CZ299532B6 - Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, zpusob prípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a zpusob prípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog - Google Patents
Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, zpusob prípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a zpusob prípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299532B6 CZ299532B6 CZ0183299A CZ183299A CZ299532B6 CZ 299532 B6 CZ299532 B6 CZ 299532B6 CZ 0183299 A CZ0183299 A CZ 0183299A CZ 183299 A CZ183299 A CZ 183299A CZ 299532 B6 CZ299532 B6 CZ 299532B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- abu
- asn
- ile
- heptapeptide
- mpa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Heptapeptidové analogy nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli mají antagonizující úcinnost protioxytocinu a sestávají z hexapeptidové cásti S a C-koncové .beta.-aminoalkoholové cásti Z navázané na cást S pres amidovou vazbu, ve kterých .beta.-aminoalkohol Z znamená -NR-CH(Q)-CH.sub.2.n.OH, kde Q znamená (CH.sub.2.n.).sub.n.n.-NH-A, n znamená 1až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH.sub.2.n., a R znamená methylovou nebo ethylovou skupinua X v cásti S znamená aromatickou D-.alfa.-aminokyselinu a Y v cásti S znamená alifatickou .alfa.-aminokyselinu. Zpusob jejich syntézy; farmaceutickékompozice obsahující tyto analogy; syntéza techtokompozic; a zpusob kontroly deložních kontrakcí.
Description
Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, způsob přípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog
Oblast techniky
Vynález se týká nových heptapeptidových analogů (tj. heptapeptidů, ve kterých je N-koncový zbytek deaminován a C-konec zredukován na alkohol), které vykazují antagonistickou účinnost proti oxytocinu a jsou, mimo jiné, použitelné při redukci nebo úplné blokaci kontrakce děložního svalu spojované s předčasnými porodními stahy a bolestí při menstruaci. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto peptidové analogy ajejich použití.
Dosavadní stav techniky
Oxytocin je peptidový hormon, který stimuluje kontrakci děložních svalů. Z tohoto důvodu se dá předpokládat, že se podílí na etiologii předčasných porodních stahů a menstruační bolesti. Dále se předpokládá, že antagonizující činidla oxytocinu budou použitelná při kontrole těchto stavů.
Oxytocinově antagonizující peptidy s odpovídající účinností a selektivitou pro terapeutické použití jsou známy a jsou často určeny pro podání ve vodném roztoku. Výrobci instantních (ready-for-use) dávek těchto antagonizujících činidel vyžadují dlouhodobou stabilitu roztoku, přičemž této stability nelze ve všech případech dosáhnou. V takových případech musí být léčivo připraveno bezprostředně před použitím, například z peptidu sušeného vymrazením nebo z jeho farmaceuticky přijatelné soli. Tento druh manipulace není běžnou operací a vnáší do výroby riziko kontaminace léčiva.
Proto je cílem vynálezu poskytnout nová antagonizující činidla oxytocinu, kterými by byly heptapeptidové analogy mající zvýšenou stabilitu ve vodném médiu a současně si ponechávající odpo30 vídající účinnost a selektivitu pro terapeutické účely.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutické kompozice, které by obsahovaly tyto nové heptapeptidové analogy jako antagonizující činidla oxytocinu a které by měly zvýšenou stabilitu a tedy skladovatelnost.
Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob léčení stavu souvisejícího s přílišnou nebo nevhodnou děložní kontrakcí podáním farmaceutické kompozice obsahující heptapeptidový analog.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje třídu sloučenin, tzv. heptapeptidových analogů, farmaceutické kompozice obsahující tyto analogy a použití těchto kompozic při léčení děložních kontrakcí, zejména v souvislosti s předčasnými porodními stahy a menstruační bolestí.
Heptapeptidové analogy podle vynálezu mají N-koncovou heptapeptidovou část S a C-koncový β-aminoalkohol Z, který zde bude dále považován za formální ekvivalent sedmé aminokyseliny heptapeptidů. Část S má strukturu:
I-1
Mpa-X-Ile-Y-Asrt-Abu- S
-1 CZ 299532 B6 ve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následující významy:
Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové (jinak také označované desaminocystein),
Ile znamená isoleucinový zbytek,
Asn znamená asparaginový zbytek a
Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;
a ve které X znamená aromatickou D-ct-aminokyselinu a Y znamená alifatickou ot-amino10 kyselinu.
Aminoalkohol Z má strukturu:
í
-N-CH-CHj-OH Z
I
R ve které
R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
Q znamená (CH2)„-NH-A, ve kterém n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít formu kyselinových adičních solí a do rozsahu vynálezu spadají ty soli, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Sloučeniny lze zabudovat buď do pevných, nebo do kapalných formulací. Příklady takových formulací zahrnují tablety, kapsle, roztoky a suspenze. Dalšími složkami těchto formulací mohou být například ředidla, dispergační činidla, konzervační činidla, pufrovací činidla, ochucovadla a činidla regulující osmotický tlak. Pevné formulace jsou zvláště vhodné pro orální podání, zatímco roztoky jsou nejvhodnější pro injekci (i.v., i.m. nebo s.c.) nebo intranazální podání. Zvláštní výhodou sloučenin podle vynálezu je stabilita jejich roztoků při dlouhodobém skladování, která je větší než stabilita doposud známých sloučenin se srovnatelnou účinností.
Farmaceutická formulace je použitelná při kontrole děložních kontrakcí. Dvěma indikacemi, u kterých bude tato kontrola pravděpodobně žádána, jsou předčasné porodní stahy a bolest při menstruaci. Pokud jsou tato farmaceutika použita pro zvládnutí předčasných porodních stahů, potom mohou být použita jako akutní tokolytická činidla po zahájení porodu a jako udržovací terapie, která brání recidivě těchto stavů.
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká heptapeptidových analogů, které vykazují terapeuticky použitelnou antagonistickou aktivitu proti oxytocinu a které mají zvýšenou stabilitu ve vodném médiu.
Heptapeptidové analogy podle vynálezu jsou charakteristické strukturou, která obsahuje N-kon45 covou hexapeptidovou část S a C-koncovou β-aminoalkoholovou část Z. Struktura β-aminoalkoholu Zje:
-2CZ 299532 B6
-NR-CH-CH2OH (Z)
I
Q f
ve které
Q znamená -(CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6 a A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a ve které R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;
a část S je:
o
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S)
-1 ve které mají Mpa, Ile, Asn a Abu následující významy:
Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové (jinak také označované desaminocystein),
Ile znamená isoleucinový zbytek,
Asn znamená asparaginový zbytek a
Abu znamená zbytek kyseliny a-aminobutyrové;
a ve které
X znamená aromatickou D-a-aminokyselinu; a
Y znamená alifatickou a-aminokyselinu.
Výraz „aromatická α-aminokyselina“ se rozumí α-aminokyselina, jejíž boční řetězec zahrnuje aromatický kruhový systém. Tento systém může být karbocyklický nebo heterocyklický, monocyklický nebo kondenzovaný. Příklady aromatických α-aminokyselin zahrnují (neomezujícím způsobem) fenylalanin, tyrosin, (O-ethyl)tyrosin, tryptofan, p~(2-naftyl)alanin a fenylglycin. Je třeba uvést, že zbytek X má ve sloučeninách podle vynálezu nepřirozenou D-konfiguraci.
Výraz „alifatická α-aminokyselina“ označuje α-aminokyselinu, jejíž boční řetězec obsahuje pouze atomy uhlíku a atomy vodíku. Takové boční řetězce budou zahrnovat alkylové a cyklo35 alkylové skupiny. Mohou být nenasycené, ale nemohou zahrnovat aromatické zbytky. Boční řetězce zahrnují 1 až 12 atomů uhlíku spadají do rozsahu vynálezu, nicméně výhodným rozmezím je 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady alifatických α-aminokyselin zahrnují (neomezujícím způsobem) alanin, valin, leucin, cyklohexylglycin a adamantyl-alanin. Zbytek Y má přirozenou Lkonfiguraci.
Ve struktuře hexapeptidové analogové části S má vazbu spojující Mpa zbytek a Abu zbytek svůj běžný význam. Označuje, že je kovalentní vazbou spojující konce vedlejších řetězců těchto dvou zbytků. V tomto případě je atom síry Mpa zbytku navázán pomocí kovalentní vazby na γ- (neboli
4-) uhlíkový atom Abu zbytku.
-3CZ 299532 B6
Aminoalkylová část Z zahrnuje stereogenní střed a může tedy existovat ve dvou epimemích formách R a S, které odpovídají D a L izomerům příbuzných aminokyselin. Do rozsahu vynálezu spadají heptapeptidové analogy s oběma těmito izomery, protože se jedná o směsi epimerů. Výhodně je aminoalkoholová část přítomna ve formě jediného epimeru a výhodně má S konfigu5 raci.
V rámci vynálezu jsou Mpa zbytek a aminoalkohol Z považovány za formální ekvivalenty aaminokyselin a z toho vyplývá označení sloučenin podle vynálezu termínem „heptapeptidové analogy“.
U výhodného provedení vynálezu X znamená buď D-tryptofanový zbytek, nebo β-72-naftyl)D-alaninový zbytek.
U dalšího výhodného provedení podle vynálezu Y znamená zbytek valinu, leucinu, isoleucinu, 15 alloisoleucinu, cyklohexylalaninu nebo (fi,fi-diethyl)alaninu.
U dalšího výhodného provedení podle vynálezu n znamená číslo v rozmezí od 2 do 4.
U dalšího výhodného provedení podle vynálezu n znamená buď D-tryptofanový zbytek, nebo β20 (2-naftyl)-D-alaninový zbytek a Y znamená zbytek valinu, leucinu, isoleucinu, alloisoleucinu, cyklohexylalaninu nebo (β,β—diethyl)alaninu.
Zvláště výhodným provedením podle vynálezu je peptidový analog zvolený z:
Mpa-D-Trp-Ile-al lol le-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ?-1 I I ch3 ch2ch2ch2nh2
M^a-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-ch-ch2oh ch2ch2ch2ch2nh2
CH3 :h-ch2oh
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-Cí
Ϊ-, | | ch3 ch2ch2nh2
M^a-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-řř
-ch-ch2oh ch3 ch2ch2ch2nh-c=nh nh2
M^a-D-Trp-Ile-Ala (3,3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I I ch3 ch2ch2ch2nh2
-4CZ 299532 B6
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-Nch3
-ch-ch2oh
CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Nal-Ile-Ala (3,3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OH
I---1 I l
CHj CH2CH2CH2NH2
Mpa-D-Trp-Ile-I le-Asn-Abu-N——CH-CH2OH V _I | |
CHa ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Xle-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
Ϊ-1 | | ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ϊ-1 | .1 ch3 ch2ch2ch2nh2
Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N-CH-CH2OH *-1 I I
CHj CH2CH2CH2NH2 ve kterých byly použity následující zkratky:
D-Trp allolle
Ala(3,3-diethyl)
D-Nal
Leu ío Val
Cha pro D-tryptofanový zbytek pro alloisoleucinový zbytek pro (3,P-diethyl)alaninový zbytek pro fi-(2-naftyl)-D-alaninový zbytek pro leucinový zbytek pro valinový zbytek pro β-cyklohexylalaninový zbytek.
Nej výhodnějším provedením vynálezu je peptidový analog:
€H-CH2OH ch3 ch2ch2ch2nh2.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují bazické místo (amin nebo guanidin) a mohou tak tvořit spolu s kyselinami soli, které si zachovávají farmaceutické vlastnosti volných bází. Do rozsahu vynálezu tedy spadají i tyto soli. Příklady takových solí zahrnují (neomezujícím způsobem) hydro20 chlorid, hydrobromid, síran, octan, citrát, benzoát, trifluoroacetát a methansulfonát.
-5CZ 299532 B6
Vynález rovněž popisuje farmaceutické kompozice, které zahrnují farmaceuticky účinné množství alespoň jednoho výše popsaného heptapeptidového analogu s antagonizující účinností proti oxytocinu. Tato kompozice může dále zahrnovat farmaceuticky přijatelná aditiva, jakými jsou například konzervační činidla, ředidla, dispergační činidla, činidla podporující mukózní absorpci (jejichž příklady popisuje Merkus F. W. Η. M. a kol., J. Controlled Release 24, 201-208, 1993 a která zahrnují povrchově aktivní činidla, žlučové kyseliny, tavidla, fosfolipidy a cyklodextriny), pufrační činidla a ochucovadla. Tyto kompozice mohou být formulovány jako pevné (například tablety, kapsle nebo prášky) nebo kapalné (například jako roztoky nebo suspenze), které zde zahrnují krémy a mastě, pro orální nebo parenterální podání. Vhodnými způsoby podání mohou ío být orální (včetně sublingválního a bukálního), intranazální, pulmonální, transdermální, rektální, vaginální, subkutánní, intramuskulámí a intravenózní podání.
Výhodnou kompozicí podle vynálezu je sterilní vodný roztok popsaného heptapeptidového analogu a zejména izotonický solný roztok vhodný pro intranazální podání nebo intravenózní injek15 ci. Tento roztok může obsahovat pufrovací činidlo pro udržení pH roztoku v rozmezí 3,0 až 7,0 a výhodně v rozmezí 3,5 až 5,5. Pufrem je například fosfát/citrátový pufr.
Další výhodnou kompozicí podle vynálezu je tableta pro orální podání. Zvláště výhodnou je tableta, která je potažena látkou, která je v podstatě nerozpustná při nízkém pH, jaké je například v žaludku, ale která se rozpouští při neutrálnějším pH tenkého střeva a zpřístupňuje peptidový analog pro absorpci. Příklady takových potahů jsou popsány v WO 94/21286 (PCT/SE94/00244) a WO 95/25534 (PCT/SE95/00249), které jsou zde zabudovány formou odkazu.
Vynález se rovněž týká způsobu redukce nebo úplného zastavení nežádoucích kontrakcí dělož25 nich svalů. Tento způsob spočívá v podání účinného množství jednoho z heptapeptidových analogů antagonizujících oxytocin podle vynálezu, výhodně formulovaného ve formě výše popsané kompozice, subjektu. Je zřejmé, že tento popis vynálezu odpovídá popisu použití sloučenin a formulací podle vynálezu.
Zvláště výhodným provedením vynálezu je způsob zastavení kontrakcí dělohy při předčasném porodu. Po počátečním zákroku, který bude zahrnovat časovou periodu 1 až 3 dní se může pokračovat v léčení, které by zabránilo recidivě porodních stahů tak dlouho, jak určí ošetřující lékař, který rozpozná správný okamžik porodu. Pro toto provedení tedy existují dva aspekty, akutní tokolytické použití a použití při udržovací terapii.
Dalším výhodným provedením podle vynálezu je způsob redukce bolestivých kontrakcí dělohy během menstruace.
Množství heptapeptidového analogu, které tvoří terapeuticky účinnou dávku, bude záviset na celé řadě faktorů. Jedním z důležitých faktorů, který je třeba zvážit, je způsob podání. Intravenózní injekce bude pravděpodobně nejúčinnějším způsobem dodávky, zatímco intranazální podání bude, jak lze očekávat, účinnější než orální podání. Z toho vyplývá, že jediná intravenózní dávka bude vyžadovat méně sloučeniny než jediná intranazální dávka a jediná orální dávka bude vyžadovat více sloučeniny. Ošetřující lékař bude muset rovněž vzít do úvahy takové faktory, jakými jsou věk, hmotnost a zdravotní stav pacienta. Zvládnutí menstruační bolesti bude také pravděpodobně vyžadovat méně sloučeniny než zvládnutí předčasných porodních stahů. Množství sloučeniny, které tvoří jednu účinnou dávku při intravenózním léčení průměrné ženy při předčasných porodních kontrakcích a které se podá během 24 hodin, je přibližně 0,1 až 500 mg a výhodněji přibližně 1 až 200 mg.
Heptapeptidové analogy podle vynálezu selektivně inhibují kontrakce děložních svalů a postrádají nežádoucí vlastnosti antagonizujících činidel oxytocinu. Rovněž mají malý nebo žádný antidiuretický, hypotenzní nebo hypertenzní účinek, který by mohl představovat možný vedlejší účinek analogů oxytocinu a příbuzného hormonu vasopressinu. Pokud jde o jejich účinnost, jsou srovnatelné se sloučeninami, které jsou již v daném oboru známy a které jim jsou nejvíce struk-6CZ 299532 B6 tumě podobné. Od těchto sloučenin, které jsou popsány ve WO 95/02609, se liší povahou Ckoncového zbytku. Známé sloučeniny mají karboxamidovou funkci (-CONH2), kde mají sloučeniny podle vynálezu primární alkohol (-CH2OH). Sloučeniny podle vynálezu mají oproti sloučeninám popsaným ve WO 95/02609 lepší stabilitu, zejména ve vodných médiích. To je zřejmá výhoda, pokud má být sloučenina formulována jako vodný roztok, který bude díky této vlastnosti delší skladovatelnost a méně přísné požadavky na zmrazování, ale je to výhoda i pro výrobní a formulační způsob, které zahrnují periody, po které se sloučenina nachází ve formě roztoku, i přesto, že konečnou kompozicí je pevná kompozice.
ío Přesto, že bylo výše zdůrazněno, že sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné při kontrole kontrakcí děložních svalů, odborníku v daném oboru je zřejmé, že jako antagonizující činidla oxytocinu mohou být použity i pro další terapeutická použití. Dalším cílem oxytocinového působení je například prsní žláza, kde podporuje ejekci mléka. Sloučeniny podle vynálezu by bylo možné tedy použít při kontrole nevhodné laktace. Rovněž by mohly být použitelné při kontrole určitých nádorů, zejména prsních nádorů a sekundárních metastáz odvozených od příbuzného prsního nádoru. Hyperplazie prostaty může být dalším terapeutickým cílem. Rovněž se předpokládá, že se oxytocin podílí na luteáním vývoji a usnadňuje post-koitální transport spermatu. Z toho lze usuzovat, že sloučeniny podle vynálezu lze použít jako antikoncepční činidla nebo činidla regulující plodnost. Dalším okrajovým cílem oxytocinu je imunitní systém. Antagonizují20 cí činidla oxytocinu jsou tedy potenciálně použitelná jako imunomodulámí a protizánětlivá činidla. Oxytocin je rovněž přítomen v mozku, kde, jak se předpokládá, má roli při etiologii takových odlišných stavů, jakými jsou psychogenní erektilní dysfunkce, schizofrenie a alkoholem indukované neuropsychologické nedostatečnosti. U některých druhů se ukázalo, že mají vliv na komplexní sociální chování. Z toho vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu lze použít například jako antipsychotické činidlo nebo činidlo povzbuzující kognitivní složku chování. Použití sloučenin podle vynálezu v některé z těchto terapeutických situací spadá do rozsahu vynálezu.
Dále bude vynález obecně popsán pomocí specifických příkladů, které však mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Obecné postupy pro syntézu
Chemické transformace, které jsou nezbytné pro vyvolání syntézy sloučenin podle vynálezu, jsou v daném oboru známé. Zvláště relevantní jsou techniky peptidové chemie jak v roztoku, tak na pevném nosiči. Způsoby prováděné ve fázi roztoku jsou popsány v následujících dokumentech:
Law Η. B. a Du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc. 82, 4579-4581, 1960;
ZhuZe A. L. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 29, 2648-2662, 1964; a
Larsson L.-E., a kol., J. Med. Chem. 21, 352-356, 1978.
Způsoby prováděné v pevné fázi jsou diskutovány v:
Merrifield R. B., J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963;
Merrifield R. B., Biochemistry 3, 1385, 1964; a Kónig W. a Geiger R., Chem. Ber. 103, 788, 1970.
Způsob použitý vynálezci je v obiysu diskutován níže a detailně potom v příkladech provedení vynálezu. Odborníku pracujícím v oblasti peptidové chemie je zřejmé, že se pořadí, ve kterém se provádějí některé transformace, může měnit. Vynálezci v žádném případě nezamýšlí vyloučit tyto zřejmé varianty z rozsahu vynálezu.
-7CZ 299532 B6
Nejčastěji bude výchozí materiál chráněn N-alkylaminokyselinou obecného vzorce 1.
p2 ,
(CHU.-N-P1 p’-n-ch-co,h 1
R
R a n se zvolí z již nastíněných možností. P1 znamená ochrannou skupinu pro dusík. Zvláště příznivou volbou je, pokud P1 znamená 9-fluorenylmethyíoxykarbonyl (Fmoc).
Pokud má A ve finální sloučenině znamená atom vodíku, potom buď P2 znamená ochrannou ío skupinu pro dusík, kteráje odlišitelná od P1 (například benzyloxykarbonylovou skupinu), a P3 znamená atom vodíku nebo stejnou ochrannou skupinu jako P2 nebo P2 a P3 společně znamenají divalentní ochrannou skupinu pro dusík (například ftaloylovou skupinu).
Pokud má A ve finální sloučenině znamenat -C(NH)NH2, potom P2 znamená buď atom vodíku, 15 nebo výše zmíněnou ochrannou skupinu a P3 znamená -C(=NP4)NH2, ve kterém P4 znamená ochrannou skupinu, a výhodně stejnou ochrannou skupinu jako P2. Odborníkům je zřejmé, že tyto chráněné quanidiny mohou existovat jako tautomery a poziční izomery. Přestože byl -(CH2)nN(P2)P3 definován jako 2A, jako ekvivalenty této struktury pro účely popisu lze brát v úvahu i izomery 2B, 2C a 2°.
N-P N-H N-P
P | p I «I
- (CH2) „-N-C-NHz ~ (CHi) „-N-C-NH-P - (CHZ) „-N-C-NH-P 2X 2® 2C
NH-P
I
-(CH2)„-N=C-NH-P
2®
Pokud nejsou chráněné N—alkylaminokyseliny obecného vzorce 1 komerčně dostupné, potom mohou být připraveny pomocí způsobů popsaných v literatuře nebo způsobů, které jsou s nimi analogické.
Za předpokladu, že se použije způsob prováděný v pevné fázi se aminokyselina obecného vzorce 1 naváže na vhodnou pryskyřici a poskytne první meziprodukt obecného vzorce 3
P2
I , (CHa)n-N-P3 p^N-CH-COí-Kes 3
I
R
-8CZ 299532 B6 ve kterém Res reprezentuje polymemí pryskyřici.
P1 se odštěpí a naváže se FmocAbuřSCFLCFúCC^t-BujOH za vzniku sloučeniny obecného vzor5 ce 4.
P2
I 3 t-BuO2C (CHj) 2-S- (CH2) 2 {C%) n-N-P3
Fmoc-NH-CH-C0-N-CH-C02-Res 4
I
R
Peptid se prodlouží následným navázáním FmocAsn, FmocY, Fmoclle a následně BocX. Pokud ίο X znamená D-Trp, potom je výhodné, aby chránila indolový dusík jako svůj formylový derivát.
Použití Boc ochrany pro tuto aminokyselinu umožní následné odštěpení t-butylesteru a N-koncové ochranné skupiny. V tomto stadiu je přítomen meziprodukt obecného vzorce 5.
P2 t-BuO2C CCH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2) «-Ν-Ρ3
Bo c-X-1 le-Y-Asn-NH-CH-CO-N-CH-CO2-Res 5
R
Peptid se z pryskyřice odštěpí za použití vhodných standardních podmínek a následně esterifikuje, například pomocí benzylbromidu, a poskytne benzylester obecného vzorce 6.
P2
I , t-BuO2C <CH2) 2-S- (CH2) 2 (CH2) n-N-P3
Boc-X“Ile-Y-Asn-NH-CH~C0-N“CH-C02-CH2Ph 6
R {který lze zapsat jako
P2 (CH2) n-N-P3
I-1 I
Mpa-Ot-Bu Boc-X-Ile“Y-Asn-Rbu-N-CH-CO2-CH2Ph 6}
R
Boc skupina a t-butylesterová skupina se odštěpí zpracováním kyselinou a výsledná aminová a kyselinová skupina se zkondenzují za vzniku makrocyklu. Benzylester se následně zredukuje a poskytne primární alkohol cílové sloučeniny, například reakcí s borohydridem sodným ve vodném roztoku isopropanolu. Během této přeměny lze zpravidla dosáhnout i odstranění zbývajících
-9CZ 299532 B6 ochranných skupin. Pokud tomu tak není, potom je třeba do způsobu zařadit finální krok, ve kterém se odstraní tyto zbývající ochranné skupiny. Získaný produkt se izoluje a purifikuje za použití standardních technik.
Následující specifické příklady se připravily podle výše popsaného obecného postupu. Tyto příklady reprezentují sloučeniny podle vynálezu. V příkladech byly použity následující zkratky:
TBTU 2-( 1 -//-benzotriazol-1 —yl)—1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát Boc Zere-butyloxykarbonyl ío Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl TFA kyselina trifluorooctová DMF dimethylformamid DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undekan Bn benzyl
Om omithin Pht ftaloyl
Chráněné aminokyseliny se získaly následujícím způsobem:
FmocAbu(SCH2CH2CO2t-Bu) byla připravena podle Procházky E. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 57, 1335, 1992;
FmocN“MeOm(Pht) byla připravena analogickým způsobem se způsobem použitým pro lysinový derivát podle Freidengera R. M. a kol., J. Org. Chem.48, 77, 1983;
Fmoc-allolle byla připraveny podle Tena Kortenaara P. Β. V. a kol., Int. J. Peptide Protein Res. 27, 398, 1986;
FmocAla (3,3—diethy 1) se připravila podle Eislera K. a kol., Coli. Czech. Chem. Comm. 31, 4563, 1966; a
Boc-D-Trp(CHO), Boc-D-Nal, FmocAsn, Fmoclle, FmocVal, FmocFeu a FmocCha se získaly od společnosti Bachem (CH a USA).
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N - CH-CH*OH I i
CHa CH2CH2CH2NH2 la: Boc-D-Trp(CHO) -Ile-alloIle-Asn“Abu-N°MeOrn(Pht) OBn SCH2CH2CO2t-Bu
- 10CZ 299532 B6
Peptid la se syntetizoval za použití metodologie pevné fáze a o-chlorotritylové pryskyřici a Fmoc strategie.
První aminokyselina, FmocN“MeOm(Pht)OH, se navázala na pryskyřici. Odštěpení Fmoc skupi5 ny se dosáhlo použití 2% DBU v DMF. Potom se navázaly ostatní zbytky a jako poslední BocD-Trp(CHO)OH. Peptid navázaný na pryskyřici se ošetřil směsí kyseliny octové, trifluoroethanolu a dichloromethanu (1:2:7), potom se získaná směs přefiltrovala a filtrát se odpařil a vysušil vymrazením. Výsledná peptidová kyselina se 27 hodin esterifikovala reakcí s benzylbromidem (2 ekviv.) a diisopropylethylaminem (2,5 ekviv.) a DMF. Po odpaření rozpouštědla se zbylo tek vysušil vymrazením z kyseliny octové.
Ib: Mpa-D-Trp (CHO) -Ile-alloIle-Asn-Abu-N^MeOrn (Pht) OBn I-1
N-koncová Boc skupina a t-butylesterová skupina sloučeniny obecného vzorce la se odštěpily ošetřením směsi 95 % TFA, 2,5 anisolu a 2,5 % vody, které trvalo 1,5 hodiny a provádělo se při pokojové teplotě. TFA se odpařila a produkt se vysrážel přidáním diethyletheru. Peptid se cyklizoval pomocí TBTU (1 ekviv.) a N-methylmorfolinu (17 ekviv.) v DMF při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo a peptid Ib se purifikoval chromatografií s reverzní fází.
lc: M^a-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH
CH3 CH2CH2CH2NH2
Purifikovaný benzylester Ib se ošetřil borohydrátem sodným (7 ekviv.) v roztoku, ve směsi isopropanolu a vody (6:1), přičemž ošetření trvalo 22 hodin a provádělo se při pokojové teplotě pod atmosférou inertního plynu. Přidala se kyselina octová (18 ekviv.) a získaná směs se hřála na teplotu 80 °C, při které se udržovala 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla se výsledný peptid Ic (^“peptid 1“) purifikoval kapalinovou chromatografií s reverzní fází: stacionární fáze; Kromasil 13 pm nebo 5 pm, 10 nm, Ci8 nebo C8 (EKA Nobel, Švédsko): mobilní fáze; acetonitril/0,1% TFA ve vodě. Výtěžek činil 14 mg. Hmotová spektrometrie (ionizace proudu elektronů, analýza zachycených iontů, kladný režim) naznačila molekulovou hmotnost, která odpovídala navržené struktuře (nalezeno m/z = 830,5 [MH ]; vypočteno pro [C4oH63N908S+H+] m/z = 830,5).
Příklady II až VII
Použití stejné metody jako v příkladu I a náhradou Boc-D-Trp(CHO)OH a Fmoc-alloIleOH vhodně chráněnými aminokyselinami se připravily peptidy, jejichž seznam uvádí tabulka 1.
-11 CZ 299532 B6
Tabulka 1 Výsledky hmotové spektroskopie
CH, CHjCHjCHíNHj
Peptid | X | Y | Hmotová spektroskopie | |
Vypóčt. MH+ | Nalezeno | |||
II | D-Trp | Leu | 830,5 | 830,4 |
III | D-Trp | Val | 816,4 | 816,4 |
IV | D-Trp | Cha | 870,5 | 870,5 |
V | D-Trp | Ile | 830,5 | 830,5 |
VI | D-Nal | allolle | 841,5 | 841,5 |
VII | D-Trp | Ala(3,3- diethyl) | 844,5 | 844,5 |
Referenční peptidové amidy se připravily za použití způsobů popsaných v patentovém dokumentu WO 95/02609 a použily se pro porovnání vlastností sloučenin podle vynálezu se sloučeninami spadajícími do známého stavu techniky. Seznam těchto referenčních peptidů uvádí tabulka 2
Tabulka 2 Referenční peptidy
Mpa-X-Ile-Y-Asn-Abu-N-CH-CONH, *-1 I I
CH, CH,CH,CHjNH,
Peptid | X | Y |
r-IX | D-Trp | allolle |
r-X | D-Trp | Val |
r-XI | D-Nal | allolle |
Příklad VIII
Použitím způsobu z příkladu I a N“-ethylomithinu namísto N“-methylaminokyseliny se připravily následující peptid (VIII) (nalezeno m/z = 855,1 [MH+]; vypočteno pro [CTiH^NgOsS+H1] m/x = 85 5,5).
- 12CZ 299532 B6
Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N - CH-CH20H i-, | |
CK3-CH2 CH2CH2CH2NH2
Peptid VIII
Příklad IX
Biologické hodnocení sloučenin
Sloučeniny podle vynálezu se testovaly v celé řadě in vitro a in vivo biologických systémů. Tyto testovací systémy se zvolily tak, aby co nejvíce odpovídaly lidskému pacientovi, kterému mají být sloučeniny podle vynálezu určeny, i) Vazebný test oxytocinového receptoru
Rekombinantní humánní oxytocinové receptory se exprimovaly pomocí standardních molekulár15 nich biologických technik buď v buňkách CHO, nebo v buňkách HEK293. Membránová frakce se připravila a inkubovala v přítomnosti [125]-oxytocinu a různých koncentracích heptapeptidového analogu. Membrány se potom izolovaly filtrací a odečtem radiace se stanovila vazebnost oxytocinu. Pro uvedený analog se určila inhibiční konstanta Kj. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Test oxytocinových receptorů; inhibiční konstanty K,
Peptid
Ki (nM); průměr + SEM
I | 0,25 + 0,16 |
II | 3,2 + 0,75 |
III | 0,80 + 0,30 |
IV | 7,0 + 1,85 |
v | 1,4 + 0,15 |
VI | 0,1 + 0,0 |
VII | 2,4 + 0,85 |
ii) Antagonizující účinek in vitro v modelu lidské dělohy
Tkáň děložního svalu získaná od žen v pozdním stadiu těhotenství, které podstoupily císařský řez, se nařezala na pásy, které se fixovaly ve tkáňové lázni naplněné Krebs-Ringerovým pufrem a oxidovaly oxidačním karbogenovým (95 % O2 + 5 % CO2) plynem. Změny izometrického svalového napětí, které se detekovaly pomocí převáděče napětí, se zaznamenaly na polygrafu Grass.
Pro oxytocin se zaznamenala křivka závislosti účinku na koncentraci. Naměřený účinek v tomto případě odpovídá výsledné hodnotě integrované kontrakční křivky zaznamenané během 10 minut po podání agonizujícího činidla (tj. oxytocinu). Vybrala se taková koncentrace oxytocinu, která poskytovala odezvu, která představovala alespoň polovinu maximální odezvy. Tato koncentrace agonizujícího činidla se aplikovala do tkáně v přítomnosti různých koncentrací antagonizujícího heptapeptidového analogu a odezva se zaznamenala. Regresní analýzou se určila koncentrace
-13 CZ 299532 B6 antagonizujícího činidla potřebná pro redukci odezvy na 50 % kontrolní hodnoty a označila se jako IC5o hodnota. [IC50 hodnota = koncentraci antagonizujícího činidla potřebná pro redukci účinku dané agonizující dávky o 50 %.] Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4 | Inhibice agonizujícího účinku (model dělohy) |
Peptid | ICso/ model lidské dělohy (nM) |
I | 5 + i |
r-VIII | 18 + 3 |
iii) In vivo krysí model
Krysy Sprague Dawley (o hmotnosti přibližně 250 g) se v období přirozené říje anestetizovaly Inactinem (0,5 mg/100 g tělesné hmotnosti, i.p.). Aktivita myometria se měřila pomocí katétru fixovaného v děložní dutině a naplněného modifikovaným roztokem Lockes. Katétr se připojil k silovému převaděči Statham P23d a kontrakce se zaznamenaly na polygrafii Grass (model 7D).
Pro oxytocin se zaznamenala křivka závislosti odezvy na dávce (2x10’4 až 5x10'3 pmol/kg). V tomto případě se odezva kvantifikovala integrací křivky vyjadřující odezvu během prvních 15 minut po injektování agonizujícího činidla. Zvolila se taková dávka oxytocinu, která poskytla účinek odpovídající intralumenámímu kontrakčnímu tlaku 10 mm Hg až 33 mm Hg v úniku lineární části křivky. Tato dávka oxytocinu se podala zvířeti společně s alespoň dvěma různými dávkami antagonizujícího činidla a získaný účinek se zaznamenal. Interpolací se zjistila dávka antagonizujícího činidla, která snížila účinek agonizujícího činidla na 50 % kontrolní hodnoty a tato zjištěná hodnota je zde uváděna jako ID50 hodnota. [ID50 hodnota = dávka antagonizujícího činidla potřebná pro snížení účinku dané agonizující dávky o 50 %.] Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Na tomto modelu se rovněž určila doba působení antagonizujících činidel. Zvolila se taková dávka oxytocinu (2x10'4 až 5x10'3 pmol/kg), která poskytla účinek odpovídající polovině maxi30 málního účinku (touto dávkou je ED50). Zde stanovený účinek je stanoven jako účinek pro výše uvedené určení ID50. Antagonizující dávka (8x10'4 až 4x10'3 pmol/kg) se zvolila tak, aby poskytla alespoň 50 % inhibici odezvy agonizujícího činidla. Na začátku experimentu se současně podaly jednotlivé dávky agonizujících a antagonizujících činidel. Po 20 minutách se podaly dávky samotného agonizujícího činidla a změřila se odezva. Doba, potřebná pro snížení agonizujícího účinku na 25 % počáteční hodnoty, se určila interpolací a zde se uvádí jako hodnota t75. [Hodnota t75 = doba potřebná pro snížení účinnosti jedné dávky o 75 %.] Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5 Inhibice agonizujícího účinku (in vivo krysí model)
Peptid | ID»/ krysí model (nmol/kg) | t7s, krysí model (min) |
I | 2,9+ 0,3 | 169 + 2 |
r-IX | 2,9+ 0,3 | 180 + 9 |
Z výsledků uvedených v tabulkách 3 až 5 je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu dosahují alespoň stejných výsledků při testování v krysím modelu jako známé sloučeniny, a to jak ve smyslu
- 14CZ 299532 B6 účinnosti, tak v době trvání účinku, a oproti známým sloučeninám dokonce vynikají, pokud jde o výsledky získané při testování na relevantnějším lidském modelu.
Příklad X
Farmaceutické formulace
Roztok v isotonickém pufrovaném solném roztoku pro i.v. injekci
Připravily se následující roztoky:
Roztok A (0,02M kyselina citrónová) monohydrát kyseliny citrónové 0,42 g destilovaná voda doplnit do 100 ml
Roztok B (0,04M hydrogenfosforečnan sodný)
Na2HPO4.2H2O 0,712 g destilovaná voda doplnit do 100 ml.
Do 27 ml roztoku A se přidalo 23 ml roztoku B, 0,81 g chloridu sodného a 0,322 g acetátu peptidu I. Pomocí roztoku A se nastavila pH hodnota na 4,5 a roztok se doplnil destilovanou vodou do celkového objemu 100 ml. Nakonec se směs přefiltrovala přes Sterivex-GV 0,22 pm. Tímto způsobem se získal isotonický roztok obsahující 0,3 mg/ml peptidu I (vypočteno jako volná báze), který je vhodný pro intravenózní injekci.
Tablety pro orální podání
Sloučily se následující složky:
acetát peptidu I 108 mg mannitol 7,7 g laktóza 6,0 g mikrokrystalická celulóza 6,0 g zesíťovaná karboxymethylová celulóza 200 mg práškovaný talek 800 mg stearát hořečnatý 200 mg polyvinylpyrrolidon/ethanol pro navázání
Promíchaná směs se pomocí standardních metod tvářela do tablet. Toto množství směsi je dostačující pro přípravu 100 tablet, z nichž každá obsahuje 1 mg peptidu I (vypočteno jako volná báze).
Enterická tableta pro orální podání výše zmíněných tablet se potáhlo 100 mg acetátftalátu celulózy (4 mg na tabletu), přičemž povlak se na tablety nanášel rozprašováním ve vzduchu.
-15CZ 299532 B6
V rámci vynálezu lze rovněž použít kompozici popsanou v patentovém dokumentu WO 95/25534, ve které může být účinné činidlo (například desmopressin) nahrazen sloučeninami podle vynálezu. Přizpůsobení kompozice většímu množství účinných složek, které má být zabudováno do tablety, představuje pro odborníky v daném oboru rutinní činnost.
Příklad XI
Hodnocení stability 10
Roztoky heptapeptidových analogů podle vynálezu se připravily ve složeních, která reprezentují vodné formulace. Roztoky se skladovaly několik týdnů při 50 °C a periodicky odebírané alikvotní podíly se analyzovaly pomocí HPLC. Paralelně se provedla studie referenčních peptidů. Degradace se určila jako ztráta peptidu (% hmotn. za týden), nezávisle na povaze rozkladných produktů. Dosažené výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.
Tabulka 6 Test stability
Peptid | Složení testovaného roztoku | Degradace při 50 °C (% hmotn./týden) |
I | isotonický citrát/fosfátový pufr, pH 4,5 | 0,4 |
r-IX | viz výše | 2,9 |
III | viz výše | 0,7 |
r-X | viz výše | 4,3 |
VI | viz výše | 1,2 |
r-XI | viz výše | 4,0 |
Výše prezentované výsledky jasně naznačují, že sloučeniny podle vynálezu jsou v roztoku stabilnější než dříve popsané sloučeniny. V praxi tato zvýšená stabilita znamená, že vodné formulace budou mít delší skladovatelnost a bude tedy menší poptávka po jejich skladování ve zmrazeném stavu. Kromě finančních úspor je přínosem vynálezu i zvýšení bezpečnosti a zjednodušení přípravy, protože odpadá potřeba přípravy jednotlivých dávek bezprostředně před podáním.
Způsob přípravy podle vynálezu je rovněž přínosem, protože sloučeniny budou v průběhu purifikace a po ukončení purifikace odolnější proti rozkladu.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heptapeptidový analog nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mající antagonizující účinnost5 proti oxytocinu a sestávající z hexapeptidové části S a C-koncové β-aminoalkoholové části Z navázané na část S pomocí amidové vazby, přičemž β-aminoalkoholová část Z znamená-NR-CH-CH2OH (Z)IQΛ ίο kde Q znamená -(CH2)n-NH-A, n znamená 1 až 6, A znamená atom vodíku nebo -C(=NH)NH2 a R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, a hexapeptidová část S znamenáMpa-X-Ile-Y-Asn-Abu- (S)1 _I kde Mpa znamená zbytek kyseliny 3-merkaptopropionové, Ile znamená isoleucinové zbytek, Asn znamená asparaginový zbytek a Abu znamená zbytek kyseliny ot-aminomáselné, X znamená aromatickou D-a-aminokyselinu a Y znamená alifatickou a-aminokyselinu.
- 2. Heptapeptidový analog podle nároku 1, ve kterém X znamená aminoacylový zbytek Dtryptofanu nebo fi-(2-nafityl)-D-alaninu.
- 3. Heptapeptidový analog podle nároku 2, ve kterém Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, 25 valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu.
- 4. Heptapeptidový analog podle nároku 1, ve kterém Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglyci30 nu.
- 5. Heptapeptidový analog podle nároku 4, ve kterém n znamená 2, 3 nebo 4.
- 6. Heptapeptidový analog podle nároku 1, ve kterém n znamená 2, 3 nebo 4.
- 7. Heptapeptidový analog podle nároku 6, ve kterém X znamená aminoacylový zbytek Dtryptofanu nebo fi-(2-naftyl)-D-alanmu.
- 8. Heptapeptidový analog podle nároku 1, ve kterém X znamená aminoacylový zbytek D-tryp40 tofanu nebo fi-(2-naftyl)-D-alaninu, Y znamená aminoacylový zbytek leucinu, valinu, isoleucinu, alloisoleucinu, β,β-diethylalaninu, cyklohexylalaninu nebo cyklohexylglycinu a n znamená2, 3 nebo 4.
- 9. Heptapeptidový analog podle nároku 8, který je zvolen ze souboru zahrnujícího:Mpa-D-Trp-Ile-alloXle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHΪ-> I I ch3 ch2ch2ch2nh2- 17CZ 299532 B6Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHΪ-Ξ-. | |CH, CH2CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH *-1 I I ch, ch2ch2nh2Mpa-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ϊ-r-1 | | ch3 ch2ch2ch2nh-c-nh nh2Mjaa-D-Trp-Ile-Ala (3, 3-diethyl) -Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH, ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHI-1 | | ch3 ch2ch2ch2nh2Mpa-D-Nal-Ile-Ala (3,3-diethyl} -Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH3 CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Ile-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ¥-¥-1 | |CH, CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Leu-Asn-Abu-N-CH-CH2OH ¥-» 1 |CH, CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Val-Asn-Abu-N-CH-CH2OH *-1 I .1CH, CH2CH2CH2NH2Mpa-D-Trp-Ile-Cha-Asn-Abu-N—CH-CH2OH *-1 I ICH, CH2CH2CH2NH2-18CZ 299532 B6
- 10. Heptapeptidový analog podle nároku 1 mající strukturuMya-D-Trp-Ile-alloIle-Asn-Abu-N-CH-CH2OHCH3 CH2CH2CHíNH2
- 11. Heptapeptidový analog podle nároku 1 mající strukturu-ch~ch2ohMpa-D-Trp-lle-alloIle-Asn-Abu-N-·—Cl t-1 1 ICHj CHíCKjCHjCHjKHj
- 12. Heptapeptidový analog podle nároku 1 mající strukturuM^a-D~Trp-Ile-alloIle~Asn-Abu-N—CH-CH20H1 ICHi CHjCHjCHjNH-C-NH 1NHi
- 13. Heptapeptidový analog podle nároku 1 mající strukturuMjoa-D-Nal-Ile-Ala (3,3-diethyl) -Asn-Abu-N-ch-ch2oh ch2ch2ch2nh2CH3
- 14. Heptapeptidový analog podle nároku 1 mající strukturuMya-D-yaX-Xle-alXoIl e-Asn-Abu-N-CH-CH20HCH3 CH2CH2CH2NH2 ·
- 15. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství heptapeptidového analogu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačená tím, že má formu vodného 25 roztoku pro nazální, subkutánní nebo intravenózní podání.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačená tím, že dále obsahuje pufrovací činidlo.30
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačená tím, že má formu tablet, kapsle nebo granulátu pro perorální podání.
- 19. Použití heptapeptidového analogu podle nároku 1 pro výrobu činidla pro redukci nebo blokování kontrakce děložního svalu.
- 20. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 15 pro výrobu činidla pro redukci nebo blokování kontrakce děložního svalu.-19CZ 299532 B6
- 21. Použití podle nároku 20, při kterém je kontrakce děložního svalu spojena s předčasnými porodními stahy.
- 22. Použití podle nároku 20, při kterém je kontrakce děložního svalu spojena s menstruačními5 bolestmi.
- 23. Použití kompozice podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro podání ženě s předčasnými porodními stahy.ío
- 24. Použití heptapeptidového analogu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení neoplasie a hyperplasie, schizofrenie, poruch chování, erektilní dysfunkce, zánětu mléčné žlázy a nevhodného uvolňování mléka, nebo činidla povzbuzujícího kognitivní složku emocí, imunomodulačního činidla nebo činidla regulujícího plodnost.15
- 25. Způsob přípravy heptapeptidového analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, vyznačený tím, že se odpovídající sloučenina, ve které Z znamená Y-NRx-CH~CO~OBn (y) | 1 7M20 kde Bn znamená benzyl,M znamená (CH2)nN(Pht) nebo -(CH2)n-N(P)-C(=NP)NP2, kde jedna nebo dvě skupiny P znamenají ochranné skupiny a zbylé skupiny P znamenají atom vodíku a Pht znamená ftaloylovou skupinu, n znamená 1 až 6 a R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, redukuje boro25 hydridovou solí nebo substituovaným borohydridem nebo boranem.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím, že se jako borohydrid použije borohydrid sodný.30
- 27. Způsob přípravy farmaceutické kompozice určené pro léčení předčasných porodních stahů a menstruační bolesti, neoplasie a hyperplasie, schizofrenie, poruch chování, erektilní dysfunkce, zánětu mléčné žlázy a nevhodného uvolňování mléka nebo jako činidlo povzbuzující kognitivní složku emocí, imunomodulační činidlo nebo jako činidlo regulující plodnost, vyznačený tím, že se heptapeptidový analog nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 smísí35 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 28. Způsob podle nároku 27, vyznačený tím, že smíšení se provádí kzískání homogenní směsi heptapeptidového analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že se získaná směs heptapeptidového analogu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným nosičem povleče enterickým povlakem, zejména enterickým povlakem nesnadno rozpustným při hodnotě pH 5,0 a hodnotě pH ještě nižší.
- 30. Způsob podle nároku 28 nebo 29, vyznačený tím, že dále zahrnuje tabletování nebo granulování získané směsi a/nebo její plnění do kapsle.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9604341A SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Hepta-peptide oxytocin analogue |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ183299A3 CZ183299A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ299532B6 true CZ299532B6 (cs) | 2008-08-27 |
Family
ID=20404757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0183299A CZ299532B6 (cs) | 1996-11-26 | 1997-11-21 | Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, zpusob prípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a zpusob prípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6143722A (cs) |
EP (1) | EP0938496B1 (cs) |
JP (1) | JP3405460B2 (cs) |
KR (1) | KR100463132B1 (cs) |
CN (1) | CN1129606C (cs) |
AR (1) | AR008531A1 (cs) |
AT (1) | ATE242264T1 (cs) |
AU (1) | AU713424B2 (cs) |
BR (1) | BR9713366B1 (cs) |
CA (1) | CA2272990C (cs) |
CZ (1) | CZ299532B6 (cs) |
DE (1) | DE69722651T2 (cs) |
DK (1) | DK0938496T3 (cs) |
EE (1) | EE03832B1 (cs) |
ES (1) | ES2203823T3 (cs) |
HK (1) | HK1022481A1 (cs) |
HR (1) | HRP970630B1 (cs) |
HU (1) | HU228568B1 (cs) |
IL (1) | IL129519A (cs) |
LT (1) | LT4650B (cs) |
LV (1) | LV12350B (cs) |
MY (1) | MY125555A (cs) |
NO (1) | NO321380B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336445A (cs) |
PL (1) | PL189292B1 (cs) |
PT (1) | PT938496E (cs) |
RO (1) | RO120772B1 (cs) |
RU (1) | RU2180668C2 (cs) |
SE (1) | SE9604341D0 (cs) |
SI (1) | SI20026B (cs) |
SK (1) | SK283800B6 (cs) |
TR (1) | TR199901028T2 (cs) |
UA (1) | UA54459C2 (cs) |
WO (1) | WO1998023636A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9710518B (cs) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
US6476072B1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-11-05 | Arthur Vanmoor | Method of treating menstrual pain by enhancing the effectiveness of the human immune system |
DE60309847T2 (de) * | 2002-02-27 | 2007-10-18 | Ferring B.V. | Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von heptapeptid-oxytocinanaloga |
EP1504268A2 (en) * | 2002-05-02 | 2005-02-09 | Bayer HealthCare AG | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
UA76639C2 (uk) * | 2002-08-02 | 2006-08-15 | Олєг Ільіч Епштєйн | Гомеопатичний лікарський засіб та спосіб лікування еректильних дисфункцій |
EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
EP1555029A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-07-20 | Ferring B.V. | Use of substances having oxytocin antagonistic properties for the preparation of a medicament for treating hypertension |
US20060171909A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions comprising colorants with low free dye |
SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
KR101522747B1 (ko) | 2007-08-06 | 2015-05-26 | 알레간 인코포레이티드 | 데스모프레신 약물 전달을 위한 방법 및 장치 |
NZ587817A (en) * | 2008-03-31 | 2012-05-25 | Ferring Bv | Oxytocin analogues |
LT2712622T (lt) | 2008-05-21 | 2016-09-26 | Ferring B.V. | Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui |
US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
TWI463990B (zh) * | 2009-09-21 | 2014-12-11 | Ferring Bv | 催產素受體促進劑 |
AU2011278038B2 (en) | 2010-07-15 | 2017-02-02 | Oleg Iliich Epshtein | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
ES2742299T3 (es) | 2011-03-09 | 2020-02-13 | Jitsubo Co Ltd | Nuevos péptidos entrecruzados que contienen una estructura entrecruzada no peptídica, método para sintetizar péptidos entrecruzados y nuevo compuesto orgánico utilizado en el método |
CN102875650B (zh) * | 2012-09-26 | 2014-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 巴卢西班的制备方法 |
US9365615B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-06-14 | Jitsubo Co., Ltd. | Cross-linked peptides containing non-peptide cross-linked structure, method for synthesizing cross-linked peptides, and novel organic compound used in method |
EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
EP3359557A1 (en) | 2015-10-06 | 2018-08-15 | Ferring B.V. | New methods for making barusiban and its intermediates |
RS63286B1 (sr) | 2016-01-04 | 2022-06-30 | ObsEva SA | Istovremeno davanje alfa-amino estra hidroksipropiltiazolidin karboksamidnog derivata i tokolitičkog agensa |
MX2019000498A (es) | 2016-07-21 | 2019-09-16 | ObsEva SA | Regímenes de dosis de antagonista de oxitocina para promover la implantación embrionaria y prevenir abortos espontaneos. |
WO2021043726A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | ObsEva S.A. | Oxytocin antagonist dosing regimens for promoting embryo implantation and preventing miscarriage |
EP4103750A1 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-21 | ObsEva S.A. | Biomarkers for oxytocin receptor antagonist therapy |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0444898A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-09-04 | Merck & Co. Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
WO1992000996A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ferring Ab | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones |
WO1995002609A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Ferring B.V. | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE523819C2 (sv) | 1994-01-27 | 2004-05-18 | Per-Ingvar Nilsson | Accelerationsmunstycke samt metod för dess användning |
SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
SE9500249L (sv) | 1995-01-25 | 1996-03-25 | Valeo Engine Cooling Ab | Värmeväxlartank med ändstycken, förfarande för framställning av en sådan tank, samt värmeväxlare försedd med en sådan |
-
1996
- 1996-11-26 SE SE9604341A patent/SE9604341D0/xx unknown
-
1997
- 1997-11-21 NZ NZ336445A patent/NZ336445A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 HR HR970630A patent/HRP970630B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 TR TR1999/01028T patent/TR199901028T2/xx unknown
- 1997-11-21 SI SI9720076A patent/SI20026B/sl unknown
- 1997-11-21 DE DE69722651T patent/DE69722651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 JP JP52460298A patent/JP3405460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CN CN97180014A patent/CN1129606C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-21 AT AT97946210T patent/ATE242264T1/de active
- 1997-11-21 SK SK704-99A patent/SK283800B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 PL PL97333876A patent/PL189292B1/pl unknown
- 1997-11-21 ES ES97946210T patent/ES2203823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 IL IL12951997A patent/IL129519A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 AU AU51429/98A patent/AU713424B2/en not_active Expired
- 1997-11-21 HU HU0000577A patent/HU228568B1/hu unknown
- 1997-11-21 PT PT97946210T patent/PT938496E/pt unknown
- 1997-11-21 RO RO99-00593A patent/RO120772B1/ro unknown
- 1997-11-21 EE EEP199900210A patent/EE03832B1/xx unknown
- 1997-11-21 BR BRPI9713366-3A patent/BR9713366B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 EP EP97946210A patent/EP0938496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 KR KR10-1999-7004449A patent/KR100463132B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 CA CA002272990A patent/CA2272990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 RU RU99113364/04A patent/RU2180668C2/ru active
- 1997-11-21 UA UA99042410A patent/UA54459C2/uk unknown
- 1997-11-21 ZA ZA9710518A patent/ZA9710518B/xx unknown
- 1997-11-21 WO PCT/SE1997/001968 patent/WO1998023636A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-21 US US09/308,912 patent/US6143722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-21 CZ CZ0183299A patent/CZ299532B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-21 DK DK97946210T patent/DK0938496T3/da active
- 1997-11-25 MY MYPI97005691A patent/MY125555A/en unknown
- 1997-11-26 AR ARP970105543A patent/AR008531A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-30 LV LVP-99-77A patent/LV12350B/en unknown
- 1999-05-11 LT LT99-052A patent/LT4650B/lt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NO NO19992532A patent/NO321380B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-07 HK HK00101422A patent/HK1022481A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0444898A1 (en) * | 1990-02-27 | 1991-09-04 | Merck & Co. Inc. | Cyclic hexapeptide oxytocin antagonists |
WO1992000996A1 (en) * | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Ferring Ab | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones |
WO1995002609A1 (en) * | 1993-07-13 | 1995-01-26 | Ferring B.V. | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299532B6 (cs) | Heptapeptidový analog, farmaceutická kompozice obsahující tento analog, zpusob prípravy heptapeptidového analogu a jeho použití a zpusob prípravy farmaceutické kompozice obsahující tento analog | |
FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
RU2199549C2 (ru) | Антагонисты gnrh, модифицированные в положениях 5 и 6 | |
CZ281533B6 (cs) | Nonapeptidičtí antagonisté bembesinu | |
NZ263668A (en) | Bombesin antagonist peptides and compositions thereof | |
CA2022740C (en) | Cyclic neurokinin a antagonists | |
NO854645L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av basiske cykliske peptider. | |
SK62998A3 (en) | New lh-rh antagonists with improved effectiveness | |
AU8225191A (en) | Derivatives of pituitary posterior lobe hormones | |
TW386086B (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
EP0791012A1 (en) | Peptides exhibiting oxytocin antagonistic activity | |
JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171121 |