ES2266734T3 - Formulaciones estables de oxazafosforina 2-mercaptoetanosulfonato. - Google Patents
Formulaciones estables de oxazafosforina 2-mercaptoetanosulfonato. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de una composición acuosa estable que contiene oxazafosforina, que comprende un antineoplásico de oxazafosforina, un 2- mercaptoetanosulfonato y una â-ciclodextrina eterificada, y dicho proceso comprende añadir el 2-mercaptoetanosulfonato a una disolución acuosa del antineoplásico de oxazafosforina y de la â-ciclodextrina eterificada.
Description
Formulaciones estables de oxazafosforina
2-mercaptoetanosulfonato.
Esta invención se refiere a un proceso para la
preparación de composiciones acuosas estables que contienen
oxazafosforina, de baja toxicidad y listas para usar que comprenden
un antineoplásico de oxazafosforina, un
2-mercaptoetanosulfonato y una
\beta-ciclodextrina eterificada. Tiene aplicación
particular, pero no exclusiva, para la preparación de composiciones
que contienen ifosfamida, mesna y
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(en adelante denominada "HPBCD") adecuadas para administración
parenteral en seres humanos y en mamíferos. La invención está
relacionada más particularmente con un proceso para la preparación
de composiciones acuosas claras de baja toxicidad de ifosfamida que
comprenden ifosfamida, mesna y HPBCD que son estables durante un
periodo de tiempo, lo que las hace adecuadas para el uso clínico
sencillo.
Los dos grupos principales de fármacos
utilizados en el tratamiento de enfermedades malignas son los
agentes alquilantes y los antimetabolitos. Ifosfamida es una
oxazafosforina y uno de los fármacos antineoplásicos ampliamente
utilizados que pertenece al grupo de agentes alquilantes. Se
administra de forma intravenosa mediante inyección como disolución
diluida a menos del 4% o mediante infusión, y se usa en el
tratamiento de una diversidad de tumores sólidos, que incluyen los
de cuello de útero, endometrio, pulmón, ovario, testículos y timo,
así como en sarcomas y en el tratamiento de linfoma de Burkitt.
La ifosfamida es el nombre aprobado para
3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido,
y se representa mediante la fórmula:
Es un polvo cristalino higroscópico blanco que
tiene un punto de fusión bajo de 40°C. Además, comienza a
sinterizar por debajo de su punto de fusión. Estas características
de ifosfamida hacen que sea difícil realizar un llenado estéril con
el polvo seco, ya que es necesario controlar de manera precisa tanto
la temperatura como la humedad. Además, al llenar de manera
aséptica recipientes estériles con polvo de ifosfamida, son
necesarias precauciones máximas para mantener la esterilidad del
producto.
Aunque el polvo de ifosfamida es fácilmente
soluble en agua, la solubilidad disminuye con el almacenamiento. Se
ha informado que ifosfamida sufre un reordenamiento químico
reversible en disolución acuosa que es sensible a los cambios del
pH. La proporción de estos compuestos entre sí en los líquidos
biológicos tiene relación con la toxicidad y con la eficacia de
ifosfamida.
Se encuentran problemas similares con otro
antineoplásico de oxazafosforina, p.ej. ciclofosfamida, que es el
nombre aprobado para
2-[bis(2-cloroetil)amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido,
representado por la fórmula:
Los antineoplásicos de oxazafosforina son
tóxicos para el tracto urinario y pueden afectar a los riñones y a
la vejiga. Por lo tanto, se recomienda que se administren en
asociación con 2-mercaptoetanosulfonatos,
especialmente mesna. Mesna es el nombre aprobado para
2-mercaptoetanosulfonato sódico, y se representa
mediante la fórmula:
HSCH_{2}CH_{2}SO_{3}Na^{+}.
Se usa para la profilaxis de la toxicidad
urotelial en pacientes que se tratan con ifosfamida o con
ciclofosfamida. En el riñón, el disulfuro de mesna, el metabolito
inactivo de mesna, se reduce a mesna libre, que tiene grupos tiol
que reaccionan con los metabolitos de ifosfamida y ciclofosfamida,
que incluye acroleína, considerado responsable de los efectos
tóxicos en la vejiga.
La dosis diaria intravenosa de mesna se calcula
para igualar el 60% de la dosis diaria total de ifosfamida, y se
administra en forma de 3 dosis en inyección rápida administradas 15
minutos antes y 4 y 8 horas después de la administración de cada
dosis de ifosfamida, cuando la dosis de ifosfamida es menor de 2,5
g/día administrada en forma de infusión corta. Para el uso con
infusión continua de ifosfamida, mesna se puede administrar como
una dosis en inyección rápida igual al 20% de la dosis de ifosfamida
total, seguida de una infusión continua de mesna igual al 40% de la
dosis de ifosfamida, que continúa durante 12 a 24 horas después de
la finalización de la infusión de ifosfamida.
También se ha administrado mesna como infusión
continua en una dosis igual al 60% de la dosis de ifosfamida. No
hay disponibles datos clínicos para justificar dosis de mesna
mayores del 60% p/p de ifosfamida para dosis estándar de
ifosfamida. Con dosis elevadas de más de 2,5 g/día de ifosfamida, es
necesario un régimen de dosis de mesna continuo y prolongado para
una protección máxima contra la urotoxicidad.
Las desventajas del producto disponible
comercialmente actual en forma de polvo son que
- 1.
- es necesario reconstituir y después diluir más de un vial hasta la concentración necesaria, ya que la dosis estándar es mayor de 1 g diario,
- 2.
- en la terapia con dosis elevadas de ifosfamida es necesario reconstituir y diluir hasta la concentración necesaria hasta ocho viales de 1 g.
- 3.
- como es necesario administrar mesna junto con ifosfamida, es necesario mezclar la disolución de ifosfamida después de la reconstitución con mesna.
El documento
US-A-4959215 describe un liofilizado
de ifosfamida-mesna estable que comprende
ifosfamida, 0,05 a 1,0 partes en peso de mesna y 0,1 a 17 partes en
peso de un hexitol, preparado liofilizando una disolución acuosa o
acuosa-etanólica de ifosfamida, mesna y el hexitol,
preferiblemente manitol. No hay referencia a la presencia de
ninguna ciclodextrina. El liofilizado es estable físicamente y no
muestra decoloración. Se reivindica también que la velocidad de
disolución es notablemente superior comparada con la ifosfamida
llenada en seco.
El documento
US-A-4952575 describe una
composición que comprende de un 10 a un 70% p/v de una
oxazafosforina de fórmula:
en la que al menos dos de R_{1},
R_{2} y R_{3} son independientemente
2-cloroetilo o
2-metanosulfoniloxietilo, y cualquier radical R
restante se selecciona de hidrógeno, metilo y
etilo,
disuelta en un 80 a un 100% v/v de etanol.
Aunque se ha demostrado que la degradación es mínima para
ifosfamida, el uso de disolventes en una concentración tan elevada
conduce a otros problemas, tales como volatilidad, manejo durante
la fabricación, miscibilidad con la sangre. Como etanol es
farmacológicamente activo, también puede afectar a la persona al
administrar una disolución alcohólica de ifosfamida.
El documento
WO-A-9918973 describe composiciones
líquidas estables listas para usar de al menos una oxazafosforina
de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son independientemente metilo, etilo,
2-cloroetilo,
2-metanosulfoniloxietilo o, excepto para R_{3},
hidrógeno, y al menos dos de R_{1}, R_{2} y R_{3} son
2-cloroetilo y/o
2-metanosulfoniloxietilo,
que comprenden un compuesto bien tolerado
fisiológicamente que forma iones cloruro en disolución acuosa. Se
expone independientemente que la composición puede incluir
ciclodextrinas, preferiblemente
\alpha-ciclodextrinas, o sus derivados etoxilados
como agentes de ajuste de la tonicidad y mesna, pero no hay
ejemplificación de ninguna composición que contenga una
ciclodextrina y mesna. Se ha demostrado que el producto es estable a
temperaturas de refrigeración, pero los datos de estabilidad
proporcionados no muestran una estabilidad satisfactoria a
temperaturas elevadas.
El documento
US-A-4879286 describe una
formulación oncolítica líquida estable en el almacenamiento de
ciclofosfamida, formulada como una disolución lista para diluir en
un vehículo que comprende de un 50 a un 100% de poliol orgánico
seleccionado de propilenglicol, polietilenglicol y glicerol, y un 0
a un 50% de agua. La formulación se puede usar en combinación con
alcoholes, tal como un 10 a un 30% de etanol (respecto del peso
total de la formulación). Se ha demostrado que las disoluciones
listas para diluir son estables en condiciones de refrigeración,
pero los datos de estabilidad a temperaturas elevadas no son
suficientes para probar que el producto sea estable.
El documento
US-A-6407079 describe que la
hidrosolubilidad y la estabilidad de fármacos escasamente
hidrosolubles o inestables en agua mejoran mediante la formación de
compuestos de inclusión con \beta-ciclodextrinas
eterificadas de fórmula:
(\beta-CD)OR
en la que R son grupos
hidroxialquilo, y opcionalmente algunos son grupos alquilo, y tienen
una hidrosolubilidad de más de 1,8 g en 100 ml de agua.
Preferiblemente, R se selecciona de grupos hidroxietilo,
hidroxipropilo o dihidroxipropilo. No se hace mención de ifosfamida
o
mesna.
El documento
US-A-4727064 describe que los
fármacos lipófilos se pueden estabilizar solubilizando el fármaco
en una mezcla intrínsecamente amorfa de un derivado de ciclodextrina
hidrosoluble para formar un complejo ciclodextrina/fármaco
solubilizado, y, opcionalmente, liofilizando o evaporando el
complejo solubilizado resultante para proporcionar un complejo
ciclodextrina/fármaco sólido en forma de polvo. Las mezclas
ejemplificadas de derivados de ciclodextrina se obtienen alquilando
de forma no selectiva \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina mediante el uso de, por
ejemplo, óxido de propileno, glicidol, yodoacetamida, cloroacetato o
2-dietilaminoetilcloruro. Las ciclodextrinas se
pueden sustituir mediante hidroxialquil carboxamida,
dietilaminoetilo, carboximetilo o carboxiamidometilo, y las
ciclodextrinas ejemplificadas incluyen
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
No se hace mención de ifosfamida o mesna.
El documento
WO-A-0139749 describe composiciones
farmacéuticas de disolución rápida en presentación sólida con sabor
dulce prolongado, que comprenden (a) al menos un fármaco, (b) al
menos un carbohidrato hidrosoluble, (c) al menos un edulcorante que
no es un carbohidrato en forma de liberación rápida normal y (d) al
menos un edulcorante que no es un carbohidrato en una forma de
liberación lenta mucoadhesiva. Los fármacos ejemplificados incluyen
ifosfamida y mesna, y los agentes mucoadhesivos ejemplificados
incluyen ciclodextrinas. No hay ejemplificación de ninguna
composición que contenga dos o más de ifosfamida, mesna y una
ciclodextrina.
Como es necesario administrar mesna a diferentes
intervalos simultáneamente durante la administración de ifosfamida,
en un aspecto de la invención se combinan ifosfamida y mesna en la
misma composición para evitar la inconveniencia de administrar
mesna por separado. En otro aspecto de la invención, ifosfamida y
mesna se combinan con HPBCD para dar una composición estable, de
forma que el producto es fácilmente comercializable y es cómodo de
usar sin la etapa de reconstitución y con menos manipulación. De
forma sorprendente, el proceso de la invención en el que se
combinan ifosfamida, mesna y HPBCD ha producido una composición que
tiene también una toxicidad baja.
El objetivo principal de esta invención es
desarrollar así un proceso para preparar composiciones estables y
de baja toxicidad de ifosfamida, que comprenden ifosfamida, mesna,
HPBCD con o sin aditivos parenterales convencionales, y superar
todas las desventajas de la técnica anterior y hacer la composición
adecuada para administración parenteral en seres humanos y en
mamíferos.
En su aspecto más amplio, la invención
proporciona un proceso para la preparación de una composición
estable de baja toxicidad que contiene oxazafosforina que comprende
un antineoplásico de oxazafosforina, un
2-mercaptoetanosulfonato y una
\beta-ciclodextrina eterificada; el proceso
comprende añadir el 2-mercaptoetanosulfonato a una
disolución acuosa del antineoplásico de oxazafosforina y de
\beta-ciclodextrina eterificada.
En una realización, el antineoplásico de
oxazafosforina se añade a una disolución acuosa de la
\beta-ciclodextrina eterificada; el
2-mercaptoetanosulfonato se añade a una disolución
acuosa que contiene opcionalmente una
\beta-ciclodextrina eterificada; y ambas
disoluciones acuosas resultantes se mezclan y, opcionalmente, se
completa el volumen con agua.
En otra realización, el antineoplásico de
oxazafosforina se añade a una disolución acuosa de
\beta-ciclodextrina eterificada, y posteriormente
el 2-mercaptoetanosulfonato se añade directamente
(es decir, sin disolución) a la disolución que contiene
oxazafosforina.
Preferiblemente, el antineoplásico de
oxazafosforina tiene la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son independientemente 2-cloroetilo o
2-metanosulfoniloxietilo, y cualquier radical R
restante se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo. Más
preferiblemente, el antineoplásico de oxazafosforina es
ciclofosfamida (R_{1} = R_{2} = cloroetilo, y R_{3} =
hidrógeno) o, especialmente, ifosfamida (R_{1} = R_{3} =
cloroetilo, y R_{2} =
hidrógeno).
Preferiblemente, el
2-mercaptoetanosulfonato es
2-mercaptoetanosulfonato sódico (es decir,
mesna).
La \beta-ciclodextrina
eterificada tiene preferiblemente al menos algunos de los grupos
hidroxilo eterificados con grupos hidroxialquilo, y opcionalmente
otros eterificados con grupos alquilo, y una hidrosolubilidad de
más de 1,8 g/100 ml de agua. Preferiblemente, los grupos
hidroxialquilo son grupos hidroxietilo, dihidroxipropilo o,
especialmente, grupos hidroxipropilo, y los grupos alquilo, si están
presentes, son grupos metilo o etilo; la sustitución molar (SM) por
grupos hidroxialquilo (calculada como moles de óxido de alquileno
alquilante por unidad de glucosa anhidra) es adecuadamente de 0,05
a 10, preferiblemente de 0,2 a 2, y especialmente de 0,25 a 1. El
grado de sustitución (GS) por unidad de glucosa mediante grupos
alquilo, si están presentes, es adecuadamente de 0,05 a 2,0,
preferiblemente de 0,2 a 1,5, y especialmente de 0,5 a 1,2.
Actualmente, se prefiere especialmente que la
\beta-ciclodextrina eterificada sea una
hidroxipropil \beta-ciclodextrina que tiene una
sustitución molar por unidad de glucosa anhidra de 0,3 a 0,9,
especialmente de 0,5 a 0,8. Tales hidroxipropil
\beta-ciclodextrinas están disponibles de Wacker
Chemie con la marca comercial Cavasol.
El contenido de antineoplásico de oxazafosforina
(calculado como equivalente de ifosfamida) de la composición
normalmente es de 1 mg/ml a 1000 mg/ml, preferiblemente de 25 mg/ml
a 750 mg/ml, y especialmente 50 mg/ml o 500 mg/ml. Otros intervalos
adecuados son de 1 mg/ml a 200 mg/ml; de 10 mg/ml a 100 mg/ml; y de
40 mg/ml a 50 mg/ml.
La proporción de antineoplásico de
oxazafosforina (calculada como equivalente de ifosfamida) respecto
de 2-mercaptoetanosulfonato (calculada como
equivalente de mesna) normalmente está en el intervalo de 20 : 1 a 1
: 2 en peso, preferiblemente en el intervalo de 10 : 1 a 1 : 1,
especialmente en el intervalo de 10 : 1 a 1 : 2.
El contenido de
\beta-ciclodextrina eterificada (calculado como
equivalente de \beta-hidroxipropilo) en la
composición normalmente es del 1% al 60% p/v, preferiblemente del
2,5% al 40% p/v, más preferiblemente del 10% al 20% p/v,
especialmente del 5% al 20% p/v.
Los aditivos parenterales convencionales pueden
estar presentes en la disolución acuosa a la que se añade el
antineoplásico de oxazafosforina y/o en cualquier disolución acuosa
distinta a la que se añade el
2-mercaptoetanosulfonato. Tales aditivos pueden
ser, por ejemplo, tampones, diluyentes isotónicos, agentes
anticristalizantes, agentes secuestrantes o antioxidantes, usados
normalmente en composiciones parenterales acuosas, con tal de que no
reduzcan significativamente la estabilidad de la composición final.
Normalmente, cuando se añaden los aditivos parenterales
convencionales en el intervalo habitual recomendado no afectan
adversamente a la claridad y a la estabilidad de la
composición.
Los tampones se seleccionan de sistemas tampón
farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, tampón
fosfato, tampón citrato, tampón de glicocola, que contienen
cualquiera de los compuestos utilizados comúnmente o una mezcla de
compuestos seleccionados de ácido cítrico, citrato sódico, citrato
potásico, glicocola, ácido fosfórico, fosfato sódico, fosfato
sódico dibásico, fosfato sódico monobásico, fosfato potásico,
fosfato potásico dibásico, fosfato potásico monobásico, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, ácido clorhídrico. Preferiblemente, el
tampón usado es una mezcla de fosfato sódico monobásico y fosfato
sódico dibásico.
El antineoplásico de oxazafosforina y el
2-mercaptoetanosulfonato se añaden a la(s)
disolución(es) acuosa(s) con agitación exhaustiva, y
la mezcla resultante se esteriliza normalmente filtrando,
especialmente a través de un filtro impermeable a patógenos.
Preferiblemente, la mezcla se filtra a través de filtros de 2 \mum
y 0,2 \mum sucesivamente, o solamente a través de un filtro de
0,2 \mum.
Normalmente, se llenarán de manera aséptica con
el filtrado contenedores estériles, tales como viales, ampollas y
envases de plástico, seguido de purgación con nitrógeno y sellado de
los contenedores llenados.
La invención se ilustrará a continuación por
medio de ejemplos.
La ifosfamida usada en estos ejemplos fue de
grado parenteral, que cumple con las especificaciones de la
farmacopea de EE.UU. La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HPBCD) usada fue Cavesol^{TM} W7 HP Pharma fabricada por Wacker
Chemie y, según se informa, tiene una sustitución molar de 0,6 a
0,8. El equipo utilizado fue convencional; todo el procesamiento se
realizó en un área con un ambiente controlado. La cubierta de
nitrógeno se proporcionó mientras se procesaba la carga.
Ejemplo
I
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 2 g | |
| 3. | HPBCD | 40 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Las cantidades pesadas de fosfato sódico
dibásico y de fosfato sódico monobásico se disolvieron en 160 ml de
agua, y se añadió y se disolvió lentamente con agitación una
cantidad pesada de HPBCD. La disolución de HPBCD resultante se
dividió en dos partes iguales.
Se añadió gradualmente una cantidad pesada de
ifosfamida con agitación a una parte de la disolución de HPBCD
tamponada y se mezcló durante 3 horas.
Se añadió gradualmente una cantidad pesada de
mesna con agitación a la parte restante de la disolución de HPBCD
tamponada.
Las disoluciones anteriores de ifosfamida y
mesna se mezclaron, y el volumen se llevó a 200 ml con agua. El
producto se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y se llenaron
con él de manera aséptica viales de vidrio estériles. Los viales de
vidrio se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma
revestidos con Teflon^{TM} estériles y se sellaron mediante el
uso de sellos de apertura fácil.
Se analizó el contenido de ifosfamida y el
contenido de mesna en la composición obtenida en este ejemplo
mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC), y se halló
que contenía 52,92 mg/ml de ifosfamida y 10,2 mg/ml de mesna. La
composición tenía un pH de 6,86.
Ejemplo
II
La composición obtenida en el Ejemplo I se
sometió a estudios de toxicidad aguda en ratones. Se reconstituyó
una formulación convencional, Holoxan^{TM}, suministrada por
German Remedies Limited como indica el fabricante, y se usó como
control después de mezclar con mesna (equivalente a un 20% del
contenido de ifosfamida). Ambas disoluciones de fármaco se
diluyeron de manera adecuada con inyección de dextrosa del 5% y se
administraron de manera intravenosa. Se administró ifosfamida en
dosis de 500 mg/kg, 700 mg/kg y 900 mg/kg de peso corporal en tres
grupos diferentes de animales, cada uno constituido por ocho
animales.
Los animales se mantuvieron en observación
durante 14 días y se registró la mortalidad al final de 3 y 7
días.
Se observó que la dosis DL_{50} fue superior
para la composición del Ejemplo I en comparación con la formulación
convencional.
| Composición del Ejemplo I | Formulación convencional | ||||
| Mortalidad (%) | Mortalidad (%) | ||||
| Dosis (mg) | 3 días | 7 días | Dosis (mg) | 3 días | 7 días |
| 500 | 0 | 0 | 500 | 50 | 75 |
| 700 | 0 | 50 | 700 | 100 | 100 |
| 900 | 75 | 100 | 900 | 100 | 100 |
| DL_{50} | 700 - 900 | 700 | DL_{50} | 500 | <500 |
Los datos anteriores indican claramente que la
composición del Ejemplo I es menos tóxica comparada con la
formulación convencional.
\newpage
Ejemplo
III
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 2 g | |
| 3. | HPBCD | 20 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Las cantidades pesadas de fosfato sódico
dibásico y de fosfato sódico monobásico se disolvieron en 160 ml de
agua y se añadió y se disolvió lentamente con agitación la cantidad
pesada de HPBCD.
Se añadió gradualmente la cantidad pesada de
ifosfamida con agitación a la disolución tamponada de HPBCD y se
mezcló durante 3 horas.
Después de 3 horas, se añadió gradualmente la
cantidad pesada de mesna con agitación a la disolución tamponada de
ifosfamida. El volumen se llevó hasta 200 ml con agua y se filtró a
través de un filtro de 0,2 \mum, y se llenaron con él de manera
aséptica viales de vidrio estériles. Los viales de vidrio se
cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos
con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura
fácil.
Ejemplo
IV
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 2 g | |
| 3. | HPBCD | 80 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo I usando
los componentes en las cantidades mostradas anteriormente.
Ejemplo
V
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 6 g | |
| 3. | HPBCD | 20 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo I usando
los componentes en las cantidades mostradas anteriormente.
Ejemplo
VI
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 16 g | |
| 3. | HPBCD | 20 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo I usando
los componentes en las cantidades mostradas anteriormente.
Ejemplo
VII
| 1. | Ifosfamida | 100 g | |
| 2. | Mesna | 20 g | |
| 3. | HPBCD | 10 g | |
| 4. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se disolvió una cantidad pesada de HPBCD en 20
ml de agua. Se añadió gradualmente ifosfamida a la disolución de
HPBCD con agitación y se continuó con la mezcla hasta que se obtuvo
una disolución clara. Se añadió mesna gradualmente con agitación a
la disolución de ifosfamida resultante y se mezcló bien hasta que se
disolvió toda la cantidad de mesna. El volumen se llevó a 200 ml
con agua.
Se analizó el contenido de ifosfamida y el
contenido de mesna en la composición obtenida en este ejemplo, y se
halló que contenía 497,88 mg/ml de ifosfamida y 98,73 mg/ml de
mesna.
Ejemplo
VIII
| 1. | Ifosfamida | 100 g | |
| 2. | Mesna | 60 g | |
| 3. | HPBCD | 10 g | |
| 4. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo VII
usando los componentes en las cantidades mostradas
anteriormente.
Se analizó el contenido de ifosfamida y el
contenido de mesna en la composición obtenida en este ejemplo, y se
halló que contenía 492,02 mg/ml de ifosfamida y 296,18 mg/ml de
mesna.
Ejemplo
IX
| 1. | Ifosfamida | 100 g | |
| 2. | Mesna | 60 g | |
| 3. | HPBCD | 10 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,8 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,44 g | |
| 6. | Edetato disódico | 0,01 g | |
| 7. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se disolvió fosfato sódico dibásico y fosfato
sódico monobásico en 20 ml de agua y después se disolvió HPBCD en
la disolución tampón resultante. Después se añadió ifosfamida
gradualmente a la disolución de HPBCD con agitación y la mezcla
continuó hasta que se obtuvo una disolución clara. Se disolvió
edetato disódico en una cantidad mínima de agua y se añadió a la
disolución de ifosfamida. Se añadió mesna gradualmente con agitación
a la disolución de ifosfamida resultante que contenía edetato y se
mezcló bien hasta que se disolvió toda la cantidad de mesna. El
volumen se llevó a 200 ml con agua.
Ejemplo
X
| 1. | Ifosfamida | 180 g | |
| 2. | Mesna | 36 g | |
| 3. | HPBCD | 10 g | |
| 4. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Se repitió el procedimiento del Ejemplo VII
usando los componentes en las cantidades mostradas
anteriormente.
Ejemplo
XI
| 1. | Ifosfamida | 10 g | |
| 2. | Mesna | 2 g | |
| 3. | HPBCD | 20 g | |
| 4. | Fosfato sódico dibásico | 0,1 g | |
| 5. | Fosfato sódico monobásico | 0,06 g | |
| 6. | Agua | c.s. hasta 200 ml |
Las cantidades pesadas de fosfato sódico
dibásico y de fosfato sódico monobásico se disolvieron en 160 ml de
agua y se añadió y se disolvió lentamente con agitación una cantidad
pesada de HPBCD. Se añadió gradualmente una cantidad pesada de
ifosfamida con agitación a la disolución de HPBCD tamponada y se
mezcló durante 3 horas.
Se añadió gradualmente una cantidad pesada de
mesna con agitación a la disolución anterior de ifosfamida y se
mezcló bien.
El volumen se llevó a 200 ml con agua. El
producto se filtró a través de un filtro de 0,2 \mum y se pasó de
manera aséptica a viales de vidrio estériles. Los viales de vidrio
se cerraron en condiciones asépticas con tapones de goma revestidos
con Teflon^{TM} estériles y se sellaron con sellos de apertura
fácil.
Se analizó el contenido de ifosfamida y el
contenido de mesna en la composición obtenida en este ejemplo, y se
halló que contenía 51,2 mg/ml de ifosfamida y 10 mg/ml de mesna. La
composición tenía un pH de 7,05.
Ejemplo
XII
Se sometió a la composición obtenida en el
Ejemplo XI junto con la formulación convencional Holoxan^{TM} a
estudios de cistitis hemorrágica en ratas para evaluar la toxicidad
para la vejiga.
Los detalles experimentales son los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
- Animales usados:
- Ratas Wistar de ambos sexos.
- Intervalo de pesos de los animales:
- 100-150 g.
- Número de grupos:
- 5
- Número de animales por grupo:
- 2
- Aclimatación:
- Una semana en condiciones de ensayo, mantenidos a una temperatura de 24 \pm 3°C y una humedad relativa de 55% \pm 15%.
\vskip1.000000\baselineskip
- Material de ensayo:
- Inyección de ifosfamida con mesna.
- Identidad:
- Composición del Ejemplo XI.
- Descripción:
- Disolución incolora clara.
- Vía de administración:
- Intravenosa.
\vskip1.000000\baselineskip
- Material comparativo:
- Holoxan^{TM}
- Identidad:
- Inyección de ifosfamida U.S.P. German Remedies Limited. Lote nº: G 220. Fecha de fabricación: Octubre de 2001. Fecha de caducidad: Septiembre de 2003.
- Descripción:
- Polvo seco reconstituido con agua para inyección hasta 40 mg/ml.
- Vía de administración:
- Intravenosa.
Los animales se dividieron en 5 grupos de dos
animales de cada sexo, y se les inyectaron de forma intravenosa
formulaciones de ifosfamida como se especifica en la Tabla I a
continuación.
| Grupo | Formulación | Dosis (mg/kg de peso corporal) | |
| Nº | Ifosfamida | Mesna | |
| 1 | Holoxan^{TM} | 400 | 80 |
| 2 | Holoxan^{TM} | 500 | 100 |
| 3 | Ejemplo XI | 400 | 80 |
| 4 | Ejemplo XI | 500 | 100 |
| 5 | Inyec. de dextrosa | - | - |
Los animales se sacrificaron 24 horas tras la
inyección. Se recogió la vejiga urinaria de todos los animales y se
fijó en un 10% de formalina durante 48 horas. Se prepararon cortes
histopatológicos del órgano y se sometieron a examen
microscópico.
La Tabla 2 representa el patrón de clasificación
de cistitis hemorrágica.
| Clasificación | Puntuación |
| Normal | 0 (N) |
| Cistitis hemorrágica leve | 1 + |
| Cistitis hemorrágica moderada con o sin atipia epitelial | 2 + |
| Cistitis hemorrágica grave con o sin atipia epitelial | 3 + |
La Tabla 3 describe los resultados de la
evaluación de cistitis hemorrágica de las dos formulaciones de
ifosfamida.
| Animal | Formulación | Dosis (mg/kg) | Puntuación | |
| Nº | Ifosfamida | Mesna | ||
| 1. | Holoxan^{TM} | 400 | 80 | 1 + |
| 2. | Holoxan^{TM} | 400 | 80 | 1 + |
| 3. | Holoxan^{TM} | 500 | 100 | 1 + |
| 4. | Holoxan^{TM} | 500 | 100 | 2 + |
| 5. | Ejemplo XI | 400 | 80 | N* |
| 6. | Ejemplo XI | 400 | 80 | N |
| 7. | Ejemplo XI | 500 | 100 | N* |
| 8. | Ejemplo XI | 500 | 100 | N |
| 9. | Dextrosa | - | - | N |
| 10. | Dextrosa | - | - | N |
| * edema e inflamación submucosos focales mínimos. Sin hemorragia. |
Los animales tratados con Holoxan^{TM}
mostraron cistitis hemorrágica con dosis tanto de 400 mg/kg como de
500 mg/kg, mientras la composición del ejemplo XI no mostró cistitis
hemorrágica.
Los hallazgos anteriores probaron
concluyentemente que la composición del Ejemplo XI es menos tóxica
que la formulación convencional de Holoxan^{TM}.
Ejemplo
XIII
La composición obtenida en el Ejemplo XI se
sometió a estudios de estabilidad. Los datos son los siguientes:
| Condiciones de | Descripción | Contenido de |
| almacenamiento | Ifosfamida (mg/ml) | |
| Inicial | Líquido incoloro y claro | 51,2 |
| 2°C - 8°C - 3 M | Líquido incoloro y claro | 50,06 |
| 2°C - 8°C - 6 M | Líquido incoloro y claro | 50,33 |
A partir de lo anterior es evidente que
ifosfamida es estable en la composición obtenida en el Ejemplo XI,
y no sufre degradación cuando se almacena a 2°C - 8°C, mientras que
se ha informado que tras la reconstitución de la formulación
convencional ésta es estable durante tres a seis semanas con
refrigeración.
Claims (30)
1. Un proceso para la preparación de una
composición acuosa estable que contiene oxazafosforina, que
comprende un antineoplásico de oxazafosforina, un
2-mercaptoetanosulfonato y una
\beta-ciclodextrina eterificada, y dicho proceso
comprende añadir el 2-mercaptoetanosulfonato a una
disolución acuosa del antineoplásico de oxazafosforina y de la
\beta-ciclodextrina eterificada.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que:
- el antineoplásico de oxazafosforina se añade a una disolución acuosa de la \beta-ciclodextrina eterificada;
- el 2-mercaptoetanosulfonato se añade a una disolución acuosa que contiene opcionalmente una \beta-ciclodextrina eterificada; y
- las dos disoluciones acuosas resultantes se mezclan y, opcionalmente, se completa el volumen con agua.
3. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que el antineoplásico de oxazafosforina se añade a una disolución
acuosa de la \beta-ciclodextrina eterificada, y
posteriormente el 2-mercaptoetanosulfonato se añade
directamente a la disolución que contiene oxazafosforina.
4. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el antineoplásico de
oxazafosforina es de fórmula:
en la que al menos dos de R_{1},
R_{2} y R_{3} son independientemente
2-cloroetilo o
2-metanosulfoniloxietilo, y cualquier radical R
restante se selecciona de hidrógeno, metilo y
etilo.
5. Un proceso según la reivindicación 4, en el
que el antineoplásico de oxazafosforina es ciclofosfamida (R_{1}
= R_{2} = cloroetilo, y R_{3} = hidrógeno).
6. Un proceso según la reivindicación 4, en el
que el antineoplásico de oxazafosforina es ifosfamida (R_{1} =
R_{3} = cloroetilo, y R_{2} = hidrógeno).
7. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el
2-mercaptoetanosulfonato es
2-mercaptoetanosulfonato sódico (mesna).
8. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la
\beta-ciclodextrina eterificada tiene al menos
alguno de los grupos hidroxilo eterificados con grupos
hidroxialquilo y, opcionalmente, otros eterificados con grupos
alquilo, y tiene una hidrosolubilidad de más de 1,8 g/100 ml de
agua.
9. Un proceso según la reivindicación 8, en el
que los grupos hidroxialquilo son grupos hidroxietilo,
dihidroxipropilo o hidroxipropilo, y los grupos alquilo, si están
presentes, son grupos metilo o etilo.
10. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la
\beta-ciclodextrina eterificada es hidroxipropil
\beta-ciclodextrina que tiene una sustitución
molar por unidad de glucosa anhidra de 0,3 a 0,9.
11. Un proceso según la reivindicación 10, en el
que dicha substitución molar es 0,5 a 0,8.
12. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de
antineoplásico de oxazafosforina de la composición es de 1 mg/ml a
1000 mg/ml.
13. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de
antineoplásico de oxazafosforina de la composición es de 25 mg/ml a
750 mg/ml.
14. Un proceso según la reivindicación 13, en el
que el contenido de antineoplásico de oxazafosforina de la
composición es de 50 mg/ml a 500 mg/ml.
15. Un proceso según la reivindicación 12, en el
que el contenido de antineoplásico de oxazafosforina de la
composición es de 1 mg/ml a 200 mg/ml.
16. Un proceso según la reivindicación 15, en el
que dicho contenido de antineoplásico de oxazafosforina es de 10
mg/ml a 100 mg/ml.
17. Un proceso según la reivindicación 16, en el
que dicho contenido de antineoplásico de oxazafosforina es de 40
mg/ml a 50 mg/ml.
18. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la proporción de
antineoplásico de oxazafosforina respecto de
2-mercaptoetanosulfonato está en el intervalo de 20
: 1 a 1 : 2 en peso.
19. Un proceso según la reivindicación 18, en el
que la proporción de antineoplásico de oxazafosforina respecto de
2-mercaptoetanosulfonato está en el intervalo de 10
: 1 a 1 : 2 en peso.
20. Un proceso según la reivindicación 19, en el
que la proporción de antineoplásico de oxazafosforina respecto de
2-mercaptoetanosulfonato está en el intervalo de 10
: 1 a 1 : 1 en peso.
21. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de
\beta-ciclodextrina eterificada en la composición
es del 1% al 60% p/v.
22. Un proceso según la reivindicación 21, en el
que dicho contenido de \beta-ciclodextrina
eterificada es del 2,5% al 40% p/v.
23. Un proceso según la reivindicación 22, en el
que dicho contenido de \beta-ciclodextrina
eterificada es del 5% al 40% p/v.
24. Un proceso según la reivindicación 23, en el
que dicho contenido de \beta-ciclodextrina
eterificada es del 10% al 20% p/v.
25. Un proceso según la reivindicación 23, en el
que dicho contenido de \beta-ciclodextrina
eterificada es del 5% al 20% p/v.
26. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se esteriliza mediante
filtración la disolución acuosa resultante que contiene el
antineoplásico de oxazafosforina,
2-mercaptoetanosulfonato y
\beta-ciclodextrina eterificada.
27. Un proceso según la reivindicación 26, en el
que se llena de forma aséptica un envase estéril con el filtrado
del filtro de esterilización, y el envase llenado se purga con
nitrógeno y se sella.
28. Una composición que contiene oxazafosforina
obtenible mediante un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
29. Una composición que contiene oxazafosforina
preparada mediante un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
30. El uso de una composición estable que
contiene oxazafosforina como se definió en la reivindicación 28 o
en la reivindicación 29 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad maligna.
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2005
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