ES2209684T1 - Solvatos de clorhidrato de lercanidipina y nuevas formas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina. - Google Patents
Solvatos de clorhidrato de lercanidipina y nuevas formas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina.Info
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Abstract
Solvatos de clorhidrato de lercanidipina con disolventes orgánicos seleccionados del grupo formado por: cloruro de metileno, acetona, anisol, tetrahidrofurano, metil terbutil éter, isopropanol, 2-butanol, , heptano, etil metil cetona, acetato de etilo.
Claims (45)
1. Solvatos de clorhidrato de lercanidipina con
disolventes orgánicos seleccionados del grupo formado por: cloruro
de metileno, acetona, anisol, tetrahidrofurano, metil terbutil
éter, isopropanol, 2-butanol, heptano, etil metil
cetona, acetato de etilo.
2. Solvato según la reivindicación 1, con cloruro
de metileno, que muestra en la difracción de
rayos-X a la longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 3:
TABLA 3
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 6,6 \+ 40 \+ 13,4 \\\hline 5,87 \+ 42 \+ 15,1
\\\hline 5,04 \+ 39 \+ 17,6 \\\hline 4,00 \+ 96 \+ 22,2
\\\hline 3,90 \+ 29 \+ 22,8 \\\hline 3,86 \+ 34 \+ 23,0
\\\hline 3,67 \+ 100 \+ 24,2 \\\hline 2,04 \+ 31 \+ 44,4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
3. Solvato según la reivindicación 1, con anisol,
forma (A) que muestra en la difracción de rayos-X a
la longitud de onda K\alpha la imagen expresada en la siguiente
tabla 4:
TABLA 4
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 17,4 \+ 62 \+ 5,1 \\\hline 7,6 \+ 34 \+ 11,6 \\\hline
5,71 \+ 43 \+ 15,5 \\\hline 5,57 \+ 58 \+ 15,9 \\\hline 4,99
\+ 47 \+ 17,7 \\\hline 4,62 \+ 40 \+ 19,2 \\\hline 4,44 \+ 29
\+ 20,0 \\\hline 4,28 \+ 98 \+ 20,8 \\\hline 4,04 \+ 100 \+
22,0 \\\hline 3,19 \+ 43 \+ 27,9 \\\hline 2,92 \+ 36 \+ 30,6
\\\hline 2,86 \+ 42 \+ 31,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
4. Solvato según la reivindicación 1, con anisol,
forma (B) que muestra en la difracción de rayos-X a
longitud de onda K\alpha la imagen expresada en la siguiente
tabla 5:
TABLA 5
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 6,9 \+ 49 \+ 12,8 \\\hline 6,7 \+ 63 \+ 13,3 \\\hline
5,82 \+ 86 \+ 15,2 \\\hline 5,27 \+ 41 \+ 16,8 \\\hline 5,15
\+ 53 \+ 17,2 \\\hline 4,00 \+ 47 \+ 22,2 \\\hline 3,89 \+ 46
\+ 22,8 \\\hline 3,66 \+ 100 \+ 24,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
5. Solvato según la reivindicación 1, con
acetona, que muestra en la difracción de rayos-X a
longitud de onda K\alpha la imagen expresada en la siguiente
tabla 6:
TABLA 6
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 10,1 \+ 42 \+ 8,8 \\\hline 7,3 \+ 100 \+ 12,1
\\\hline 5,87 \+ 31 \+ 15,1 \\\hline 4,07 \+ 41 \+ 21,8
\\\hline 3,96 \+ 52 \+ 22,4 \\\hline 3,79 \+ 49 \+ 23,5
\\\hline 3,71 \+ 37 \+ 24,0 \\\hline 3,34 \+ 33 \+ 26,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
6. Solvato según la reivindicación 1, con acetato
de etilo, que muestra en la difracción de rayos-X a
longitud de onda K\alpha la imagen expresada en la siguiente
tabla 7:
TABLA 7
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 6,9 \+ 100 \+ 12,8 \\\hline 6,3 \+ 29 \+ 14,0
\\\hline 5,80 \+ 45 \+ 15,3 \\\hline 5,65 \+ 31 \+ 15,7
\\\hline 5,43 \+ 44 \+ 16,3 \\\hline 4,74 \+ 53 \+ 18,7
\\\hline 4,53 \+ 49 \+ 19,6 \\\hline 4,00 \+ 84 \+ 22,2
\\\hline 3,91 \+ 91 \+ 22,7 \\\hline 3,67 \+ 77 \+ 24,2
\\\hline 3,60 \+ 34 \+ 24,7 \\\hline 3,53 \+ 34 \+ 25,2
\\\hline 3,49 \+ 43 \+ 25,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
7. Solvato según la reivindicación 1, con metil
terbutil éter, que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 8:
TABLA 8
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (°2 \theta )
\\\hline 6,2 \+ 77 \+ 14,2 \\\hline 4,88 \+ 29 \+ 18,2
\\\hline 4,52 \+ 64 \+ 19,6 \\\hline 4,02 \+ 48 \+ 22,1
\\\hline 3,93 \+ 100 \+ 22,6 \\\hline 3,43 \+ 46 \+ 26,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
8. Solvato según la reivindicación 1, con
isopropanol, que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 9:
TABLA 9
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 6,6 \+ 35 \+ 13,5 \\\hline 5,85 \+ 48 \+ 15,1
\\\hline 5,06 \+ 41 \+ 17,5 \\\hline 4,04 \+ 64 \+ 22,0
\\\hline 3,90 \+ 39 \+ 22,8 \\\hline 3,72 \+ 37 \+ 23,9
\\\hline 3,67 \+ 100 \+ 24,2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
9. Solvato según la reivindicación 1, con
2-butanol, que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 10:
TABLA 10
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (°2 \theta )
\\\hline 6,8 \+ 34 \+ 13,1 \\\hline 5,86 \+ 36 \+ 15,1
\\\hline 5,13 \+ 42 \+ 17,3 \\\hline 4,03 \+ 51 \+ 22,0
\\\hline 3,90 \+ 36 \+ 22,8 \\\hline 3,67 \+ 100 \+ 24,2
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
10. Solvato según la reivindicación 1, con
heptano, que muestra en la difracción de rayos-X a
longitud de onda K\alpha la imagen expresada en la siguiente
tabla 1:
TABLA 11
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 7,3 \+ 54 \+ 12,2 \\\hline 6,0 \+ 44 \+ 14,7 \\\hline
4,03 \+ 85 \+ 22,0 \\\hline 3,85 \+ 100 \+ 23,1 \\\hline 3,76
\+ 93 \+ 23,6 \\\hline 3,63 \+ 67 \+ 24,5 \\\hline 3,38 \+ 39
\+ 26,4 \\\hline 3,01 \+ 47 \+ 29,6
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
11. Solvato según la reivindicación 1, con etil
metil cetona, que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 13:
TABLA 13
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 6,8 \+ 50 \+ 13,1 \\\hline 6,1 \+ 43 \+ 14,5 \\\hline
5,87 \+ 47 \+ 15,1 \\\hline 5,10 \+ 53 \+ 17,4 \\\hline 3,99
\+ 100 \+ 22,2 \\\hline 3,87 \+ 48 \+ 22,9 \\\hline 3,74 \+ 36
\+ 23,8 \\\hline 3,69 \+ 65 \+ 24,1 \\\hline 3,61 \+ 70 \+
24,6
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
12. Solvato según la reivindicación 1, con
tetrahidrofurano, que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 12:
TABLA 12
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (°2 \theta )
\\\hline 6,6 \+ 100 \+ 13,5 \\\hline 5,88 \+ 32 \+ 15,1
\\\hline 5,12 \+ 56 \+ 17,3 \\\hline 4,25 \+ 38 \+ 20,9
\\\hline 4,06 \+ 50 \+ 21,9 \\\hline 3,92 \+ 42 \+ 22,7
\\\hline 3,75 \+ 44 \+ 23,7 \\\hline 3,70 \+ 90 \+ 24,0
\\\hline 3,64 \+ 31 \+ 24,4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
13. Clorhidrato de lercanidipina en forma
cristalina (III) que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 1:
TABLA 1
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 11,5 \+ 39 \+ 7,7 \\\hline 9,1 \+ 38 \+ 9,7 \\\hline
9,0 \+ 37 \+ 9,8 \\\hline 8,0 \+ 50 \+ 11,0 \\\hline 6,6 \+
48 \+ 13,5 \\\hline 5,58 \+ 57 \+ 15,9 \\\hline 5,49 \+ 34 \+
16,1 \\\hline 5,13 \+ 43 \+ 17,3 \\\hline 4,09 \+ 63 \+ 21,7
\\\hline 3,92 \+ 43 \+ 22,7 \\\hline 3,72 \+ 100 \+ 23,9
\\\hline 3,60 \+ 85 \+ 24,7 \\\hline 3,47 \+ 31 \+ 25,6
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
14. Clorhidrato de lercanidipina en forma
cristalina (IV) que muestra en la difracción de
rayos-X a longitud de onda K\alpha la imagen
expresada en la siguiente tabla 2:
TABLA 2
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
d ( \ring{A} ) \+ Intensidad relativa (%) \+ Ángulo (º2 \theta )
\\\hline 7,9 \+ 71 \+ 11,2 \\\hline 6,9 \+ 53 \+ 12,7 \\\hline
5,21 \+ 57 \+ 17,0 \\\hline 5,13 \+ 46 \+ 17,3 \\\hline 4,73
\+ 66 \+ 18,8 \\\hline 4,69 \+ 95 \+ 18,9 \\\hline 4,53 \+ 53
\+ 19,6 \\\hline 4,40 \+ 81 \+ 20,2 \\\hline 4,34 \+ 43 \+
20,4 \\\hline 3,99 \+ 44 \+ 22,2 \\\hline 3,89 \+ 52 \+ 22,8
\\\hline 3,77 \+ 100 \+ 23,6 \\\hline 3,69 \+ 35 \+ 24,1
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
15. Clorhidrato de lercanidipina según la
reivindicación 13 o la reivindicación 14, caracterizado
porque está en su forma micronizada.
16. Clorhidrato de lercanidipina según la
reivindicación 15, caracterizado porque el tamaño medio de
dicha forma micronizada es de D (50%) 2-8 \mum, D
(90%) < 15 \mum.
17. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como agente activo la forma cristalina (III) de clorhidrato de
lercanidipina según la reivindicación 13 combinada con excipientes
y/o diluyentes adecuados.
18. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 17, adecuadas para la administración por vía oral,
que contienen de 0,1 a 400 mg de agente activo.
19. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 18, que contienen de 1 a 200 mg, preferiblemente de
5 a 40 mg de agente activo.
20. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 17, adecuadas para administración por vía parenteral
en forma de solución o suspensión acuosa, que contienen el agente
activo en concentraciones no por debajo de 0,1% en peso sobre el
peso total de la solución o suspensión acuosa.
21. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 20, en las que la concentración de dicho agente
activo es de entre 0,5 y 30% en peso sobre el peso total de la
solución o suspensión acuosa.
22. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como agente activo la forma cristalina (IV) de clorhidrato de
lercanidipina según la reivindicación 14 en combinación con
excipientes y/o diluyentes adecuados.
23. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 22, adecuadas para la administración por vía oral,
que contienen de 0,1 a 400 mg de agente activo.
24. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 23, que contienen de 1 a 200 mg, preferiblemente de
5 a 40 mg de agente activo.
25. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 22, adecuadas para la administración por vía
parenteral en forma de solución o suspensión acuosa, que contienen
el agente activo en concentraciones no por debajo de 0,1% en peso
sobre el peso total de la solución o suspensión acuosa.
26. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 25, en las que la concentración de dicho agente
activo es de entre 0,5 y 30% en peso sobre el peso total de la
solución o suspensión acuosa.
27. Composiciones farmacéuticas que comprenden
como agente activo mezclas de la forma cristalina (III) de
clorhidrato de lercanidipina y la forma cristalina (IV) de
clorhidrato de lercanidipina, mezcladas con excipientes y/o
diluyentes adecuados.
28. Procedimiento para preparar solvatos de
clorhidrato de lercanidipina según la reivindicación 1, que
comprende:
- suspender la forma cristalina (I) de
clorhidrato de lercanidipina en cloruro de metileno y
- agitar suavemente la mezcla obtenida de este
modo a una temperatura entre 20 y 50ºC,
- filtrar el precipitado formado de este modo,
obteniendo así el solvato de clorhidrato de lercanidipina con
cloruro de metileno,
- suspender opcionalmente el solvato de
clorhidrato de lercanidipina con cloruro de metileno obtenido en la
etapa previa en un disolvente seleccionado del grupo formado por:
acetona, anisol, tetrahidrofurano, metil terbutil éter,
isopropanol, 2-butanol, heptano, acetato de
etilo,
- agitar suavemente esta suspensión a una
temperatura entre 20 y 50°C, durante un periodo de tiempo
comprendido entre 114 y 420 horas,
- filtrar el producto suspendido y aislar el
solvato deseado.
29. Procedimiento según la reivindicación 28,
caracterizado porque la agitación se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
30. Procedimiento según la reivindicación 28,
caracterizado porque la agitación se lleva a cabo a
temperaturas que comprenden unas series de ciclos térmicos ligeros
25ºC-35ºC-25ºC con etapas de
enfriamiento y calentamiento de aproximadamente 3 horas.
31. Procedimiento según la reivindicación 30,
caracterizado porque el número de ciclos está comprendido
entre 10 y 20, tras los cuales la muestra se agita a una
temperatura final de 25°C.
32. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 29-31, para preparar la forma B de
solvato de clorhidrato de lercanidipina-anisol según
la reivindicación 3.
33. Procedimientos para preparar los solvatos
según una cualquiera de las reivindicaciones 1,
2-4, 6, 8-10 que comprenden:
- suspender la forma A o B de clorhidrato de
lercanidipina bruto en un disolvente seleccionado del grupo formado
por anisol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metil terbutil
éter, acetona, cloruro de metileno.
- agitar suavemente la suspensión obtenida en un
recipiente cerrado a una temperatura entre 20 y 50°C.
34. Procedimiento según la reivindicación 33,
caracterizado porque la agitación se lleva a cabo a
temperaturas que comprenden unas series de ciclos térmicos ligeros
25°C-35ºC-25ºC con etapas de
enfriamiento y calentamiento de aproximadamente 3 horas.
35. Procedimiento según la reivindicación 34,
caracterizado porque el número de ciclos está comprendido
entre 10 y 20, tras los cuales la muestra se agita a una
temperatura final de 25ºC.
36. Procedimiento para preparar clorhidrato de
lercanidipina en la forma cristalina (III), que comprende la
eliminación de disolventes de solvatación seleccionados del grupo
formado por cloruro de metileno, tetrahidrofurano, heptano, anisol,
acetato de etilo, 2-butanol,
2-propanol, metil terbutil éter de los
correspondientes solvatos según cualquiera de las reivindicaciones
2-4, 6, 8-10, 12 por evaporación en
vacío o en corriente de nitrógeno.
37. El procedimiento según la reivindicación 36,
caracterizado porque en dicho disolvente la evaporación se
lleva a cabo en vacío mediante el uso de una presión residual
comprendida entre 0,01 y 1 mbar y a una temperatura que varía entre
50 y 90ºC.
38. Procedimiento para preparar solvatos de
clorhidrato de lercanidipina según cualquiera de las
reivindicaciones 2-10, 12, que comprende:
- suspender la forma cristalina (III) de
clorhidrato de lercanidipina en un disolvente seleccionado del
grupo formado por: cloruro de metileno, anisol (forma A),
tetrahidrofurano, acetona, acetato de etilo, metil terbutil
éter,
- agitar suavemente esta suspensión en un
recipiente cerrado a una temperatura entre 20 y 50ºC y filtrar el
producto obtenido.
39. Procedimiento según la reivindicación 38,
caracterizado porque la agitación se lleva a cabo a
temperatura ambiente.
40. Procedimiento según la reivindicación 38,
caracterizado porque la agitación se lleva a cabo a
temperaturas que comprenden unas series de ciclos térmicos ligeros
25ºC-35ºC-25ºC con etapas de
enfriamiento y calentamiento de aproximadamente 3 horas.
41. Procedimiento según la reivindicación 40,
caracterizado porque el número de ciclos está comprendido
entre 10 y 20, tras los cuales la muestra se agita a una
temperatura final de 25ºC.
42. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 38-41, para preparar el solvato de
clorhidrato de lercanidipina-anisol de forma A.
43. Procedimiento para preparar clorhidrato de
lercanidipina en la forma cristalina (IV), que comprende la
eliminación mediante evaporación en vacío o en corriente de
nitrógeno de la acetona del solvato de clorhidrato de lercanidipina
con acetona según la reivindicación 5.
44. Procedimiento según la reivindicación 43,
caracterizada porque en dicho disolvente la evaporación se
lleva a cabo en vacío mediante el uso de una presión residual
comprendida entre 0,01 y 1 mbar y a temperaturas que varían entre
50 y 90ºC.
45. Procedimiento para preparar el solvato de
clorhidrato de lercanidipina-etil metil cetona, que
comprende:
- disolver la forma cristalina (I) de clorhidrato
de lercanidipina a 80ºC en dicho disolvente que contiene hasta 5%
de agua, y el
- enfriamiento a temperatura ambiente bajo
agitación electromagnética de la solución obtenida de este
modo,
\newpage
- mantener a dicha temperatura durante dos días
el sólido precipitado
- filtrar el precipitado formado
- y secarlo en un horno a 60ºC durante 24
horas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001727A ITMI20011727A1 (it) | 2001-08-06 | 2001-08-06 | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi |
| ITMI20010172 | 2001-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2209684T1 true ES2209684T1 (es) | 2004-07-01 |
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ID=11448246
Family Applications (1)
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