ES2638113T3 - Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas - Google Patents

Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas Download PDF

Info

Publication number
ES2638113T3
ES2638113T3 ES05702263.4T ES05702263T ES2638113T3 ES 2638113 T3 ES2638113 T3 ES 2638113T3 ES 05702263 T ES05702263 T ES 05702263T ES 2638113 T3 ES2638113 T3 ES 2638113T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
cyclodextrin
cresol
sbe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05702263.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Christopher Adami
Frederick David
Julia Ann Wood
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zoetis Services LLC
Original Assignee
Zoetis Services LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34910697&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2638113(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zoetis Services LLC filed Critical Zoetis Services LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2638113T3 publication Critical patent/ES2638113T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende 10 mgA/ml de un compuesto de Fórmula 1a:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de 61 a 72 mg/ml de sulfobutil éter-ß-ciclodextrina, de 3,2 a 4,2 mg/l de meta-cresol y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Conservantes antimicrobianos para lograr una formulacion de dosis multiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificacion Uquidas
Campo de la invencion
5 La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas del compuesto de Formula la, una ciclodextrina y un conservante farmaceuticamente aceptables.
imagen1
La invencion se refiere ademas al tratamiento de una enfermedad para la que un antagonista de los receptores de neuroquinina esta indicado, que comprende administrar una composicion farmaceutica que comprende el compuesto 10 de Formula la o sus sales farmaceuticamente aceptables, una ciclodextrina p y un conservante.
La invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica conservada que comprende el compuesto de Formula la.
Antecedentes de la invencion
La administracion de antagonistas de los receptores de neuroquinina, incluyendo los compuestos de la Formula I en 15 la que R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo y ferc-butilo
imagen2
y de la Formula la, presentan diversos problemas con relacion a la tolerancia en el sitio de inyeccion (por ejemplo, irritabilidad del sujeto, irritacion, inflamacion, hinchazon, y/o enrojecimiento del sitio). Sin embargo, aunque ha habido numerosos estudios con relacion a la mejora de la tolerancia en el sitio de inyeccion mediante el uso de diversas 20 sustancias, ninguno de estos estudios se ha centrado en la administracion de antagonistas de los receptores de neuroquinina.
Los compuestos de Formula I o la son el objeto de los documentos US-5.807.867, US-6.222.038 y US-6.255.320. La preparacion de los compuestos de Formula l y la se describen en esos documentos. El compuesto de Formula la tambien se puede preparar como se describe en la solicitud provisional de Estados Unidos en tramitacion con la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
presente N.° 60/541.323, de propiedad y de cesion comun con la presente a Pfizer, Inc. El documento US-5.393.762 tambien describe composiciones farmaceuticas y el tratamiento de la emesis usando antagonistas del receptor NK-1. La solicitud provisional de Estados Unidos en tramitacion con la presente N.° 60/540.697, de propiedad y de cesion comun con la presente a Pfizer, Inc. describe un procedimiento de mejora de la recuperacion de anestesia en pacientes mediante la administracion del compuesto de Formula I o la. El documento WO2003/009848 describe el uso de los compuestos de Formula I y la para modificar comportamientos no deseados en perros, gatos y caballos.
El compuesto de Formula Ia es un farmaco basico con dos grupos funcionales amina, una amina secundaria con un pKa de 4,43 y una amina terciaria con un pKa de 9,31. La sal citrato del compuesto de Formula Ia tiene una solubilidad de 2,7 mg/ml a un pH de 4,2 en solucion tamponada con fosfato 0,02 M/acetato 0,02 M. La solubilidad deseada de 10 mgA/ml se podna obtener mediante la adicion de sales (por ejemplo, NaCl, CaCl2 o acetato sodico), usando un vehfculo parcialmente acuoso, oleaginoso, o micelar, o anadiendo una ciclodextrina modificada, parenteralmente aceptable. Sin embargo, en general, se observo que las formulaciones que conteman ciclodextrinas proporcionaban una mejor tolerancia en el sitio de inyeccion respecto a otros enfoques que incrementan la solubilidad.
Garantizar una adecuada solubilidad de un farmaco en las formulaciones parenterales es crucial, especialmente cuando el farmaco tiene una solubilidad acuosa baja. La modificacion del pH de la solucion, la seleccion de la forma de sal del farmaco, y el uso de co-disolventes son enfoques comunes usados para lograr una solubilidad adecuada. Los enfoques atfpicos implican excipientes, tales como agentes de formacion de complejos.
La ciclodextrina puede potenciar la solubilidad formando un complejo de inclusion con la molecula del farmaco en la que el farmaco insoluble/hidrofobo se inserta en la cavidad hidrofoba de la ciclodextrina. Por lo tanto, la cubierta hidrofila exterior de la molecula de ciclodextrina potencia la solubilidad del complejo entero. La terminologfa habitual para la formacion de complejos de ciclodextrina identifica la ciclodextrina como una molecula “hospedadora” y el farmaco como una molecula “huesped”. Desafortunadamente, la ciclodextrina usada para formar el complejo de inclusion tambien se puede unir a conservantes, inactivando gran cantidad de conservantes escasamente solubles en agua.
La sulfobutileter-p-ciclodextrina (de aqu en adelante “SBE-CD”) se encontro que era eficaz tanto incrementando la solubilidad del compuesto de Formula Ia como mejorando las reacciones en el sitio de inyeccion. Desafortunadamente, la investigacion determino que la SBE-CD formaba complejos tanto con el conservante antimicrobiano (por ejemplo, meta-cresol) como con el compuesto de Formula Ia, dando como resultado interacciones de union competitivas y, en general, ineficacia antimicrobiana.
Por consiguiente, era necesario obtener un equilibrio optimo entre una concentracion suficiente de ciclodextrina (por ejemplo, la SBE-CD) y conservante antimicrobiano (por ejemplo, meta-cresol). Aunque una concentracion mas baja de la SBS-CD incremental la eficacia del conservante antimicrobiano, sin embargo, esta ventaja se compensana por un descenso en la tolerancia en el sitio de inyeccion (“IST”) aceptable. Estas caractensticas de actuacion competitiva necesitaban equilibrar la eficacia conservante antimicrobiana (criterio A) y tolerancia en el sitio de inyeccion aceptable para el producto.
La solicitud provisional de Estados Unidos en tramitacion con la presente N.° 60/540.644, presentada simultaneamente con la presente solicitud y de cesion y de propiedad de Pfizer Inc, describe un procedimiento de mejora de tolerancia en el sitio de inyeccion durante la administracion parenteral de una composicion que contiene el compuesto de Formula I y ciclodextrina. Tambien se identifico un conservante compatible con ciclodextrina, proporcionando opciones de dosificacion de uso multiple deseables. Preferentemente, se usa meta-cresol en la formulacion para prevenir el desarrollo bacteriano y fungico en la formulacion durante el penodo de tiempo de uso extenso propuesto.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende 10 mgA/ml de un compuesto de Formula Ia
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen3
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de 61 a 72 mg/ml de sulfobutil eter-p-ciclodextrina, de 3,2 a 4,2 mg/ml de meta-cresol y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otra ciclodextrina p desvelada en el presente documento es 2-hidroxipropil-p- ciclodextrina.
Otros conservantes farmaceuticamente aceptables desvelados en el presente documento son timerosal, propilenglicol, fenol o una combinacion de los mismos con o sin meta-cresol. El conservante de acuerdo con la invencion es meta-cresol.
La composicion farmaceutica de la presente invencion tiene un pH en el intervalo de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 6.
En una realizacion preferida, el meta-cresol tiene un valor de union a la ciclodextrina que es menor que un valor de union del compuesto de Formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a la ciclodextrina. Preferentemente, el valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina esta entre 500 M'1 y 10.000 M-1. Preferentemente, el valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina esta entre 800 M_1 y 3.000 M-1.
En otra realizacion, el compuesto de Formula la tiene un valor mayor que o igual a dos veces la constante de union con la ciclodextrina respecto a la del conservante. En una realizacion preferida, la constante de union es mayor que o igual a cinco veces. En una realizacion mas preferida, la constante de union es mayor que o igual a diez veces.
En una realizacion preferida, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml del conservante, meta- cresol, esta sin secuestrar en la ciclodextrina. Preferentemente, 2,5 mg/ml del conservante, meta-cresol, esta sin secuestrar en la ciclodextrina.
La composicion farmaceutica de la presente invencion tiene una eficacia antimicrobiana contra las bacterias tal que la concentracion de bacterias disminuye en una reduccion logantmica de 2 o mayor despues de 6 horas, una reduccion logantmica de 3 o mayor despues de 24 horas, y una recuperacion cero de bacterias despues de 28 dfas. Preferentemente, las bacterias se seleccionan entre Escherichia coli (bacterias, gram negativas) (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (bacterias, gram negativas) (ATCC 9027) o Staphylococcus aureus (baterias, gram positivas) (ATCC 6538).
La composicion farmaceutica de la presente invencion preferentemente tiene una eficacia antimicrobiana contra un hongo o moho de manera que la concentracion de hongo o moho disminuye en una reduccion logantmica de 2 o mayor despues de 7 dfas, una reduccion logantmica de 1 despues de 14 dfas, y ningun incremento en hongos o moho despues de 14 dfas hasta aproximadamente 28 dfas. Preferentemente, el hongo es Candida albicans (hongo) (ATCC 10231) y el moho es Aspergillus niger (moho) (ATCC 16404).
La composicion farmaceutica de la presente invencion preferentemente tiene una eficacia antimicrobiana que satisface el criterio A y B de la Farmacopea Europea y el criterio de AET de la USP.
Como se desvela en el presente documento, el compuesto de Formula la o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, esta en una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml y la ciclodextrina p esta en una cantidad entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 200 mg/ml y el conservante es meta- cresol y esta en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml. En otra alternativa, la ciclodextrina p esta en una cantidad de entre 55 mg/ml y 100 mg/ml y el conservante es meta-cresol y esta en una cantidad de entre aproximadamente 2,5 mg/ml y aproximadamente 3,5 mg/ml. Preferentemente, la ciclodextrina p es sulfobutil eter-p-ciclodextrina.
En otro aspecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula la,
5
10
15
20
25
30
35
imagen4
o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que el compuesto de Formula la es 10 mgA/ml, la sulfobutil eter-p- ciclodextrina esta en una cantidad de aproximadamente 63 mgA/ml y el meta-cresol esta en una cantidad de 3,3 mg/ml, un vehnculo farmaceuticamente aceptable y un excipiente opcional farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula la es citrato.
En el presente documento tambien se desvela el tratamiento de la emesis o la mejora de la recuperacion de la anestesia en mairnferos que comprende la inyeccion por via parenteral en el mamffero de una composicion farmaceutica acuosa que comprende las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente de los compuestos de Formula I o la, estando presente la ciclodextrina p en cantidades que son suficientes para una mejora de la tolerancia a inyeccion en el sitio de inyeccion. Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable es citrato. Preferentemente, la composicion se administra por via subcutanea.
En el presente documento tambien se desvela un procedimiento de mejora de la tolerancia en el sitio de inyeccion durante el tratamiento de la emesis o el tratamiento de mejora de la recuperacion de la anestesia en un mamffero que comprende la inyeccion por via parenteral en el mamffero de una solucion farmaceuticamente aceptable de las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente de los compuestos de Formula I o la. Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable es citrato. Preferentemente, la composicion se administra por via subcutanea.
En el presente documento tambien se desvela un procedimiento para desarrollar una composicion farmaceutica conservada que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula I o la, una ciclodextrina p y un conservante farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida, el conservante tiene un valor de union a la ciclodextrina que es menor que el valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina.
En una realizacion preferida, el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina es mayor que 50 M' 1. Preferentemente, el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina esta entre 500 y 10.000 M'1. Preferentemente, el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina esta entre 800 y 3.000 M'1.
En una realizacion preferida, los requisitos del ensayo de eficacia antimicrobiana (AET) cumplen los criterios A y B de la Farmacopea Europea y el criterio de AET de la USP.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, como se define en el presente documento, para su uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad para la que un antagonista de los receptores de neuroquinina, tal como un antagonista del receptor NK-1, esta indicado.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica como se define en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad para la que un antagonista de los receptores de neuroquinina, tal como un antagonista del receptor NK-1, esta indicado seleccionada de emesis o mejora de la recuperacion de la anestesia.
En un aspecto adicional, la composicion farmaceutica de la presente invencion como se define en el presente documento se administra mediante inyeccion parenteral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Definiciones
Las expresiones “compuesto (s) de Formula I” y “compuesto de Formula Ia” como se usan en el presente documento, significan un compuesto o compuestos de Formula I o Ia y las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Los compuestos utilizados en la presente invencion se pueden aislar y usar per se o en la forma de su sal, solvato y/o hidrato farmaceuticamente aceptables.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales inorganicas y organicas de un compuesto de la presente invencion. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion final de un compuesto, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto, o profarmaco con un acido organico o inorganico adecuado y aislando la sal asf formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, maleato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benceno sulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Vease, por ejemplo, Berge, y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Preferentemente, la sal farmaceuticamente aceptable es citrato. La expresion “sal citrato” como se usa en el presente documento, se refiere a la sal citrato monohidratada del compuesto de Formula la, que tiene un peso molecular de 660,82 y una potencia teorica basada en el principio activo de 709 mg/g.
La expresion “principio activo” o “mgA/ml”, como se usa en el presente documento, se refiere a la base libre del compuesto de Formula la, que tiene un peso molecular de 468,69.
El termino “ciclodextrina” se refiere a un compuesto que incluye unidades de D-glucopiranosa dclicas unidas con enlaces a-(1 ^ 4). Ciclodextrina a se refiere a una ciclodextrina con 6 unidades de D-glucopiranosa dclicas unidas entre sf, ciclodextrina p tiene 7 unidades de D-glucopiranosa dclicas unidas entre sf, y ciclodextrina y tiene 8 unidades de D-glucopiranosa dclicas unidas entre sf. Estas unidades de D-glucopiranosa dclicas unidas entre sf definen una cavidad hidrofoba, y las ciclodextrinas se sabe que forman compuestos de inclusion con otras moleculas organicas, con sales, y con halogenos bien en el estado solido o en soluciones acuosas.
Las ciclodextrinas vanan en estructura y propiedades. Por ejemplo, el tamano (por ejemplo, diametro y profundidad) y funcionalidad (por ejemplo, hidrofobicidad, carga, reactividad y capacidad de formar enlaces de hidrogeno) de la cavidad hidrofoba vana entre las ciclodextrinas a, p y y sustituidas y no sustituidas. Generalmente, una ciclodextrina seleccionada para una formulacion tiene un tamano y funcionalidad que une el componente diana con los otros componentes de la formulacion. Para las formulaciones y procedimientos presentes, se cree que las ciclodextrinas sustituidas, tales como hidroxialquilciclodextrinas y sulfoalquileterciclodextrinas tienen un tamano y funcionalidad que cumplimenta los otros componentes de la formulacion. Las ciclodextrinas preferidas incluyen hidroxipropil-p- ciclodextrina y sulfobutileter-p- ciclodextrina. Mas preferentemente, la ciclodextrina es sulfobutileter-p-ciclodextrina (“SBE-CD”).
La frase “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad, afeccion o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el comienzo de uno o mas smtomas de la enfermedad, afeccion o trastorno particular descritos en el presente documento.
El termino “mairnferos” o “animales”, como se usa en el presente documento, se refiere a seres humanos, animales de comparna tales como, pero sin limitacion, perros, gatos y caballos, animales fuente de alimento (por ejemplo, vacas, cerdos y ovejas), animales de zoologico y otras especies de animales similares.
La frase “farmaceuticamente aceptable” indica que la sustancia o composicion debe ser compatible qmmicamente y/o toxicologicamente, con los otros componentes que comprenden una formulacion, y/o el marnffero que se esta tratando con ellos.
El termino “tratando”, “tratar” o “tratamiento” abarca tanto tratamiento preventivo, es decir, profilactico como el paliativo.
La expresion “tolerancia en el sitio de inyeccion mejorada” como se usa en el presente documento significa una puntuacion de dos o menos, como se define en el presente documento en la Tabla IV.
La expresion “conservante farmaceuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un conservante. En particular, la formulacion que contiene conservante mantiene la eficacia segun los estandares expuestos en la Ph. Eur. 4a edicion, 2003 (5.1.3) para formulaciones parenterales y en la USP26 NF21S2, <51> para los productos farmaceuticos de la categona 1. Preferentemente, el conservante tiene un valor de union a la ciclodextrina reducido comparado con el compuesto de Formula Ia, de manera que el conservante suficiente esta “no secuestrado” en la ciclodextrina, proporcionando efectividad antimicrobiana eficaz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra las soluciones saturadas de meta-cresol de SBE-CD y el compuesto de Formula la. La concentracion de meta-cresol mostro incremento lineal a medida que SBE-CD creda. La concentracion de farmaco no alteraba significativamente la solubilidad del m-cresol en SBE-CD.
La Figura 2 muestra la concentracion del compuesto de Formula la frente al tiempo a una concentracion 1, 0,5, y 0,25 mM del compuesto de Formula la, ajustado a la ecuacion 11.
La Figura 3 muestra la comparacion entre la eficacia bacteriana como una funcion de la cantidad total de meta- cresol y como una funcion del meta-cresol secuestrado calculado para S. aureus en los momentos de 6 horas y 24 horas.
La Figura 4 muestra una ventana de formulacion que garantiza la eficacia del conservante segun el criterio A de la Ph. Eur., sin dolor de la inyeccion, menor que 3,5 mg/ml de meta-cresol, y menos de 80 mg/ml de SBE- CD.
Descripcion de la invencion
El desarrollo de formulaciones parenterales que utilizan ciclodextrina para solubilizacion, o para otros propositos, requiere un entendimiento de la interaccion entre el farmaco y la ciclodextrina. Un farmaco que se solubiliza mediante la ciclodextrina esta unido en una relacion estequiometrica relativa a una constante de union inherente. Esta relacion vana basandose en varios factores tales como la estructura del farmaco, ciclodextrina, y las propiedades de la solucion (por ejemplo, pH, fuerza ionica, y codisolvencia).
Las formulaciones que tienen multiples excipientes complican ademas la interaccion. Por ejemplo, en las formulaciones de uso multiple parenterales que contienen un conservante, el conservante puede competir con el farmaco para la union a ciclodextrina. Se reseno previamente que la 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina interactua no solamente con las moleculas de los farmacos sino que tambien puede formar complejos con conservantes antimicrobianos. Loftsson, T. y col., Drug Development and Industrial Pharmacy 1992, 18 (13), 1477-1484.
Sin embargo, la union del conservante y la ciclodextrina disminuye la eficacia antimicrobiana del conservante, ya que el conservante necesita estar no unido en la solucion. Un requisito mmimo para la eficacia de la conservacion para productos parenterales se describe en la Farmacopea Europea, siendo aplicable el criterio A, y en la Farmacopea de los Estados Unidos. Los conservantes antimicrobianos para las formulaciones propuestas se evaluaron conforme el criterio del ensayo de eficacia antimicrobiana (“AET”).
Una formulacion de dosis multiple del compuesto de Formula la que contiene 10 mgA/ml del compuesto de Formula la y ciclodextrina al 10 % (p/v) a pH 4,4 se utilizo para identificar un conservante antimicrobiano eficaz que no interactuaba significativamente con la ciclodextrina. A partir de experimentos preliminares, la solubilidad del compuesto de Formula l en presencia de 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina era similar a la solubilidad en presencia de SBE-CD. Ademas, ambos produdan una formulacion con tolerancia en el sitio de inyeccion aceptable (“lST”). Ademas de la compatibilidad con la ciclodextrina, por ejemplo, la SBE-CD, existfan criterios adicionales que limitaban los conservantes antimicrobianos aceptables para la formulacion. Estos criterios eran la compatibilidad ffsica y qmmica con el compuesto de Formula la; la eficacia del conservante contra las bacterias, mohos y levaduras a pH de aproximadamente 4,4 y tolerancia en el sitio de inyeccion aceptable.
Como se describe mas completamente en la seccion experimental, una seleccion preliminar para un conservante antimicrobiano para el compuesto de dosis multiple de la formulacion de Formula la se llevo a cabo con clorocresol, feniletanol, alcohol bendlico, etanol, bronopol, sacarosa, gluconato de clorhexidina, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, acido benzoico, meta-cresol, fenol, y propilenglicol al 25 %. Los resultados iniciales indicaron que el timerosal, clorobutanol/feniletanol, etanol y propilenglicol (50 %) satisfadan los requisitos de la USP/Ph. Eur. (Tabla Vll).
Cuando se consideran los temas de tolerancia en el sitio de inyeccion, clorobutanol/feniletanol, etanol y propilenglicol demostraron escasa tolerancia en el sitio de inyeccion (Tabla Vlll). Por el contrario, timerosal y meta-cresol proporcionaron buena tolerancia en el sitio de inyeccion.
El cloruro de bencetonio y el acido benzoico eran ambos ineficaces en la reduccion de los microorganismos despues de 7 dfas. El propilenglicol (25 %) era activo contra las bacterias solamente en presencia de SBE-CD, pero ineficaz contra los hongos. Por otra parte, los compuestos fenolicos, fenol y meta-cresol eran eficaces en la reduccion de los microorganismos, pero su actividad contra bacterias estaba en gran medida disminuida cuando la SBE-CD estaba presente en la formulacion.
Los inventores sospecharon y determinaron que las dificultades encontradas para conservar la formulacion deseada eran debidas a una interaccion entre el conservante antimicrobiano (por ejemplo, meta-cresol) y la SBE-CD. En particular, el conservante, por ejemplo meta-cresol, estaba probablemente secuestrado por la SBE-CD, haciendo el meta-cresol inactivo contra las bacterias y hongos. Con el fin de demostrar esta teona, se determinaron la constante de union del compuesto de Formula la a la SBE-CD y del meta-cresol a la SBE-CD (Kp). Estas constantes se usaron para calcular la concentracion de meta-cresol no secuestrado en las formulaciones ensayadas para evaluar la eficacia antimicrobiana. Los valores medios usados para los calculos son la constante de union para el farmaco (“Kd” = 1000) y la constante de union para el conservante (“Kp” = 28).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En los casos en los que se desea la union preferencial de un componente, es deseable cuantificar la parte de union de cada componente en el equilibrio. La union de un componente frente a otro en solucion se puede medir usando tecnicas tales como, espectroscop^a, o calorimetna. Gadre, A., y Connors, K. A. “Binding of Substituted Acetic Acids to a-Cyclodextrin in Aqueous Solution” J. Pharm. Sci. 1997 86 (11): 1210-1214.). Con el fin de diferenciar la union por inclusion de otros efectos posibles de solubilizacion de un agente de formulacion ternario, tal como apilamiento o hidrotropfa, se requiere un procedimiento para determinar la constante de union de un componente unido a ciclodextrina en presencia de otros ligantes competitivos. La capacidad de distinguir entre union y otros modos de interaccion es significativa para entender y disenar las formulaciones optimas.
El procedimiento para determinar las constantes de union utiliza dialisis por equilibrio en el desarrollo de una formulacion parenteral de uso multiple que contiene SBE-CD y un conservante. En particular, el procedimiento se aplico en el desarrollo de una formulacion parenteral que comprende el compuesto de Formula la, una ciclodextrina (SBE- CD) y un conservante (meta-cresol). Este enfoque es aplicable a los compuestos distintos del compuesto de Formula la en el desarrollo de formulaciones parenterales. El desarrollo de la formulacion usando este enfoque dio como resultado la optimizacion de la ciclodextrina unida al farmaco y no unida al conservante. La significacion de este procedimiento es su capacidad para medir la constante de union de compuestos multiples que compiten para la union con la ciclodextrina. Los datos experimentales de la dialisis tambien proporcionan una representacion facilmente interpretada de union en la formulacion visualizando el grado de interaccion mediante el equilibrio establecido despues de la dialisis.
La dialisis por equilibrio permite el calculo de las constantes de union modelando la velocidad de difusion resultante a traves de una membrana semipermeable con un punto final de equilibrio. La dialisis por equilibrio se realiza dejando el sustrato en una solucion que contiene sustrato unido y ligando en un compartimiento donador de un aparato de dialisis por equilibrio (celda) que se equilibra con el tiempo con un compartimiento aceptor. Ono, N., Hirayama, F., Arima, H., Uekama, K. “Determination of Stability Constant of p-Cyclodextrin Complexes Using the Membrane Permeation Technique and the Permeation Behaviour of Drug Competing Agent-p-Cyclodextrin Ternary Systems” Eur. J. Pharm. Sci. 1999 9: 133-139. La celda aceptora no contiene ligandos. La membrana es semipermeable permitiendo que los sustratos generalmente de bajo peso molecular se difundan libremente, mientras que la ciclodextrina (Pm = 2163) permanece en el compartimiento donador. La toma de muestras de ambos compartimientos con el tiempo produce un perfil de concentracion con el tiempo del sustrato tanto en el compartimiento donador como el aceptor de la celda de dialisis.
Se puede obtener un modelo matematico que describe la velocidad de difusion de un farmaco a traves de la membrana para sistemas que contienen dos o mas componentes en solucion. La velocidad de dialisis y la constante de union para los sustratos se obtienen resolviendo la ecuacion usando un software de ajuste de curva no lineal. Dependiendo de las interacciones entre los componentes es posible describir la union competitiva que se produce en la solucion. La constante de union de equilibrio es una medida de la concentracion relativa del meta-cresol unido a la SBE-CD segun la ecuacion de equilibrio qmmico a continuacion: S = meta-cresol. L = SBE-CD. S:L indica el complejo formado entre meta-cresol y SBE-CD
K
S + L S:L
K [S:L] [S][L]
Analisis de solubilidad.
La sal citrato del compuesto de Formula la tiene una solubilidad de 2,7 mg/ml a un pH de 4,2 en solucion tamponada de fosfato 0,02 M/acetato 0,02 M. Los procedimientos de solubilidad tradicionales se realizaron inicialmente para determinar las constantes de solubilidad y de union del compuesto de Formula la y del conservante con SBE-CD. Estos estudios permitieron la determinacion de la estequiometna de union entre la SBE-CD y un compuesto de Formula la como se observa mediante la pendiente lineal en la relacion de solubilidad molar del compuesto de Formula la y SBE-CD (Fig. 1).
Se calculo la union para el meta-cresol usando analisis de solubilidad. El experimento se realizo a diferentes concentraciones del compuesto de Formula la para determinar si tema algun efecto la presencia de farmaco en solucion sobre la constante de union del meta-cresol. La solubilidad de meta-cresol se midio en meta-cresol en exceso (saturado) y la constante de union en equilibrio se calculo usando la siguiente ecuacion:
5
10
15
20
25
imagen5
En la que St es la solubilidad total del meta-cresol, so es la solubilidad inherente de meta-cresol, Lt es la concentracion total de SBE-CD (ligando) y K11 es la constante de union de equilibrio de meta-cresol asumiendo una estequiometna de union de 1 a 1.
Aplicando el procedimiento de solubilidad, la constante media de union de equilibrio de meta-cresol era 27,6 M-1 a lo largo de todos los estudios. Existfa un efecto mmimo sobre la union a partir de la presencia del compuesto de Formula la como se muestra en la Tabla I. Estos datos se usaron para comparar los resultados con el procedimiento de dialisis por equilibrio que se investigaba actualmente. El compuesto de Formula la tema una constante de union de 1040 M-1 a pH 4,4.
Tabla I
Compuesto de Formula la [mM]
Pendiente lnterseccion con y [mM] R2 K11 (equilibrio)
00,00
0,46 34,06 0,88 24,53
10,67
0,46 33,15 0,95 25,78
21,34
0,53 32,15 0,92 35,46
42,67
0,43 31,15 0,97 24,59
Constante de union media [M-1]
27,59
Tabla I: Constantes de union calculadas a partir de los experimentos de solubilidad saturada de meta-cresol en SBE-CD y farmaco (compuesto de Formula la) variables. La pendiente de la solubilidad del meta-cresol frente a la concentracion de SBE-Cd se uso para estimar la union. La adicion del compuesto de Formula la no altero significativamente la concentracion de meta-cresol.
Procedimiento de dialisis por equilibrio
Los experimentos iniciales establecieron las velocidades del flujo de dialisis por equilibrio para el compuesto de Formula la y el meta-cresol a traves de la membrana de dialisis 500 MW CO. Tres concentraciones diferentes del compuesto de Formula la se cargaron inicialmente en el lado donador del pocillo de dialisis. Las muestras se retiraron a diversos intervalos de tiempo y se midio la concentracion del componente libre usando HPLC. Se logro el equilibrio para cada condicion ensayada despues de aproximadamente 4 dfas. La lmea suavizada era un ajuste a los datos usando el modelo para un sistema unitario presentado en la descripcion. El punto de equilibrio para todos estos experimentos de control se alcanzo despues de que el 50 % del farmaco total se distribuyera uniformemente a traves de los lados donador y aceptor del pocillo. Este enfoque asintotico al equilibrio se modelo y se calcularon las velocidades de dialisis, Tabla ll.
Tabla II
Relacion aproximada
Compuesto de Formula la Meta-cresol [mM] SBE-CD [mM] k (hr-1) Keq [M-1]
1:1
1,0 1,0 0,015 740
1:2
0,5 1,0 0,013 1092
1:4
0,25 1,0 0,012 1444
1:1
1,1 1,0 1,984 88
1:2
0,6 1,0 2,182 75
1:4
0,3 1,0 2,761 85
1:1
1,0 1,0 1,0 0,018 690
1:2
0,5 0,5 1,0 0,013 720
1:4
0,25 0,25 1,0 0,011 520
5
10
15
20
25
Tabla II: Constantes de union calculadas a partir del procedimiento de dialisis por equilibrio. Las velocidades de difusion asintoticas se ajustaron a la ecuacion 11 usando un software de ajuste lineal numerico para generar las constantes de union.
El procedimiento primario de analisis de los datos era para realizar los calculos a partir de los datos de dialisis por equilibrio, como se describe mas adelante. En particular, la velocidad de difusion a traves de la membrana se calculo usando las siguientes ecuaciones:
La velocidad de difusion desde la fase donadora se define mediante la siguiente relacion:
[D]t - [D]eq = {[DJ0 - [D]eq)e('2kE) (1)
Velocidad de difusion hacia la fase aceptora:
[Die, - [D]t = [D]Me( a"> (2)
en la que k = constante de velocidad de permeacion, min-1 [D]o = concentracion en donador o aceptor en el tiempo 0 [D]t = concentracion en donador o aceptor en el tiempo t [D]eq = concentracion en donador o aceptor en equilibrio t = tiempo (min)
La base del calculo en la presencia de SBE-CD es para asumir que la formacion de complejos se produce solamente en la fase donadora segun la reaccion de formacion de complejos estandar:
K
D + L «-> D:L
k_[D:L]
[D][L]
imagen6
El equilibrio de masas para el farmaco en el sistema se describe a continuacion:
[D]toi = [D]f + [D]a + [D:CyD] (4)
en la que [D]f y [D]a son farmaco libre en el pocillo donador y farmaco libre en el pocillo aceptor, respectivamente. El equilibrio de masas para la ciclodextrina en el sistema, mantenido dentro de la fase donadora, se proporciona a continuacion:
[CyD]tot = [CyD]F + [D:CyD] (5)
Sustituyendo el farmaco que forma un complejo a partir del equilibrio de masas (ec.) en la relacion de equilibrio se obtiene:
5
10
15
20
25
30
imagen7
Resolviendo el farmaco libre y sustituyendo en la ecuacion 3 da como resultado:
imagen8
imagen9
Usando el equilibrio de masas de la ciclodextrina y resolviendo para la ciclodextrina libre en terminos de valores conocidos se obtiene:
imagen10
Reemplazando el farmaco libre, Df, por su relacion en equilibrio conduce a:
d0-da
CyD„ =CyD„, -Dlol +DA
1+KCyD,
(10)
Resolviendo la ecuacion de segundo grado para la ciclodextrina libre, CyDF proporciona:
CyDp =
-1 + K-Da -K-Dq + K ■ CyDtot + ^4K ■ CyDtot +{\-K- DA +K-D0 -K- CyDtot )2
2-K
(11)
El valor para CyDF se puede sustituir en la ecuacion 8. Una solucion implfcita que usa las ecuaciones 8 y 11 permiten la determinacion tanto de la constante de union de equilibrio K como de la velocidad de difusion, k, en la fase del aceptor usando el tiempo, fecha de concentracion, y las condiciones iniciales.
La toma de muestras retiro la concentracion mayor del farmaco (por ejemplo compuesto de Formula la) del lado donador de la camara de dialisis, lo que dio como resultado datos brutos mostrando las concentraciones que llegan al equilibrio con el punto medio sesgado por debajo del 50 %. Este sesgo del muestreo se corrigio, y los graficos se normalizaron para representar un punto medio del 50 %. Esta normalizacion se aplico antes de ajustar las curvas al modelo.
El procedimiento utilizado proporciono una constante de union medida para el farmaco y la SBE-CD. El valor obtenido a partir del procedimiento de dialisis por equilibrio era 1092 M-1 (± 352 M-1, n = 3), comparado con 1041 M-1 (n = 1) para el procedimiento de solubilidad. La constante de union para el conservante y SBE-CD, usando el procedimiento de solubilidad era 28 M-1 (n = 1) comparado con 83 M-1 (± 7 M-1) usando dialisis por equilibrio. Los datos demuestran que, en los sistemas binarios, tanto el farmaco (por ejemplo, el compuesto de Formula la) como el conservante se unen a la cavidad en la SBE- CD, aunque en este caso la constante de union del farmaco era 13 veces mayor que la del conservante. Los datos mostraban que en los sistemas ternarios comprendidos por SBE-CD, farmaco (por ejemplo, compuesto de Formula la), y conservante, a las relaciones ensayadas, el perfil de equilibrio
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
indicaba que el conservante no se uma a la ciclodextrina debido a la union competitiva con el farmaco.
Basandose en los calculos anteriores para obtener la cantidad de meta-cresol secuestrado y compuesto de Formula Ia, se desarrollaron formulaciones propuestas y se evaluaron para determinar la eficacia antimicrobiana. La figura 3 no muestra ninguna relacion clara entre la concentracion de meta-cresol total contenida en la formulacion y la reduccion logantmica de la poblacion bacteriana, 6 o 24 horas despues de anadir una cantidad conocida de Staphylococcus aureus (es decir, formulaciones que contienen aproximadamente 3 mg/ml de meta-cresol parece que igualmente tienen una reduccion logantmica tan baja como 0 o tan alta como mayor de 4,6). Sin embargo, cuando se representan graficamente el mismo conjunto de datos frente a la concentracion calculada de meta-cresol no secuestrado en la formulacion, (figura 4), es visible una relacion. Este conjunto de datos se produjo con un numero de formulaciones que conteman entre 9,0 y 11,0 mgA/ml de compuesto de Formula la, entre 2,5 y 4,75 mg/ml de meta-cresol y entre 60 y 100 mg/ml de sBE-CD. La aparicion de una meseta a las concentraciones mas altas es solamente debida a la limitacion en el procedimiento de medicion de la eficacia bactericida. Ya que el procedimiento consiste en evaluar la poblacion no eliminada por el conservante, cuando la poblacion total esta muerta (es decir, no se detecta nada aproximadamente 100 %) la cifra citada es de la forma: una reduccion logantmica mayor que un valor usualmente entre 3 y 5.
Otro factor era la concentracion de compuesto de Formula la no secuestrado, ya que las concentraciones mas altas se demostraron que originaban dolor en la inyeccion. Ademas, habfa riesgo de precipitacion, si la concentracion alcanzaba el lfmite de la solubilidad acuosa del compuesto de Formula la en el pH de la formulacion deseada de aproximadamente 4,4. De acuerdo con lo anterior, el nivel de compuesto no secuestrado de Formula la se minimizo en un intento de mantener la concentracion por debajo de 2 mg/ml.
Dos parametros adicionales eran: (1) el nivel de concentracion de meta-cresol total; y (2) el nivel de ciclodextrina (por ejemplo, SBE-CD) debe mantenerse tan bajo como sea posible y, en particular, por debajo de 80 mg/ml para prevenir la union e inactivacion del meta-cresol. (Vease la figura 4). De acuerdo con lo anterior, las formulaciones que contienen entre 9,0 y 11,0 mgA/ml del compuesto de Formula I, entre 2,5 y 4,75 mg/ml de meta-cresol y entre 60 y 100 mg/ml de SBE-CD se disenaron para contener una cantidad conocida de compuesto de Formula I no secuestrado calculado y una cantidad calculada conocida de meta-cresol no secuestrado. Las formulaciones se analizaron para evaluar la eficacia del conservante. Los resultados se indican en la figura 4. A partir de estos resultados se definio y reseno en la figura 4 un lfmite de confianza para una gran eficacia del conservante.
Basandose en estos resultados, se selecciono la formulacion preferida conteniendo concentraciones no secuestradas calculadas de meta-cresol (2,8 mg/ml) y el compuesto de Formula I (1,4 mg/ml), que corresponden al rombo negro en la Figura 4. Esta formulacion correspondfa a las concentraciones totales reales de 10 mgA/ml del compuesto de Formula I, 63 mg/ml de SBE-CD y 3,3 mg/ml de meta-cresol a pH 4,4.
Los principios descritos anteriormente para el desarrollo de una formulacion farmaceutica de la sal citrato del compuesto de Formula Ia son aplicables en el desarrollo de otras formulaciones parenterales que comprenden farmacos, ciclodextrina y conservante. En particular, las concentraciones de farmaco, la ciclodextrina y conservante se deben ajustar para que tengan una concentracion minima de conservante no secuestrado (2,1 mg/ml cuando se usa meta-cresol).
Formulacion. En general, las formulaciones se preparan disolviendo una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula Ia en un diluyente acuoso farmaceuticamente aceptable. Tambien se puede usar una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula I, tales como las sales citrato o malato. Se anade una ciclodextrina a la solucion en un intervalo de concentracion de entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 40 %. Preferentemente, la ciclodextrina comprende entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 20 % de la composicion farmaceutica y mas preferentemente entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 10 %. Preferentemente, la ciclodextrina es una ciclodextrina p: hidroxipropil p-ciclodextrina, sulfobutileter p-ciclodextrina u otra ciclodextrina p sustituida farmaceuticamente aceptable. Se anade un conservante a la formulacion en base al peso.
Como se usa en el presente documento, una “cantidad terapeuticamente eficaz” para una unidad de dosificacion puede estar generalmente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 500 mg de principio activo. Sin embargo, la dosis puede variar, dependiendo de la especie, variedad, etc., de animal a tratar, la gravedad y el peso de cuerpo del animal. De acuerdo con lo anterior, basandose en el peso corporal, los intervalos de dosis tfpicos del principio activo pueden estar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferentemente, el intervalo esta entre aproximadamente 0,10 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal, y mas preferentemente, entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal.
Por ejemplo, 10 mgA/ml del compuesto de la formulacion de Formula Ia permite el volumen de inyeccion preferido de 0,5 a 3,0 ml a una dosis de 1 mg/kg para tratar animales de 5 a 30 kg, que cubre la mayona de los pacientes. El uso del producto en mairnferos mayores se puede acomodar mediante el uso de una jeringa mayor o inyecciones multiples. El uso del producto en perros pequenos y gatos requerira volumenes de inyeccion menores.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El profesional veterinario, o los expertos en la tecnica, seran capaces de determinar la dosificacion adecuada para el paciente individual particular, que puede variar con la especie, edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio. De acuerdo con lo anterior, intervalos mayores o menores de dosificacion se pueden garantizar, dependiendo de los factores anteriores, y estan dentro del alcance de esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas del compuesto de Formula la se desarrollaron de manera tal que una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de Formula la se podna administrar a un paciente con una tolerancia en el sitio de inyeccion aceptable. La tolerancia en el sitio de inyeccion se midio inspeccionando al paciente para evaluar los signos de reaccion, incluyendo eritema (tamano), engrosamiento de la piel (tamano), dolor tras la palpacion y edema. La Tabla VI proporciona una explicacion detallada del sistema de puntuacion: una puntuacion de 0 (sin reaccion) a 4 (reaccion grave) se proporciono para cada caractenstica y cada sitio de inyeccion diariamente.
La formulacion de la sal citrato del compuesto de Formula la esta autotamponada mediante el contraion citrato (21,3 mM) al pH nativo de aproximadamente 4,4. Sin embargo, si se utilizan otras sales farmaceuticamente aceptables, se puede requerir un tampon farmaceuticamente aceptable. La formulacion preferida es 10 mgA/ml del compuesto de la formulacion la en forma de la sal citrato monohidratada, 63 mg/ml de SBE-CD, y 3,3 mg/ml de meta-cresol a pH 4,4.
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES
A. Procedimiento de dialisis por equilibrio para determinar las constantes de union
Materiales. El meta-cresol (PM = 108,14) se obtuvo en Aldrich, San Luis, MO. Se uso un dializador de equilibrio de 20 celdillas, equipado con celdas de teflon de 2 ml y membranas asimetricas de ester de celulosa 500 MWCO (Spectrum, Rancho Dominguez, CA). El compuesto de 1a (base libre = 468,69), se puede preparar como se expone en la seccion B de los procedimientos experimentales.
Preparacion de las formulaciones. Se prepararon tres formulaciones de ensayo diferentes compuestas de cualquiera de los controles de componente unico; sistemas binarios que conteman o farmaco o m-cresol, y SBE-CD; o sistemas ternarios que conteman farmaco, m-cresol, y SBE-CD. Las formulaciones se prepararon a temperatura ambiente a diferentes relaciones y concentraciones 24 horas antes del ensayo para asegurar la union de equilibrio. Las formulaciones se prepararon disolviendo primero la SBE-CD a la concentracion apropiada y despues anadiendo farmaco o m-cresol y permitiendo que se disolviera en la solucion de ciclodextrina.
Procedimiento de dialisis. Un ml de formulacion formando complejo o de control se cargo en el lado donador de la membrana. El lado aceptor se cargo con 1 ml de citrato sodico (pH 4,4) para mantener el equilibrio ionico a traves de la camara. A diversos momentos, se retiraron alfcuotas de 50 pl tanto del lado donador como del aceptor de la camara de dialisis por equilibrio y se analizaron usando HPLC. El perfil de concentracion frente a tiempo (mM) de ligando en cada lado se represento graficamente para cada relacion.
Procedimiento de HPLC. Se cargaron muestras puras en un HP 1100 HPLC equipado con una columna Agilent Eclipse XDB-C8. El tiempo de procesamiento total fue de 10 minutos. La fase movil consistfa en acetato amonico al 25 % 25 mM y metanol al 75 %. La deteccion se realizo usando absorbancia a 271 nm o deteccion de fluorescencia. Los picos se integraron usando un software Turbochrome [Perkin Elmer \ San Jose, CA].
Experimentos de control. Las velocidades de dialisis del compuesto de Formula Ia y meta-cresol se midieron solas a traves de la membrana 500 MWCO. Se colocaron concentraciones diferentes de meta-cresol y compuesto de Formula Ia en el lado donador del dializador de equilibrio. Las concentraciones de los experimentos de formacion de complejos correspondientes se eligieron para equipararse a la concentracion de farmaco o conservante en los sistemas de componente unico.
Sistemas binarios. Estos experimentos se realizaron para cuantificar la union o bien de farmaco o m-cresol con SBE- CD. Se ensayaron tres mezclas separadas que consistfan en: compuesto de Formula Ia con SBE-CD, meta-cresol con SBE-CD, y farmaco con meta-cresol. Las relaciones molares entre SBE-CD y farmaco o conservante eran 1:1, 2:1, y 4:1.
Sistemas ternarios. Se realizaron varios experimentos para ensayar los efectos de los tres componentes de la formulacion sobre la velocidad de dialisis de farmaco y conservante. En estos, la concentracion de SBE-CD se fijo mientras se variaron las cantidades/relaciones del compuesto de Formula Ia y meta-cresol.
Procesamiento de datos. Los datos brutos se normalizaron para corregir la variacion de concentracion en los lados del pocillo donador y aceptor. Los porcentajes corregidos del total se convirtieron en concentraciones mM teoricas. Estos datos se ajustaron despues simultaneamente a las ecuaciones presentadas en la seccion de discusion usando el software Micromath Scientist.
B. Preparacion de los compuestos de Formula I y Ia
En general, los compuestos de Formula I y Ia se pueden preparar mediante procedimientos que incluyen
5
10
15
20
25
procedimientos conocidos en la tecnica qmmica, particularmente a la luz de la descripcion contenida en el presente documento y desvelada en los documentos US-6.222.038 y US-6.255.320. Los compuestos de Formula I y Ia se pueden preparar mediante diversas vfas de smtesis diferentes. En particular, el compuesto de Formula la tambien se puede preparar como se describe en la solicitud provisional de EE. UU. en tramitacion con la presente N.° 60/541.323, de cesion y propiedad de Pfizer, Inc. Ciertos procedimientos para la smtesis del compuesto de Formula la, como se describe mas completamente en la solicitud provisional anterior en tramitacion con la presente, se ilustran en el siguiente esquema de reaccion.
El siguiente esquema de reaccion ilustra una posible preparacion de la sal citrato monohidratada del compuesto de Formula la, el compuesto de Formula Ic.
imagen11
En la etapa A del esquema I, una mezcla del compuesto de Formula Via en un disolvente alcoholico tal como metanol, etanol o n-propanol pero preferentemente propan-2-ol, opcionalmente tambien en presencia de agua, se hidrogena sobre un catalizador de paladio sobre carbono a temperatura elevada (generalmente 75-80 °C) y presion (generalmente 344,83 kPa). Los expertos en la tecnica aprecianan que otros catalizadores pueden ser adecuados, tales como paladio sobre carbono, hidroxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, paladio sobre carbonato calcico o paladio sobre alumina (AhOs).
Una vez la formacion del intermedio, compuesto VII, se ha completado, generalmente 1 hora, el compuesto de Formula VIII, generalmente en forma de una solucion en el disolvente alcoholico respectivo, preferentemente en propan-2-ol (isopropanol, “IPA”) se anade a la reaccion, sin aislar el compuesto de Formula VII, y la mezcla se agita opcionalmente a temperatura elevada (30-120 °C) en una atmosfera de nitrogeno. Una vez se ha formado cantidad suficiente del compuesto intermedio IXa la atmosfera de nitrogeno se reemplaza con hidrogeno. Despues la reaccion se agita opcionalmente a temperatura elevada (aproximadamente 30-120 °C) y a presion elevada (generalmente 344,83 kPa) hasta que se encuentra que la formacion del compuesto Ib se ha completado (generalmente 18 horas). Despues la mezcla de reaccion se enfna (aproximadamente 20-25 °C) y se saca el gas hidrogeno. El catalizador de paladio sobre carbono se retira por filtracion, y la solucion resultante del compuesto Ib se toma directamente para la etapa B.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En la etapa B del esquema de reaccion I, la solucion del compuesto Ib, generalmente en una mezcla de propan-2-ol y agua, se concentra mediante destilacion seguido de la adicion de tolueno. Despues la mezcla se concentra otra vez por destilacion, anadiendo tolueno adicional y agua segun sea necesario durante la destilacion hasta que se haya retirado suficiente isopropanol de la mezcla y se obtenga un volumen de solucion apropiado (generalmente, 2-4 volumenes por kg de compuesto Ib). Se anaden agua y tolueno segun sea necesario (generalmente aproximadamente 3,5 volumenes de agua y aproximadamente 5 volumenes de tolueno). Los expertos en la tecnica aprecianan que otros disolventes, distintos de tolueno, tales como cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isopropilo o metil terc-butil eter, se pueden utilizar. El pH se ajusta hasta un punto apropiado (aproximadamente 11,5 a 13,5) mediante la adicion de hidroxido sodico acuoso y si es necesario acido clortudrico acuoso con agitacion.
Una vez que se ha obtenido un pH apropiado, se retira la fase acuosa mediante separacion. Despues la fase organica que contiene el producto se concentra mediante destilacion. Despues se anade una mezcla de propan-2-ol y agua y la mezcla se concentra otra vez por destilacion. La adicion de agua y propan-2-ol y posterior concentracion mediante destilacion se repite segun sea necesario hasta que se ha retirado suficiente tolueno (generalmente menos de 3 % p/p de tolueno mediante analisis de CG) de la mezcla y se ha obtenido un volumen de solucion apropiado (aproximadamente 4 volumenes con respecto al compuesto Ib), dando como resultado una composicion del disolvente en la suspension de granulacion final generalmente mas de 80 % p/p de propan-2-ol, menos de 20 % p/p de agua y menos de 3 % p/p de tolueno.
Una vez se ha retirado suficiente tolueno, la mezcla se enfna hasta que se produce la cristalizacion (generalmente 70-75 °C). Despues la suspension resultante se enfna adicionalmente (generalmente 20-25 °C) y despues se granula durante un penodo de tiempo antes de que opcionalmente se enfne adicionalmente hasta aproximadamente 0-5 °C y se agita durante un penodo de tiempo. Despues el solido se recoge mediante filtracion y la torta de filtro se lava con propan-2-ol y se seca a vacfo a temperatura elevada (generalmente 45-55 °C) para proporcionar el compuesto de Formula la, en forma de un solido cristalino. Los expertos en la tecnica aprecianan, que se pueden utilizar otros disolventes distintos de propan-2-ol, tales como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, alcohol terc-airnlico y 4-metil-2-pentanona.
Como se ha indicado en la etapa BX opcional del esquema de reaccion, que no se requiere generalmente, el compuesto Ib se puede purificar adicionalmente. El compuesto Ib se suspende en propan-2-ol y la mezcla se calienta a reflujo para proporcionar una solucion. Despues la mezcla se calienta a una temperatura elevada por debajo de la temperatura de reflujo (aproximadamente 70-75 °C) durante aproximadamente 1 hora durante la que generalmente se produce cristalizacion. La suspension resultante se mantiene a esta temperatura durante un penodo de aproximadamente 1 a 2 horas y despues se enfna (hasta aproximadamente 20-25 °C). Despues de agitar a temperatura ambiente durante un penodo de tiempo (generalmente 1-18 horas), se recoge el solido mediante filtracion. La torta del filtro se lava con propan-2-ol y despues se seca a vacfo a temperatura elevada (aproximadamente 45-55 °C) para proporcionar un compuesto purificado Ib, en forma de un solido cristalino. Los expertos en la tecnica aprecianan que se pueden utilizar otros disolventes, distintos de propan-2-ol, tales como metanol, etanol, n-propanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, alcohol terc-amflico y 4-metil-2-pentanona.
En la etapa C del esquema de reaccion, el compuesto Ib (1 equivalente molar) y acido cftrico anhidro (generalmente 1,1 equivalentes molares) se combinan en una mezcla de acetona (generalmente aproximadamente 8-10 volumenes) y agua (generalmente aproximadamente 0,4 volumenes), y la solucion resultante se filtra. Despues se anade mas acetona (generalmente aproximadamente 2 volumenes) para lavar el equipo de transferencia. Al filtrado se anade un disolvente eter filtrado tal como metil terc-butil eter (terc-butil metil eter, “MTBE”) o isopropil eter (“IPE”) (generalmente aproximadamente 10 volumenes), opcionalmente a temperatura elevada (30-45 °C). Una vez que se produce la cristalizacion, que opcionalmente se puede iniciar mediante la adicion de algunos cristales de siembra, la mezcla se granula durante un penodo de tiempo (generalmente 18 horas), generalmente a 20-25 °C pero opcionalmente a temperatura elevada (30-45 °C) durante una parte de este tiempo. Despues el solido se recoge mediante filtracion. La torta de filtro se lava con el respectivo disolvente eter filtrado y despues se seca a una temperatura menor de 60 °C (temperatura ambiente, si se usa isopropil eter) a vacfo opcionalmente sin aire o con purga de nitrogeno para proporcionar el compuesto Ic, el citrato monohidratado, en forma de un solido cristalino. Opcionalmente el producto se puede despues moler o tamizar.
En la etapa opcional CX, la pureza del compuesto Ic se puede mejorar disolviendo Ic en una mezcla de acetona (generalmente 7 volumenes) y agua (generalmente 0,3 volumenes) a temperatura elevada (aproximadamente 35-50 °C). Despues la mezcla se enfna (hasta aproximadamente 20-35 °C) y opcionalmente se filtra. Despues a la mezcla resultante se anade un disolvente de eter filtrado, tal como metil terc-butil eter o isopropil eter, opcionalmente a temperatura elevada (aproximadamente 30-40 °C). Una vez se produce la cristalizacion, que opcionalmente se puede iniciar mediante las adiciones de algunos cristales de siembra, la mezcla se granula durante un penodo de tiempo (generalmente 18 horas), generalmente a 20-25 °C pero opcionalmente a temperatura elevada (30-45 °C) durante una parte de este tiempo. Despues el solido se recoge mediante filtracion. La torta del filtro se lava con el disolvente eter filtrado respectivo y despues se seca a una temperatura inferior a 60 °C (temperatura ambiente, si se usa isopropil eter) a vacfo opcionalmente sin aire o con purga de nitrogeno para proporcionar el compuesto Ic, el citrato monohidratado, en forma de un solido cristalino. Despues el producto se puede opcionalmente moler o tamizar.
5
10
15
20
25
Se pueden utilizar otras sales farmaceuticamente aceptables, distintas del citrato. Por ejemplo, las sales malato, maleato, mesilato, lactato, y clorhidrato o sus equivalentes in situ se pueden preparar anadiendo una cantidad equimolar del acido apropiado al compuesto la, soluciones de base libre.
C. Conservantes antimicrobianos evaluados para composiciones farmaceuticas
La Tabla III resume los conservantes antimicrobianos evaluados para su uso en la formulacion. Cada conservante antimicrobiano se ensayo a la concentracion mas alta actualmente usada en productos comerciales. Los conservantes antimicrobianos se compraron en fuentes qrnmicas generales.
Tabla III: Conservantes antimicrobianos seleccionados
Conservante antimicrobiano
Porcentaje (p/v) PH
Fenol
0,5 % 4,4
Meta-cresol
0,3 % 4,4
Meta-cresol + EDTA
0,5 % de meta-cresol + 0,15 % de EDTA 4,4
Clorocresol
0,1 % 4,4
Clorocresol + EDTA
0,1 % + 0,15 %de EDTA 4,4
Clorobutanol
0,5 % 3,5
Clorobutanol y feniletanol
0,5 % de cada uno 3,5
Clorobutanol y feniletanol
0,5 % de clorobutanol con/ valoracion de feniletanol** 3,5
Feniletanol
0,5 % 3,5
Timerosal
0,01 % 4,4
Acido benzoico
0,2 % 3,5
Cloruro de bencetonio
0,02 % 4,4
Cloruro de benzalconio
0,01 % 4,4
Alcohol bendlico
2,0 % 4,4
Propilenglicol
25 % 4,4
Etanol
15 % 4,4
Bronopol
0,1 % 5,0
Sacarosa
50 % 4,4
Gluconato de clorhexidina
0,5 % 5,0
** Valoracion de feniletanol entre 0,5 - 0,1 % en incrementos de 0,1 %
Preparacion de formulaciones conservadas. Se prepararon formulaciones, cuando la solubilidad lo permitfa, a 5 % y 10 % (peso/volumen) de SBE-CD. Los conservantes antimicrobianos con actividad optima a un pH fuera del valor de formulacion nominal (pH 4,4) se valoraron a bien 3,5 o 5,0 usando HCl 1 N o NaOH 1 N. Se preparo una solucion madre de bien 10 % o 5 % (peso/volumen) de SBE-CD conteniendo 10 mgA/ml del compuesto del citrato de Formula Ia. Se anadio conservante a la formulacion respectiva en base a peso.
Ensayo de eficacia antimicrobiana. Se realizo un ensayo de eficacia antimicrobiana hforido USP <24>/Ph. Eur. 2000 (AET), como sigue: 20 ml del farmaco se inoculo individualmente con 0,1-0,2 ml de cultivo bacteriano o fungico, segun los requisitos de la USP/Ph. Eur. La concentracion final de los organismos en la muestra de ensayo estaba entre 1 x 105 y 1 x 106 de ufc/ml. A intervalos de tiempo iniciales de 6 horas, 24 horas, 7 dfas, 14 dfas, y 28 dfas, 1 ml del producto inoculado se transfirio en 9 ml de un diluyente de recuperacion, que se valido para confirmar la neutralizacion del conservante antimicrobiano. Un ml de la muestra diluida se transfirio despues a una placa petri esteril y se combino con 15-20 ml de un caldo de agar para cultivar los organismos. Despues las placas se incubaron durante 3 a 5 dfas, despues de lo cual se contaron las colonias. Despues se calculo la contaminacion inicial de organismos basandose en la dilucion de la muestra inicial. Los valores se registran como “reduccion logantmica”. Los organismos usados en el ensayo AET se enumeran en la Tabla IV.
Tabla IV: Organismos ensayados en el ensayo de eficacia antimicrobiana hibrido (USP/Ph. Eur)
Organismo de ensayo
Requisito de la USP Requisito de la Ph. Eur.
Escherichia coli (bacteria, gram negativa) (ATCC 8739)
Si Solamente para lfquidos orales
Organismo de ensayo
Requisito de la USP Requisito de la Ph. Eur.
Pseudomonas aeruginosa (bacteria, gram negativa) (ATCC 9027)
Sf Sf
Staphylococcus aureus (bacteria, gram positiva) (ATCC 6538)
Sf Sf
Candida albicans (hongo) (ATCC 10231)
Sf Sf
Aspergillus niger (moho) (ATCC 16404)
Sf Sf
En general, los requisitos de ensayo de la USP son menos rigurosos que los requisitos de la Ph. Eur., que generalmente tienen un requisito de actividad bactericida inmediata. Los requisitos de la Ph. Eur. mostrados en la 5 Tabla III tienen bien una especificacion de “Criterio A” o “Criterio B” dependiendo de la velocidad de reduccion de microorganismos, requiriendo el criterio A una velocidad bactericida aumentada. Con el fin de cumplir con el ensayo hforido combinado, el recuento de inoculo inicial de microorganismos se necesita reducir mediante las cantidades enumeradas en la Tabla V.
Tabla V. Requisitos de la USP/Ph. Eur. para AET (parenteral acuoso)
(24 USP y Ph. Eur. 2000 individuales)
Reduccion logantmica requerida en recuento de organismos
Bacterias
Hongos (levaduras/mohos)
USP
Ph. Eur. USP Ph. Eur.
6 horas
-- 2 (crit. A) -- --
24 horas
3 (crit. A) 1 (crit. B)
7 dfas
1,0 -- (crit. A) 3 (crit. B) Sin inc. respecto al inicial 2 (crit. A)
14 dfas
3,0 -- Sin inc. respecto al inicial 1 (crit. B)
28 dfas
Sin inc. desde dfa 14 Sin recuperacion (crit. A) Sin incremento (crit B) Sin inc. respecto al inicial Sin incremento
Requisitos combinados de USP/Ph. Eur.
Reduccion logantmica requerida en recuento de organismos
Bacterias Hongos (levaduras/hongos)
6 horas
2 --
24 horas
3 (acept. 1, Ph. Eur. B) --
7 dfas
3 2
14 dfas
3,0 1
28 dfas
Sin recuperacion Sin incremento
10
Mediciones de estabilidad. Las formulaciones prototipo potenciales se evaluaron en diversas condiciones de estabilidad acelerada con el fin de determinar la potencia y pureza del compuesto de Formula la, contenido en conservante y contenido en SBE-CD. Por ejemplo, en un estudio de estabilidad acelerada, las formulaciones prototipo potenciales se colocaron en hornos de estabilidad para medir la estabilidad termica a corto plazo. Se 15 colocaron viales de muestra (20 ml) en camaras de temperatura de 70 °C, 50 °C, 30 °C, y 5 °C y se analizaron para evaluar la potencia y pureza del compuesto de Formula la, conservante antimicrobiano y contenido de SBE-CD, a intervalos de tiempo de 1, 3, 6, y l2 semanas. Los ensayos de pureza y potencia para medir el compuesto de Formula la, asf como los conservantes antimicrobianos y el contenido de SBE-CD, se realizaron usando la metodologfa de HPLC validada. La SBE-CD se ensayo usando GTP 5984.
5
10
15
20
25
D. Tolerancia en el sitio de inyeccion
Las formulaciones del compuesto de Formula la se evaluaron respecto a la tolerancia en el sitio de inyeccion (de aqu en adelante “IST”). En general, las formulaciones que no conteman SBE-CD eran, en general, mal toleradas. Las formulaciones consistian en 10 mgA/ml de compuesto de Formula la, 10 % en exceso de meta-cresol (0,33 % p/v) y aproximadamente 6,8 % a 7,6 % de SBE- CD se evaluaron para IST. En particular, las formulaciones que conteman 10 mgA/ml de compuesto de Formula la, 61 a 72 mg/ml de SBE-CD y 3,2 a 4,2 mg/ml de meta-cresol se ensayaron para evaluar la tolerancia en el sitio de inyeccion y todas eran bien toleradas.
Las formulaciones se ensayaron en grupos de 4 perros comprendidos por sabuesos y mestizos. En cada uno de los cuatro dfas consecutivos, los perros recibieron diariamente dos inyecciones subcutaneas de vetnculo solo como control en el hombro izquierdo a 0,1 ml/kg y formulacion activa (10 mgA/ml de compuesto de Formula la a 1 mg/kg) sobre el hombro derecho. Los perros se observaron diariamente para detectar la aparicion de reaccion en el sitio de inyeccion y se proporciono una puntuacion de 0-4 (vease la Tabla VI) para cada uno de los siguientes parametros: dolor con la inyeccion, eritema, engrosamiento del tejido, dolor tras palpacion y edema. Los perros se observaron diariamente hasta el dfa 5 (24 horas despues de la ultima dosis).
Tabla VI: puntuacion de la tolerancia en el sitio de inyeccion
Dolor tras la inyeccion
Eritema Engrosamiento de tejido Dolor tras palpacion Edema
0 = sin reaccion
0 = sin eritema 0 = sin engrosamiento 0 = sin dolor 0 = sin edema
1 = respuesta muy ligera, bulto observada en el sitio
1 = eritema muy ligero apenas perceptible 1 = reaccion muy ligera apenas perceptible 1 = dolor suave tras palpacion profunda 1 = edema muy suave, apenas perceptible
2 = vocalizacion menor, respuesta suave, lamedura/rasguno en el sitio
2 = eritema suave bien definido 2 = reaccion palpable, suave < = 1 cm 2 = dolor suave tras palpacion 2 = edema palpable suave
3 = vocalizacion importante, respuesta moderada mordedura en el sitio, actividad motora
3 = eritema moderado reaccion 1 - 2 cm 3 = moderada, palpable tras palpacion 3 = dolor moderado 3 = edema focal palpable moderado
4 = respuesta grave similar a 3, > 5 min. de duracion
4 = eritema grave enrojecimiento alguna formacion de escara 4 = reaccion grave > 2 cm 4 = dolor grave tras palpacion 4 = edema difuso grave
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES
Procedimiento experimental 1: Seleccion de conservantes antimicrobianos para un compuesto inyectable de Formula Ia.
Estudio A (seleccion de un gran conservante antimicrobiano)
Se investigaron la eficacia de varios diferentes conservantes antimicrobianos en combinacion con un compuesto de Formula Ia y SBE-CD. La bibliograffa indicaba que los conservantes antimicrobianos que cumplfan tanto los requisitos de la USP como el criterio A o B de la Ph. Eur. eran etanol, propilenglicol, acido benzoico, timerosal, meta- cresol, (Lucchini, J. J.; Corre, J.; y Cremieux, A. “Antibacterial activity of phenolic compounds and aromatic alcohols” Res. Microbiol. 141,499-510, (1990)) y la combinacion de clorobutanol/feniletanol.
La Tabla VII expone los resultados de la seleccion de diversos conservantes antimicrobianos o las combinaciones de los mismos.
TABLA VII. ENSAYO DE EFICACIA ANTIMICROBIANA: SELECCION PARA SISTEMA CONSERVANTE
ANTIMICROBIANO
RESULTADOS DE AET CONTRA FARMACOPEA
CONSERVANTE ANTIMICROBIANO
DESCRIPCION DE FORMULACION ESTABILIDAD ACEPTABLE USP Criterio A de Ph. Eur. Criterio B de Ph. Eur.
Cloruro de benzalconio (0,01 %)
pH 4,4 SBE-CD al 10 % No ensayado
Cloruro de benzalconio (0,01 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓
Cloruro de benzalconio (0,02 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado
Cloruro de bencetonio (0,02 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % No ensayado
Cloruro de bencetonio (0,02 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓
Cloruro de benzetonio (0,04 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado
Acido benzoico (0,2 %)
pH 4,2 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓
Acido benzoico (0,2 %)
pH 4,2 SBE- CD al 10 % ✓ ✓
Bronopol (0,1 %)
pH 5,0 SBE- CD al 10 % No ensayado ✓
Bronopol (0,1 %)
pH 5,0 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓
Bronopol (0,2 %)
pH 5,0 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓
Clorobutanol (0,5 %)
pH 3,5 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,5 %)
pH 3,5 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓ ✓
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,5 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % ✓
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,4 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % No ensayado
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,3 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % No ensayado
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,2 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % No ensayado
Clorobutanol y feniletanol (0,5 %/0,1 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % No ensayado
Gluconato de clorhexidina (0,5 %)
pH 5,0 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓
Etanol (15 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % No ensayado ✓ ✓
Etanol (15 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % ✓ ✓ ✓
RESULTADOS DE AET CONTRA FARMACOPEA
Etanol (30 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓ ✓
Meta-cresol (0,3 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % ✓ ✓
CONSERVANTE ANTIMICROBIANO
DESCRIPCION DE FORMULACION ESTABILIDAD ACEPTABLE USP Criterio A de Ph. Eur. Criterio B de Ph. Eur.
Meta-cresol (0,3 %)
pH 4,4 SBE- CD al 8 % No ensayado ✓ ✓
Meta-cresol (0,3 %)
pH 4,4 SBE- CD al 9 % No ensayado ✓ ✓
Fenol (0,5 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % ✓ ✓ ✓
Feniletanol (0,5 %)
pH 3,5 SBE- CD al 10 % No ensayado
Propilenglicol (25 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % No ensayado ✓
Propilenglicol (25 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓
Propilenglicol (50 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓ ✓
Sacarosa (50 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado
Timerosal (0,02 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % No ensayado ✓ ✓ ✓
Timerosal (0,01 %)
pH 4,4 SBE- CD al 10 % Estabilidad escasa ✓ ✓ ✓
Timerosal (0,01 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓ ✓
Timerosal (0,02 %)
pH 4,4 SBE- CD al 5 % No ensayado ✓ ✓ ✓
✓ designa criterios de USP y/o Farm. Eur. satisfechos
Las formulaciones que contienen estos conservantes antimicrobianos se evaluaron adicionalmente para determinar la estabilidad ffsica y qmmica y la tolerancia en el sitio de inyeccion. (vease la Tabla VIII). Los enfoques de 5 conservantes antimicrobianos co-disolventes, etanol y propilenglicol, no lograron un 1ST aceptable. Ademas, las formulaciones de acido benzoico tambien proporcionaron resultados pobres de 1ST.
TABLA VIII. RESULTADOS DEL ESTUDIO A
Formulacion de conservante antimicrobiano *
Contenido de conservante antimicrobia no (real/preced ente) IST Estabilidad Resultados AET
USP
Criterio A de Ph. Eur. Criterio B de Ph. Eur.
Acido benzoico pH 4,2 SBE-CD: 10 %
0,2 %/0,2 % Escasa Conforme 12 sem/70 °C ✓ S. aur (6, 24 horas) C.alb. (7 dfas) ✓
5
10
15
20
25
Formulacion de conservante antimicrobiano *
Contenido de conservante antimicrobia no (real/preced ente) IST Estabilidad Resultados AET
USP
Criterio A de Ph. Eur. Criterio B de Ph. Eur.
Clorobutanol y feniletanol pH 3,5 SBE-CD: 5 %
0,5 %/0,5 % Cloro/fenil Escasa NE ✓
Etanol pH 4,4 SBE- CD: 10 %
15 %/70 % Escasa NE ✓ S. aur (6 horas) ✓
Etanol pH 4,4 SBE- CD: 5 %
15 %/70 % Escasa Conforme 1 sem/70°C ✓ A. niger (7 dfas) ✓
Meta-cresol pH 4,4 SBE-CD: 10 %
0,3 %/0,3 % Buena Conforme 12 sem/70°C ✓ S. aur (6, 24 horas) C. alb. (7 dfas) ✓
Propilenglicol pH 4,4 SBE-CD: 10 %
50 %/40 % Escasa NE ✓ ✓
Timerosal pH 4,4 SBE-CD: 10 %
0,01 %/0,01 % Buena 1 sem/70°C ✓ ✓
* Todas las formulaciones conteman compuesto de Formula la a 10 mgA/ml
✓ Designa criterios de la USP y/o la Ph. Eur. satisfechos
Estudio B (Selection de conservantes antimicrobianos que cumplen el criterio B de la Ph. Eur
Todos los conservantes antimicrobianos que cumplen el criterio B de la Ph. Eur. se seleccionaron ademas para evaluar la tolerancia en el sitio de inyeccion y la estabilidad. Los prototipos identificados en la Tabla VII y la Tabla IX que cumplfan el criterio B eran timerosal, meta-cresol, y acido benzoico. Estas formulaciones se evaluaron en cuanto a estabilidad e 1ST (Tabla VII).
Los resultados de los estudios indicaron que la estabilidad de timerosal era comercialmente indeseable para la formulacion. Solamente el 30 % del timerosal permaneda en la formulacion despues de 1 semana a 70 °C de almacenamiento y se observo perdida completa despues de 6 semanas (Tan, M., Parkin, L. E. “Route of decomposition of thimerosal” Int. J. Pharm. 195 N° 1-2, 23-34, 2000).
El acido benzoico no mostro ninguna perdida detectable en 12 semanas a 70 °C de almacenamiento, lo que era suficientemente estable para la formulacion. Aunque la estabilidad del acido benzoico era aceptable, el dolor moderado a grave tras la inyeccion lo eliminaba de una consideracion adicional.
Por otra parte, las formulaciones que conteman meta-cresol mostraban una estabilidad excelente y tolerancia en el sitio de inyeccion. De acuerdo con lo anterior, el meta-cresol se identifico como el conservante antimicrobiano preferible debido a la excelente tolerabilidad en el sitio de inyeccion, asf como por un cumplimiento fuerte del criterio A de la Farm. Eur. para la eficacia del conservante. Debido a estas caractensticas de comportamiento favorables, la formulacion se optimizo con respecto a la concentracion de SBE-CD, dando como resultado una formulacion con un alto margen de solubilidad, fuerte eficacia del conservante antimicrobiano, y aceptable tolerancia en el sitio de inyeccion.
La estabilidad del meta-cresol y del compuesto de Formula Ia en las formulaciones que contienen 3 mg/ml de meta- cresol, 100mg/ml de SBE-CD y 10 mgA/ml del compuesto de Formula Ia se muestra en la Tabla IX. Se demostro la fuerte estabilidad tanto para el compuesto de Formula Ia como para meta-cresol. El compuesto de Formula Ia experimento un 3 % de perdida (con relacion a la semana 1 a 5 °C) despues de 12 semanas a 70 °C, mientras que la potencia del meta-cresol disminuyo un 2 %.
5
10
15
20
25
Tabla IX: estabilidad de meta-cresol y compuesto de Formula la
Contenido de compuesto de Formula la (% de intent.) Contenido de meta-cresol (% de intent.)
Condicion de almacenamiento
Momento Tratado con ambar No tratado con ambar Tratado con ambar No tratado con ambar
-vl o o O
1 semana 94 94 100 100
2 semanas 94 94 103 103
3 semanas 92 94 100 102
6 semanas 92 93 101 101
12 semanas 93 93 100 100
cn o o O
1 semana 95 96 99 100
3 semanas 95 93 103 101
6 semanas 96 94 104 102
12 semanas 95 No ensayado 100 No ensayado
cn o O
1 semana 97 96 102 102
3 semanas 96 95 104 103
6 semanas 95 94 104 102
12 semanas 94 94 98 98
Fotoestabilidad de lCH
1X lCH UV/Fl 92 93 102 102
Otras declaraciones desveladas en el presente documento
A. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula la, una ciclodextrina p, un conservante farmaceuticamente aceptable, un vehuculo farmaceuticamente aceptable, y un excipiente opcional farmaceuticamente aceptable, en la que el conservante demuestra eficacia como conservante antimicrobiano farmaceuticamente aceptable.
B. La composicion farmaceutica segun A en la que la ciclodextrina p es 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil eter-p- ciclodextrina.
C. La composicion farmaceutica segun B en la que el conservante se selecciona entre timerosal, propilenglicol, fenol, o meta-cresol o una combinacion de los mismos.
D. La composicion farmaceutica segun B o C en la que el conservante tiene un valor de union a la ciclodextrina que es menor que un valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina.
E. La composicion farmaceutica segun D, en la que la concentracion del conservante esta entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 600 mg/ml.
F. La composicion farmaceutica segun E, en la que el conservante es meta-cresol y la concentracion del conservante esta entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml.
G. La composicion farmaceutica segun F en la que de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml del meta-cresol esta no secuestrado en la ciclodextrina.
H. La composicion farmaceutica segun G en la que aproximadamente 2,5 mg/ml del conservante esta no secuestrado en la ciclodextrina.
I. La composicion farmaceutica segun D en la que el valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina esta entre 500 M'1 y 10.000 M-1.
J. La composicion farmaceutica segun I en la que el valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina esta entre 800 M_1 y 3.000 M-1.
5
10
15
20
25
30
35
K. La composicion farmaceutica segun D en la que el compuesto de Formula la tiene un valor mayor que o igual a dos veces la constante de union con ciclodextrina respecto a la del conservante.
L. La composicion farmaceutica segun K en la que la constante de union es mayor que o igual a cinco veces.
M. La composicion farmaceutica segun L en la que la constante de union es mayor que o igual a diez veces.
N. La composicion farmaceutica segun D que tiene eficacia antimicrobiana contra bacterias de manera que la concentracion de bacterias disminuye a una reduccion logantmica de 2 o mayor despues de 6 horas, una reduccion logantmica de 3 o mayor despues de 24 horas, y recuperacion cero de bacterias despues de 28 dfas.
O. La composicion farmaceutica segun N en la que las bacterias son Escherichia coli (bacteria, gram negativa) (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (bacteria, gram negativa) (ATCC 9027) y Staphylococcus aureus (bacteria, gram positiva) (ATCC 6538)
P. La composicion farmaceutica segun O que tiene eficacia antimicrobiana contra un hongo o moho de manera que la concentracion del hongo o moho decrece en una reduccion logantmica de 2 o mayor despues de 7 dfas, una reduccion logantmica de 1 despues de 14 dfas, y ningun incremento en hongos o mohos despues de 14 dfas hasta aproximadamente 28 dfas.
Q. La composicion farmaceutica segun P en la que el hongo es Candida albicans (hongo) (ATCC 10231).
R. La composicion farmaceutica segun P en la que el moho es Aspergillus niger (moho) (ATCC 16404).
S. Una composicion farmaceutica segun D en la que la eficacia antimicrobiana satisface los criterios A y B de la Ph. Eur. y los criterios de AET de USP.
T. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I,
imagen12
en la que R2 se selecciona entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, sec-butilo, y terc-butilo, una ciclodextrina p farmaceuticamente aceptable, un conservante farmaceuticamente aceptable, un vehfculo farmaceuticamente aceptable y un excipiente opcional farmaceuticamente aceptable.
U. La composicion farmaceutica segun T en la que la ciclodextrina p es 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil eter-p-ciclodextrina.
V. La composicion farmaceutica segun U en la que el conservante farmaceuticamente aceptable se selecciona entre timerosal, propilenglicol, fenol o meta-cresol, o una combinacion de los mismos.
W. La composicion farmaceutica segun V en la que el conservante es meta-cresol.
X. La composicion farmaceutica segun W que tiene un pH en el intervalo entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5.
Y. La composicion farmaceutica segun W o X en la que de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml del conservante esta no secuestrado en la ciclodextrina.
Z. La composicion farmaceutica segun Y en la que el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, esta en una cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml y la ciclodextrina p esta en una cantidad entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 200 mg/ml y el
10
15
conservante es meta-cresol.
A1. Una composicion farmaceutica segun Z en la que la ciclodextrina p esta en la cantidad de entre 55 mg/ml y 100 mg/ml y el meta-cresol esta en una cantidad entre aproximadamente 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml.
B1. Una composicion farmaceutica segun T, U, W o X en la que el compuesto de Formula I es el compuesto de Formula la,
imagen13
0 sus sales farmaceuticamente aceptables.
C1. Una composicion farmaceutica segun B1 en la que el compuesto de Formula la, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, esta en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml y la ciclodextrina p esta en una cantidad de entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 200 mg/ml y el conservante es meta-cresol y esta en una cantidad de entre aproximadamente
1 mg/ml y 5 mg/ml.
D1. La composicion farmaceutica segun C1 en la que la ciclodextrina p esta en una cantidad de entre aproximadamente 55 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml y el conservante es meta-cresol y esta en una cantidad de entre aproximadamente 2,5 mg/ml y 3,5 mg/ml.
E1. La composicion farmaceutica segun D1 en la que la ciclodextrina p es sulfobutil eter-p-ciclodextrina.
F1. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula la,
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
o sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que el compuesto de Formula la es 10 mgA/ml, la sulfobutil eter-p-ciclodextrina esta en una cantidad de aproximadamente 63 mg/ml y el meta-cresol esta en una cantidad de aproximadamente 3,3 mg/ml, un vehnculo farmaceuticamente aceptable y un excipiente opcional farmaceuticamente aceptable.
G1. La composicion farmaceutica de F1 en la que la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula la es citrato.
H1. Un procedimiento para el tratamiento de la emesis o la mejora de la recuperacion de la anestesia en mairnferos que comprende la inyeccion por via parenteral en el mairnfero de una composicion farmaceutica
acuosa que comprende la composicion farmaceutica de T, U, V, W, X, F1 o G1, estando la ciclodextrina p
presente en cantidades que son suficientes para una tolerancia de la inyeccion mejorada en el sitio de inyeccion.
I1. Un procedimiento para el tratamiento de la emesis o la mejora de la recuperacion de la anestesia en
mairnferos que comprende la inyeccion por via parenteral en el mairnfero de una composicion farmaceutica
acuosa que comprende la composicion farmaceutica de F1.
J1. El procedimiento segun I1 en el que la sal farmaceuticamente aceptable es citrato.
K1. El procedimiento segun I1 o J1 en el que la administracion es subcutanea.
L1. Un procedimiento de mejora de la tolerancia en el sitio de inyeccion durante el tratamiento de la emesis o el tratamiento de la mejora en la recuperacion de la anestesia en un mairnfero que comprende la inyeccion por via parenteral en el mairnfero de una solucion farmaceuticamente aceptable de la composicion farmaceutica segun T, U, V, W, X, F1 o G1.
M1. Un procedimiento de mejora de la tolerancia en el sitio de inyeccion durante el tratamiento de la emesis o el tratamiento de la mejora en la recuperacion de la anestesia en un mairnfero que comprende la inyeccion por via parenteral en el mairnfero de una solucion farmaceuticamente aceptable de la composicion farmaceutica segun F1.
N1. El procedimiento de M1 en el que la sal farmaceuticamente aceptable es citrato.
O1. Un procedimiento para desarrollar composiciones conservadas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de Formula la, una ciclodextrina p y un conservante farmaceuticamente aceptable.
P1. El procedimiento segun O1 en el que el conservante tiene un valor de union a la ciclodextrina que es menor que un valor de union del compuesto de Formula la a la ciclodextrina.
Q1. El procedimiento segun P1 en el que el conservante se selecciona entre timerosal, glicol, fenol o meta-cresol o una combinacion de los mismos.
R1. El procedimiento de P1 o Q1 en el que el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina es mayor que 50 M-1.
S1. El procedimiento de R1 en el que el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina esta entre 500 y 10.000 M'1.
T1. El procedimiento de S1 en el que el valor de union del compuesto de Formula la con la ciclodextrina esta entre 800 y 3.000 M’1.
U1. El procedimiento de T1 en el que los requisitos del ensayo de eficacia antimicrobiana (AET) cumplen los criterios A y B de la Farmacopea Europea y los criterios de AET de la USP.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende 10 mgA/ml de un compuesto de Formula 1a:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de 61 a 72 mg/ml de sulfobutil eter-p-ciclodextrina, de 3,2 a 4,2 5 mg/l de meta-cresol y un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la sal farmaceuticamente aceptable es una sal citrato.
  3. 3. La composicion farmaceutica segun cualquier reivindicacion precedente, en la que el meta-cresol tiene un valor de union a la ciclodextrina que es menor que un valor de union del compuesto de Formula 1a, o una sal
    10 farmaceuticamente aceptable del mismo, a la ciclodextrina.
  4. 4. La composicion farmaceutica segun cualquier reivindicacion precedente, en la que 2,5 mg/ml del meta-cresol esta no secuestrado en la ciclodextrina.
  5. 5. La composicion farmaceutica segun cualquier reivindicacion precedente en la que el valor de union del compuesto de Formula 1a o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, a la ciclodextrina esta entre 800 M'1 y 3.000 M-1.
    15 6. Una composicion farmaceutica segun cualquier reivindicacion precedente para su uso como un medicamento.
  6. 7. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad para la cual esta indicado un antagonista de los receptores de neuroquinina.
  7. 8. La composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7, en la que la enfermedad para la que esta indicado un antagonista de los receptores de neuroquinina se selecciona de emesis o mejora de la recuperacion de
    20 la anestesia.
  8. 9. La composicion farmaceutica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que dicha composicion se administra mediante inyeccion parenteral.
ES05702263.4T 2004-01-30 2005-01-17 Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas Active ES2638113T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54089704P 2004-01-30 2004-01-30
US540897P 2004-01-30
PCT/IB2005/000100 WO2005082416A2 (en) 2004-01-30 2005-01-17 Antimicrobial preservatives to achieve multi-dose formulation using beta-cyclodextrins for liquid dosage forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2638113T3 true ES2638113T3 (es) 2017-10-18

Family

ID=34910697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05702263.4T Active ES2638113T3 (es) 2004-01-30 2005-01-17 Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8183230B2 (es)
EP (1) EP1713504B1 (es)
JP (1) JP5021318B2 (es)
KR (1) KR100834232B1 (es)
CN (1) CN101090735A (es)
AR (2) AR047469A1 (es)
AU (1) AU2005216709B2 (es)
BR (1) BRPI0506496B8 (es)
CA (1) CA2554346C (es)
CO (1) CO5700794A2 (es)
CY (1) CY1119188T1 (es)
DK (1) DK1713504T3 (es)
ES (1) ES2638113T3 (es)
HU (1) HUE034099T2 (es)
IL (1) IL176676A0 (es)
LT (1) LT1713504T (es)
NO (1) NO20063858L (es)
NZ (1) NZ548236A (es)
PL (1) PL1713504T3 (es)
PT (1) PT1713504T (es)
RU (1) RU2332997C2 (es)
SI (1) SI1713504T1 (es)
TW (1) TW200524632A (es)
WO (1) WO2005082416A2 (es)
ZA (1) ZA200605148B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013273764B2 (en) * 2011-11-29 2016-05-05 Zoetis Services Llc Pharmaceutical compositions
AU2012268889B2 (en) 2011-11-29 2013-12-19 Zoetis Services Llc Pharmaceutical compositions
WO2015007760A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
NL2015865B1 (en) 2015-11-27 2017-06-13 Le Vet B V Maropitant Formulation.
IL312486A (en) 2017-04-10 2024-07-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and a method for the treatment of synucleinopathies
US11266633B2 (en) 2017-06-30 2022-03-08 Chase Therapeutics Corporation NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression
MX2021009777A (es) * 2019-02-15 2021-12-15 Saol Int Development Ltd Formulaciones inyectables de fenol y metodos de su uso.
EP3725298A1 (en) 2019-04-16 2020-10-21 Faes Farma, S.A. Stable and preserved pharmaceutical compositions of bilastine
CN112370451A (zh) * 2020-12-08 2021-02-19 河北科技大学 一种枸橼酸马罗匹坦包合物、注射液及制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5910510A (ja) * 1982-07-08 1984-01-20 Nippon Zenyaku Kogyo Kk 低刺激性チアムリン注射剤
JPS59152320A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
JPS6419737A (en) * 1987-07-15 1989-01-23 Hitachi Ltd Multilayer interconnection tape carrier
JPH039848A (ja) * 1989-06-06 1991-01-17 Canon Inc 液体噴射記録装置
PL171379B1 (en) * 1991-05-31 1997-04-30 Pfizer Method of obtaining novel derivatives of quinuclidine
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
NZ254604A (en) * 1992-11-12 1997-06-24 Pfizer Quinuclidine derivative and pharmaceutical compositions thereof
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
CA2342797A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US6255320B1 (en) * 1999-06-01 2001-07-03 Pfizer Inc. Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
AU5975700A (en) * 1999-07-02 2001-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
US7163681B2 (en) * 2000-08-07 2007-01-16 Centocor, Inc. Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
CA2441744C (en) * 2001-03-20 2011-07-12 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1411946A1 (en) * 2001-07-20 2004-04-28 Pfizer Products Inc. Use of nk-1 receptor antagonists to modify unwanted behavior in dogs, cats and horses
BR0307898A (pt) 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
US6861526B2 (en) * 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
AU2005216707A1 (en) 2004-01-30 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration
MXPA06007964A (es) 2004-01-30 2007-01-26 Pfizer Prod Inc Antagonistas del receptor nk-1 para mejorar la recuperacion de anestesia.
DE602005003791T2 (de) 2004-02-02 2008-05-29 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur herstellung von 1-(2s,3s)-2-benzhydril-n-(5-tert.-butyl-2-methoxybenzyl)chinuklidin-3-amin

Also Published As

Publication number Publication date
NO20063858L (no) 2006-10-19
CA2554346A1 (en) 2005-09-09
PT1713504T (pt) 2017-08-29
CY1119188T1 (el) 2018-02-14
CN101090735A (zh) 2007-12-19
US20070155697A1 (en) 2007-07-05
PL1713504T3 (pl) 2017-12-29
AR109357A2 (es) 2018-11-21
WO2005082416A3 (en) 2006-07-27
DK1713504T3 (en) 2017-08-07
BRPI0506496B8 (pt) 2022-09-20
ZA200605148B (en) 2007-10-31
HUE034099T2 (en) 2018-01-29
AU2005216709B2 (en) 2008-02-07
JP5021318B2 (ja) 2012-09-05
LT1713504T (lt) 2017-09-11
RU2332997C2 (ru) 2008-09-10
SI1713504T1 (sl) 2017-10-30
JP2007519703A (ja) 2007-07-19
WO2005082416A2 (en) 2005-09-09
AR047469A1 (es) 2006-01-18
EP1713504A2 (en) 2006-10-25
TW200524632A (en) 2005-08-01
EP1713504B1 (en) 2017-06-07
KR20060128973A (ko) 2006-12-14
KR100834232B1 (ko) 2008-05-30
BRPI0506496A (pt) 2007-02-13
BRPI0506496A8 (pt) 2017-11-14
IL176676A0 (en) 2006-10-31
RU2006127422A (ru) 2008-03-10
CO5700794A2 (es) 2006-11-30
BRPI0506496B1 (pt) 2018-10-09
CA2554346C (en) 2009-11-17
AU2005216709A1 (en) 2005-09-09
US8183230B2 (en) 2012-05-22
NZ548236A (en) 2010-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2638113T3 (es) Conservantes antimicrobianos para lograr una formulación de dosis múltiples usando ciclodextrinas beta para formas de dosificación líquidas
US20220265636A1 (en) Antimicrobial compositions
ES2860526T3 (es) Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida
ES2536177T3 (es) Formulaciones para la inyección de butanos catecólicos, incluyendo compuestos de NDGA, en animales
US20070129328A1 (en) Pharmaceutical compositions of neurokinin receptor antagonists and cyclodextrin and methods for improved injection site toleration
MXPA06008032A (es) Conservantes antimicrobianos para lograr una formulacion de dosis multiples usando ciclodextrinas ( para formas de dosificacion liquidas