluble en agua que produce un degradante poco soluble el agua o insoluble al agua, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores de 75% equimolar del medicamento o promedicamento soluble en agua.

10. Compuesto farmacéutico secado por congelación, según la reivindicación 9, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable, secado por congelación.

11. Compuesto farmacéutico secado por congelación, según la reivindicación 9, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores de 50% equimolar del medicamento o promedicamento polar.

12. Método para la prolongación de la vida en almacenamiento de una solución acuosa de un medicamento o promedicamento polar soluble al agua, que produce un degradante poco soluble en agua, cuyo método comprende la adición de una o varias ciclodextrinas a una cantidad menor de 75% total equimolar de dicho medicamento o promedicamento soluble en agua a la solución que contiene un medicamento o promedicamento polar soluble en agua, para incrementar la solubilidad de un degradante poco soluble en agua de dicho medicamento o promedicamento soluble en agua.

13. Método para la prolongación de la vida en almacenamiento de una solución acuosa de un medicamento o promedicamento polar soluble al agua, que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua, después de resuspensión desde estado seco, comprendiendo la adición de una o varias ciclodextrinas en una cantidad menor de 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento soluble en agua a dicho medicamento o promedicamento soluble en agua, para incrementar la solubilidad de dicho degradante, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo para formar una solución; y secando por congelación o liofilizando dicha solución.

14. Compuesto farmacéutico en forma de solución y adaptada para inyección, cuyo compuesto comprende un medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua, ciclodextrina y un portador acuoso farmacéuticamente aceptable, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente en una cantidad menor de 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar.

15. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores de 50% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar.

16. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente en cantidades menores de 25% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar.

17. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina es seleccionada del grupo que consiste en ciclodextrinas e hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas de sulfoalquil éter.

18. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 14, en el que dicho medicamento o promedicamento polar en forma de una solución y adaptado para inyección es seleccionado del grupo que consiste en fosfatos esteroides, hemisuccinatos de esteroides, cloranfenicol y sulfatos de estrógeno.

19. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 14, en el que dicho promedicamento polar es fosfenitoína.

20. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 18, en el que dicha ciclodextrina es seleccionada del grupo que consiste en sulfoalquil éter ciclodextrinas e hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas.

21. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 20, en el que el pH de dicho compuesto es de 7,0-8,5.

22. Compuesto farmacéutico secado por congelación que es administrado por inyección después de disuelto en un líquido acuoso, cuyo compuesto comprende un medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua y ciclodextrina, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente en cantidades inferiores a 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar.

23. Compuesto farmacéutico secado por congelación, según la reivindicación 22, que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable secado por congelación.

24. Compuesto farmacéutico secado por congelación, según la reivindicación 22, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente en cantidades inferiores a 50% equimolares de dicho medicamento o promedicamento polar.

25. Método para prolongar la vida en almacenamiento de un compuesto farmacéutico adaptado para inyección después de resuspensión a partir de estado seco, cuyo compuesto farmacéutico comprende un medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco soluble en agua o insoluble en agua, comprendiendo la adición de una o varias ciclodextrinas a dicho compuesto farmacéutico, comprendiendo un medicamento o promedicamento polar adaptado para inyección en una cantidad equimolar a cantidades inferiores a 75% equimolar de dicho medicamento o promedicamento polar y procediendo al secado por congelación o liofilización de dicha solución.

26. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.

27. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento.

28. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento.

29. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 22, para la fabricación de un medicamento.