MX2008011136A - Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos de profamarco de pirrolotriazina anilina utiles como inhibidores de cinasa.

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MX2008011136A
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MX2008011136A
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Katerina Leftheris
Vivekananda M Vrudhula
Chunjian Liu
James Lin
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

Compuestos que tienen la Fórmula (I), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde al menos uno de X1, X2 ó X3 es (i), y cualquier X1, X2 ó X3 restante es hidrógeno, los cuales son útiles como inhibidores de cinasa, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2 y m son como se describen en la presente. (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE PROFARMACO DE PIRROLOTRIAZINA ANILINA UTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos de pirrolotriazina, más particularmente, a profármacos de compuestos de pirrolotriazina anilina útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con cinasa p38. La invención adicionalmente pertenece a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con cinasa p38 y métodos para inhibir la actividad de cinasa p38 en un mamífero. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Un gran número de citocinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL-ß, IL-8 y TNF-a. La sobreproducción de citocinas tales como IL-1 y TNF- está implicada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo enfermedad de intestino inflamatorio, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, apoplejía por endotoxina, osteoporosis , enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henry y col., Drugs Fut . , 24:1345-1354 (1999); Salituro y col., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)]. La evidencia en pacientes humanos indica que los antagonistas de proteína de citocinas son efectivos en el tratamiento de Ref.195772 enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal a TNF-OÍ (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)], y proteina de fusión de receptor-Fc TNF-a soluble (Etanercept) [Moreland y col., Ann . Intern. Med. , 130:478-486 (1999)]. La biosintesis del TNF-a ocurre en muchos tipos celulares en respuesta a un estimulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso, ó trauma. Los mediadores importantes de la producción de TNF-a son las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP, por sus siglas en inglés), y en particular, cinasa p38. Estas cinasas se activan en respuesta a varios estímulos de estrés, incluyendo pero no limitado a citocinas proinflamatorias , endotoxina, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere la fosforilación dual por cinasas MAP cinasa en contra corriente (MKK3 y MKK6) en treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38. Existen cuatro isoformas conocidas de p38, por ejemplo, ?38- , ?38ß, ?38?, y ?38d. Las isoformas a y ß se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y ß en células resulta en niveles reducidos de expresión de TNF- . Además, la administración de inhibidores p38a y ß en modelos de enfermedad inflamatoria en animales ha probado que tales inhibidores son efectivos en el tratamiento de aquellas enfermedades. Como consecuencia, las enzimas p38 cumplen un papel importante en los procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-a. Los compuestos que reportan inhibir la cinasa p38 y citocinas tales como IL-1 y TNF- para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,277,989 y 6,130,235 de Scios, Inc; Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,147,080 y 5,945,418 de Vértex Pharmaceuticals Inc; Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,251,914, 5,977,103 y 5,658,903 de Smith-Kline Beecham Corp.; Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,932,576 y 6,087,496 de G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; WO 01/34605 de Johnson & Johnson; WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa p38); WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo propósito) ; WO 00/12497 (discute la relación entre inhibidores de cinasa p38); y WO 00/12074 (compuestos piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38). La presente invención proporciona ciertos profármacos de compuestos pirrolotriazina, particularmente, compuestos pirrolotriazina anilina útiles como inhibidores de cinasa, particularmente cinasas p38a y ß. Los compuestos pirrolotriazina útiles como inhibidores de tirosina cinasa se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos Serie No. 09/573,829, presentada el 18 de Mayo de 2000, asignada al presente cesionario. Los métodos de tratamiento de condiciones asociadas con cinasa p38 asi como los compuestos pirrolotriazina útiles para este propósito se describen en la solicitud de patente de los Estados Unidos Serie No. 10/036,293, asignada al presente cesionario y que tiene inventores comunes con esta, la cual reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados unidos No. 60/249,877, presentada el 17 de Noviembre de 2000, y Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/310,561, presentada el 7 de Agosto de 2001. Los compuestos pirrolotriazina sustituidos con un grupo ácido que reportan tener actividad inhibitoria de sPLA2 se describen en WO 01/14378 Al de Shionogi & Co., Ltd, publicada el 1 de Marzo de 2001 en Japonés. Cada una de las solicitudes de patente, patentes, y publicaciones referidas aquí se incorporan aquí por referencia. Las estrategias ó metodologías del profármaco se pueden usar para mejorar marcadamente las propiedades de un fármaco ó para superar una deficiencia inherente en las propiedades farmacéuticas ó farmacocinéticas de un fármaco. Los profármacos son nuevas entidades químicas las cuales, en la administración al paciente, regeneran la molécula de origen dentro del cuerpo. Un gran número de estrategias de profármaco existen las cuales proporcionan opciones en modulación de las condiciones para regeneración del fármaco de origen, las propiedades físicas, farmacéuticas, ó farmacocinéticas del profármaco, y la funcionalidad a la cual las modificaciones del profármaco se pueden unir. Sin embargo, ninguna de las tecnologías existentes enseña ó sugiere los profármacos específicos del presente descubrimiento. Es frecuentemente difícil y no directa la identificación de profármacos con propiedades deseadas. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la invención actual pertenece a compuestos de la fórmula I: incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde al menos uno de X1, X2 ó X3 es y cualquier X1, X2 ó X3 restante es hidrógeno; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R1, R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, - OR14, -C(=0)NR14R14a, -NR14R14a, -S02NR14R1 a, -NR14S02NR14aR14b, NR14aS02R14, -NR14C(=0)R14a, -NR14C02R14a, -NR1C (=0) NR14aR1 b, halógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R4 es independientemente seleccionado de: R6 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina , alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 a su vez puede ser adicionalmente sustituido por uno o dos R ; R14, R14a y R14b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo, como en -S(=0)R14, -S02R14, y -NR14aS02R1 , entonces R14 no es hidrógeno; R18 se selecciona independientemente de alquilo de Ci- 6, alquenilo de C2- , halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino de Ci_4, amino-alquilo de C1- , hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4 , alcoxi, alquiltio de Ci_4, arilo, heterociclo, (aril ) alquilo, ariloxi, y ( aril ) alcoxi ; R27 y R28 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; uno de D, E, G, J ó L es =N- y cada D, E, G, J ó L restante es =C-; m es O, 1, 2 ó 3 ; n es 0 ó 1; y k es 0 , 1 ó 2. La invención adicionalmente pertenece a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula I, y a métodos de tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de cinasa p38 (a y ß) , que comprenden administrar a un mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno ó más portadores, excipientes ó diluyentes farmacéuticamente aceptables. todavía otra modalidad, el presente caso método de tratamiento de un trastorno inflamatorio que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica como se especifica en la presente. En aún otra modalidad, la invención actual se dirige al uso de un compuesto pirrolotriazina sustituido con carbamato de la fórmula I como un profármaco para liberar un fármaco de origen que contiene el compuesto pirrolotriazina sustituido después de la eliminación de la porción carbamato en animales ó humanos . En otra modalidad, la invención actual es para un compuesto que tiene la fórmula II: ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R7 se selecciona independientemente de: R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, ó R8 y R9 se pueden tomar en conjunto para ser lactama opcionalmente sustituida; y n es 0 ó 1. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Este descubrimiento se refiere a un procedimiento de profármaco el cual mejora la exposición máxima y/o la capacidad de incrementar múltiples exposiciones (por ejemplo, múltiples exposiciones de fármaco mayores que EC50 ó EC90) en intensificaciones de dosis de miembros eficaces de una clase previamente descrita de inhibidores de cinasa p38. Los mejoramientos ofrecidos por el profármaco son benéficos, ya que permiten que los niveles de fármaco en el cuerpo sean incrementados, lo cual proporciona mayor eficacia. Puesto que los compuestos de la presente invención pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, se presentan como mezclas de diaestereómeros y enantiómeros , la presente invención incluye las formas diaestereoisoméricas y enantioméricas individuales de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, además de las mezclas de los mismos. En una modalidad, esta invención se refiere a un profármaco de carbamato de un compuesto pirrolotriazina . La porción de carbamato incrementa la utilidad de los compuestos de oriqen incrementando la absorción de los compuestos en el cuerpo. En otra modalidad, este descubrimiento describe profármacos de amidas los cuales son efectivos en el mejoramiento de la utilidad oral de las moléculas de origen en el cuerpo. Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Una modalidad de la presente invención es para compuestos, y sales de los mismos, seleccionados del grupo que consiste de: ?? Con el profármaco del presente descubrimiento, más del fármaco será absorbido y alcanzará el objetivo, y el peso de pildora, costo para el paciente e intervalos de dosificación se podrán reducir. La siguiente discusión mostrará que los profármacos descritos en esta invención trabajan sorprendentemente bien. Liberan el fármaco de origen rápidamente y eficientemente y mejoran la exposición a niveles los cuales son mayores que los reportados por muchos profármacos . Una estrategia de profármaco exitosa requiere que un sitio químicamente reactivo en una molécula sea modificado vía la adición de la porción de profármaco y que más tarde, bajo las condiciones deseadas en los pacientes, la porción de profármaco se desenmascarará y liberará el fármaco de origen. La molécula de profármaco debe tener estabilidad adecuada en una forma de dosificación aceptable previo a la dosificación. Además, el mecanismo de liberación debe permitir que el profármaco regenere el fármaco de origen eficientemente y con cinéticas que proporcionan niveles terapéuticos de fármaco de origen en el objetivo de enfermedad. DEFINICIONES A continuación se listan las definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se usan en toda esta especificación, a menos que se limite de otra forma en ejemplos específicos, ya sea individualmente ó como parte de un grupo grande. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no sustituido de cadena recta ó ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener. Por ejemplo, el término "alquilo de C0 - 4 n incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (C=0) , alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -S02NRaRb, nitro, ciano, -C02H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos ó heterociclos (tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares) , en donde Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterociclo, y heterocicloalquilo . El sustituyente en el alquilo opcionalmente a su vez se puede sustituir adicionalmente, en este caso será sustituido con uno ó más de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino de Ci-4, amino-alquilo de Ci_4, hidroxi, hidroxi-alquilo de Ci_4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y/o benciloxi. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta ó ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen al menos un enlace doble, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro enlaces dobles. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados de aquellos citados anteriormente para grupos alquilo sustituidos. El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta ó ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen al menos un enlace triple, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro enlaces triples. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados de aquellos citados anteriormente para grupos alquilo . Cuando el término alquilo se usa en conexión con otro grupo, como en heterocicloalquilo ó cicloalquilalquilo, esto significa que el grupo identificado (primer nombrado) se enlaza directamente a través de un grupo alquilo el cual puede ser de cadena ramificada ó recta (por ejemplo, ciclopropil-alquilo de Ci- significa un grupo ciclopropilo enlazado a través de un grupo alquilo de cadena recta ó ramificada que tiene uno a cuatro átomos de carbono) . En el caso de sustituyentes, como en "cicloalquilalquilo sustituido", la porción alquilo del grupo, además de ser de cadena ramificada ó recta, se puede sustituir como se citó anteriormente para grupos alquilo sustituidos y/o el primer grupo nombrado (por ejemplo, cicloalquilo) se puede sustituir como se cita en la presente para este grupo. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo sustituido ó no sustituido aromáticos monociclicos ó biciclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, y bifenilo. Los grupos arilo opcionalmente pueden incluir uno a tres anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclo ó heteroarilo) fusionados a estos. Los ejemplos incluyen: y similares. Cada anillo del arilo se puede sustituir opcionalmente con uno a tres grupos Rc, en donde Rc en cada caso se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -0R, -NRR ' , -NRS02R', -S02R, -S02NRR\ -C02R\ -C(=0)R', -C(=0)NRR', -OC(=0)R', -OC(=0)NRR', -NRC(=0)R', -NRC02R', fenilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo ó heteroarilo de cinco ó seis miembros, en donde cada R y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo de C3_7, y heterociclo ó heteroarilo de cinco ó seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, entonces R no va a ser hidrógeno. Cada sustituyente Rc opcionalmente a su vez se puede sustituir adicionalmente por uno ó más (preferiblemente 0 a 2) grupos Rd, en donde Rd se selecciona de alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino de Ci-4, amino-alquilo de Ci_4, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, y benciloxi . El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo, en donde el grupo alquilo puede ser de cadena ramificada ó recta. En el caso de un "aralquilo sustituido", la porción alquilo del grupo además de ser de cadena ramificada ó recta, se puede sustituir como se citó anteriormente para grupos alquilo sustituido y/o la porción arilo se puede sustituir como se cita en la presente para arilo. Por consiguiente, el término "bencilo opcionalmente sustituido" se refiere al grupo , en donde cada grupo R puede ser hidrógeno ó también se puede seleccionar de Rc como se definió anteriormente, a su vez es opcionalmente sustituido con uno ó más Rd. Al menos dos de estos grupos "R" deberán ser hidrógeno y preferiblemente al menos cinco de los grupos "R" son hidrógeno. Un grupo bencilo preferido involucra la porción alquilo siendo ramificada para definir El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático sustituido ó no sustituido por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 miembros, biciclico de 7. a 11 miembros ó triciclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno ó dos átomos de oxigeno ó azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro ó menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, ó insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre se pueden opcionalmente oxidar y los átomos de nitrógeno se pueden opcionalmente cuaternizar. Los grupos heteroarilo los cuales son biciclicos ó triciclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo, ó anillos, fusionado puede ser aromático ó no aromático. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno ó carbono disponible de cualquier anillo. Opcionalmente se puede sustituir con uno a tres (preferiblemente 0 a 2) grupos Rc, como se definió anteriormente para arilo, el cual a su vez se puede sustituir con uno ó más (preferiblemente 0 a 2) grupos Rd también como se citó anteriormente. Los grupos heteroarilo monociclico ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (por tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares . Los grupos heteroarilo biciclico ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares . Los grupos heteroarilo triciclico ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico no aromático saturado ó parcialmente insaturado, preferiblemente que contiene 1 a 3 anillos y 3 a 7 átomos de carbono por anillo, el cual puede ser sustituido ó no sustituido y/o el cual puede ser fusionado con un anillo carbocíclico de C3-C7, un anillo heterocíclico, ó el cual puede tener un puente de 3 a 4 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo incluyendo cualquiera de los átomos de carbono ó nitrógeno disponibles en cualquiera de los anillos fusionados ó puenteados opcionalmente pueden tener 0 a 3 (preferiblemente 0-2) sustituyentes seleccionados de grupos Rc, como se citó anteriormente, y/o de ceto (donde sea apropiado) el cual a su vez se puede sustituir con uno a tres grupos Ra, también como se citó anteriormente. Por consiguiente, cuando se establece que un puente de carbono-carbono se puede sustituir opcionalmente , se entiende que los átomos de carbono en el anillo puenteado opcionalmente se pueden sustituir con un grupo Rc, el cual preferiblemente se selecciona de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, amino, alquilamino de C1-4, amino-alquilo de C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4, y alcoxi de C1-4. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptano, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los términos "heterociclo" , "heterociclico" y "heterociclo" se refieren cada uno a un grupo cíclico no aromático completamente saturado ó parcialmente insaturado, el cual puede ser sustituido ó no sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, ó tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también opcionalmente se pueden oxidar y los heteroátomos de nitrógeno también opcionalmente se pueden cuaternizar. Preferiblemente dos heteroátomos adyacentes no son simultáneamente seleccionados de oxígeno y nitrógeno. El grupo heterociclico se puede unir en cualquier átomo de nitrógeno ó carbono. Los grupos heterociclo opcionalmente pueden tener 0 a 3 (preferiblemente 0-2) sustituyentes seleccionados de ceto (C=0) , y/o uno ó más grupos Rc, como se citó anteriormente, el cual a su vez se puede sustituir con uno a tres grupos Rd, también como se citó anteriormente. Los grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1 , 3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares. Los grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c] piridinilo, furo [ 3 , 1-b] piridinilo ó furo [2 , 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo , dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. También se incluyen heterociclos pequeños, tales como epóxidos y aziridinas. A menos que se indique de otra forma, cuando se hace referencia a un arilo específicamente nombrado (por ejemplo, fenilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo ) ó heteroarilo (por ejemplo, indolilo) , la referencia se propone que incluya anillos que tienen 0 a 3, preferiblemente 0-2, sustituyentes seleccionados de aquellos citados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, como sea apropiado. Adicionalmente, cuando se hace referencia a un grupo heteroarilo ó heterociclo específico, la referencia se propone que incluya aquellos sistemas que tienen el número máximo de enlaces dobles no acumulativos ó menos del número máximo de enlaces dobles. Por consiguiente, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a isoquinolina y tetrahidroisoquinolina . Adicionalmente, se deberá entender que un experto en el campo puede hacer selecciones apropiadas para los sustituyentes para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo para proporcionar compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles en la producción de compuestos farmacéuticamente aceptables. Por consiguiente, por ejemplo, en los compuestos de la fórmula (I), cuando B es un anillo ciclopropilo, preferiblemente el anillo tiene no más de dos sustituyentes, y preferiblemente los sustituyentes no comprenden nitro (N02) , más de un grupo ciano, ó tres grupos halógeno. De manera similar, cuando m es 3, preferiblemente R6, los sustituyentes en el anillo de fenilo A, no son todos nitro, y asi sucesivamente. El término "heteroátomos" deberá incluir oxigeno, azufre y nitrógeno. El término "haloalquilo" significa un alquilo que tiene uno ó más sustituyentes halo. El término "perfluorometilo" significa un grupo metilo sustituido por uno, dos ó tres átomos de fluoro, por ejemplo CH2F, CHF2 y CF3. El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene de uno a cinco átomos de fluoro, tal como pentafluoroetilo . El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno ó más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF3. El término "carbociclico" significa un anillo monociclico ó biciclico saturado ó insaturado en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por consiguiente, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. El anillo carbociclico puede ser sustituido en cual caso los sustituyentes se seleccionan de aquellos citados anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo. Cuando el término "insaturado" se usa en la presente se refiere a un anillo ó grupo, el anillo ó grupo puede estar completamente insaturado ó parcialmente insaturado. Las definiciones para los diversos otros grupos que se citaron anteriormente en conexión con alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, y asi sucesivamente, son como sigue: alcoxi es -ORe, alcanoilo es -C(=0)Re, ariloxi es -OAr, alcanoiloxi es -OC(=0)Re, amino es -NH2, alquilamino es -NHRe ó -N(Re)2, arilamino es -NHAr ó -NReAr, aralquilamino es -NH-Rf-Ar, alcanoilamino es -NH-C(=0)Re, aroilamino es -NH-C(=0)Ar, aralcanoilamino es -NH-C (=0) Rf-Ar, tiol es -SH, alquiltio es -SRe, ariltio es -SAr, aralquiltio es -S-Rf-Ar, alquiltiono es -S(=0)Re, ariltiono es -S(=0)Ar, aralquiltiono es -S(=0)R -Ar, alquilsulfonilo es -SO(q)Re, arilsulfonilo es SO(q)Ar, arilsulfonilamina es -NHSO(q)Ar, alquilsulfonilamina es -NHSC^R6, aralquilsulfonilo es -SO(q)RfAr, sulfonamido es S02NH2, sulfonamida sustituida es -S02NHRe ó -S02N(Re)2, nitro es -NO2, carboxi es -C02H, carbamilo es -CONH2, carbamilo sustituido es -C(=0)NHRg ó -C(=0)NRgRh, alcoxicarbonilo es C(=0)ORe, carboxialquilo es -Rf-C02H, ácido sulfónico es -S03H, NH arilsulfonilamina es -NHSO(q)Ar, guanidino es ^ Q H O ureido es N C NH2 , en donde Re es alquilo ó alquilo sustituido como se definió anteriormente, Rf es alquileno ó alquileno sustituido como se definió anteriormente, Rg y Rh se seleccionan de alquilo, alquilo sustituido, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterociclo, y heteroarilo, Ar es un arilo como se definió anteriormente, y q es 2 ó 3. En toda la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos se pueden elegir por un experto en el campo para proporcionar porciones y compuestos estables. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales las cuales también están dentro del alcance de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en aislamiento ó purificación de los compuestos de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con hidróxidos de metal álcali tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio; con hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio; con bases orgánicas tales como trietanolamina, tributilamina y piridina trietanolamina ; y con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales se pueden formar como es conocido por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con una variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales se pueden formar como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Las formas de sal de los compuestos pueden ser ventajosas para mejorar la velocidad de disolución del compuesto y biodisponibilidad oral. Además, se pueden formar zwitteriones ("sales internas" ) . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención actual están contemplados, ya sea en una mezcla ó en forma pura ó sustancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación ó cristalización de derivados diastereoméricos ó separación por cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos a partir de métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguida por cristalización. Generalmente es conocido en la técnica que cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo ó genitor (por ejemplo, el compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármaco, véase: a) Design of prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309- 396, editado por K. Widder, y col. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," de H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); y c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp. 1-38 (1992), cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Se deberá entender adicionalmente que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la fórmula I también están con el alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica . UTILIDAD Los compuestos de la invención son profármacos que liberan inhibidores selectivos de la actividad de cinasa p38, y en particular, isoformas p38a y ?38ß. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) tienen utilidad en el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de cinasa p38. Tales condiciones incluyen enfermedades en las cuales los niveles de citocina se modulan como una consecuencia de la señalización intracelular vía . P38, y en particular, enfermedades que se asocian con una sobreproducción de citocinas IL-1, IL-4, IL-8, y TNF-a. Como se usa en la presente, los términos "tratar" ó "tratamiento" abarcan cualquiera ó ambas medidas responsivas y profilaxis, por ejemplo, medidas designadas para inhibir ó retardar el comienzo de la enfermedad ó trastorno, lograr una reducción completa ó parcial de los síntomas ó estado de enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir, ó curar la enfermedad ó trastorno y/o sus síntomas. Cuando se hace referencia en la presente a la inhibición de "cinasa ?-38a/ß", esto significa que cualquier cinasa p38a y/o ?38ß es inhibida. Por consiguiente, la referencia a un valor IC50 para inhibir la cinasa ?-38a/ß significa que el compuesto tiene tal efectividad para inhibir al menos una, ó ambas, cinasas p38a y ?38ß. En vista de su utilidad como profármacos que liberan inhibidores de actividad de cinasa ?-38a/ß, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con p-38 incluyendo, pero no limitadas a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias , trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos , trastornos angiogénicos , enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades víricas. Más particularmente, las condiciones específicas ó enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda ó crónica) , asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis , artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria , neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia , dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, ateroesclerosis , degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de célula ß pancreática; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos ; espondilitis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción del hueso, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a infección, formación mieloide, formación de tejido de cicatriz, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis , osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y Shigellosis ; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales ó enfermedad neurodegenerativa originada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección de VIH y retinitis CMV, SIDA, ARC ó malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia del miocardio, isquemia en ataques al corazón por apoplejía, hiposia de órganos, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación de plaqueta inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sintasa-2. Además, los inhibidores de p38 de esta invención inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias inducibles tal como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2), también referida como ciclooxigenasa-2 (COX-2) . En consecuencia, las condiciones asociadas con p-38 adicionales incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular , dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también se pueden usar para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitado a virus de anemia infecciosa en equinos; ó infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina, y virus de inmunodeficiencia canina. Cuando se usan en la presente los términos "condición asociada con p38" ó "enfermedad ó trastorno asociado con p38", se propone que abarque cada uno todas las condiciones identificadas anteriormente cuando se repite en la longitud, así como cualquier otra condición que es afectada por la actividad de cinasa p38.
La presente invención por consiguiente proporciona métodos para tratar tales condiciones, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) ó una sal del mismo. Los métodos de tratamiento de las condiciones asociadas con cinasa p38 pueden comprender administrar compuestos de la fórmula (I) solos ó en combinación entre si y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales condiciones. Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides , rolipram, calfostin, CSAID, [ 1 , 2-A] quinoxalinas de imidazo 4-sustituidas como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,200,750; Interleucina-10 , glucocorticoides , salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores ; inhibidores de translocación nuclear, tal como desoxiespergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios sin esferoides (NSAID, por sus siglas en inglés) tal como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esferoides tales como prednisona ó dexametasona ; agentes antivíricos tal como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf ) ; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida ; inhibidores de TNF-a tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF ó receptor TNF soluble, y rapamicina (sirolimus ó Rapamune) ó derivados de los mismos. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) ó cuando se determine de otra forma por uno de experiencia ordinaria en la técnica. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar previo a, simultáneamente con, ó después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar las condiciones asociadas con cinasa p-38, incluyendo condiciones mediadas por TNF-a, IL-1, y/o IL-8, como se describió anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describió anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos ó diluyentes sólidos ó líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con las técnicas tales como aquellas bien conocidas en la materia de formulación farmacéutica . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar por cualquier medio adecuado para la condición a ser tratada, la cual puede depender de la necesidad de tratamiento de sitio específico ó cantidad de fármaco a ser suministrado. La administración tópica generalmente es preferida para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistemático es preferido para condiciones cancerígenas ó pre-cancerígenas, aunque otros modos de suministro se contemplan. Por ejemplo, los compuestos se pueden suministrar oralmente, tal como en la forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, ó formulaciones líquidas incluyendo jarabes; tópicamente, tal como en la forma de soluciones, suspensiones, geles ó ungüentos; sublingualmente ; bucalmente; parenteralmente , tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular ó intraesternal ó técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones ó suspensiones acuosas ó no acuosas inyectables estériles); nasalmente tal como por pulverización de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema ó ungüento; rectalmente tal como en la forma de supositorios; ó liposomicamente . Se pueden administrar las formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos ó diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata ó liberación prolongada. La liberación inmediata ó liberación prolongada se puede lograr con composiciones farmacéuticas adecuadas ó, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos ó bombas osmóticas. Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un portador tópico tal como PLASTIBASE (aceite mineral gelificado con polietileno) . Las composiciones ejemplares de administración oral incluyen suspensiones las cuales pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido alginico ó alginato de sodio como un agente de suspensión, metilcelulosa como un mejorador de viscosidad, y edulcorantes ó agentes saborizantes tales como aquellos conocidos en la técnica; y tabletas de liberación inmediata las cuales pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar oralmente por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con tabletas moldeadas, comprimidas, ó secadas por congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas . También incluidos en tales formulaciones pueden estar excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) ó polietilenglicoles (PEG) ; un excipiente para ayudar a la adhesión de la mucosa tales como hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa de sodio (SCMC) , y/o copolimero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®) ; y agentes para controlar la liberación tal como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934 ) . También se pueden agregar lubricantes, deslizantes, sabores, agentes colorantes y estabilizantes para la facilidad de fabricación y uso. Las composiciones ejemplares para administración por inhalación ó aerosol nasal incluyen soluciones las cuales pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubili zación ó dispersión tales como aquellos conocidos en la técnica . Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones ó suspensiones inyectables las cuales pueden contener, por ejemplo, diluyentes ó solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1 , 3-butanodiol , agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes de dispersión ó humectación y suspensión adecuados, incluyendo mono- ó diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios los cuales pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos ó polietilenglicoles , los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. La cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención se puede determinar por uno de experiencia ordinaria en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero desde aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg del peso corporal de compuesto activo por día, que se puede administrar en una dosis única ó en la forma de dosis divididas individuales, tal como desde 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de este compuesto, las especies, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y severidad de la condición particular. Los sujetos preferidos de tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies mamíferas tales como humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por consiguiente, cuando el término "paciente" se usa en la presente, este término se propone que incluya todos los sujetos, más preferiblemente especies mamíferas, que son afectados por la mediación de niveles de enzima p38. Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos de los mismos, se han probado en uno ó más ensayos descritos posteriormente y han mostrado actividad como inhibidores de enzimas ?38a/ß y TNF-a. ENSAYOS BIOLOGICOS Generación de Cinasas p38 Se clonaron ADNc de isozimas ?38a, ß y ? de humanos por PCR. Estos ADNc se subclonaron en el vector de expresión pGEX (Pharmacia). La proteina de fusión GST-p38 se expresó en E. Coli y se purificó de aglomerados bacterianos por cromatografía de afinidad usando glutationa agarosa. Se activó por incubación la proteína de fusión p38 con MKK6 constitutivamente activa. La p38 activa se separó de MKK6 por cromatografía de afinidad. La MKK6 constitutivamente activa se generó de acuerdo con Raingeaud y col. [Mol. Cell. Biol . , 1247-1255 (1996)]. Producción de TNF-a por PBMC Estimuladas por LPS Se obtuvo la sangre total humana heparinizada de voluntarios saludables. Las células mononucleares de sangre periféricas (PBMC, por sus siglas en inglés) se purificaron a partir de sangre total humana por centrifugación de gradiente de densidad Ficoll-Hypaque y se volvieron a suspender a una concentración de 5 x 106/ml en medio de ensayo (medio RPMI que contiene 10% de suero bovino fetal). Se incubaron 50 ul de suspensión celular con 50 ul de compuesto de prueba (concentración 4X en medio de ensayo que contiene 0.2% DIVISO) en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades por 5 minutos a TA.
Luego se añadieron 100 ul de LPS (200 ng/ml de existencias) a la suspensión celular y la placa se incubó por 6 horas a 37°C. Después de la incubación, el medio de cultivo se colectó y almacenó a -20°C. La concentración de TNF-a en el medio se cuantificó usando un kit de ELISA estándar ( Pharmingen-San Diego, CA) . Las concentraciones de TNF-a y valores IC50 para los compuestos de prueba (concentración del compuesto que inhibió la producción de TNF-a estimulada por LPS en 50%) se calcularon por análisis de regresión lineal. Ensayo de p38 Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades de fondo en forma de V. El volumen de ensayo final fue de 60 µ? preparado de tres adiciones de 20 µ? de enzima, sustratos ( BP y ATP) y compuestos de prueba en regulador de pH de ensayo (Tris 50 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM y DTT 1 mM) . Bacterianamente expresado, la p38 activada se pre-incubó con compuestos de prueba por 10 min previo al inicio de la reacción con sustratos. La reacción se incubó a 25°C por 45 min. y se terminó añadiendo 5 µ? de EDTA 0.5 M a cada muestra. La mezcla de reacción se aspiró sobre un tapete de filtro pre-humedecido usando un Recolector de Células Skatron Micro96 (Skatron, Inc.), luego se lavó con PBS . El tapete de filtro luego se secó en un horno de microondas por 1 min, se trató con cera de cintilación MeltilLex A (Wallac) , y se contó en un contador de cintilación Microbeta Modelo 1450 (Wallac) . Los datos de inhibición se analizaron por regresión de mínimos cuadrados no lineal usando Prizm (GraphPadSoftware) . La concentración final de los reactivos en los ensayos son ATP, 1 µ?; [?-33?]???, 3nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 g/cavidad; p38, 10 nM; y DMSO, 0.3%. Producción de TNF-ot por Ratones Estimulados por LPS Se inyectaron intraperitonealmente ratones (Balb/c hembras, 6-8 semanas de edad, Harían Labs; n=8/grupo de tratamiento) con 50 ug/kg de lipopolisacárido (LPS; cepa E. coli 0111:B4, Sigma) suspendido en solución salina estéril. Noventa minutos más tarde, se sedaron los ratones por inhalación de C02 : 02 y una muestra de sangre se obtuvo. El suero se separó y se analizó para concentraciones de TNF-alfa por ensayo de ELISA comercial por las instrucciones del fabricante (R & D Systems, Minneapolis, MN) . Los compuestos de prueba se administraron oralmente varias veces antes de la inyección de LPS. Los compuestos se dosificaron ya sea como suspensiones ó como soluciones en varios agentes de solubilización ó vehículos. ABREVIATURAS Para fácil referencia, se emplean en la presente las siguientes abreviaturas, incluyendo en los métodos de preparación y ejemplos que siguen: µ? = microlitro ac. = acuoso Boc = ter-butiloxicarbonilo Bz = bencilo DCE = 1, 2-dicloroetano DCM = diclorometano DIPEA = diisopropiletilamina DMF = dimetil formamida DMSO = dimetil sulfóxido EDC ó EDCI = clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida Et = etilo EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol g = gramo (s) HATU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR = cromatografía líquida de alta resolución Iso-P = isopropilo K2CO3 = carbonato de potasio KOH = hidróxido de potasio 1 = litro CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa m-CPBA = ácido m-cloroperbenzoico Me = metilo MeOH = metanol Meq = miliequivalente Mg = miligramo ( s ) Min = minuto ( s ) ml = mililitro mmoles = milimoles moles = moles pf = punto de fusión EM = espectrometría de masa NaH = hidruro de sodio NaOH = hidróxido de sodio RMN = resonancia magnética nuclear Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbón Ph = fenilo P0C13 = oxicloruro de fósforo Pr = propilo t. ret . = tiempo de retención en CLAR (minutos) CLAR FI = CLAR de fase inversa TA ó ta = temperatura ambiente sat ó sat'd = saturado t-Bu = butilo terciario TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano CCD = cromatografía de capa delgada En los ejemplos, las designaciones asociadas con los datos de CLAR reflejan las siguientes condiciones: a. Columna: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6 x 50 mm; Solvente: solvente A = 10% eOH/90% agua/0.1% THF, y solvente B = 90% MeOH/10% agua/0.1% THF; Método: gradiente de 4 min; b. Columna: YMC s5 ODS 4.6 x 50 mm; Solvente: solvente A = 10% MeOH/90% -agua/0.2% H3P04, y solvente B = 90% MeOH/10% agua/0.2% H3P04; Método: gradiente de 4 min. METODOS DE PREPARACION Los compuestos de la fórmula I generalmente se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y el conocimiento de un experto en la técnica, y/o los métodos descritos en las solicitudes de patente de los Estados Unidos Series Nos. 10/036,293 y/o 09/573,829, incorporadas en la presente para referencia. En los esquemas de reacción, los grupos A1 y A2 son como se describe en la presente para los compuestos de la fórmula (I), y estos grupos también son adicionalmente ejemplificados en los ejemplos descritos posteriormente en la presente.
ESQUEMA DE REACCION 1 Existen tres átomos de nitrógeno en la molécula de fármaco de origen que se pueden usar para la construcción de profármacos. El Esquema de Reacción 1 resume la síntesis de los profármacos de carbamoilo donde el carbamoilo es construido en el nitrógeno de benzamido. El tratamiento de 4-metil-3-nitrobenzamida 1 con base fuerte tal como LiN(TMS)2, seguido por éster clorometílico del ácido clorofórmico proporciona el carbamato 2. La nitro reducción proporciona la anilina 3, la cual reacciona con 4-cloro-5-metilpirrolo [ 1 , 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 6-carboxamida 4 para producir el compuesto 5. La reacción de 5 con el carboxilato 6 proporciona el profármaco 7 u 8 después de la desprotección. El profármaco 7 y 8 también se puede preparar vía una ruta alternativa donde el carbamato de O-clorometilo 2 se convierte en carbamato de 0-yodometilo 9, seguido por tratamiento con carboxilato 6, nitro reducción, y reacción con 4. Por otra parte, el tratamiento de 9 con la sal de plata de fosfato de hidrogeno de dibencilo 12 suministra el fosfato 13. La reducción de nitro en amino (14) y la reacción subsiguiente con 4 produce el compuesto 15, el cual es hidrogenado al profármaco 16. ESQUEMA DE REACCION 2 . Ha. % pac El Esquema de Reacción 2 ilustra la preparación de los profármacos de carbamoilo donde el carbamoilo se construye sobre el nitrógeno de pirrólo [ 1, 2-f ] [ 1, 2, ] triazin-6-carboxamido. El tratamiento del fármaco de origen 17 con anhídrido de Boc en la presencia de DMAP proporciona el compuesto protegido con Boc 18. La estructura de 18 se ha confirmado por cristalografía de rayos x. La carbamoilación regioselectiva de 18 se puede realizar por desprotonación con dos equivalentes de base fuerte tal como LiN(TMS)2, seguido por tratamiento con un equivalente de éster clorometílico del ácido clorofórmico a baja temperatura. El resto de las transformaciones son similares a aquellas en el Esquema de Reacción 1. ESQUEMA DE REACCION 3 26 El Esquema de Reacción 3 muestra la preparación de los profármacos de carbamoilo donde el carbamoilo se construye en el nitrógeno de anilino. La reacción del fármaco de origen 17 con éster clorometilico del ácido clorofórmico produce el carbamato 24. El resto de las transformaciones son similares a aquellas en el Esquema de Reacción 1 y 2. EJEMPLO 1 Fosfonooximetilciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoilpirrolo- [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4- ilamino) benzoil) carbamato 1. Ciclopropil (4-metil-3-nitrobenzoil) carbamato de clorometilo A una solución de N-ciclopropil-4-metil-3-nitrobenzamida (2.10 g, 9.5 mmoles) en THF (48 mi) bajo nitrógeno a -78°C se añadió bis ( trimetilsilil ) amida de litio (1M, THF, 11.4 mi) durante 10 min. Después de 0.5 h, se añadió clorhidrato de carbono de clorometilo (1.1 mi, 12.4 mmoles). Después de 10 min, el baño frío se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h, se apaciguo con agua y se concentró in vacuo. Luego se diluyó con EtOAC y agua.
Después de que las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de gel de sílice usando como eluyente hexanos : EtOAc (5:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (2.14 g, 72% de rendimiento). 2. Ciclopropil (4-metil-3-nitrobenzoil) carbamato de yodómetilo Una solución de ciclopropil (4-metil-3-nitrobenzoil ) carbamato de clorometilo (2.14 g, 6.8 mmoles), Nal (4.14 g, 27.6 mmoles) y acetona (50 mi) se sometió a reflujo por 1.25 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, tiosulfato de sodio acuoso saturado, y sucesivamente con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (2.47 g, 90%) . 3. (Bis (benciloxi) fosforiloxi)metilciclopropil (4-metil-3-nitrobenzoil) carbamato Una solución de ciclopropil (4-metil-3- nitrobenzoil ) carbamato de yodometilo (1.00 g, 2.5 mmoles) y sal de plata de fosfato de hidrogeno de dibencilo (3.83 g, 9.9 mmoles) en tolueno (85 mi) se sometió a reflujo por 1.25 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con tolueno, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía de gel de sílice usando como eluyente hexanos : EtOAc (5:3) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (1.14 g, 83% de rendimiento). (M+H)+ = 555.21. 4. (Bis (benciloxi) fosforiloxi)metil-3-amino-4-metilbenzoil (ciclopropil) -carbamato A una solución de (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) metil-ciclopropil ( 4-metil-3-nitrobenzoil ) carbamato (0.53 g, 1.0 mmoles) en MeOH/THF (1:1, 50 mi) bajo nitrógeno se añadieron cloruro de amonio (0.79 g, 14.8 mmoles) y zinc (0.75 g, 11.5 mmoles) . Después de 3 h, el precipitado se filtró, y el filtrado se concentró al vacio, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) , sucesivamente con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.51 g, 100% de rendimiento). (M+H)+ = 525.19.
. (Bis (benciloxi) fosforiloxi)metilciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] riazin-4-ilamino)benzoil) carbamato Una solución de (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) metil-3-amino-4-metilbenzoil- (ciclopropil ) carbamato (0.258 g, 0.50 mmoles) y 4-cloro-5-metil-N-propilpirrolo [ 1 , 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxamida (0.128 g, 0.50 mmoles) en DMF (1.2 mi) se agitó durante la noche bajo nitrógeno. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía de gel de sílice usando como eluyente hexanos : EtOAc (5:7, luego 5:10) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.157 g, 43% de rendimiento). (M+H)+ = 741.41. 6. Fosfonooximetilciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo- [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4-ilamino) benzoil) carbamato Una solución de (bis (benciloxi) fosforiloxi ) metilciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrólo [ 1 , 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4- ilamino) benzoil ) carbamato (0.240 g, 0.32 mmoles) y Pd/C (10%, 0.070 g) en THF/MeOH (1:1, 10 mi) se agitó durante la noche bajo hidrógeno. Después del lavado a chorro con nitrógeno, la solución se pasó a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con MeOH/THF (1:1), y el filtrado se concentró al vacío. La trituración con EtOAc proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (0.108 g, 60% de rendimiento). (M+H)+ = 561.28. EJEMPLOS 2 A 12 Se pueden preparar los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 1 de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 1. TABLA 1 EJEMPLO 13 Sal de -trietilaminoetanol de fosfonooximetilciclopropil (4- metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2- f] [1,2,4] triazin-4-ilamino)benzoil) -carbamato A una solución de fosfonooximetilciclopropil ( 4-metil-(5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-amino) benzoil) carbamato (0.0211 g, 0.038 mmoles) en EtOAc (1.0 mi) se le añadió una solución de trietilaminoetanol (0.0056 g, 0.038 mmoles) en EtOAc (1.0 mi). Después de la agitación por 0.5 h, la solución de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.0247 g, 92% de rendimiento). (M+H)+ = 561.30. EJEMPLO 14 Fosfonooximetil-4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil (propil) carbamato 1. Ter-butil-5- (ciclopropilcarbamoil) -2 metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamato A una solución de 4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metil-N-propilpirrolo [1,2-f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida (4.06 g, 10.0 mmoles) en DMF (34 mi) a 0°C bajo nitrógeno se añadieron anhídrido de Boc (4.37 g, 20.0 mmoles) y N, N-dimetilpiridin-4-amina (0.26 g, 2.1 mmoles). Después de 5 min, el baño frío se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 min y luego se calentó a 60°C. Después de 1.25 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente a agua (300 mi) . El precipitado se filtró, se trituró con hexanos, y se secó para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3.52 g, 70% de rendimiento). (M+H)+ = 507.19.
A una solución de ter-butil-5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil ) -pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4-il)carbamato (10.00 g, 19.7 minóles) en THF (200 mi) bajo nitrógeno a -78°C se añadió bis (trimetilsilil) amida de litio (1M, THF, (40.0 mi, 40.0 mmoles) ) durante 30 min. El baño frío se removió, y la mezcla de reacción se dejó calentar a -45°C y se agitó a la temperatura por 30 min. La mezcla luego se enfrió a -78°C de nuevo antes de que clorhidrato de carbono de clorometilo (2.0 mi, 22.5 mmoles) en THF (4.4 mi) se añada. Después de 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. El baño frío se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de que las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía de gel de sílice usando ISCO proporcionó el compuesto del título como una espuma amarilla (9.00 g, 76% de rendimiento). ( +H)+ = 599.39. 3. 4- (5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil (propil) carbamato de yodómetilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 2 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título. (M+H)+ = 591.01. 4. 4- (5- (Ciclopropil-carbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil (propil) carbamato de (bis (benciloxi) fosforiloxi) metilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 3 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título. (M+H)+ = 741.22. 5. Fosfonooximetil-4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil (propil) carbamato Siguiendo el procedimiento para la etapa 6 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título. (M+H)+ = 561.11. EJEMPLOS 15 A 25 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla se pueden preparar de una manera similar a como se describió el Ejemplo 14. TABLA 2 EJEMPLO 26 Diclorhidrato de (S) - (ciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6 (propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] -triazin-4- ilamino) benzoil) carbamoiloxi) metil-2-aminopropanoato 1. (S) - (ciclopropil (4-metil-3-nitrobenzoil) -carbamoiloxi) metil 2- (benciloxicarbonil) propanoato Se calentó a 75°C bajo nitrógeno por 0.5 h una solución de ciclopropil ( -metil-3-nitrobenzoil ) carbamato de yodometilo (0.49 g, 1.2 mmoles) y sal de plata del ácido (S)-2- (benciloxicarbonil ) propanoico (1.22 g, 3.7 mmoles) en tolueno (40 mi), se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se enjuagó con tolueno. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía de gel de sílice usando como eluyente hexanos : EtOAc (1:1) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (0.40 g, 66%) . (M+H)+ = 500.13. 2. (S) - ( (3-amino-4-metilbenzoil) (ciclopropil) - carbamoiloxi)metil 2- (benciloxicarbonil) propanoato Siguiendo el procedimiento para la etapa 4 del ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo. (M+H)+ = 470.27. 3. 2- (Benciloxicarbonil) -propanoato de (S) - (ciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propil- carbamoil) pirrólo [1, 2-f] [1 , 2 , 4] -triazin-4-ilamino) - benzoil) carbamoiloxi) metilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 5 del ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo. (M+H)+ = 686.20. 4. Diclorhidrato de (S) - (ciclopropil) (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-ilamino) benzoil) carbamoiloxi)me il 2-aminopropanoato Se agitó por 8 min bajo hidrógeno una solución de 2- (benciloxicarbonil ) -propanoato de (S) - (ciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [l,2,4]triazin-4-ilamino) benzoil ) -carbamoiloxi ) metilo (0.0396 g, 0.058 mmoles) , HC1 (1N, dioxano, 0.17 mi, 0.17 mmoles) y Pd/C (10%, 0.0125 g) en MeOH (2.0 mi) . Después del lavado a chorro con nitrógeno, la solución se pasó a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío. La trituración con Et20 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (0.0240 g, 67% de rendimiento). (M+H)+ = 552.11. EJEMPLOS 27 A 37 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 3 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 26.
TABLA 3 EJEMPLO 38 Diclorhidrato de (S) - ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2- metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] -triazin-6- carbonil) (propil) carbamoiloxi) me il 2-aminopropanoato 1. 2- (Benciloxicarbonil)propanoato de (S)-((4-(5-ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) -carbamoiloxi) metilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 1 del Ejemplo 26, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. (M+H)+ = 686.19. 2. Diclorhidrato de (S)-((4-(5-ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] riazin-6-carbonil) (propil) carbamoiloxi)metil 2-aminopropanoato Siguiendo el procedimiento para la etapa 4 del Ejemplo 26, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco. (M+H)+ = 552.15. EJEMPLOS 39 A 49 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 4 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 38. TABLA 4 EJEMPLO 50 5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamato de fosfonooximetilo 1. 5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 ,2-f] [1 , 2 , 4] riazin-4-il) carbamato de clorometilo Se añadió por goteo a una suspensión de 4- (5-ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metil-N-propilpirrolo [ 1 , 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-carboxamida (ref.) (3.00 g, 7.38 mmoles) y piridina (1.79 mi, 22.1 mmoles) en diclorometano (100 mi) éster clorometilico del ácido clorofórmico (1.96 mi, 22.0 mmoles) a ta. La mezcla se calentó a 50°C por 5 hrs antes de que se dejara enfriar a ta y se diluyó con diclorometano (100 mi). La solución se lavó sucesivamente con agua (80 mi), HC1 1N (50 mi), agua (50 mi), y salmuera (50 mi). Esta luego se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró bajo vacio. El residuo se sometió a ISCO (25-50% AcOEt/CH2C12 ) para producir el compuesto del titulo (3.21 g, 63% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. 2. 5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1, 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamato de yodómetilo Se calentó a reflujo por 2.5 hr una mezcla de 5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4-il) carbamato de clorometilo (0.940 g, 1.88 mmoles) y yoduro de sodio (1.27 g, 8.47 mmoles) en acetona (60 mi). Se diluyó con AcOEt (150 mi), se lavó sucesivamente con agua, solución de Na2S203 saturada y salmuera. La solución se secó sobre MgS04 anhidro. La evaporación del solvente bajo vacio produjo el compuesto del titulo (0.750 g) como un sólido amarillo pálido. Este producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 3. 5- (Ciclopropil-carbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] riazin-4-il) carbamato de (bis (benciloxi) fosforiloxi) metilo Se calentó a reflujo por 1.5 hrs una mezcla de 5-(ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4-il) carbamato de yodometilo (0.750 g, etapa 2) y sal de plata de fosfato de dibencilo (1.22 g, 3.17 mmoles) en tolueno (75 mi). La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545, y el filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, 80% AcOEt /hexano) para proporcionar el compuesto del título (0.711 g, 51% de rendimiento durante dos etapas) como un sólido amarillo pálido. 4. 5- (Ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2- ] [1 , 2 , 4] riazin-4-il) carbamato de fosfonooximetilo Se agitó a ta bajo H2 una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4-il) carbamato de (bis (benciloxi) fosforiloxi ) metilo (0.720 g, 0.972 mmoles) y 10% Pd/C (0.223 g) en THF (15 mi) y MeOH (20 mi), se proporcionó con un balón de H2, por 2 hr. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacío para producir el compuesto del título (0.545 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo. 94% puro por CLAR; (M+H)+ = 561.23. EJEMPLOS 51 A 61 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 5 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 50. TABLA 5 EJEMPLO 62 Sal de trietanolamina de fosfonooximetil 5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1, 2-f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamato A una suspensión de 5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [1, 2, 4] triazin-4-il) carbamato de fosfonooximetilo (26.9 mg, 0.0480 mmoles) en AcOEt (8 mi) y THF (2 mi) se añadió una solución de trietanolamina (7.16 mg, 0.0480 mmoles) en AcOEt (0.5 mi). La mezcla se agitó a ta por 15 min y luego se concentró a sequedad bajo vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. 96.4% puro por CLAR; (M+H)+ = 561.29. EJEMPLO 63 Cloruro ácido de (S) -( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2- metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1,2- f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamoiloxi)metil 2-aminopropanoato 1. 2- (Benciloxicarbonil)propanoato (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6 (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-il) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f ] [1, 2, 4] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (0.400 g, 0.802 mmoles) y sal de plata de ácido (S)-2- (benciloxicarbonil ) propanoico (0.792 g, 2.40 mmoles) en tolueno (35 mi) se calentó a reflujo por 9 hr. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice, 15-60% AcOEt/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del titulo (0.217 g, 39% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido . 2. Cloruro ácido de (S) -( (5- (ciclopropilcarbamoil) - 2-metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metil 2-aminopropanoato Una solución de 2- (benciloxicarbonil ) propanoato de (S) - ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil ) (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [ 1, 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 - il) carbamoiloxi) metilo (44 mg, 0.064 mmoles) en MeOH (4 ml) se vació en una linea de vacio y se rellenó con H2, se proporcionó con un balón de H2. A esta solución se añadió HC1 1N en dioxano (0.19 ml, 0.19 mmoles), seguido por 10% Pd/C (13 mg) . La mezcla se agitó bajo H2 por 8 min. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacio para producir el compuesto del titulo (030 mg, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo. 96% puro por CLAR; (M+H)+ = 552.21. EJEMPLOS 64 A 74 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 6 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 63.
TABLA 6 EJEMPLO 75 2-Hidroxipropanoato de (S) - ( (5- (ciclopropilcarbamoil) metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2 f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-meti1-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f ] [1, 2, 4] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (100 mg, 0.200 mmoles) y sal de plata de ácido L- ( + ) -láctico (90%, 131 mg, 0.600 mmoles) en tolueno (8 mi) se calentó a reflujo por 2 hr. Se añadió sal de plata de ácido L- (+) -láctico adicional (90%, 80 mg, 0.366 mmoles) y la mezcla se sometió a reflujo por otras 3 hr. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice, 30-80% AcOEt/CH2C12 ) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 24% de rendimiento) como un sólido amarillo. 93% puro por CLAR; ( +H)+ = 553.20.
EJEMPLO 76 Ácido trifluoroacético del ácido (E) -4- ( ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4- il) carbamoiloxi)metoxi) -4-oxobut-2-enoico Se calentó a 115°C por 5.5 h una solución de 5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrólo [1, 2-f] [l,2,4]triazin-4-il) carbamato de clorometilo (0.211 g, 0.42 mmoles) y sal monosódica de ácido fumárico (0.178 g, 1.3 mmoles) en DMF (4.0 mi) y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, y el filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera y 10% LiCl acuoso, sucesivamente, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. Después de la autopreparación, las fracciones apropiadas se colectaron, se concentraron al vacío no a sequedad y se liofilizaron para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.0603 g, 21% de rendimiento). (M+H)+ = 579.25+.
EJEMPLOS 77 A 87 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 7 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 76. TABLA 7 EJEMPLO 88 Acido trifluoroacético del ácido 4- ( ( (5-ciclopropilcarbamoil) 2-metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2- f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi)metoxi) -4-oxobutanoico Una solución de ácido trifluoroacético de ácido (E)-4- ( ( (5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ) (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi)metoxi) -4-oxobut-2-enoico (0.0178 g, 0.026 mmoles) y Pd/C (10%, 0.0056 g) en MeOH (1.0 mi) se agitó bajo hidrógeno por 1 h y se lavó a chorro con nitrógeno. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.0142 g, 79%). (M+H)+ = 581.27. EJEMPLOS 89 A 99 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 8 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 88.
TABLA 8 EJEMPLO 100 Acido trifluoroacético de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2- metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi)metil-2-hidroxiacetato 1. Sal de plata de ácido 2- (benciloxi) acético A una solución de ácido 2- (benciloxi ) acético (3.58 g, 21.5 inmoles) en agua (108 mi) a 0°C se añadió NaOH acuoso (1.000N, 21.5 mmoles) . El baño frío se removió, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 0.25 h. Después de que el recipiente de reacción se envolvió en hoja de aluminio, una solución de nitrato de plata (4.07 g, 24.0 mmoles) en agua (40 mi) se añadió durante 10 min. Después de 1 h, el precipitado se filtró, se lavó y se secó sobre P205 en un desecador para producir el compuesto del titulo como un sólido blancuzco (4.90 g, 84% de rendimiento) . 2. Ácido trifluoroacético de 2- (benciloxi) acetato de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo Una solución de - 5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrólo [1,2-f] [1, 2, ] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (0.0890 g, 0.18 mmoles) y sal de plata de ácido 2- (benciloxi ) acético (0.1483 g, 0.54 mmoles) en tolueno (9.0 mi) se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío. Después de la autopreparación, las fracciones apropiadas se colectaron, se concentraron al vacío no a sequedad y se liofilizaron para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (0.0484 g, 37% de rendimiento). (M+H)+ = 629.37. 3. Ácido trifluoroacético de ( (5-(ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) -pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] riazin-4-il) carbamaoiloxi) metil-2-hidroxiacetato Una solución de ácido trifluoroacético ((5-(ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil) (5-metil-6-(propilcarbamoil ) pirrólo- [ 1 , 2-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-il) carbamoiloxi ) metil 2- (benciloxi ) acetato (0.0232 g, 0.031 mmoles) y Pd/C (10%, 0.0084 g) en MeOH (1.0 mi) se agitó bajo hidrógeno durante la noche y se lavó a chorro con nitrógeno. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite, se enjuagó con MeOH, y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.0050 g, 25%). Después de la autopreparación, las fracciones apropiadas se colectaron, se concentraron al vacío no a sequedad y se liofilizaron para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.0603 g, 21% de rendimiento).
(?+?G = 539.30. EJEMPLO 101 Acido trifluoroacético del ácido (E) -4- ( ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-me ilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2- f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) carbamoiloxi) metoxi) -4- oxobut-2-enoico Siguiendo el procedimiento para la etapa 2 del Ejemplo 100 y usando sal de monoplata de ácido fumárico (preparada de manera similar como la etapa 1 del ejemplo 100), se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blancuzco. (M+H)+ = 579.31. EJEMPLOS 102 A 112 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 9 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 101.
TABLA 9 EJEMPLO 113 Ácido trifluoroacético de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] -triazin- carbonil) (propil) carbamoiloxi) metil nicotinato Siguiendo el procedimiento para la etapa 2 del Ejemplo 100 y usando sal de plata de ácido nicotínico (preparada de manera similar como la etapa 1 del ejemplo 100), se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco. (M+H)+ = 586.2 . EJEMPLO 114 Ácido trifluoroacético del ácido (E) -4- ( (ciclopropil) (4-metil- 3- (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4- ilamino) benzoil) carbamoiloxi) metoxi) -4-oxobut-2-enoico 1. 3-Amino-4-metilbenzoil (ciclopropil) carbamato clorometilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 4 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo. (M+H)+ = 283.22+. 2. Ciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-ilamino) benzoil) carbamato de clorometilo Siguiendo el procedimiento para la etapa 5 del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amarillo. (M+H)+ = 499.30. 3. Ácido trifluoroacético de ácido (E) -4- ( (ciclopropil (4-metil-3- (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] -triazin-4-ilamino) benzoil) carbamoiloxi) -metoxi) -4-oxobut-2-enoico Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 76, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco. (M+H)+ = 579.33. EJEMPLOS 115 A 125 Los compuestos mostrados a continuación en la tabla 10 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 114. TABLA 10 EJEMPLO 126 4- (Fosfonooxi) benzoato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2- metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6- carbonil) (propil) carbamoiloxi) metilo 1. 4-Formilfenil fosfato de dibencilo A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (1.10 g, 9.00 mmoles) en THF (40 mi) se añadió t-BuOK (1.0 M en THF, 9.6 mi, 9.6 mmoles) a ta. durante 10 min. La mezcla heterogénea resultante se calentó a 70°C, y una solución de pirofosfato de tetrabencilo (5.05 g, 9.37 mmoles) en 20 mi de THF se añadió durante 10 min. La mezcla se continuó calentando a 70°C por 1 hr. Después que se enfrió a ta, la mezcla se vertió en una mezcla de THF (100 mi) y hexano (200 mi) . El material insoluble se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice, 30% AcOEt/hexano ) para proporcionar el compuesto del título (3.29 g, 96% de rendimiento) como un aceite incoloro. 2. Ácido 4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) benzoico A una solución de 4-formilfenil fosfato de dibencilo (1.00 g, 2.62 mmoles) en acetona (50 mi) se añadió una solución de permanganato de potasio (0.837 g, 5.30 mmoles) en acetona (40 mi) y agua (40 mi) a ta durante 1.5 hr. A la mezcla púrpura resultante se vertió 10% NaHS03 en HC1 1N (100 mi) a ta. La solución púrpura llegó a ser incolora y se extrajo con AcOEt (3 x 60 mi) . El extracto combinado se lavó con salmuera y se secó en MgS04 anhidro. El compuesto del titulo (0.940 g, 90% de rendimiento) se aisló como un sólido blanco por ISCO (5% MeOH/CH2Cl2) . 3. Sal de plata de ácido 4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) benzoico Se disolvió ácido 4- (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) benzoico (0.940 g, 2.36 mmoles) en THF (1.5 mi) y luego se diluyó con agua (50 mi) . A la suspensión resultante se añadió solución de NaOH 1.000 N (2.30 mi, 2.30 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 30 min antes de que se adicionará una solución de nitrato de plata (0.421 g, 2.48 mmoles) en agua (4 mi) durante 5 min. Durante la adición se formó el precipitado. La mezcla heterogénea se agitó a ta por 45 min antes de que AcOEt (30 mi) se vertiera. El total se agitó a ta por 10 min. El compuesto del titulo (1.05 g, 88% de rendimiento) se colectó como un sólido blanco por filtración por succión y se secó sobre Drierita® bajo vacio. 4. 4- (Bis (benciloxi) -fosforiloxi) benzoato de ( (4-(5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 4- ( 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [l,2,4]triazin-6-carbonil (propil ) carbamato de yodometilo (285 mg, 0.483 mmoles) y sal de plata de ácido 4- (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) benzoico (490 mg, 0.966 mmoles) en tolueno (20 mi) se calentó a 70°C por 40 min. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice, 20-60% AcOEt/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (134 mg, 34% de rendimiento) como un sólido blanco. . 4- (Fosfonooxi) benzoato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil) - (propil) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) benzoato de ( (4- (5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil) (propil ) carbamoiloxi ) metilo (134 mg, 0.156 mmoles) y 10% Pd/C (40 mg) en MeOH (18 mi) se agitó a ta bajo H2, se proporcionó con un balón de H2, por 40 min. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar la sal de TFA del compuesto del titulo (20.0 mg, 16% de rendimiento) como un polvo blanco. 98% puro por CLAR; (M+H)+ = 681.35. EJEMPLOS 127 A 137 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 11 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 126. TABLA 11 EJEMPLO 138 Acido 4- ( ( ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 ,2-f] [1,2,4] triazin-4- il) carbamoiloxi) metoxi) carbonil) fenilfosfónico Una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f ] [1, 2, 4] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (44 mg, 0.089 mmoles) y sal de plata de ácido 4- ( (bis (benciloxi) ) fosforil) benzoico (90 mg, 0.178 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo por 15 hr. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se sometió a sonicación, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar un polvo amarillo. La mezcla del sólido amarillo y 10% Pd/C (2 mg) en MeOH (5 mi) se agitó a ta bajo H2, se proporcionó con un balón de H2, por 2 hr. La fase sólida se filtró y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacio. El residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (7 mg, 11.8% de rendimiento en dos etapas) como un polvo amarillo. 99.5% puro por CLAR; (M+H)+ = 681.3. EJEMPLOS 139 A 149 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 12 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 138. TABLA 12 EJEMPLO 150 Nicotinato de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil- 6- (propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4- il) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1,2-f] [1, 2, ] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (100 mg, 0.17 mmoles) y sal de plata de ácido nicotinico (118 mg, 0.51 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo por 15 hr. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se sometió a sonicación, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (56 mg, 56% de rendimiento) como una sal de TFA. 99% puro por CLAR; (M+H)+ = 586.31. EJEMPLOS 151 A 161 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 13 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 150. TABLA 13 EJEMPLO 162 -formamidopropanoato de (S) - ( (5- (ciclopropilcarbamoil) metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) irrólo [1 , 2- f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil) pirrólo [1, 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4-il ) carbamato de clorometilo (50 mg, 0.12 mmoles) y sal de plata de ácido ( S ) -2-formamidopropanoico (81 mg, 0.36 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo por 15 hr. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se sometió a sonicación, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (9.3 mg, 13.3% de rendimiento) como un polvo amarillo. 98% puro por CLAR; (M+H)+ = 580.41. EJEMPLOS 163 A 173 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 14 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 162.
TABLA 14 25 EJEMPLO 174 2 (4 (fosfonooxi) fenil) acetato de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) metilfenil) (5-metil-6- (propilcarbamoil) irrólo [1,2- f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo 1. 2- (4- (Bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acetato de metilo A una solución de 2- (4-hidroxifenil) acetato de metilo (1.89 g, 11.4 minóles) en acetonitrilo (90 mi) a -10°C se añadió CC14 (5.5 mi, 57 mmoles), DI PEA (4.16 mi, 23.9 mmoles) y DMAP (139 mg, 1.14 mmoles) . Después de la agitación por 10 min de la mezcla se añadió lentamente fosfito de dibencilo (3.7 mi, 16.5 mmoles) para mantener la temperatura por debajo de -10°C. La reacción se agitó a -10°C por lh. La reacción se apaciguo con K2HPO4 acuoso (0.5 M) en acetonitrilo (60 mi) y se dejó agitar a ta. La mezcla se extrajo por acetato de etilo (150 mi X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron bajo vacio. El residuo se sometió a ISCO (30-50% AcOEt/hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (4.3 g, 88.5% de rendimiento) como un aceite incoloro. 2. Acido de 2-(4-(bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acético Se añadió LiOH (1N, 9 mi, 5 moles) en una mezcla de 2- ( 4- (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) fenil ) acetato de metilo (1.53 g, 3.59 minóles) en THF (15 mi) y metanol (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 3.5 h, luego 0.5 h a ta. La reacción se monitoreó por CL-EM hasta que la hidrólisis se completó. La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó por HC1 1N a pH = 2. La mezcla se concentró y se extrajo por acetato de etilo (50 mi X 3) . La extracción se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad para producir el ácido (1.5 g, 67.6% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 3. Sal de plata de ácido 2- (4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acético una suspensión de ácido (bis (benciloxi ) fosforiloxi ) fenil ) acético (1.5 g, 3.63 mmoles) en agua (50 mi) a 0°C se añadió NaOH 1N lentamente. La mezcla se agitó a ta por 10 min. Luego se añadió AgNÜ3 (0.68 g, 4 mmoles) . La reacción se agitó vigorosamente por lh en la oscuridad. El compuesto del titulo (1.5 g, 79.4% de rendimiento) se colectó como un sólido gris por filtración por succión y se secó sobre Drierita® bajo vacio. 4. 2- (4- (Bis (benciloxi) -fosforiloxi) fenil) acetato de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ( 5-metil-6- (propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f ] [1, 2, ] triazin-4-il) carbamato de clorometilo (70 mg, 0.14 mmoles) y sal de plata de ácido 2-(4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acético (182 mg, 0.351 mmoles) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo por 15 hr. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se sometió a sonicación, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg, 24% de rendimiento) como un polvo amarillo. 99% puro por CLAR; (M+H)+ = 875.38. 5. 2- (4- (fosfonooxi) fenil) acetato de ( (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenil) (5-metil-6-(propilcarbamoil) pirrólo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-4-il) carbamoiloxi) metilo Se agitó a ta bajo H2 una mezcla de 2- (4-(bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acetato de ((5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenil ) (5-metil-6-(propilcarbamoil ) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4-il) carbamoiloxi)metilo (18 mg, 0.021 mmoles) y 10% Pd/C (3 mg) en THF (2 mi) y MeOH (2 mi), se proporcionó con un balón de H2, por 2 hr. La fase sólida se filtró y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacio. El residuo luego se sometió a CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del titulo (10 mg, 69.9% de rendimiento) como un polvo amarillo. 98% puro por CLAR; (M+H)+ = 695.35. EJEMPLOS 175 A 185 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 15 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 174.
TABLA 15 EJEMPLO 186 2- (4- (fosfonooxi) fenil) acetato de ( (4- (5- ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2 f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) carbamoiloxi) metilo 1. 2- (4- (bis (benciloxi) -fosforiloxi) fenil) acetato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 ,2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil) - (propil) carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [l,2,4]triazin-6-carbonil (propil ) carbamato de yodometilo (6.65 g, 11.3 mmoles) y sal de plata de ácido 2- (4- (bis (benciloxi) fosforiloxi) fenil) acético (10.0 g, 19.2 mmoles) en tolueno (450 mi) se calentó a 65°C por 30 min. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice, 20-60% AcOEt/CH2C12 ) para proporcionar el compuesto del título (3.05 mg, 31%) como un sólido pálido. Este producto fue 90% puro por CLAR, pero se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2. 2- (4- (fosfonooxi) fenil) -acetato de ((4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [1 ,2 , 4] riazin-6-carbonil) - (propil) carbamoiloxi) metilo Se agitó bajo H2 una mezcla de 2- (4-(bis (benciloxi ) fosforiloxi ) fenil ) acetato de ((4-(5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-carbonil ) (propil ) carbamoiloxi ) metilo (2.50 g, 2.86 mmoles) y 10% Pd/C (0.50 g) en MeOH (200 mi) y THF (50 mi), se proporcionó con un balón de H2, por 40 min. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró bajo vacío a sequedad. Al residuo se añadió 50 mi de 5% MeOH/AcOEt, y la mezcla heterogénea se agitó a ta por 30 min. El compuesto del título (1.79 g, 90% de rendimiento) se colectó por filtración por succión. 100% puro por CLAR; (M+H)+ = 695. 2+. EJEMPLOS 187 A 197 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 16 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 186. TABLA 16 EJEMPLO 198 Sal sódica de 2- (4- (fosfonooxi) fenil) acetato de ((4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2- f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) carbamoiloxi) metilo A una suspensión de 2- ( 4- ( fosfonooxi ) fenil ) acetato de ( (4- (5- ( ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [l,2,4]triazin-6-carbonil) (propil ) carbamoiloxi ) metilo (0.500 g, 0.720 mmoles) en agua (650 mi) se añadió solución de NaOH hecha de 0.74 mi de solución de NaOH 1.000 N y 8 mi de agua a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 min para llegar a una solución lechosa clara. Esta solución luego se congeló a -78°C, y se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo amorfo blanco. Una forma cristalina de la sal se obtuvo como sigue. Una porción de la sal de sodio amorfa (164 mg) se disolvió en metanol (20 mi) a ta. Una pequeña cantidad de material insoluble se removió de la solución por filtración a través de un acrodisco de Nilón. El filtrado claro se colocó en un vaso de laboratorio de 100 mi, y se añadió alcohol isopropílico (15 mi). La solución resultante se colocó en un cuarto frío (5°C) para que el compuesto se cristalizara. Veinticuatro horas más tarde, el material cristalino blanco (47 mg) se colectó por filtración por succión. EJEMPLOS 199 A 209 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 17 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 198. TABLA 17 EJEMPLO 210 (4-hidroxifenil) acetato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1,2,4] triazin-6- carbonil) (propil) carbamoiloxi) metilo 1. 2- (4- (benciloxi) fenil) acetato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2- ] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) -carbamoiloxi) metilo Una mezcla de la etapa 2 en el ejemplo 14 (0.300 g, 0.501 mmoles) y sal de plata de ácido 2- (4-(benciloxi) fenil) acético (0.350 g, 1.00 mmoles) en tolueno (25 mi) se calentó a reflujo por 16 h. Se añadió sal de plata de ácido 2- (4- (benciloxi) fenil) acético adicional (0.200 g, 0.573 mmoles), y la mezcla se continuó calentando por 24 h adicionales. El material insoluble se removió por filtración por succión a través de Celite® 545. El filtrado se concentró bajo vacio a sequedad. El residuo se disolvió en CH2C12 (3 mi) y a esta solución se añadió TFA (2.5 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó a 0°C por 1 h, y luego se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó con solución de NaHC03 saturada (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro. El compuesto del titulo (0.252 g) se aisló como un sólido blanco por ISCO (12 g, gel de sílice, 40-70% AcOEt/hexano) . Este producto solamente fue 50% puro pero se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2. 2- (4-hidroxifenil) acetato de ( (4- (5- (iclopropilcarbamoil) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-carbonil) (propil) -carbamoiloxi) metilo Una mezcla de 2- (4- (benciloxi) fenil) acetato de ( (4- (5- (ciclopropilcarbamoil ) -2-metilfenilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-6-carbonil) (propil ) carbamoiloxi ) metilo (0.252 g, 50% puro) y 10% Pd/C (75 mg) en THF (20 mi) y MeOH (15 mi) se agitó bajo H2, se proporcionó con un balón de H2, por 3 h. La fase sólida se removió por filtración por succión a través de Celite® 545, y el filtrado se concentró bajo vacio. El compuesto del titulo (18 mg) como un sólido blanco se aisló por CLAR preparativa. EJEMPLOS 211 A 221 Los compuestos mostrados a continuación en la Tabla 18 se pueden preparar de una manera similar a como se describió en el Ejemplo 210. TABLA 18 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque al menos uno de X1, X2 ó X3 es y cualquier X1, X2 ó X3 restante es hidrógeno; A1 y A2 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R1, R3 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -
  3. OR14, -C(=0)NR1 R14a, -NR14R14a, -S02NR14R14a, -NR1 S02NR1 aR14b, NR14aS02R14, -NR1 C(=0)R14a, -NR14C02R14a, -NR1 C (=0) NR14aR14b, halógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido; R4 es independientemente seleccionado de:
  4. R6 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo fenilo y en cada caso es independientemente seleccionado de alquilo opcionalmente sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina , alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 a su vez puede ser adicionalmente sustituido por uno ó dos R18; R14, R14a y R14b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalraente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo, como en -S(=0)R14,' -S02R14, y -NR1 aS02R14 , entonces R14 no es hidrógeno; R18 se selecciona independientemente de alquilo de Ci_ 6, alquenilo de C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino de Ci_4, amino-alquilo de C1-4, hidroxi, hidroxi-alquilo de C1-4, alcoxi, alquiltio de C1-4, arilo, heterociclo, (aril ) alquilo, ariloxi, y ( aril ) alcoxi ; R27 y R28 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; uno de D, E, G, J ó L es =N- y cada D, E, G, J ó L restante es =C-; m es 0, 1, 2 ó 3; n es 0 ó 1; y k es 0, 1 ó 2. 2. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque k es 1 ó 2. 3. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 se selecciona de alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido y heteroarilo de Ci-C¿ opcionalmente sustituido. 4. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es etilo.
  5. 5. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es propilo.
  6. 6. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es ciclopropilo .
  7. 7. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 es iso-oxazol.
  8. 8.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 se selecciona de alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido .
  9. 9. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es etilo.
  10. 10. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es propilo.
  11. 11. - Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es ciclopropilo.
  12. 12.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R3 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido .
  13. 13.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R5 son cada uno hidrógeno y R3 es metilo .
  14. 14.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-C4.
  15. 15.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, y uno ó más portadores, excipientes ó diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.- Un método de tratamiento de un trastorno inflamatorio, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15.
  17. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno inflamatorio se selecciona de asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, diabetes, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis , psoriasis, rechazo de injerto contra hospedador, ateroesclerosis , mieloma múltiple, dolor, isquemia al miocardio y artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis .
  18. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las sales se seleccionan de sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de litio, sales de cloruro de hidrógeno y sales de ácido metan sulfónico.
  19. 19. - El uso de un compuesto de pirrolotriazina sustituido con carbamato de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 como un profármaco para liberar un fármaco de origen que contiene el compuesto pirrolotriazina sustituido después de la eliminación de la porción carbamato en animales ó humanos .
  20. 20. - Un compuesto tiene la fórmula II: -''' (ii), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R7 se selecciona independientemente de: R8 y R9 se seleccionan independientemente de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, ó R8 y R9 se pueden tomar en conjunto para ser lactama opcionalmente sustituida; y n es 0 ó 1.
  21. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R7 es
  22. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R7 es
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R7 es
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