ES2203823T3 - Analogos heptapeptidicos de oxitocina. - Google Patents
Analogos heptapeptidicos de oxitocina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS ANALOGOS DE HEPTAPEPTIDOS O ALGUNAS DE SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y QUE ESTAN CONSTITUIDAS POR UN GRUPO FUNCIONAL HEXAPEPTIDO (S) Y DE UN RADICAL (Z) BE - AMINOALCOHOL CON TERMINACION C UNIDA AL GRUPO FUNCIONAL HEXAPEPTIDO (S) POR UN ENLACE DE AMIDA. EL BE -AMINOALCOHOL (Z) ES - NR - CH (Q) - CH 2 OH. "Q" ES (CH 2 ) N - NH - A. "N" VALE DE 1 A 6. "A" ES H O - C (=NH) NH 2 . "R" ES CH 3 O C 2 H SUB, 5 . EN ESTA FORMULA (S), X ES UN ACIDO AL AMINADO AROMA TICO EN D, E Y ES UN ACIDO AL - AMINADO ALIFATICO, X E Y PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL OXITOCINA. ESTA INVENCION, QUE SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE ESTOS ANALOGOS, SE REFIERE ADEMAS A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS ANALOGOS, LA SINTESIS DE DICHAS COMPOSICIONES Y UN PROCEDIMIENTO DE REGULACION DE LAS CONTRACCIONES UTERINAS.
Description
Análogos heptapeptídicos de oxitocina.
La presente invención se refiere a nuevos
análogos heptapeptídicos (es decir, heptapéptidos en los que el
resto N-terminal está desaminado y el extremo C está
reducido a un alcohol) que presentan actividad antagonista de
oxitocina, útiles, entre otras cosas, para reducir o bloquear la
contracción del músculo uterino asociada con el parto prematuro y
con el dolor menstrual. La invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen estos análogos peptídicos
y a su uso.
La oxitocina es una hormona peptídica. Estimula
la contracción del músculo uterino. Por esta razón, se cree que
está implicada en la etiología del parto prematuro y del dolor
menstrual. Además se cree que los antagonistas de oxitocina serían
útiles en el control de estas situaciones. Se conocen péptidos
antagonistas de oxitocina de potencia y selectividad adecuadas para
uso terapéutico. A menudo están destinados a la administración en
solución acuosa. La fabricación de dosis listas para el uso de
tales antagonistas requiere que las soluciones sean estables durante
períodos prolongados, lo que no es siempre cierto. En tales casos,
el medicamento debe prepararse inmediatamente antes del uso, por
ejemplo, a partir del péptido liofilizado o de su sal
farmacéuticamente aceptable. Este tipo de manipulación no es
conveniente e implica el riesgo de contaminación.
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos
antagonistas de oxitocina que sean análogos heptapeptídicos con una
estabilidad mejorada en un medio acuoso y que conserven al mismo
tiempo la potencia y selectividad adecuadas para tener eficacia
terapéutica.
Es un segundo objeto de la invención proporcionar
composiciones farmacéuticas que contengan dichos nuevos análogos
heptapeptídicos antagonistas de oxitocina y que tengan una
estabilidad y, por lo tanto, una vida media, mejoradas.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un método para el tratamiento de un estado médico
asociado con una contracción uterina inapropiada o excesiva, siendo
dicho método la administración de una composición farmacéutica que
contiene dicho análogo heptapeptídico.
La invención comprende una clase de compuestos
que son análogos heptapeptídicos, composiciones farmacéuticas que
contienen dichos análogos, y el uso de estas composiciones que es
el tratamiento de contracciones uterinas, particularmente en el
contexto del parto prematuro y del dolor menstrual.
Los análogos heptapeptídicos de la invención
tienen un resto S hexapeptídico N-terminal y
un \beta-aminoalcohol Z
C-terminal, que se considera en lo sucesivo el
equivalente formal del séptimo aminoácido del heptapéptido. El resto
S tiene la estructura:
donde Mpa, Ile, Asn, y Abu tienen los
significados que se indican a
continuación:
Mpa | resto de ácido 3-mercaptopropiónico (denominado de otra manera desaminocisteína) |
Ile | resto de isoleucina |
Asn | resto de asparagina |
Abu | resto de ácido \alpha-aminobutírico; |
y donde | |
X es un D-\alpha-aminoácido aromático e | |
Y es un \alpha-aminoácido alifático. |
El aminoalcohol Z tiene la estructura:
\newpage
Z---
\delm{N}{\delm{\para}{R}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{Q}}H---CH_{2}---OH
donde
R es metilo o etilo, y
Q es
-(CH_{2})_{n}-NH-A, donde
n es 1-6 y A es H o -C(=NH)NH_{2}.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales de adición de ácidos, y siempre que estas sales sean
farmacéuticamente aceptables, se incluyen dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos pueden incorporarse en
formulaciones sólidas o líquidas. Los ejemplos de tales
formulaciones incluyen comprimidos, cápsulas, soluciones y
suspensiones. Otros componentes de tales formulaciones pueden
incluir, por ejemplo, diluyentes, dispersantes, conservantes,
agentes tamponantes, agentes aromatizantes y agentes reguladores de
la presión osmótica. Las formulaciones sólidas son particularmente
adecuadas para la administración oral, mientras que las soluciones
son más útiles para inyección (i.v., i.m. o s.c.) o administración
intranasal. Una ventaja particular de los compuestos de la
invención es que sus soluciones son más estables durante un
almacenamiento prolongado que las de los compuestos conocidos
previamente de potencia comparable.
El producto farmacéutico formulado es útil en el
control de las contracciones uterinas. Dos indicaciones en las que
es probable que se necesite tal control son el parto prematuro y el
dolor menstrual. Cuando se usan en el tratamiento del parto
prematuro, los productos farmacéuticos pueden usarse como agentes
tocolíticos agudos después del inicio del parto y como terapia de
mantenimiento para prevenir la recurrencia de tales episodios.
De acuerdo con la presente invención, se
describen análogos heptapeptídicos que presentan una actividad
antagonista de la oxitocina terapéuticamente útil y que tienen una
estabilidad mejorada en un medio acuoso.
Los análogos heptapeptídicos de la invención se
caracterizan por una estructura que comprende un resto S
N-terminal que es un análogo hexapeptídico y un
resto Z C-terminal que es un
\beta-aminoalcohol. La estructura del
\beta-aminoalcohol Z es:
(Z)---NR---
\delm{C}{\delm{\para}{Q}}H---CH_{2}OH
donde Q es
-(CH_{2})_{n}-NH-A-, n es
1-6, y A es H o
-C(=NH)NH_{2},
y donde R es CH_{3} o
C_{2}H_{5};
y el resto S
es:
donde Mpa, Ile, Asn, y Abu tienen los
significados que se indican a
continuación:
Mpa | resto de ácido 3-mercaptopropiónico (denominado de otra manera desaminocisteína) |
Ile | resto de isoleucina |
Asn | resto de asparagina |
Abu | resto de ácido \alpha-aminobutírico; |
y donde | |
X es un D-\alpha-aminoácido aromático; e | |
Y es un \alpha-aminoácido alifático. |
Por un \alpha-aminoácido
aromático se entiende un \alpha-aminoácido en el
que la cadena lateral incluye un sistema de anillo aromático. Tal
sistema puede ser carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o
condensado. Los ejemplos de \alpha-aminoácidos
aromáticos incluyen (pero sin limitación) fenilalanina, tirosina,
(O-etil)tirosina, triptófano,
\beta-(2-naftil)alanina y fenilglicina.
Debe tenerse en cuenta que el resto X tiene la configuración D no
natural en los compuestos de la invención.
Por \alpha-aminoácido alifático
se entiende un \alpha-aminoácido en el que la
cadena lateral sólo tiene átomos de carbono e hidrógeno. Tales
cadenas laterales incluirán grupos alquilo y cicloalquilo. Pueden
estar insaturados, pero no pueden incluir restos aromáticos. Se
incluyen cadenas laterales de 1 a 12 átomos de carbono, aunque el
intervalo preferido es de 3-7 átomos de carbono. Los
ejemplos de \alpha-aminoácidos alifáticos
incluyen (pero sin limitación) alanina, valina, leucina,
ciclohexilglicina y adamantilalanina. El resto Y tiene la
configuración L natural.
En la estructura del resto S análogo
hexapeptídico, la línea que une los restos Mpa y Abu tiene su
significado convencional. Significa que existe un enlace covalente
que une los extremos de las cadenas laterales de estos dos restos.
En este caso, el átomo de azufre del resto Mpa está unido a través
de un enlace covalente al átomo de carbono \gamma con respecto a
la posición 4-) del resto Abu.
El resto aminoalcohol Z incluye un centro
estereogénico y, por lo tanto, puede existir en dos formas
epiméricas, R y S, correspondientes a los isómeros D y
L de los aminoácidos relacionados. Dentro del alcance de esta
invención se incluyen análogos heptapeptídicos con cualquiera de
estos isómeros, así como también mezclas de epímeros.
Preferiblemente, el resto aminoalcohol está presente como un solo
epímero, y preferiblemente tiene la configuración S.
En el contexto de la presente invención, el resto
Mpa y el aminoalcohol Z se consideran equivalentes formales
de \alpha-aminoácidos y, por consiguiente, los
compuestos de la invención se denominan análogos
heptapeptídicos.
En una realización preferida de la invención, X
es un resto de D-triptófano o un resto de
\beta-(2-naftil)-D-alanina.
En otra realización preferida de la invención, Y
es un resto de uno de los siguientes: valina, leucina, isoleucina,
aloisoleucina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, y
(\beta,\beta-dietil)alanina.
En otra realización preferida de la invención, n
está en el intervalo 2-4.
En una realización más preferida de la invención,
X es un resto de D-triptófano o un resto de
\beta-(2-naftil)-D-alanina
e Y es un resto de uno de los siguientes: valina, leucina,
isoleucina, aloisoleucina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina y
(\beta,\beta-dietil)alanina.
En otra realización preferida de la invención, X
es un resto de
D-\alpha-aminoácido aromático e Y
es un resto de uno de los siguientes: leucina, valina, isoleucina,
aloisoleucina, \beta,\beta-dietilalanina,
ciclohexilalanina y ciclohexilglicina.
Una realización particularmente preferida de la
invención es un análogo peptídico seleccionado entre:
donde se han usado las siguientes
abreviaturas:
D-Trp | resto de D-triptófano |
alloIle | resto de aloisoleucina |
Ala(3,3-diethyl) | resto de (\beta,\beta-dietil)alanina |
D-Nal | resto de \beta-(2-naftil)-D-alanina |
Leu | resto de leucina |
Val | resto de valina |
Cha | resto de \beta-ciclohexilalanina |
Una realización más preferida de la invención es
el análogo peptídico:
Los compuestos de la invención contienen un sitio
básico (amina o guanidina) y de esta manera pueden formar sales con
ácidos, conservando estas sales las propiedades farmacológicas de
las bases libres. Por consiguiente, tales sales están incluidas
dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de tales sales
incluyen (pero sin limitación) clorhidrato, bromhidrato, sulfato,
acetato, citrato, benzoato, trifluoroacetato y metanosulfonato.
De acuerdo con la invención también se describen
composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad
farmacológicamente eficaz de al menos uno de los análogos
heptapeptídicos antagonistas de oxitocina descritos anteriormente.
La composición también puede incluir aditivos farmacéuticamente
aceptables tales como conservantes, diluyentes, agentes de
dispersión, agentes para promover la absorción en la mucosa (de los
que se describen ejemplos en Merkus, F.W.H.M. et al., J. Controlled
Release 24, 201-208, 1993, y que incluyen
tensioactivos, ácidos biliares, fusidatos, fosfolípidos y
ciclodextrinas), agentes tamponantes y aromatizantes. Tales
composiciones pueden formularse como sólidos (por ejemplo, como
comprimidos, cápsulas o polvos) o como líquidos (por ejemplo, como
soluciones o suspensiones) que, como se considera en este
documento, incluyen cremas y pomadas, para administración oral o
parenteral. Pueden ser vías adecuadas para la dosificación la
administración oral (incluyendo sublingual y bucal), intranasal,
pulmonar, transdérmica, rectal, vaginal, subcutánea, intramuscular e
intravenosa.
Una composición preferida de acuerdo con la
invención es una solución acuosa estéril de un análogo
heptapeptídico como se ha descrito anteriormente, y particularmente
una solución isotónica salina adecuada para la administración
intranasal o por inyección intravenosa. La solución puede contener
un agente tamponante para mantener el pH de la solución en el
intervalo de 3,0 a 7,0, y preferiblemente en el intervalo de 3,5 a
5,5. El tampón es, por ejemplo, un tampón fosfato/citrato.
Otra composición preferida de acuerdo con la
invención es un comprimido para administración oral. Se prefiere
particularmente un comprimido recubierto con una substancia que es
substancialmente insoluble a un pH de 5,0 y menor, como el presente
en el estómago, pero que se disuelve al valor de pH más neutro del
intestino delgado para liberar el análogo peptídico para su
absorción. En los documentos WO 94/2/286 y WO 95/25534 se describen
ejemplos de tales recubrimientos que se incorporan en esta memoria
descriptiva como referencia.
Una descripción adicional de la invención es un
método para reducir o detener las contracciones indeseadas de los
músculos del útero. Este método es la administración al sujeto de
una cantidad eficaz de uno de los análogos heptapeptídicos
antagonistas de oxitocina de la invención, preferiblemente
formulado como una de las composiciones descritas anteriormente.
Será evidente que esta descripción de la invención es igualmente la
descripción de un uso para los compuestos y formulaciones de la
invención.
Una realización particularmente preferida de la
invención es un método para detener las contracciones del útero en
un parto prematuro. Después de la intervención inicial, que
implicará un período de 1-3 días, el tratamiento
puede continuarse para prevenir la recurrencia del parto hasta el
momento que el médico a cargo del caso considere oportuno. De esta
forma, hay dos aspectos de esta realización, un uso tocolítico
agudo y un uso terapéutico de mantenimiento.
Otra realización preferida de la invención es un
método para reducir las contracciones dolorosas del útero asociadas
con la menstruación.
La cantidad de análogo heptapeptídico que
constituye una dosis terapéuticamente eficaz dependerá de varios
factores. La vía de administración será una consideración
importante. Es probable que la inyección intravenosa sea la vía de
administración más eficaz, mientras que se puede esperar que la
administración intranasal sea más eficaz que la dosificación oral.
Por consiguiente, se necesitará menos compuesto para una sola dosis
intravenosa que para una sola dosis intranasal, y se necesitará más
compuesto para una sola dosis oral. El médico a cargo del caso
también tendrá que tener en cuenta factores tales como la edad, el
peso y el estado de salud del paciente. También es probable que el
tratamiento del dolor menstrual requiera menos compuesto que el
parto prematuro. La cantidad de compuesto que constituye una sola
dosis eficaz para tratamiento intravenoso de una mujer media en caso
de parto prematuro es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente
500 mg, y preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
200 mg, en un período de 24 horas.
Los análogos heptapeptídicos de la presente
invención inhiben selectivamente las contracciones del músculo
uterino y no tienen las propiedades indeseables de los agonistas de
oxitocina. También tienen pocos efectos antidiuréticos, hipotensivos
o hipertensivos, o carecen de estos efectos, que podrían ser
efectos secundarios de los análogos de oxitocina y de la hormona
relacionada vasopresina. Son comparables en potencia a los
compuestos conocidos en la técnica a los que más se parecen
estructuralmente. Difieren de estos compuestos, que se describen en
el documento WO95/02609, en la naturaleza del resto
C-terminal. Los compuestos conocidos tienen una
función carboxamida
(-CONH_{2}) donde los compuestos de la presente invención tienen un alcohol primario (-CH_{2}OH). Los compuestos de la presente invención son superiores a los del documento WO95/02609 con respecto a su estabilidad, particularmente en medio acuoso. Esto es claramente una ventaja cuando el compuesto se va a formular como una solución acuosa que, por consiguiente, tendrá una mayor vida media y tendrá requisitos menos estrictos de refrigeración, pero también es una ventaja en los procesos de fabricación y formulación, que implicarán períodos en los que el compuesto está en solución aunque la composición final sea un sólido.
(-CONH_{2}) donde los compuestos de la presente invención tienen un alcohol primario (-CH_{2}OH). Los compuestos de la presente invención son superiores a los del documento WO95/02609 con respecto a su estabilidad, particularmente en medio acuoso. Esto es claramente una ventaja cuando el compuesto se va a formular como una solución acuosa que, por consiguiente, tendrá una mayor vida media y tendrá requisitos menos estrictos de refrigeración, pero también es una ventaja en los procesos de fabricación y formulación, que implicarán períodos en los que el compuesto está en solución aunque la composición final sea un sólido.
Otros derivados de vasotocina para uso en el
tratamiento terapéutico de las contracciones del músculo uterino se
describen en el documento WO-A-92
009 96 y están comprendidos por la fórmula (I), distinguiéndose las
estructuras de los compuestos de los compuestos de la presente
invención por al menos una característica.
Aunque anteriormente se ha subrayado que los
compuestos de la invención son particularmente útiles en el control
de las contracciones del músculo uterino, una persona familiarizada
con la técnica apreciará que también son posibles otros usos
terapéuticos de antagonistas de oxitocina. Por ejemplo, otra diana
para la acción de la oxitocina es la glándula mamaria, en la que
promueve la salida de leche. Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención podrían usarse para controlar una lactancia
inapropiada. También podrían ser útiles en el control de ciertos
tumores, particularmente tumores de mama y metástasis secundarias
derivadas de un tumor de mama primario. Otro objetivo terapéutico
podría ser la hiperplasia prostática. También se ha sugerido que la
oxitocina está implicada en el desarrollo luteal y en la
facilitación del transporte del esperma después del coito. De esto
se puede deducir que los compuestos de la invención podrían ser
útiles como anticonceptivos o como agentes reguladores de la
fertilidad. Otra diana periférica de la oxitocina es el sistema
inmune. Por lo tanto, los antagonistas de oxitocina son
potencialmente útiles como agentes inmunomoduladores y
anti-inflamatorios. La oxitocina también está
presente en el cerebro, donde se ha sugerido que tiene un papel en
la etiología de diversas afecciones tales como la disfunción
eréctil psicogénica, la esquizofrenia y deficiencias
neuropsicológicas inducidas por el alcohol. En algunas especies ha
demostrado tener un efecto sobre el comportamiento social complejo.
Por consiguiente, los compuestos de la invención podrían usarse,
por ejemplo, como anti-psicóticos o agentes
potenciadores de la cognición. Se pretende que el uso de los
compuestos de la invención en cualquiera de estas situaciones
terapéuticas esté dentro del alcance de esta descripción.
A continuación, la invención se describirá en
general y por medio de ejemplos específicos. Debe entenderse que
esta memoria descriptiva no pretende limitar el alcance de la
invención, y que igualmente están dentro de este alcance las
variaciones conocidas en la técnica que el especialista considere
equivalentes.
Las transformaciones químicas necesarias para
efectuar la síntesis de los compuestos de la invención son bien
conocidas en la técnica. Son particularmente relevantes las técnicas
de química de péptidos en solución y en soportes sólidos. Se
describen métodos en fase de solución en las referencias que se
indican a continuación:
Law, H.B. y Du Vigneaud, V., J.
Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581,
1960;
ZhuZe, A.L. et al., Coll. Czech.
Chem. Comm. 29, 2648-2662, 1964;
y
Larsson, L.-E. et al., J. Med.
Chem. 21, 352-356, 1978.
Se describen métodos en fase sólida en:
Merrifield, R.B., J. Am. Chem. Soc.
85, 2149, 1963;
Merrifield, R.B., Biochemistry 3, 1385, 1964; y
König, W. y Geiger. R., Chem.
Ver. 103, 788, 1970.
La ruta usada por los inventores se describe a
grandes rasgos a continuación y después se ilustra con detalle.
Para una persona familiarizada con la práctica de la química de
péptidos será evidente que puede cambiarse el orden en el que se
realizan algunas de las transformaciones. No es la intención de los
inventores excluir tales variaciones obvias del alcance de la
invención.
La mayoría de las veces, el material de partida
será un N-alquil aminoácido protegido de fórmula
general 1.
R y n se seleccionan entre las posibilidades
indicadas anteriormente. P^{1} es un grupo protector de
nitrógeno. Una selección particularmente preferida para P^{1} es
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc).
Cuando en el compuesto diana A tiene que ser H,
entonces P^{2} es un grupo protector de nitrógeno distinguible de
P^{1} (por ejemplo, benciloxicarbonilo) y P^{3} es H o igual
que P^{2}, o P^{2} y P^{3} juntos son un grupo protector
divalente para el nitrógeno (por ejemplo, ftaloílo).
Cuando A va a ser -C(=NH)NH_{2}, P^{2}
es H o un grupo protector como se ha indicado anteriormente y
P^{3} es
-C(=NP^{4})NH_{2}, donde P^{4} es un grupo protector, y preferiblemente es igual que P^{2}. Para el especialista será evidente que estas guanidinas protegidas pueden existir como tautómeros e isómeros posicionales. Aunque -(CH_{2})_{n}-N(P^{2})P^{3} se ha definido como 2^{A}, los isómeros 2^{B}, 2^{C} y 2^{D} pueden considerarse equivalentes a esta estructura para los fines de esta descripción.
-C(=NP^{4})NH_{2}, donde P^{4} es un grupo protector, y preferiblemente es igual que P^{2}. Para el especialista será evidente que estas guanidinas protegidas pueden existir como tautómeros e isómeros posicionales. Aunque -(CH_{2})_{n}-N(P^{2})P^{3} se ha definido como 2^{A}, los isómeros 2^{B}, 2^{C} y 2^{D} pueden considerarse equivalentes a esta estructura para los fines de esta descripción.
Cuando los N-alquil aminoácidos
protegidos de fórmula general 1 no estén disponibles en el
mercado, pueden prepararse por métodos descritos en la bibliografía,
o por métodos análogos a los mismos.
Suponiendo que se van a usar métodos en fase
sólida, el aminoácido 1 se une a una resina adecuada para
dar 3 como un primer intermedio.
donde Res representa la resina
polimérica
P^{1} se escinde y se acopla FmocAbu
(SCH_{2}CH_{2}CO_{2}t-Bu)OH para dar
4.
El péptido se extiende por acoplamiento
secuencial con FmocAsn, FmocY, FmocIle y después BocX. Cuando X es
D-Trp, es ventajoso proteger el nitrógeno del indol
como su derivado formilo. El uso de protección Boc para este
aminoácido permite la escisión simultánea del éster
t-butílico y el grupo protector
N-terminal. En esta etapa, está presente el
intermedio 5.
El péptido se escinde de la resina usando
condiciones convencionales apropiadas y después se esterifica, por
ejemplo, por tratamiento con bromuro de bencilo para dar el éster
bencílico 6.
Esto puede escribirse como
El grupo Boc y el éster
t-butílico se escinden por tratamiento ácido, y la
amina y los grupos ácidos resultantes se condensan para formar el
macrociclo. Después, el éster bencílico se reduce para dar el
alcohol primario del compuesto diana, por ejemplo, mediante reacción
con borohidruro sódico en isopropanol acuoso. Convenientemente,
durante esta conversión también puede conseguirse la eliminación de
los grupos protectores restantes. Si no es el caso, es necesaria una
etapa final de desprotección. El producto se aisla y se purifica
usando técnicas convencionales.
Los siguientes ejemplos específicos se prepararon
de acuerdo con este esquema general. Son representativos de los
compuestos de la presente invención. Se usan las siguientes
abreviaturas:
TBTU | tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio |
Boc | terc-butiloxicarbonilo |
Fmoc | 9-fluorenilmetiloxicarbonilo |
TFA | ácido trifluoroacético |
DMF | dimetilformamida |
DBU | 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno |
Bn | bencilo |
Orn | ornitina |
Pht | ftaloílo |
Los aminoácidos protegidos se obtuvieron como se
indica a continuación:
FmocAbu
(SCH_{2}CH_{2}CO_{2}t-Bu) se preparó de
acuerdo con Prochazka, E. et al., Coll. Czech. Comm. 57,
1335, 1992;
FmocN^{\alpha}MeOrn (Pht) se preparó por
analogía con la ruta usada para el derivado de lisina por
Freidinger, R. M. et al., J. Org. Chem. 48, 77, 1983;
Fmoc-alloIle se preparó de
acuerdo con Ten Kortenaar, P.B.W. et al., Int. J. Peptide Protein
Res. 27, 398, 1986;
FmocAla(3,3-dietilo)
se preparó de acuerdo con Eisler, K. et al., Coll. Czech. Chem.
Comm. 31, 4563, 1966;
Boc-D-Trp(CHO);
Boc-D-Nal; FmocAsn; FmocIle;
FmocVal; FmocLeu; FmocCha son de Bachem (CH y USA)
El péptido Ia se sintetizó usando la
metodología de fase sólida sobre una resina de
o-clorotritilo y con la estrategia de Fmoc.
Se unió a la resina el primer aminoácido,
FmocN^{\alpha}MeOrn(Pht)OH. La escisión del grupo
Fmoc se consiguió con DBU al 2% en DMF. Se acoplaron secuencialmente
otros restos, terminando con
Boc-D-Trp(CHO)OH. El
péptido unido a la resina se trató con una mezcla de ácido
acético/trifluoroetanol/diclorometano (1:2:7), después la mezcla se
filtró y el filtrado se evaporó y se liofilizó. El ácido del
péptido resultante se esterificó por reacción con bromuro de
bencilo (2 eq.) y diisopropiletilamina (2,5 eq) en DMF durante 27
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se liofilizó en ácido
acético.
El grupo Boc N-terminal y el
éster t-butílico de Ia se escindieron
mediante tratamiento con TFA al 95%/anisol al 2,5%/agua al 2,5%
durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El TFA se evaporó y el
producto se precipitó por la adición de éter dietílico. El péptido
se cicló por tratamiento con TBTU (1 eq) y
N-metilmorfolina (17 eq) en DMF a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y el péptido Ib se purificó por
cromatografía de fase inversa.
El éster bencílico Ib purificado se trató
con NaBH_{4} (7 eq) en solución en una mezcla de isopropanol/agua
(6:1) a temperatura ambiente durante 22 horas en una atmósfera de
gas inerte. Se añadió ácido acético (18 eq) y la mezcla se calentó a
80ºC durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el péptido
Ic del producto (= "péptido I") se purificó por
cromatografía líquida de fase inversa: fase estacionaria; Kromasil®
13\mu o 5\mu, 100 \ring{A}, C_{18} o C_{8} (EKA Nobel,
Suecia): fase móvil; acetonitrilo/TFA al 0,1% en agua. Rendimiento
14 mg. La espectrometría de masas (ionización de
electronebulización, análisis de captador de iones, modo positivo)
indicó una masa molecular de acuerdo con la estructura propuesta
(encontrada m/z = 830,5 [MH^{+}]; calculada para
[C_{40}H_{63}N_{9}O_{8}+H^{+}] m/z = 830,5).
Ejemplos II -
VII
Usando el mismo método que en el ejemplo I, y
substituyendo
Boc-D-Trp(CHO)OH y
Fmoc-alloIleOH por los aminoácidos protegidos
apropiados, se prepararon los péptidos indicados en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Péptido | X | Y | Espectrometría de masas | |
Calc. MH^{+} | Encontrado | |||
II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
III | D-Trp | Val | 816,4 | 816,4 |
IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
V | D-Trp | Ile | 830,5 | 830,5 |
VI | D-Nal | alloIle | 841,5 | 841,5 |
VII | D-Trp | Ala (3,3-diethyl) | 844,5 | 844,5 |
Se prepararon varias amidas de péptidos de
referencia de acuerdo con los métodos descritos en el documento
WO95/02609 para comparar las propiedades de la presente invención
con las conocidas en la técnica. Estos péptidos de referencia se
indican en la tabla 2.
\newpage
Péptido | X | Y |
r-IX | D-Trp | alloIle |
r-X | D-Trp | Val |
r-XI | D-Nal | alloIle |
Usando el método del ejemplo I, pero
substituyendo el N^{\alpha}-metil aminoácido por
N^{\alpha}-etilornitina, se preparó el siguiente
péptido (encontrado m/z = 855,1 [MH^{+}]; calculado para
[C_{41}H_{65}N_{9}O_{8}S+H^{+}] m/x = 855,5).
Péptido
VIII
Los compuestos de la presente invención pueden
evaluarse en varios sistemas biológicos in vitro e in
vivo. Estos sistemas de ensayo se seleccionan por tener la
mayor relevancia posible para el paciente humano.
Se expresaron receptores de oxitocina humana
recombinantes en células CHO o HEK293 usando técnicas de biología
molecular convencionales. Se preparó una fracción de membrana y se
incubó en presencia de [^{125}I]-oxitocina y
concentraciones variables de análogo heptapeptídico. Después, las
membranas se aislaron por filtración y se contó la radiactividad
para determinar la unión de oxitocina. Se determinó una constante
de inhibición K_{i} para el análogo. Los resultados obtenidos se
presentan en la tabla 3.
Ensayo del receptor de oxitocina; constantes de inhibición K_{i} | |
Péptido | K_{i}(nM): media \pm SEM |
I | 0,25 \pm 0,16 |
II | 3,2 \pm 0,75 |
III | 0,80 \pm 0,30 |
IV | 7,0 \pm 1,85 |
V | 1,4 \pm 0,15 |
VI | 0,1 \pm 0,0 |
VII | 2,4 \pm 0,85 |
Se cortó en tiras tejido de músculo uterino de
una mujer en la última fase del embarazo a la que se le estaba
practicando una cesárea, y las tiras se montaron en un baño de
tejido rellenado con tampón de Krebs-Ringer y
oxigenado con gas carbógeno (95% de O_{2} + 5% de CO_{2}). Los
cambios en la tensión isométrica del músculo detectados con un
transductor de tensión se registraron en un polígrafo Grass.
Se registró la curva de
concentración-efecto de la oxitocina. El efecto
medido en este caso corresponde al valor neto de la curva de
contracción integrada durante el período de 10 minutos posterior a
la administración del agonista (es decir, oxitocina). Se seleccionó
una concentración de oxitocina que proporcionaba al menos la mitad
de la respuesta máxima. Esta concentración de agonista se
administró al tejido en presencia de distintas concentraciones de
análogo heptapeptídico antagonista y se registró la respuesta. La
concentración de antagonista requerida para reducir la respuesta a
un 50% de su valor de control se determinó mediante un análisis de
regresión y se proporciona en este documento como un valor de
IC_{50}. [valor de IC_{50} = concentración de antagonista que se
requiere para reducir el efecto de un dosis de agonista dada en un
50%]. Los resultados se proporcionan en la tabla 4.
Inhibición del efecto agonista (modelo de útero) | |
Péptido | IC_{50}, modelo de útero humano (nM) |
I | 5 \pm 1 |
r-V_{I}II | 18 \pm 3 |
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley (de aprox.
250 g) en la fase estro natural con Inactin (0,5 mg/100 g de peso
corporal, i.p.). La actividad del miometrio se midió con la ayuda
de un catéter fijado en la cavidad uterina y relleno de solución de
Locke modificada. El catéter se conectó a un transductor de fuerza
Statham P23d y las contracciones se registraron en un polígrafo
Grass (modelo 7D).
Se registró la curva de
dosis-respuesta para la oxitocina (2x10^{-4} -
5x10^{-3} \mumol/kg). En este caso, la respuesta se cuantificó
por medio de la integración de la curva durante los 15 minutos
posteriores a la inyección del agonista. Se seleccionó una dosis de
oxitocina que proporcionaba un efecto correspondiente a una presión
de contracción intraluminal de 10 - 30 mm Hg y dentro de la sección
lineal de la curva. Esta dosis de oxitocina se administró al animal
junto con al menos dos dosis diferentes de antagonista y se
registró el efecto. La dosis de antagonista que reduce el efecto del
agonista a un 50% de su nivel de control se determinó por
interpolación y se proporciona en este documento como un valor de
ID_{50} [valor de ID_{50} = dosis de antagonista que se requiere
para reducir el efecto de una dosis de agonista dada en un 50%].
Los resultados se proporcionan en la tabla 5.
En este modelo también se calculó la duración de
la acción de los antagonistas. Se seleccionó una dosis de oxitocina
(2x10^{-4} - 5x10^{-3}) que proporcionaba un efecto
correspondiente a la mitad del efecto máximo (esta dosis es la
ED_{50}). El efecto determinado aquí es el mismo que para la
determinación de la ID_{50} definida anteriormente. Se seleccionó
una dosis de antagonista (8x10^{-4} - 4x10^{-3} \mumol/kg)
para proporcionar una inhibición de al menos un 50% de la respuesta
al agonista. Al comienzo del experimento, se
co-administraron dosis individuales de agonista y
antagonista. Después, se administraron dosis del agonista solo a
intervalos de 20 minutos y se midió la respuesta. El tiempo
necesario para que la inhibición del efecto agonista se redujera al
25% de su valor de partida se determinó por interpolación y se
proporciona aquí como el valor de t_{75}. [valor de t_{75} =
período de tiempo que se necesita para que la eficacia de una sola
dosis se reduzca en un 75%]. Los resultados se presentan en la tabla
5.
Inhibición del efecto agonista (modelo de rata in vivo) | ||
Péptido | ID_{50}, modelo de rata (nmol/kg) | t_{75}, modelo de rata (min) |
I | 2,9 \pm 0,3 | 169 \pm 2 |
r-IX | 2,9 \pm 0,3 | 180 \pm 9 |
Por los resultados presentados en las tablas
3-5, es evidente que los compuestos de la presente
invención son al menos tan buenos como los compuestos anteriores en
el modelo de rata, tanto en términos de potencia como de duración
de la acción, y que son superiores a los compuestos anteriores en
el modelo humano más relevante.
Se prepararon las siguientes soluciones:
Solución A (ácido cítrico 0,02 M) | |
ácido cítrico monohidrato | 0,42 g |
agua destilada ad | 100 ml |
Solución B (hidrógeno fosfato disódico 0,04 M) | |
Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O | 0,712 g |
agua destilada ad | 100 ml |
A 27 ml de solución A se le añaden 23 ml de
solución B, 0,81 g de NaCl y 0,322 g de acetato de péptido I. El pH
se ajusta a 4,5 con solución A, y después se añade agua destilada
para dar un volumen total de 100 ml. Finalmente, la mezcla se filtra
a través de un Sterivex-GV de 0,22 \mum. Esto
proporciona una solución isotónica que contiene
0,3 mg/ml de péptido I (calculado como la base libre) adecuada para inyección intravenosa.
0,3 mg/ml de péptido I (calculado como la base libre) adecuada para inyección intravenosa.
Se combinaron los siguientes componentes:
acetato de péptido I | 108 mg |
manitol | 7,7 g |
lactosa | 6,0 g |
celulosa microcristalina | 6,0 g |
carboximetilcelulosa reticulada | 200 mg |
talco | 800 mg |
estearato de magnesio | 200 mg |
polivinilpirrolidona/etanol | cantidad necesaria |
La mezcla se transformó en comprimidos usando
métodos convencionales. La mezcla es suficiente para preparar 100
comprimidos que contienen, cada uno, 1 mg de péptido I (calculado
como base libre).
Se recubrieron 25 de los comprimidos mencionados
anteriormente por medio de un pulverizador de aire con 100 mg de
acetato ftalato de celulosa (4 mg por comprimido).
También es útil en la invención la composición
descrita en el documento WO95/25534, en la que el agente activo
(desmopresina, por ejemplo) puede substituirse por los compuestos
de acuerdo con la presente invención. La adaptación de esta
composición para manejar las mayores cantidades de agente activo
que se tienen que incorporar en el comprimido está dentro de las
capacidades del especialista en la técnica.
Se prepararon soluciones de análogos
heptapeptídicos de la presente invención con composiciones
representativas de formulaciones acuosas. Las soluciones se
almacenaron durante varias semanas a 50ºC y se extrajeron alícuotas
periódicamente para su análisis por HPLC. Los péptidos de
referencia se estudiaron en paralelo. La degradación se determinó
como la pérdida de péptido (% en peso por semana), independiente de
la naturaleza de los productos de descomposición. Los resultados se
presentan en la tabla 6.
Ensayo de estabilidad | ||
Péptido | Composición de la solución de ensayo | Degradación a 50ºC (% en peso/semana) |
I | tampón citrato/fosfato isotónico, pH 4,5 | 0,4 |
r-IX | como antes | 2,9 |
III | como antes | 0,7 |
r-X | como antes | 4,3 |
VI | como antes | 1,2 |
r-XI | igual | 4,0 |
Los resultados presentados anteriormente indican
claramente que los compuestos de la invención son más estables en
solución que los compuestos descritos previamente. En la práctica,
esta mayor estabilidad significa que las formulaciones acuosas
tendrán una mayor vida media y serán menos exigentes en sus
requisitos de almacenamiento refrigerado. Además del ahorro
económico resultante, se obtendrán beneficios tanto en la
conveniencia como en la seguridad debido a que se reducirá la
necesidad de preparar dosis inmediatamente antes de la
administración.
También se beneficiará el proceso de fabricación,
ya que los compuestos serán más resistentes a la descomposición
durante y después de la purificación.
Claims (30)
1. Un análogo heptapeptídico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene actividad
antagonista de la oxitocina y que consta de un resto hexapeptídico
S y un resto de \beta-aminoalcohol
C-terminal Z unido al resto S por un
enlace amida, donde el \beta-aminoalcohol Z
es:
(Z)---NR---
\delm{C}{\delm{\para}{Q}}H---CH_{2}OH
donde Q es
(CH_{2})_{n}-NH-A-, n es
1-6 y A es H o
-C(=NH)NH_{2},
y donde R es CH_{3} o
C_{2}H_{5};
y el resto S
es:
donde Mpa, Ile, Asn, y Abu tienen los
significados que se indican a
continuación:
2. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
1, donde X es el resto amino acilo de D-triptófano
o
\beta-(2-naftil)-D-alanina.
3. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
2, donde Y es el resto amino acilo de leucina, valina, isoleucina,
aloisoleucina, \beta, \beta-dietilalanina,
ciclohexilalanina o ciclohexilglicina.
4. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
1, donde Y es el resto amino acilo de leucina, valina, isoleucina,
aloisoleucina, \beta, \beta-dietilalanina,
ciclohexilalanina, o ciclohexilglicina.
5. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
4, donde n es 2, 3 ó 4.
6. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
1, donde n es 2, 3 ó 4.
7. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
6, donde X es el resto amino acilo de D-triptófano
o
\beta-(2-naftil)-D-alanina.
8. El análogo heptapeptídico de la reivindicación
1, donde X es el resto amino acilo de D-triptófano
o
\beta-(2-naftil)-D-alanina,
Y es el resto amino acilo de leucina, valina, isoleucina,
aloisoleucina, \beta,\beta-dietilalanina,
ciclohexilalanina o ciclohexilglicina, y n es 2, 3 ó 4.
9. Un análogo heptapeptídico de acuerdo con la
reivindicación 8, seleccionado entre:
10. El análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1, que tiene la estructura:
11.El análogo heptapeptídico de la reivindicación
1, que tiene la estructura:
\newpage
12. El análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1, que tiene la estructura:
13. El análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1, que tiene la estructura:
14. El análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1, que tiene la estructura:
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacológicamente eficaz de un análogo heptapeptídico
de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
16. La composición de la reivindicación 15, que
es una solución acuosa para administración nasal, subcutánea o
intravenosa.
17. La composición de la reivindicación 15, donde
el vehículo incluye un agente tamponante.
18. La composición de la reivindicación 15, en
forma de un comprimido, una cápsula, gránulos, y similares, para
administración oral.
19. El uso de un análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para reducir
o bloquear la contracción del músculo uterino.
20. El uso de la composición de la reivindicación
15, para la fabricación de un medicamento para reducir o bloquear
la contracción del músculo uterino.
21. El uso de la reivindicación 20, donde la
contracción del músculo uterino está asociada con el parto
prematuro.
22. El uso de la reivindicación 20, donde la
contracción del músculo uterino está asociada con el dolor
menstrual.
23. El uso de la composición de la reivindicación
15, para la fabricación de un medicamento para la administración a
una mujer en parto prematuro.
24. El uso de un análogo heptapeptídico de la
reivindicación 1, para el tratamiento de neoplasias e hiperplasias,
esquizofrenia, trastornos del comportamiento, disfunción eréctil,
inflamación y expulsión inapropiada de leche, o como agente
potenciador de la cognición, inmunomodulador, o regulador de la
fertilidad.
25. Un método para preparar un análogo
heptapeptídico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que tiene actividad antagonista de oxitocina y que consta de un
resto hexapeptídico S y un resto de
\beta-aminoalcohol C-terminal
Z unido al resto S por un enlace amida, donde el
\beta-aminoalcohol Z es:
(Z)---NR---
\delm{C}{\delm{\para}{Q}}H---CH_{2}OH
donde Q es
(CH_{2})_{n}-NH-A-, n es
1-6 y A es H o -C(=NH)NH_{2}, y donde R es
CH_{3} o C_{2}H_{5}; y el resto S
es:
donde Mpa, Ile, Asn, y Abu tienen los
significados que se indican a
continuación:
por reducción de un compuesto correspondiente en
el que Z es Y:
(Y)---NR^{1}---
\melm{\delm{\para}{M}}{C}{}H—CO---OBn
donde M es
(CH_{2})_{n}-N(Pht) o
-(CH_{2})_{n}-N(P)-C(=NP)NP_{2},
donde uno o dos de los grupos P son grupos protectores de
nitrógeno y el resto son hidrógenos, n es 1-6, y
R^{1} es CH_{3} o C_{2}H_{5}, usando una sal borohidruro o
un borohidruro substituido o
borano.
26. El método de la reivindicación 25, donde el
borohidruro es NaBH_{4}.
27. Un método para preparar una composición
farmacéutica destinada para el tratamiento de parto prematuro y del
dolor menstrual, neoplasias e hiperplasias, esquizofrenia,
trastornos del comportamiento, disfunción eréctil, inflamación y
expulsión inapropiada de leche, o como agente potenciador de la
cognición, inmunomodulador, o regulador de fertilidad, comprendiendo
el método la combinación de un análogo heptapeptídico, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene actividad
antagonista de la oxitocina y consta de un resto hexapeptídico
S y un resto de \beta-aminoalcohol
C-terminal Z unido al resto S por un enlace
amida, donde el \beta-aminoalcohol Z
es:
(Z)---NR---
\delm{C}{\delm{\para}{Q}}H---CH_{2}OH
donde Q es
(CH_{2})_{n}-NH-A-, n es
1-6 y A es H o
-C(=NH)NH_{2},
y donde R es CH_{3} o
C_{2}H_{5};
y el resto S
es:
donde Mpa, Ile, Asn y Abu tienen los significados
que se indican a
continuación:
con un aditivo farmacéuticamente
aceptable.
28. El método de la reivindicación 27, donde la
composición es una mezcla íntima del análogo heptapeptídico o una
sal del mismo y el aditivo.
29. El método de la reivindicación 28, que
comprende cubrir dicha mezcla con un recubrimiento entérico, en
particular un recubrimiento entérico que no se disuelva fácilmente
a pH 5,0 y menor.
30. El método de la reivindicación 28 ó 29, que
comprende formar comprimidos o granular la mezcla y/o introducirla
en una cápsula.
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