ES2203061T3 - Derivados de espiropiperadina. - Google Patents

Derivados de espiropiperadina.

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ES2203061T3
ES2203061T3 ES99901134T ES99901134T ES2203061T3 ES 2203061 T3 ES2203061 T3 ES 2203061T3 ES 99901134 T ES99901134 T ES 99901134T ES 99901134 T ES99901134 T ES 99901134T ES 2203061 T3 ES2203061 T3 ES 2203061T3
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Takahide Nishi
Takeshi Yamaguchi
Yukiko Iio
Toshiyasu Takemoto
Katsuyoshi Nakajima
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente **fórmula** en qué: R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante.

Description

Derivados de espiropiperidina
La presente invención describe los nuevos derivados de espiropiperidina que presentan una actividad antagonista a los receptores de taquinina (NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}).
Se sabe que los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} actúan como receptores de taquinina. Se sabe que algunos compuestos muestran actividad antagonista a uno de estos receptores. Recientemente, los compuestos que bloquean tantos subtipos como sea posible de entre estos tres subtipos han atraído la atención para ser usados en métodos que previenen o tratan las enfermedades inducidas por taquinina. Los compuestos que muestran actividad antagonista a ambos receptores NK_{1} y NK_{2} están bajo investigación.
Un compuesto que tiene actividad antagonista a los receptores NK_{1} y NK_{2}, por ejemplo, el Compuesto A que se muestra más adelante, se revela en el documento EP-776893. No obstante, no se informa de que este compuesto muestre actividad antagonista al receptor NK_{3}.
1
La presente invención hace referencia a:
(1) un compuesto representado por la fórmula (I):
2
en que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo arilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante o un grupo heteroarilo que se define más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-4} o un grupo alquenileno C_{2-4};
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
E representa un alquileno C_{1-4} o un grupo alquenileno C_{2-4};
3
en que,
G representa un anillo de ciclopentano o ciclopenteno que está sustituido por un grupo hidroxi,
\newpage
Ar representa un anillo de arilo que se define más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A o un anillo heteroarilo que se define más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A;
R^{3} representa un grupo alquilo pequeño que se define más adelante; y
n representa un número entero de 1 a 3;
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A consiste en átomos de halógeno, grupos alquilos pequeños que se definen más adelante, grupos alquilos pequeños halogenados que se definen más adelante, grupos alcoxi pequeños que se definen más adelante, grupos alcoxicarbonilo pequeños que incluyen grupos carbonilo sustituidos por un grupo alcoxi pequeño que se define más adelante, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos acilo alifáticos pequeños que se definen más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que incluyen grupos amino sustituidos por un grupo acilo alifático pequeño tal y como se define más adelante, grupos amino y grupos ciano;
los grupos arilo a los que se hace referencia en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos hidrocarbono aromáticos (C_{5-14}) que opcionalmente se pueden combinar con un grupo cicloalquilo (C_{3-10});
los grupos de heteroarilo referidos en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno que opcionalmente se pueden combinar con otro grupo cíclico;
el grupo de alquilos pequeños a los que se hace referencia en la definición del sustituyente R^{3} y del sustituyente grupo A son grupos alquilo (C_{1-6}) de cadena lineal o ramificada;
los anillos de arilo que se pueden sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido anteriormente a los que se refiere en la definición de sustituyente Ar son anillos de hidrocarbono aromático C_{6-14};
los anillos de heteroarilo que se pueden sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido anteriormente al que se hace referencia en la definición del sustituyente Ar son anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno;
el grupo de alquilos pequeños halogenados a los que se hace referencia en la definición del sustituyente grupo A es el grupo de los alquilos pequeños tal y como se define anteriormente que se sustituyen por 1 o más átomos de halógeno;
los grupos alcoxi pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los alcoxi pequeños de los grupos de alcoxicarbonilos pequeños a los que se hace referencia en la definición del sustituyente grupo A son grupos alquilo pequeños tal y como se define anteriormente que están unidos a un átomo de oxígeno; y
los grupos acilo alifáticos pequeños a los que se hace referencia en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los acilos alifáticos pequeños de los grupos acilaminos alifáticos pequeños a los que se hace referencia en la definición del sustituyente grupo A son grupos acilo alifáticos C_{2-7}.
Entre éstos, los compuestos preferidos son:
(2) compuestos en qué R^{1} representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A,
(3) compuestos en qué R^{1} representa un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A^{1} definido más adelante,
(4) compuestos en qué R^{2} representa un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A,
(5) compuestos en qué R^{2} representa un grupo arilo sustituido por al menos un grupo seleccionado del sustituyente grupo A,
(6) compuestos en qué A representa un grupo carbonilo,
(7) compuestos en qué B representa un enlace simple,
(8) compuestos en qué D representa un átomo de oxígeno,
(9) compuestos en qué E representa un grupo alquileno C_{1-4},
(10) compuestos en qué E representa un grupo alquileno C_{2-3},
(11) compuestos en qué n representa 1 ó 2, y
(12) compuestos en qué n representa 2;
y una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo [Sustituyente grupo A^{1}]
grupos alquilo pequeños, grupos alquilo pequeños halogenados y grupos alcoxi pequeños tal y como se ha definido anteriormente.
De los compuestos descritos anteriormente, también se prefieren los compuestos que incluyen una combinación de los factores seleccionados de los siete grupos que consisten en (2) y (3); (4) y (5); (6); (7); (8); (9) y (10); y (11) y (12).
(13) Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y sales en forma farmacológicamente aceptable, ésteres y amidas de los mismos.
(14) Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
y sales en forma farmacológicamente aceptable, ésteres y amidas de los mismos.
Una medicina nueva de la presente invención incluye como ingrediente efectivo un compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente del (1) al (14), una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida de los mismos, y puede usarse particularmente como agente preventivo o como remedio para el asma y/o la bronquitis, rinitis, alergia e incontinencia urinaria.
En la fórmula (I),
los ejemplos de "grupo arilo" en las definiciones de R^{1} y R^{2}, el "grupo arilo" del "grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A" en las definiciones de R^{1} y R^{2}, y el "grupo arilo" del " grupo arilo que puede sustituirse por un grupo seleccionado del sustituyente grupo A" en la definición de "Sustituyente grupo B", incluye grupos hidrocarbono aromáticos C_{5-14} como los grupos fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo, de los que se prefieren los grupos fenilo.
Casualmente, el "grupo arilo" descrito anteriormente puede formar un anillo combinado con un grupo cicloalquilo C_{3-10} y los ejemplos de este grupo incluyen grupos 5-indanilo.
El "grupo heteroarilo" en las definiciones de R^{1} y R^{2}, y el "grupo heteroarilo" del "grupo heteroarilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A" en las definiciones de R^{1} y R^{2}, significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos nitrógeno. Los ejemplos incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Entre éstos, se prefieren grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contengan al menos un átomo de nitrógeno y puedan adicionalmente contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen grupos pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, de los que se prefieren los grupos piridilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo y tiazolilo.
\newpage
Casualmente, el "grupo heteroarilo" descrito anteriormente puede formar un anillo combinado con otro grupo cíclico. Los ejemplos de este grupo incluyen grupos indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, isoquinolilo, quinolilo y quinoxalilo.
Los ejemplos del "grupo alquilo pequeño" en la definición de R^{3}, [Sustituyente grupo A] y [Sustituyente grupo A^{1}] incluyen grupos alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada como los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexil, isohexil, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo, de los cuales se prefieren los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada C_{1-4}.
Los ejemplos del "grupo alquileno C_{1-4}" en las definiciones de B y E incluyen grupos alquileno de cadena lineal o ramificada C_{1-4} como los grupos metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno y 3-metiltrimetilenos.
En referencia a B, se prefieren los grupos alquileno de cadena lineal o ramificada C_{1-3}.
En referencia a E, se prefieren los grupos alquileno de cadena lineal o ramificada C_{1-3}, de los cuales los grupos etileno y trimetileno son más preferidos, y los grupos etileno son los más preferidos.
Los ejemplos de "grupo alquenileno C_{2-4}" en las definiciones de B y E incluyen grupos alquenilenos de cadena lineal o ramificada C_{2-4} como los grupos etenileno, 2-propenileno, 1-metil-2-propenileno, 2-metil-2-propenileno, 2-etil-2-propenileno y 2-butenileno, de los cuales se prefieren los grupos etenileno, 2-propenileno y 3-butenileno, y los grupos etenileno y 2-propenileno son más preferidos.
Los ejemplos del "anillo de arilo", y de "anillo de arilo" del "anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A" en la definición de Ar, incluyen anillos de hidrocarbono aromático C_{6-14} como los anillos de benzeno, indeno, naftaleno, fenantreno y antracenilo, de los cuales se prefieren los anillos de benzeno.
El "anillo de heteroarilo", y el "anillo de heteroarilo" del "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A", cada uno en la definición de Ar, significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno o/y átomos de nitrógeno. Los ejemplos incluyen tales como anillos de furano, tiofeno, pirrol, azepino, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, pirano, piridina, piridazina, pirimidino y pirazina. Entre éstos, se prefieren los anillos aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contengan al menos un átomo de nitrógeno y que pueda contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y los ejemplos que incluyan tales como anillos de pirrol, azepin, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, de los cuales los más preferidos son los anillos de piridina, imidazol, oxazol, pirazina y tiazol.
Como consecuencia, los ejemplos del grupo representado por la siguiente fórmula:
4
incluyen 2-hidroxiindan-1,1-diilo (en particular, 2S-hidroxiindan-1,1-diilo) y 3-hidroxiindan-1,1-diilo.
Los "átomos de halógeno" en la definición del [Sustituyente grupo A] incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y iodo, de los cuales se prefiere los átomos de flúor y cloro.
Los "grupos alquilo pequeño halogenados" en la definición de [Sustituyente grupo A] y [Sustituyente grupo A1] significan los grupos en qué un "átomo de halógeno", descrito anteriormente está unido a un "grupo alquilo pequeño". Los ejemplos incluyen grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo y 2,2-dibromoetilo, de los cuales se prefieren los grupos trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo y 2-fluoroetilo.
Los "grupos alcoxi pequeños" en las definiciones de [Sustituyente grupo A] y [Sustituyentegrupo A^{1}], y los "grupos alcoxi pequeños" del "grupo alcoxicarbonilos pequeños" en la definición de [Sustituyente grupo A] significan un grupo en qué un "grupo alquilo pequeño", descrito anteriormente, está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada C_{1-6} como los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, n-hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi y 2,3-dimetilbutoxi, de los cuales se prefieren los grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada C_{1-4}.
\newpage
Los "grupos acilo alifáticos pequeños"; los "grupos acilo alifáticos pequeños" de los "grupos acilamino alifáticos pequeños" en la definición de [Sustituyente grupo A] significan un grupo acilo alifático C_{2-7}. Los ejemplos incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo e isovalerilo, de los que se prefieren los grupos acetilo y propionilo.
R^{1} es, preferiblemente, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A; más preferiblemente es un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A^{1}; y más preferiblemente todavía, es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A^{1}; y, el más preferido, es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos alcoxi pequeños.
R^{2} es, preferiblemente, un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A; más preferiblemente es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo del sustituyente A; más preferiblemente todavía, es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno; y, el más preferido, es un grupo fenilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno.
La siguiente fórmula representa preferiblemente un grupo en qué el átomo de carbono al lado del átomo de carbono que constituye el enlace de espiro entre el grupo G y el anillo de piperidina, y el átomo de carbono al lado del átomo de carbono anterior constituye una parte del grupo cíclico Ar y también una parte del grupo cíclico G.
5
Como los compuestos (I) de la presente invención pueden formar una sal, "sales en formas farmacológicamente aceptables de los mismos" representan tales sales.
Los ejemplos preferidos de la sal que comprende los compuestos (I) de la invención y un ácido incluyen sales de ácido inorgánico como sales de ácido hidrohálico (e.g. hidrofloruro, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, etc.), nitrato, perclorato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácido orgánico como alcansulfonatos pequeños (e.g. metansulfonato, trifluorometansulfonato, etanesulfonato, etc.), arilsulfonato (e.g. benzensulfonato, p-toluensulfonato, etc.), ácido acético, ácido málico, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, maleato y similares; y sales de aminoácido como las sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, glutamato, aspartato y similares; de las cuales se prefieren las sales de ácido hidrohálico y las sales de ácido orgánico, las sales de ácido hidrohálico son todavía más preferidas y el hidrocloruro es el más preferido .
Los ejemplos preferidos de la sal compuesta del compuesto (I) de la invención y una base, por otro lado, incluyen sales de metales, por ejemplo, sales de metales alcalinos como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de metal-alcalinoterrios como las sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; sales de amino, por ejemplo, sales inorgánicas como las sales de amonio y sales orgánicas como las sales de t-octilamina, sales de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales de aminoácidos como las sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico y sales de ácido aspártico.
Como los compuestos (I) de la invención se pueden convertir en la correspondiente amina cuaternaria modificando el átomo de nitrógeno del grupo piperidina en la molécula por el grupo R^{3}, las sales de los compuestos que contienen cationes y un anión (no hay limitación particular en el anión siempre y cuando sirva como anión, pero los ejemplos incluyen iones halógenos como el ión cloruro y el ión ioduro) también se abarcan en la presente invención.
Adicionalmente, los compuestos (I) de la presente invención absorben agua y tienen agua absorbida añadida a ellos o se convierten en hidratos, cuando se dejan al aire. Estas sales también son abarcadas en la presente invención.
El "amida o éster del mismo" significa un compuesto en qué un grupo funcional (i.e. un grupo hidroxi, carboxi o amino) se modifica con un grupo protector o similar y que se puede convertir en un compuesto (I) de la presente invención después de ser administrado en un cuerpo vivo. Se puede determinar si un compuesto es tal derivado administrándolo a un animal experimental, como una rata o un ratón, por inyección intravenosa, examinando el fluido corporal del animal después de la administración y detectando el compuesto original o una sal en forma farmacológicamente aceptable del mismo.
Como el compuesto (I) de la presente invención se puede convertir en el correspondiente éster, el "éster del mismo" significa tal éster. Los ejemplos del éster incluyen "ésteres de un grupo hidroxilo" y "ésteres de un grupo carboxi". Significa un éster cuyo residuo de éster es un "grupo protector convencional" o un "grupo protector que puede ser cortado in vivo por un método biológico como la hidrólisis".
El "grupo protector convencional" significa un grupo protector que se puede cortar con un método químico como la hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis o fotólisis.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector convencional" para el "éster del grupo hidroxilo" incluyen los "grupos acilo alifáticos pequeños" descritos anteriormente; los "grupos acilo aromáticos" descritos anteriormente; los grupos "tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" como el tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; los "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" como los grupos de tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos trisililalquilo pequeños como el trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo y triisopropilsililo y tri(pequeños alquil)sililo sustituidos con 1 ó 2 grupos arilo como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetil", por ejemplo, grupos alcoximetilo pequeños como los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y tert-butoximetilo, grupos alcoximetilos pequeños sustituidos con grupos alcoxi pequeños como los grupos 2-metoxietoximetilos y grupos alcoximetil pequeños halogenados como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos de etilo sustituidos", por ejemplo, grupos de etilo sustituidos con un grupo alcoxi pequeño como grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo y grupos etilo halogenados como grupos 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilos pequeños sustituidos por de 1 a 3 grupos arilo como el grupo benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo y grupos alquilo pequeños cada uno sustituido por de 1 a 3 grupos arilo que tienen un arilo sustituido por un grupo alquilo pequeño, alquilo pequeño halogenado, alcoxi pequeño, nitro, halógeno o ciano como el 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 3,5-di(trifluorometil)benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y 4-cianobenzilo; los "grupos alcoxicarbonilo pequeños" descritos anteriormente; los "grupos alqueniloxicarbonilo pequeños" descritos anteriormente; y los "grupos aralquiloxicarbonilo" descritos anteriormente.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector convencional" para el "éster del grupo carboxilo" incluyen los "grupos alquilo pequeños" descritos anteriormente; grupos alquenilo pequeños como los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etilo-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 1-metil-1-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-etilo-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo y 5-hexenilo; grupos alquinilo pequeños como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo; los "grupos alquilos halogenados pequeños" descritos anteriormente; "grupos hidroxilo alquilo pequeños" como los grupos 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo y 4-hidroxibutilo; "grupos acilo alifáticos pequeños"; "grupos alquilo pequeños" como los grupos acetilmetilo; los "grupos aralquilo" descritos anteriormente y los "grupos sililo" descritos anteriormente.
El "grupo protector que se puede cortar in vivo por un método biológico como la hidrólisis" significa un grupo protector que se corta in vivo por un método biológico como la hidrólisis y que forma un ácido libre o una sal del mismo. Se puede determinar si un éster es tal derivado administrándolo a un animal experimental, como una rata o ratón, por inyección intravenosa, examinando el fluido corporal del animal después de la administración y detectando el compuesto original o una sal en forma farmacológicamente aceptable del mismo.
Los ejemplos preferidos del ``grupo protector que se puede cortar in vivo por un método biológico como la hidrólisis ``para el ``éster de un grupo hidroxilo'' incluyen 1-(aciloxi) ``grupos alquilo pequeños'', por ejemplo, 1-(``acilo alifático pequeño'' oxi) ``grupos alquilo pequeños'' como grupos formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilamino-acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo y 1-pivaloil-oxihexilo, 1-(``cicloalquil''carboniloxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentil-carboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexil-carboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo y 1-ciclohexil-carboniloxibutilo, y 1-(``acilo aromático''oxi) ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos benzoiloximetil; (pequeños alcoxicarboniloxi)grupos alquilos como los grupos metoxi-carboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloxi-metilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)-etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclo-
pentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)-etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicarboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboni-
loxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexi-
loxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(iso-
propoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; y grupos oxodioxolenil-metilo como los grupos (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo: ``grupos ftalidilo'' como los grupos ftalidilo, dimetiloftalidilo y dimetoxi ftalidilo: ``grupos acilo alifáticos pequeños'' descritos anteriormente: ``grupos acilo aromáticos'' descritos anteriormente: ``residuo de sal de medio éster de ácido succínico'': ``residuos de sal de fosfato'': ``éster que forma residuos con, por ejemplo, aminoácidos'': grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos con 1 ó 2 grupos alquilo pequeños: y ``grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo'' como pivaloiloximetiloxicarbonilo, de los cuales se prefieren los ``grupos carboniloxialquilo''.
Los ejemplos preferidos de ``grupo protector que se puede cortar in vivo por un método biológico como la hidrólisis'' para el ``éster del grupo carboxi'' incluyen ``grupos alquilo pequeños alcoxi'', por ejemplo, grupos (alcoxi pequeño)(alquilo pequeño) como los grupos metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoxietilo, etoximetil, n-propoximetil, isopropoximetilo, n-butoximetilo y tert-butoximetilo, (pequeños alcoxi) grupo alquilo pequeño sustituido por alcoxi pequeño como los grupos 2-metoxietoximetilo, ``arilo''oxi ``grupos alquilo pequeños'' como los grupos fenoximetilo y grupos (alcoxi pequeños halogenados)(alquilo pequeño) como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi)metilo; `` ``alcoxi pequeños'' carbonil ``grupos alquilo pequeños'' '' como los grupos metoxicarbonilmetilo; ``ciano``grupos alquilo pequeños'''' como los grupos cianometilo y 2-cianoetilo; ````alquilo pequeño'' grupos tiometilo'' como los grupos metiltiometilo y etilotiometilo; ````arilo'' grupos tiometilo'' como los grupos feniltiometilo y naftiltiometilo; ``pequeños alquilo''sulfonilo``grupos alquilo pequeños'' que se pueden sustituir por un halógeno'' como los grupos 2-metansulfoniletilo y 2-trifluorometansulfoniletilo; ````arilo''sulfonilo ``grupos alquilo pequeños'''' como los grupos 2-benzensulfoniletilo y 2-toluenesulfoniletilo; los ``1-(aciloxi)``grupos alquilo pequeños'''' descritos anteriormente; los ``grupos fthalidilo'' descritos anteriormente; los ``grupos arilo'' descritos anteriormente; los ``grupos alquilo pequeños'' descritos anteriormente; grupos ``carboxialquilo'' como los grupos carboximetilo; y ``amidas formantes de residuos de aminoácidos'' como grupos los fenilalanina.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención contiene un grupo amino y/o carboxilo, se puede convertir en su amida derivativa.
El compuesto (I) de la presente invención contiene un átomo de carbono asimétrico en su molécula y estereoisómeros cuyo átomo de carbono asimétrico presenta las configuraciones R o S. Los estereoisómeros y una mezcla de los mismos a cualquier proporción también se incluyen en la presente invención.
Modo de llevar a cabo la invención
La espiropiperidina derivativa de la presente invención se puede preparar por el método que se describe más adelante.
Método A
6
En el esquema de reacción anterior,
R^{1}, R^{2}, A, B, D, E, M y n tienen el mismo significado que el que se describe anteriormente.
Y' puede ser cualquier grupo que sea capaz de ser eliminado como un residuo nucleofílico y no está específicamente limitado. Los ejemplos preferidos de tales grupos incluyen átomos de halógeno como átomos de cloro, bromo y iodo; grupos trihalometoxi como los grupos triclorometoxi; grupos alcansulfoniloxi pequeños como los grupos metansulfoniloxi y etanesulfoniloxi; grupos (alcano pequeño halogenado)sulfoniloxi como los grupos trifluorometansulfoniloxi y pentafluoroetansulfoniloxi; y grupos arilosulfoniloxi como grupos benzenesulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi y p-nitrobenzenesulfoniloxi, de los cuales los átomos de halógeno y los grupos alcansulfoniloxi pequeños se prefieren todavía más.
Paso A1
Es un paso de preparación del compuesto (I) de la presente invención reaccionando el Compuesto (II) con el Compuesto (III) en solvente en presencia de una base.
No hay limitación particular en la naturaleza del solvente que se utilice, siempre y cuando no tenga efectos adversos en la reacción y pueda disolver los materiales de partida al menos en alguna magnitud. Los ejemplos preferidos incluyen hidrocarbonos alifáticos como hexano, heptano, ligroina y éter de petróleo; hidrocarbonos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarbonos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo dietilenglicol; cetonas como acetona, metilo etilo cetona, metilo isobutilo cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como nitroetano y nitrobenzeno; nitriles como acetonitrilo y isobutilonitrilo; amidas como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos como dimetilsulfóxido y sulfolano, de los cuales se prefieren las amidas, éteres y nitrilos y los más preferidos son las amidas.
No hay limitación particular en la naturaleza de la base que se utilice siempre y cuando se utilice en reacciones ordinarias. Los ejemplos preferidos incluyen combinaciones de un ioduro metálico (e.g. ioduro de potasio) y una base inorgánica, como un carbonato de metal álcali (e.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio), un hidrógeno carbonato de metal álcali (e.g. hidrógeno carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de potasio o hidrógeno carbonato de litio), un hidruro de metal álcali (e.g. hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio), un hidróxido de metal álcali (e.g. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de barrio o hidróxido de litio) o un floruro de metal álcali (e.g. floruro de sodio o floruro de potasio); o una base orgánica como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), de los cuales la combinación de un ioduro de metal y una base inorgánica todavía se prefiere más y la combinación de un ioduro de metal y un hidrógeno carbonato de metal álcali es el más preferido.
El rango de temperatura de la reacción es de 0 a 150ºC, de 20 a 120ºC.
A pesar que el tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de reacción y la naturaleza de la material prima, los reactivos de la reacción y el solvente que se utilice, el rango es normalmente de 30 minutos a 48 horas, de 1 a 12 horas.
Un compuesto de fórmula (I) en qué un átomo de carbono, que es un anillo-átomo del grupo G y que no está adyacente al anillo de piperidina, tiene un grupo hidroxilo que se puede preparar por la reducción de la cetona derivado correspondiente, que se prepara de acuerdo con el Método A descrito anteriormente.
No hay limitación particular en la naturaleza del agente redactor para ser utilizado siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reacción y se pueda disolver los materiales de partida al menos en alguna magnitud. Los ejemplos preferidos incluyen alcoholes como metanol y etanol; hidrocarbonos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; y éters como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo dietilenglicol, de los cuales se prefieren los alcoholes y el etanol es el más preferido.
No hay limitación particular en la naturaleza del agente reductor para ser utilizado siempre y cuando se use como un agente reductor normal. Los ejemplos preferidos incluyen reactivos de hidruro como borohidruros de metal alcalino (e.g. borohidruro de sodio o borohidruro de litio), compuestos de hidruro de aluminio (e.g. hidruro de aluminio litio o hidruro de trietoxialuminio litio), hidruro de telurio sodio, y agentes reductores de hidruro de alumino orgánico [e.g. hidruro de diisobutilaluminio o dihidruro de di(metoxietoxi)aluminio sodio], de los cuales se prefieren los borohidruros de metal alacalinos y los agentes reductores de hidruro de aluminio orgánico y los borohidruros de metal álcali son los más preferidos.
El rango de temperatura de la reacción es de -78 a 50ºC, -20 a 20ºC.
El tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de la reacción, de la naturaleza de los materiales crudos, de los reactivos de la reacción y del solvente que se utilice. El rango es normalmente de 5 minutos a 24 horas, de 10 minutos a 2 horas.
Después de la finalización de las reacciones respectivas, los compuestos producidos por las respectivas reacciones se pueden reunir de la mezcla de reacción por un procedimiento convencional.
Por ejemplo, la mezcla de reacción es apropiadamente neutralizada, después de que la materia insoluble, si hay, se elimine por filtración, se añade un solvente orgánico inmiscible en agua (e.g. acetato de etilo). Después de lavar con agua y similares, la capa orgánica que contiene el compuesto deseado se separa y se seca totalmente en sulfato de magnesio anhídrico y similares. Después, el solvente se destila totalmente obteniéndose el compuesto del objetivo.
El compuesto resultante deseado, si se desea, se puede aislar purificado utilizando un procedimiento convencional como la recristalización y la reprecipitación, o por procedimientos que son convencionalmente utilizados para aislar y purificar los compuestos orgánicos, por ejemplo, un proceso de cromatografía de columna utilizando un transportador como gel de sílice, alúmina o magnesio-gel de sílice, Florisil; un proceso que utilice un adsorbente sintético, por ejemplo, cromatografía de columna por partición utilizando Sephadex LH-20 (elaborado por Pharmacia Co.), Amberlite XAD-11 (elaborado por Rohm & Haas Co.), Diaion HP-20 (elaborado por Mitsubishi Kasei Co., Ltd.); un proceso utilizando cromatografía por intercambio de iones; o un proceso de cromatografía de fase líquida normal/reversa (cromatografía líquida de alta resolución) utilizando gel de sílice o gel de sílice alquilado; o en combinación utilizando un eluente adecuado.
Casualmente, las materias primas son comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por un método conocido. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) se puede preparar por el método descrito en EP-776893 y similares, mientras que el compuesto de fórmula (III) se puede preparar utilizando métodos bien conocidos en el arte. Ver por ejemplo U.S. Patent No. 5,578,593 y similares.
Los nuevos derivados de espiropiperidina de la presente invención exhiben un antagonismo excelente respeto la taquinina, actividad excelente antagonista respeto los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, absorción oral excelente y menos toxicidad de tal forma que son útiles como medicamentos. Los ejemplos de las enfermedades para las cuales el medicamento es útil como método preventivo o como remedio incluye las enfermedades del sistema nervioso central como la ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; síndrome de la apnea del sueño; enfermedades neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, demencia senil de Alzheimer's, enfermedad de Alzheimer's, síndrome de Down, enfermedad de desmielinización, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía, neuropatía periférica y neuralgia; enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, pneumonia, broncoconstricción, asma y resfriados; enfermedades inflamatorias como la enfermedad digestiva inflamatoria (IBD), soriasis, fibrositis, artrosteitis, osteoartritis y artritis reumática; enfermedades alérgicas como la rinitis y eczema; enfermedades de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a vid; enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, resfriado primaveral, destrucción de la barrera de hemoacuosa causado por varias enfermedades oculares inflamatorias, presión ocular elevada y contracción morbosa de la pupila; enfermedades de la piel como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eczemáticas; adicciones como la dependencia al alcohol; enfermedades somáticas causadas por el stress; algodistrofia simpática como el síndrome de mano y espalda; distimia; reacciones inmunes no deseables como los rechazos a los injertos, enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus eritematoso sistémico o inmunosupresión; enfermedades digestivas que incluyen enfermedades causadas por anomalías en nervios que regulan los órganos, colitis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn's; émesis que incluyen émesis inducida por efectos adversos de la irradiación de rayos X y quimioterapia, envenenamientos, toxinas, embarazo, desórdenes vestibulares, enfermedad postoperatoria, oclusión gastrointestinal, movimiento reducido, dolor visceral, migrañas, presión intracranial elevada, presión intracranial reducida o la administración de varios fármacos; enfermedad funcional de la vejiga urinaria como cistitis y incontinencia urinaria; eosinofilia causada por la enfermedad del colágeno, escleriasis o infección hepática de Fasciola; enfermedades causadas por el flujo sanguíneo anormal debido a vasodilatación o vasoconstricción como la angina de pecho, migrañas y enfermedades de Reynauds's; y recepción nociceptiva del dolor como migrañas, dolores de cabeza y dolor de muelas.
El compuesto (I) de la presente invención se puede administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvo o jarabe, o se puede administrar a través de los intestinos, por ejemplo, en forma de preparaciones de inyecciones o supositorios. Estas preparaciones se pueden preparar utilizando aditivos, como excipientes [e.g. derivados del azúcar, como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, o sorbitol; derivados del almidón, como el almidón de maíz, fécula, \alpha-almidón, dextrina o almidón de carboximetilo; derivados de celulosa, como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil-celulosa, carboximetilcelulosa de calico o carboxi-metilcelulosa de sodio entrecruzado interiormente; goma arábica; dextrina; excipientes orgánicos, como pululan; derivados del silicato, como ácido silícico anhídrico luminoso, silicato de aluminio sintético o metasilicato de magnesio aluminado de magnesio; fosfatos, como fosfato de calcio; carbonatos, como carbonato de calcio; excipientes inorgánicos, como sulfatos (e.g. sulfato de calcio)]; lubricantes [e.g. estreatos de metal, como ácido estérico, esterato de calcio, y esterato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, como goma de abeja, y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; leucina DL; sal de sodio de ácido graso; laurilsulfatos, como laurilsulfato de sodio, y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos, como ácido silicico anhídrico, y hidrato de silicato; y los derivados de almidón descritos anteriormente]; ligantes [e.g. pirrolidona de polivinilo, macrogol y los mismos compuestos que los excipientes descritos anteriormente]; desintegradores [e.g. los mismos compuestos que los excipientes anteriores y almidón celulosa modificada químicamente, como croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada]; estabilizadores [e.g. paraoxibenzoatos, como metilparaben, y propilparaben; alcoholes, como clorobutanol, alcohol benzílico, y alcohol feniletílico; cloruro de benzalcono; fenoles, como fenol, y cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico]; correctores [e.g. normalmente se usan agentes endulcorantes, agentes agrios, y perfumes]; y diluentes de acuerdo con el proceso per se.
La dosis varia dependiendo de la severidad de las enfermedades, la edad, la ruta de administración y similares. Por ejemplo, en el caso de la administración oral, es ventajoso que el compuesto de la presente invención se administre de una a varias veces al día con una dosis de desde 0.01 mg/kg de peso corporal (0.1 mg/kg de peso corporal, límite mínimo) a 100 mg/kg de peso corporal (50 mg/kg de peso corporal, límite superior) de acuerdo con la severidad de las enfermedades. En el caso de la administración intravenosa, es ventajoso que el compuesto de la presente invención se administre de una a varias veces por día con una dosis de 0.01 mg/kg de peso corporal (0.05 mg/kg de peso corporal, límite inferior) a 100 mg/kg de peso corporal (50 mg/kg de peso corporal, límite superior) de acuerdo con la severidad de las enfermedades.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención describirá a partir de ahora al detalle en referencia a los ejemplos, los ejemplos de formulación y los ejemplos de la prueba. Sin embargo, éstos no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos Ejemplo 1 1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(El Compuesto No. 138 descrito más adelante)
En 4 ml de dimetilformamida anhídrica, se suspendieron 200 mg (0.37 mmol) de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol metansulfonato, 96 mg (0.40 mmol) de hidrocloruro de espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] obtenida en el Ejemplo referencial 3,92 mg (1.10 mmol) de bicarbonato de sodio y 91 mg (0.55 mmol) de ioduro de potasio, seguido por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó totalmente con sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (agente de desarrollo; cloruro de metileno : metanol = 10:1), por lo cual se obtuvieron 175 mg (73%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
[\alpha]_{D}^{25} +11.8º (c=0.56, cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.16-7.67 (7H, m), 6.52 (2H, s), 4.40 (1H, s), 3.85 (9H, s), 3.37-4.04 (6H, m), 3.27 (1H, dd, J=16.7, 5.3Hz), 2.82 (1H, d, J=16.7Hz), 2.62-2.88 (2H, m), 1.49-2.40 (10H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3432, 2934, 1634, 1584.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 655 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{35}H_{40}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: C; 63.25, H; 6.22, N; 4.21, Cl; 10.67
Encontrado: C; 63.24, H; 6.37, N; 4.14, Cl; 10.41
Ejemplo 2 1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(El compuesto No. 106 descrito más adelante)
Ejemplo 2a 1-{3-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina]
En 4 ml de dimetilformamida anhídrica, se suspendieron 200 mg (0.37 mmol) de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etanol metansulfonato, 95 mg (0.40 mmol) de hidrocloruro de espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina] obtenido en el Ejemplo referencial 5, 92 mg (1.10 mmol) de bicarbonato de sodio y 91 mg (0.55 mmol) de ioduro de potasio, seguido por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó totalmente con sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (agente de desarrollo; cloruro de metileno : metanol = 10:1), por lo cual se obtuvo 167 mg (70%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
[\alpha]_{D}^{25} +4.3º (c 0.53, cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.29-7.78 (7H, m), 6.49 (2H, s), 3.85 (9H, s), 3.30-3.92 (6H, m), 2.74-2.96 (2H, m), 2.52 (2H, s), 1.93-2.30 (8H, m), 1.47-1.50 (2H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3416, 2933, 1714, 1637, 1603.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 653 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{35}H_{38}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: C; 63.44, H; 5.93, N; 4.22, Cl; 10.70
Encontrado: C; 63.63, H; 6.20, N; 4.11, Cl; 10.26
Ejemplo 2b 1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
En 1 ml de etanol, se disolvieron 24 mg (0.62 mmol) de borohidruro de sodio. A la solución resultante, se añadió una solución de etanol (1ml) de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etil}espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina] (100 mg (0.16 mmol)), que se había preparado en el Ejemplo 2a, bajo enfriamiento por hielo, seguido por la agitación de la mezcla durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó totalmente sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (agente de desarrollo; cloruro de metileno : metanol = 10:1), por lo cual se obtuvo 80 mg (78%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
[\alpha_{D}^{25}] +8.3º (c 0.52, cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.19-7.69 (7H, m), 6.50 (2H, s), 5.23 (1H, t, J=5.9Hz), 3.85 (9H, s), 3.41-4.02 (6H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 1.37-2.45 (12H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3424, 2928, 1634, 1584.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 654 (M^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{35}H_{40}N_{2}O_{6}C_{12}\cdot0.5H_{2}O)
Calculado: C; 63.25, H; 6.22, N; 4.21, Cl; 10.67
Encontrado: C; 63.62, H; 6.35, N; 4.05, Cl; 10.22
Ejemplo 3 1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(El compuesto No. 138 descrito más adelante)
En 6.0 ml de dimetilacetamida, se suspendieron 300 mg (0.547 mmol) de metansulfonato de 2-[(2R)-(3,4-diclorofenil-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etanol, 144 mg (0.602 mmol) de hidrocloruro de espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] obtenida en el Ejemplo referencial 7, 138 mg (1.64 mmol) de bicarbonato de sodio y 136 mg (0.821 mmol) ioduro de sodio, seguido por su calentamiento a 80ºC durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl y se secó totalmente sobre sulfato de magnesio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel de sílice; 15 g, eluente; hexano : acetato de etilo = 1:1 \rightarrow 1:3, cloruro de metileno : metanol = 50:1 \rightarrow20:1), por lo cual se obtuvieron 297 mg (rendimiento: 83%) de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 121ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +23.6º (c=0.96, cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.67-7.16 (7H, m), 6.52 (2H, br.s), 4.40 (1H, br.s), 3.85 (9H, s), 4.04-3.37 (6H, m), 3.27 (1H, dd, J=16.7Hz, 5.3Hz), 2.82 (1H, d, J=16.7Hz), 2.88-2.62 (2H, m), 2.40-1.49 (10H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330, 1237, 1128.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 655 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{35}H_{40}C_{12}N_{2}O_{6}\cdotH_{2}O)
Calculado: C; 62.41, H; 6.29, N; 4.16, Cl; 10.53
Encontrado: C; 62.33, H; 6.27, N; 3.90, Cl; 10.49
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-Diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(el Compuesto No. 138\cdothidrocloruro descrito más adelante)
En 3.0 ml de etanol, se disolvieron 297 mg (0.453 mmol) de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] obtenidos en el Ejemplo 3. A la solución resultante, se añadió una solución de 0.57 ml de cloruro de hidrógeno 4N - 1,4-dioxano bajo enfriamiento por hielo, seguido por su agitación durante 30 minutos. Después que el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, el residuo se lavó con éter, por lo cual se obtuvieron 304 mg (rendimiento: 97%) de hidrocloruro de 1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 169ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +30.5º (c=1.0, metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
10.78 (1H, m), 7.88-7.32 (3H, m), 7.27-7.06 (4H, m), 6.76-6.61 (2H, m), 4.93-4.92 (1H, m), 4.39-4.38 (1H,m), 3.81 (6H, s), 3.70 (3H, s), 4.22-2.58 (15H, m), 2.41-1.18 (4H, m), 1.69-1.48 (1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3360, 2937, 2561, 1635, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1127.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 655 ([M+H]^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en C_{35}H_{40}Cl_{12}N_{2}O_{6}\cdot1/2H_{2}O)
Calculado: C; 59.96, H; 5.89, N; 4.00, Cl; 15.17
Encontrado: C; 59.94, H; 5.81, N; 3.94, Cl; 15.22
Los compuestos que se describirán más adelante se sintetizan de forma similar a los descritos en los ejemplos de anteriormente.
7
Casualmente, en la tabla que se describe más, "Ac" representa un grupo acetilo, "Me" representa un grupo metilo, "Ph" significa un grupo fenilo, "iPr" significa un grupo isopropilo y cada sustituyente (en la tabla, descrito como "sub") representa el siguiente grupo.
8
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TABLA 1
10
11
12
13
14
15
16
17
TABLA 2
18
19
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21
22
23
24
25
TABLA 3
250
26
27
28
29
30
En la anterior tabla, se prefieren los compuestos de los Compuestos Nos. 1 al 192 y los Compuesto Nos. 321 al 384, de los cuales se prefieren más los compuestos de los Compuestos Nos. 97 al 192 y se prefieren todavía más los compuestos de los Compuestos Nos. 101 al 106, 133 al 138 y 165 al 170.
Los compuestos más preferidos son:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
los compuestos preferidos en particular son
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina].
Ejemplos referenciales
La presente invención se describirá a partir de ahora en referencia a los ejemplos referenciales.
Ejemplo referencial 1
N-t-Butoxicarbonil-espiro(1H-inden-1,4'-piperidina)
En 60 ml de tetrahidrofurano anhídrico, se disolvieron 11.6 g (0.10 moles) de indeno, seguido por la adición gradual gota a gota de 200 ml (0.20 moles) de bistrimetilsililoamida de litio (una solución de tetrahidrofurano 1.0 M) durante una hora bajo enfriamiento por hielo. Después de someter a agitación la mezcla de reacción durante 30 minutos, se añadieron gota a gota 50 ml de una solución de tetrahidrofurano de 24.2 g (0.10 moles) de N-t-butoxicarbonil-bis(2-cloroetil)amina a la mezcla de reacción durante 20 minutos. La mezcla resultante se sometió a agitación adicional durante 2 horas bajo enfriamiento por hielo. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; n-hexano: acetato de etilo = 97:3), por lo cual se obtuvo 21.3 g (89%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.41 (4H, m), 6.85 (1H, d, J=5.7Hz), 6.79 (1H, d, J=5.7Hz), 4.11-4.28 (2H, m), 3.07-3.23 (2H, m), 2.01 (2H, dt, J=12.8, 4.5Hz), 1.51 (9H,s), 1.47-1.50 (2H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
2965, 1680, 1425, 1365, 1245, 1165.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 285 (M^{+}).
Ejemplo referencial 2
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] y N-t-Butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
En 100 ml de tetrahidrofurano anhídrico, se disolvieron 10.0 g (35.0 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro(1H-inden-1,4'-piperidina), preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 1, seguido por la adición gota a gota de 52.5 ml (52.5 mmol) del complejo boro\cdottetrahidrofurano (una solución de tetrahidrofurano1.0 M) durante 1.5 horas bajo enfriamiento por hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento por hielo y después durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 5 ml de etanol a la mezcla de reacción bajo enfriamiento por hielo. Después de someterla a agitación durante 5 minutos adicionales, se añadieron 13 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6N gota a gota a la mezcla de reacción durante 20 minutos. Después, se añadieron 13.0 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% gota a gota durante 25 minutos, seguido por la agitación de la mezcla durante 20 minutos bajo enfriamiento por hielo y 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua, seguida por su extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCl saturado y se secó totalmente con sulfato de sodio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo = 70:30 - 60:40), por lo cual se obtuvieron 5.83 g (55%) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi) indan-1,4'-piperidina] como sustancia no polar y 4.20 g (40%) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] como sustancia polar, ambos en forma de cristales blancos.
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.29 (4H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 3.96 (2H, brs), 3.32 (1H, dd, J=16.7,5.3Hz), 3.24 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=16.7, 1.0Hz), 2.02-2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.52-1.65 (3H, m), 1.49 (9H, s).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 303 (M^{+}).
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.42 (1H, d, J=7.0Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=7.0Hz), 5.29 (1H, d, J=6.2Hz), 4.12 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.53 (1H, q, J=6.9Hz), 1.91-1.98 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.61-1.67 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.38-1.42 (1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3605, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 303 (M^{+}).
Ejemplo referencial 3
Hidrocloruro de Espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
En 10 ml de etanol, se disolvieron 2.51 g (8.27 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 2, seguido por la adición gota a gota de 10.0 ml de una solución de ácido hidroclorhídrico 4N (40.0 mmol)/dioxano durante 5 minutos bajo enfriamiento por hielo. Después de someterla a agitación durante 30 minutos bajo enfriamiento por hielo, la mezcla se sometió a agitación adicional a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con metanol/éter de dietilo, por lo cual se obtuvo 1.64 g (83%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 250 – 251ºC.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
8.99 (2H, m), 7.13-7.22 (4H, m), 5.19 (1H, s), 4.38 (1H, s), 3.13-3.26 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=16.5, 3.2Hz), 2.07 (1H, d, J=14.0Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 1.60 (d, J=14.0Hz).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3390, 2973, 2826, 1598.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 203 (M^{+})(forma libre).
Ejemplo referencial 4
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina]
En 40 ml de cloruro de metileno, se disolvieron 2.00 g (6.59 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-hidroxi)indan)-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 2. A la solución resultante, se añadieron 12.0 g de cedazos moleculares pulverizados de 4A y 2.84 g (13.2 mmol) de clorocromado de piridino bajo enfriamiento por hielo, seguido por su agitación durante 30 minutos. La mezcla se sometió a agitación adicional durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de 80 ml de éter de dietilo a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo = 75:25), por lo cual se obtuvo 1.98 g (99%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.75 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 7.49 (1H,d, J=8.0Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.0, 8.0Hz), 4.23 (2H, brs), 2.86 (2H, m), 2.64 (2H, s), 1.99 (2H, dt, J=13.2, 4.4Hz), 1.50-1.53 (11H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (CHCl_{3}):
2980, 2940, 1710, 1685, 1430.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 301 (M^{+}).
Ejemplo referencial 5
Hidrocloruro de espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina]
En 20 ml de etanol, se disolvieron 1.94 g (6.50 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(3-indanona)-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 4, seguido por la adición gota a gota de 17.0 ml (65.0 mmol) de cloruro de hidrógeno 4N /dioxano durante 5 minutos bajo enfriamiento por hielo. Después de someter a agitación durante 30 minutos, la mezcla se sometió a agitación adicional durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en metanol/ éter de dietilo, por lo cual se obtuvo 1.46 g (94%) el compuesto del título en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 227 – 228ºC.
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
9.07 (2H, brs), 7.78 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.65 (1H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 3.34-3.37 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 2.76 (2H, s), 2.27 (2H, dt, J=13.8,4.1Hz), 1.64-1.68 (2H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 201 (M^{+})(forma libre).
Ejemplo referencial 6
N-t-Butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
A 0.42 ml (0.42 mmol) de una solución de tolueno 1.0 M de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, se añadió una solución de tetrahidrofurano (8.3 ml) de 2.5 g (8.30 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-indanon)-1,4'-piperidina] y 4.2 ml de una solución de tetrahidrofurano 1M del complejo boro-tetrahidrofurano, cada uno a una velocidad de 1.0 ml/min. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por la adición de agua bajo enfriamiento por hielo. Después de extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución de NaCl saturado y se secó totalmente con sulfato de sodio anhídrico. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; hexano : acetato de etilo = 1:1), por lo cual se obtuvieron 2.51 g (rendimiento: 100%,pureza óptica: 89% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]en forma de cristales blancos.
Los cristales resultantes se disolvieron en 5.0 ml de acetato de etilo bajo calentamiento en un baño de agua. Después de la adición de 150 ml de hexano, la mezcla resultante se dejó en reposo, por lo cual se obtuvieron 1.9 g de cristales blancos. El mismo procedimiento se repitió otra vez, por lo cual se obtuvieron 1.52 g (rendimiento: 61%, pureza óptica: 100% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi) indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
(Casualmente, la pureza óptica del compuesto del título se determinó sometiendo el derivado de nitrobenzoil del compuesto del título, que se prepara tal y como se describe en el Ejemplo referencial 8, a cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).)
Punto de fusión: 106ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +50.0º (c=1.0, metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.28-7.18 (4H, m), 4.50 (1H, dd, J=4.9, 1.9Hz), 4.07-3.83 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J=16.7Hz, 4.9Hz), 3.30-3.12 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=16.7Hz, 1.9Hz), 2.08-1.99 (1H, m), 1.89-1.78 (1H, m), 1.49 (9H, s), 1.64-1.42 (2H, m)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3349, 2934, 1698, 1425, 1367, 1168, 1162.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 304 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{18}H_{25}NO_{3})
Calculado: C; 71.26, H; 8.31, N; 4.62
Encontrado: C; 70.99, H; 8.24, N; 4.68
Ejemplo referencial 7
Hidrocloruro de espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
En 12.4 ml de etanol, se disolvieron 1.5 g (1.95 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 6. A la solución resultante, se añadieron 6.2 ml de cloruro de hidrógeno 4N -1,4-dioxano bajo enfriamiento por hielo, seguido por su agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter, por lo cual se obtuvieron 1.1 g (rendimiento: 93%) de hidrocloruro de espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 247ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +46.2º (c=0.50, metanol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, DMSO) \delta ppm:
8.98 (2H, m), 7.22-7.17 (4H, m), 5.20 (1H, d, J=5.0Hz), 4.40-4.37 (1H, m), 3.26-3.13 (5H, m), 2.77 (1H, dd, J=16.5 Hz,3.2 Hz), 2.07 (1H, d, J=14.0Hz), 1.99-1.82 (2H, m), 1.60 (1H, d, J=14.0Hz)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
3413, 3269, 2937, 1607, 1431, 1074, 765.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 203 (M^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en C_{13}H_{17}NO\cdotHCl)
Calculado: C; 65.13, H; 7.57, N; 5.84, Cl; 14.79
Encontrado: C; 64.89, H; 7.48, N; 5.82, Cl; 15.01
Ejemplo referencial 8
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(2S)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina]
En 2.0 ml de cloruro de metileno, se disolvieron 30.3 mg (0.1 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 6,. A la solución resultante, se añadieron 0.042 ml (0.3 mmol) de trietilamina, 1.2 mg (0.01 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y 28 mg (0.15 mmol) de cloruro de 4-nitrobenzoil, seguido por su agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente de la mezcla de reacción se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; n-hexano : acetato de etilo = 2:1), por lo cual se obtuvieron 42 mg (rendimiento: 93%, pureza óptica: 100% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2S)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos. La pureza óptica del compuesto se determinó por análisis por HPLC.
Punto de fusión: 75.6ºC.
[\alpha]_{D}^{24} +141.5º (c=1.18, cloroformo).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.25 (2H, d, J=8.9Hz), 8.11 (2H, d, J=8.9Hz), 7.34-7.17 (4H, m), 5.83 (1H, d, J=5.3Hz), 4.11-3.84 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J=17.4Hz, 5.3Hz), 3.32-3.13 (1H, m), 3.04 (1H, d, J=17.4Hz), 3.02-2.92 (1H, m), 2.16-1.97 (2H, m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.47 (9H, s)
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
2975, 1723, 1695, 1530, 1279, 1167.
Análisis por espectrometría de masas (FAB) m/z: 452 ([M+H]^{+}).
Análisis elemental (% basado en C_{25}H_{28}N_{2}O_{6})
Calculado: C; 66.36, H; 6.24, N; 6.19, O; 21.21
Encontrado: C; 66.33, H; 6.37, N; 5.95
análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.,
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm)
Eluente; hexano: 2-propanol = 50:50
Caudal; 0.5 ml/min.
Temperatura; 40ºC
Detección; 254 nm
Tiempo de retención; 17.1 min.
Ejemplo referencial 9
N-t-Butoxicarbonil-espiro[((2R)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
Usando 0.083 ml (0.083 mmol) de una solución de tolueno 1.0 M de (S)-2-metil-CBS-oxazaborazina y 0.5 g (1.66 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2-indanon)-1,4'-piperidina], se obtuvieron 215 mg (rendimiento: 43%, pureza óptica: 100% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R)-hidroxi)-indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos de forma similar a los descritos en el Ejemplo referencial 6.
(La pureza óptica del compuesto del título se determinó sometiendo el derivado de nitrobenzoil del compuesto del título, que se prepara tal y como se describe en el Ejemplo referencial 10, por HPLC.)
El punto de fusión, Espectro de resonancia magnética nuclear, Espectro de absorción infrarroja y Análisis por espectrometría de masas del compuesto resultante coincidieron con aquéllos de la forma (S) preparado en el Ejemplo referencial 6.
[\alpha]_{D}^{24} -51.7º (c=1.0, metanol).
Análisis elemental (% basado en C_{18}H_{25}NO_{3})
Calculado: C; 71.26, H; 8.31, N; 4.62
Encontrado: C; 71.09, H; 8.25, N; 4.68
Ejemplo referencial 10
N-t-Butoxicarbonil-espiro[(2R)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina]
Usando 30.3 mg (0.1 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina], preparado tal y como se describe en el Ejemplo referencial 9, se obtuvieron 43 mg (rendimiento: 95%, pureza óptica: 100% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[(2R)-(4-nitrobenzoiloxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos de forma similar al descrito en el Ejemplo referencial 7. La pureza óptica del compuesto se determinó por análisis por HPLC.
El punto de fusión, Espectro de resonancia magnética nuclear, Espectro de absorción infrarroja y Análisis por espectrometría de masas del compuesto resultante coincidieron con aquéllos de la forma (S) preparado en el Ejemplo referencial 7.
[\alpha]_{D}^{24} -139.9º (c=0.76, cloroformo).
Análisis elemental (% basado en C_{25}H_{28}N_{2}O_{6}\cdot 1/4H_{2}O)
Calculado: C; 65.70, H; 6.29, N; 6.13
Encontrado: C; 65.97, H; 6.38, N; 6.01
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.,
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm)
Eluente; hexano: 2-propanol = 50:50
Caudal; 0.5 ml/min.
Temperatura; 40ºC
Detección; 254 nm
Tiempo de retención; 10.1 min.
Ejemplo referencial 11
N-t-Butoxicarbonil-espiro[((2R,3S)-epoxi)indan-1,4'-piperidina]
En 2.0 ml de cloruro de metileno, se disolvieron 100 mg (0.35 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[1H-inden-1,4'-piperidina]. A la solución resultante, se añadieron 11.4 mg (0.018 mmol) de cloruro de (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexano-diaminomanganeso (III), seguido por la adición de 19 mg (0.11 mmol) de 4-fenilpiridina-N-óxido. La mezcla resultante se sometió a agitación durante 10 minutos. Después de la adición de 1.1 ml (0.7 mmol) de una solución acuosa de hipoclorito de sodio 1.0 M a la mezcla, la mezcla resultante se sometió a agitación durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCl acuoso y después se secó totalmente con sulfato de sodio anhídrico. El solvente del extracto se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de capa fina preparativa (agente de desarrollo; hexano : acetato de etilo = 2:1), por lo cual se obtuvieron 53.6 mg (rendimiento: 51%, pureza óptica: 91% ee) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R,3S)-epoxi)indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
La pureza óptica del compuesto se determinó por análisis por HPLC.
Punto de fusión: 149ºC
[\alpha]_{D}^{25} +62.2º (c=1.0, metanol, 99% ee)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.32-7.15 (3H, m), 4.28 (1H, d, J=2.9Hz), 4.11 (1H, d, J=2.9Hz), 4.30-4.03 (2H, m), 3.15 (2H, br.t, J=12.0Hz), 1.95-1.74 (3H, m), 1.51 (9H, s), 1.58-1.50 (1H, m).
Espectro de absorción infrarroja \nu_{max} cm^{-1} (KBr):
2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765.
Análisis por espectrometría de masas (EI) m/z: 301 (M^{+} forma libre).
Análisis elemental (% basado en C_{18}H_{23}NO_{3})
Calculado: C; 71.74, H; 7.69, N; 4.65
Encontrado: C; 71.62, H; 7.67, N; 4.59
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.,
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm)
Eluente; hexano : 2-propanol = 80:20
Caudal: 0.5 ml/min.
Temperatura: 40ºC
Detección: 210 nm
Tiempo de retención: 13.2 min.
Ejemplo referencial 12
N-t-Butoxicarbonil-espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
En 5.0 ml de 1,4-dioxano, se disolvieron 125 mg (0.415 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro[((2R,3S)-epoxi)indan-1,4'-piperidina]. A la solución resultante, se añadieron 151 mg (2.49 mmol) de formato amónico y 10 mg de paladio-carbono al 5%, seguido por su agitación a 80ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadieron 120 mg de formato amónico y 10 mg de paladio-carbono al 5% y la mezcla resultante se sometió a agitación durante una hora. Después que la mezcla de reacción se dejara reposar a temperatura ambiente, se filtró. El solvente del filtrado se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente; hexano : acetato de etilo = 3:1), por lo cual se obtuvieron 118 mg (rendimiento: 94%) de N-t-butoxicarbonilespiro[((2S)-hidroxi) indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos.
Los datos físicos del compuesto del título coincidieron todos con aquéllos del compuesto del Ejemplo referencial 6.
Ejemplo referencial 13
N-t-Butoxicarbonil-espiro[((2S,3R)-epoxi)indan-1,4'-piperidina]
Utilizando 100 mg (0.35 mmol) de N-t-butoxicarbonil-espiro [1H-inden-1,4'-piperidina] y 11.4 mg (0.018 mmol) de cloruro de (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexano-diaminomanganeso (III), se obtuvieron 52.4 mg (rendimiento: 50%, pureza óptica: 87% ee) de N-t-butoxicarbonilespiro[((2S,3R)-epoxi) indan-1,4'-piperidina] en forma de cristales blancos de forma similar a los aquéllos descritos en el Ejemplo referencial 11. La pureza óptica del compuesto se determinó por análisis por HPLC.
El punto de fusión, el espectro de resonancia magnética nuclear, el espectro de absorción infrarroja y el análisis por espectrometría de masas coincidieron con aquéllos de la forma (2R,3S) preparada en el Ejemplo referencial 11.
[\alpha]_{D}^{25}] -63.5º (c=0.50, metanol, 99% ee).
Análisis elemental (% basado en C_{18}H_{23}NO_{3}\cdot1/3 H_{2}O).
Calculado: C; 70.33, H; 7.76, N; 4.56
Encontrado: C; 70.22, H; 7.79, N; 4.53
Análisis por HPLC:
Columna; Chiral Cel AD (producto de Daicel Chemical Industries, Ltd.,
diámetro interior: 4.6 mm, largo: 250 mm)
Eluente; hexano : 2-propanol = 80:20
Caudal; 0.5 ml/min.
Temperatura; 40ºC
Detección; 210 nm
Tiempo de retención; 10.9 min.
Ejemplo de formulación
La formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) de la presente invención, o su éster u otro derivado como ingrediente activo, se preparan tal y como se indica a continuación:
Ejemplo de formulación 1
Polvos
Los polvos se pueden obtener mezclando el compuesto del Ejemplo 1 (5 g), lactosa (895 g) y almidón de maíz (100 g) en una licuadora.
Ejemplo de formulación 2
Gránulos
Los gránulos se pueden preparar mezclando el compuesto del Ejemplo 2 (5 g), lactosa (865 g) y hidroxilpropilcelulosa poco sustituida (100 g), añadiendo 300 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10% a la mezcla, amasando la mezcla, granulando la masa amasada utilizando un granulador de moldeamiento y después secando el producto granulado.
Ejemplo de formulación 3
Cápsulas
Las cápsulas se pueden obtener mezclando el compuesto del Ejemplo 3 (5 g), lactosa (115 g), almidón de maíz (58 g) y esterato de magnesio (2 g) en un mezclador en forma de V y después vertiendo la mezcla resultante, en porciones de 180 mg, en cápsulas del No. 3.
Ejemplo de formulación 4
Pastillas
Las pastillas se pueden obtener mezclando el compuesto del Ejemplo 4 (5 g), lactosa (90 g), almidón de maíz (34 g), celulosa cristalina (20 g) y esterato de magnesio (1 g) en una licuadora y después encapsulando la mezcla resultante utilizando una máquina de encapsular.
Ejemplo de prueba
Ejemplo de prueba 1
Prueba de unión al receptor NK_{1} (a) Preparación de muestras de membrana pulmonar brutas
Se prepararon muestras de membrana pulmonar brutas de los pulmones de cerdo de Guinea Hartley macho. Los animales se sacrificaron por desangramiento de la aorta abdominal bajo anestesia de cloroformo seguido por la rápida escisión del pulmón y del tejido de traquea respiratoria.
Después de inundar los pulmones extirpados con un tampón(1) (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), los pulmones se cortaron en pequeñas secciones y después de homogenizaron en un tampón (2) (tampón (1) que contiene cloruro de sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM) utilizando Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizado pasándolo a través de una malla de Nylon (50 \mum) y separándolo por centrifugación (30,000 x g, 30 minutos, 4ºC).
El comprimido se resuspendió en un tampón enfriado con hielo(3) (Tampón (1) que contenía 10 mM de EDTA y cloruro de potasio 300 mM) y después se dejó en reposo durante 60 minutos a 4ºC, la suspensión resultante se centrifugó y se lavó dos veces (30,000 x g, 15 minutos, 4ºC).
Las muestras de membrana brutas se almacenaron a -80ºC hasta el momento de usarse.
(b) Prueba de unión al receptor
Se añadieron 250 \mul de solución de muestra de membrana pulmonar bruta a 250 \mul de una solución mezclada de fármaco de la prueba y de [3H]-sustancia P (concentración final: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, cloruro de manganeso 6 mM, BSA800 \mug/ml, quemostatina 8 \mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml y fosforamidona 20 \mug/ml) seguido por la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el componente de la membrana se recuperó en un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman) utilizando un sistema de filtración automática (Brandel).
Casualmente, el filtro de vidrio se trató previamente durante aproximadamente 4 horas con una solución de polietilenimina al 0.1% para minimizar la unión no específica.
El filtro que contenía el componente de la membrana se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml de Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de centelleo líquido (Beckman, LCS3500).
Experimento 2
Prueba de unión al receptor NK_{2} (a) Preparación de muestras membrana íleon brutas
Se prepararon muestras de membrana brutas íleon de cerdo de guinea de Hartley macho. Los animales se sacrificaron por desangramiento de la aorta bajo anestesia de cloroformo seguido por la rápida escisión del íleon.
El íleon extirpado se separó en contenido, secreciones y epitelio raspando con una superficie de vidrio. Después se cortó en secciones pequeñas en tampón (1) (Tris-HCl50 mM, pH 7.4), se homogenizó en un tampón (2) (tampón (1) que contenía cloruro de sodio 120 mM y cloruro de potasio5 mM) utilizando un Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizando pasándolo a través de una malla de Nylon (50 \mum) y se separó por centrifugación (30,000 x g, 30 minutos, 4ºC).
El comprimido se re-suspendió en un tampón en enfriado con hielo (3) (Tampón (1) que contenía EDTA 10 mM y cloruro de potasio 300 mM) y después se dejó en reposo durante 60 minutos a 4ºC, la suspensión resultante se centrifugó y se lavó dos veces (30,000 x g, 15 minutos, 4ºC).
Las muestra de membrana bruta se almacenaron a -80ºC hasta el momento de usarse.
(b) Prueba de unión al receptor
Se añadió 250 ml de una solución de muestra de membrana de íleal a 250 ml de una solución mezclada del fármaco de la prueba y [3H]-SR-48968 (Amersham, concentración final: 1 nM) (50 mM Tris-HCl pH 7.4, cloruro de manganeso 6 mM, 800 \mug/ml BSA, quemostatina 8 \mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml y fosforamidona 20 \mug/ml) seguido por la incubación durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Después de la reacción, el componente de la membrana se recuperó en un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman) utilizando un sistema de filtración automática (Brandel).
Casualmente, el filtro de vidrio se pretrató durante aproximadamente 4 horas con una solución de polietilenimina al 0.1% para minimizar la unión no específica.
El filtro que contenía el componente de membrana se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml de Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de centelleo líquido (Beckman, LSC3500).
Experimento 3
Efecto inhibidor sobre la permeabilidad vascular aumentada
Se evaluó el efecto inhibidor sobre la permeabilidad vascular aumentada inducida por la sustancia P antagonista del receptor NK_{1} (SP) basándose en la cantidad de pigmento filtrado obtenido utilizando cerdo de Guinea normales (cerdo de guinea Hartley macho, pesos corporales: aprox. 400 g). La permeabilidad vascular aumentada se indujo por la administración secuencial del pigmento (Evans blue: 20 mg/kg) a cerdos de Guinea anestesiados con pentobarbital (25 mg/kg, i.p.) seguido inmediatamente por inyección intravenosa de SP (1 \mug/kg). Después de 15 minutos, los cerdos de Guinea se sacrificaron bajo anestesia de cloroformo y la cantidad de pigmento que se había filtrado en las áreas principales de tráquea respiratoria se midió de acuerdo con el método de Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971)). Un compuesto de la prueba se suspendió en una suspensión de adragante al 0.5% y la suspensión resultante se administró oralmente una hora antes de la inducción por SP.
El efecto inhibidor se basó en las cantidades de pigmento filtrado en los cerdos de guinea en los que el compuesto de prueba se administró.
Experimento 4
Efecto inhibidor sobre la contracción de tráquea respiratoria
El efecto inhibidor del fármaco de la prueba sobre la contracción de tráquea respiratoria inducido por neuroquinina A (NKA), que es un antagonista al receptor NK_{2}, se evaluó basándose en la presión interna de la tráquea respiratoria de acuerdo con una variación del método de Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71 (1940)) utilizando cerdos de Guinea normales (cerdos de guinea Hartley machos, pesos corporales: aprox. 500 g).
Casualmente, después de implantar una cánula de tráquea respiratoria en el cerdo de Guinea anestesiado con pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) y de administrar gallamina (20 mg/kg, i.v.), los animales se sometieron inmediatamente a una presión de respiración a 8 ml/kg y 60 ciclos/minuto (Ugo-Basile, 7025). La presión interna de la traquea respiratoria durante la respiración artificial se amplificó por medio de un transductor de presión (Nippon Denko, TP-200T) instalado en el dominio lateral de la cánula de traquea respiratoria, recibida (Nippon Denko, AP-601G) y registrada con una grabadora(Nippon Denko, WT-685G). Después de cinco minutos del pre-tratamiento con atropina (1 mg/kg, i.v.) y propranolol (1 mg/kg, i.v.), se administraron 4 \mug/kg de NKA por vía intravenosa para inducir la contracción de la tráquea respiratoria. La presión interna de la tráquea respiratoria se midió durante 10 minutos. Se preparó un compuesto de la prueba de forma similar a los descritos en el Experimento 3 y se administró oralmente una hora antes de la inducción por NKA.
La actividad inhibidora determinó por comparación en el área de la presión interna de la tráquea respiratoria entre el grupo al que se había administrado el compuesto de la prueba y al grupo no administrado.
Experimento 5
Prueba de unión al receptor NK_{3} (a) Preparación de Muestras de Membrana cerebral brutas
Se prepararon muestras de membrana brutas del cerebro de cerdo de Guinea Hartley macho. Los animales se sacrificaron por desangramiento de la aorta bajo anestesia de cloroformo Después de inundar con el Tampón (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7.4) desde el ventrículo derecho, el cerebro se enucleó inmediatamente. El cerebro extirpado se homogenizó con tampón (2) (tampón (1) contenía cloruro de sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM) utilizando un Polytron. La masa del tejido se eliminó del homogenizado pasándose a través de una malla de Nylon (50 \mum) y se separó por centrifugación (30,000 x g, 30 minutos, 4ºC). El comprimido (componente de la membrana) se suspendió en un tampón enfriado con hielo (3) (el Tampón (1) contenía EDTA 10 mM y cloruro de potasio300 mM) y después se dejó en reposos durante 60 minutos a 4ºC, la suspensión resultante se centrifugó y se lavó dos veces(30,000 x g, 15 minutos, 4ºC). Se suspendió en el Tampón (1) para preparar las muestras de membrana brutas. Se almacenó a –80ºC hasta el momento de usarse en las pruebas de unión al receptor.
(b) Pruebas de unión al receptor
Un tubo de ensayo que se tenía que usar para la reacción se trató previamente con el Tampón (1) que contenía 5 mg/ml de suero de albúmina bovina (BSA). A 100 \mul de Tampón (1) que contenía [^{3}H]-senquitida, cloruro de manganeso 6mM, 800 \mug/ml de BSA, de quimostatina 8 \mug/ml, 8 \mug de leupeptina, de bacitracina 80 \mug/ml y de fosforamidona 20 \mug/ml, se añadieron 150 \mul de Tampón (1) que contenía 400 \mug/ml de BSA y un compuesto de la prueba. A la mezcla resultante, se añadieron 250 \mul de la muestra de membrana de cerebro bruta (ajustado a 1 mg/ml de una concentración de proteína) para empezar la reacción (al momento, la concentración final de [^{3}H]-senktide de la fase de reacción era de 2.5 nM).
Después de la incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos, el componente de la membrana se recuperó sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman) utilizando un sistema de filtración automática (Brandel), que se había pretratado con polietilenimina al 0.1% durante más de 4 horas, seguido por su lavado tres veces con 5 ml de tampón (4) enfriado con hielo (ácido tris-hidroclorídrico 5 mM que contenía 400 \mug/ml de BSA y dodecilsulfato de sodio al 0.01%, pH 7.4).
El filtro que contenía el componente de membrana se transfirió a un vial de plástico mini que contenía 4 ml de Picoflow y se midió la radioactividad con un contador de centelleo líquido (Aloka, LSC 3500).
Para determinar la radioactividad debido a la unión no específica de [^{3}H]-senquitida (unión a sitios diferentes al receptor, por ejemplo, el filtro), el experimento se llevó a cabo añadiendo una cantidad en exceso de senqutida (concentración final: 10 \muM), y se midió la radioactividad.
El porcentaje inhibitorio de unión al receptor de senquitida debido al compuesto de la prueba se calculó según la siguiente ecuación.
Porcentaje inhibitorio (%) = [1-(C-A)/(B-A)] x 100
A: radioactividad debida a la unión no específica
B: radioactividad en la prueba sin la adición del compuesto de la prueba
C: radioactividad en la prueba con la adición del compuesto de la prueba
Los compuestos de la presente invención exhibieron, sobre todos los receptores de NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, actividades antagonistas superiores a las del Compuesto A.
Aplicaciones industriales
Como los derivados de espiropiperidina de la presente invención exhiben actividades antagonistas excelentes respeto los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, tienen menos toxicidad y una farmacocinética superior, son útiles como fármacos, particularmente como prevención o remedio para el asma y/o bronquitis, rinitis, alergias o incontinencia urinaria.

Claims (27)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
31
en que:
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa
un grupo arilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante, o
un grupo heteroarilo definido más adelante que se puede sustituir opcionalmente por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno C_{1-4} o un grupo alquenileno C_{2-4};
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
E representa un grupo alquileno C_{1-4} o un grupo alquenileno C_{2-4};
32
en que,
G representa un anillo de ciclopentano o ciclopenteno que está sustituido por un grupo hidroxi, y
Ar representa un anillo de arilo definido más adelante que se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que se sustituye opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido más adelante;
R^{3} representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante; y
n representa un entero de 1 a 3;
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A consiste en átomos de halógeno, grupos alquilos pequeños definidos más adelante, grupos alquilos pequeños halogenados definidos más adelante, grupos alcoxi pequeños definidos más adelante, grupos alcoxicarbonilos pequeños que comprenden grupos carbonilos sustituidos por un
grupo alcoxi pequeño definido más adelante, grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos acilo alifáticos pequeños definidos más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que comprenden grupos amino sustituidos por un grupo acilo alifático pequeño definido más adelante, grupos amino y grupos ciano;
los grupos arilo a los que se refiere en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos hidrocarbono aromáticos (C_{5-14}) que se pueden combinar opcionalmente con un grupo cicloalquilo (C_{3-10});
los grupos heteroarilo a los que se refiere en la definición de los sustituyentes R^{1} y R^{2} son grupos aromáticos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno que se pueden combinar opcionalmente con otro grupo cíclico;
los grupos alquilo pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente R^{3} y el sustituyente grupo A son grupos alquilo (C_{1-6}) de cadena lineal o ramificada;
los anillos de arilo que se pueden sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido anteriormente a los que se refiere en la definición de sustituyente Ar son anillos de hidrocarbono aromático C_{6-14};
los anillos de heteroarilo que se pueden sustituir opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A definido anteriormente a los que se refiere en la definición de sustituyente Ar son anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o nitrógeno;
los grupos alquilo pequeños halogenados a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido anteriormente que se sustituyen por 1 o más átomos de halógeno;
los grupos alcoxi pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los alcoxi pequeños de los grupos alcoxicarbonilo pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A son grupos alquilo pequeños tal y como se ha definido anteriormente que están unidos a un átomo de oxígeno; y
los grupos acilo alifáticos pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A y la mitad de los acilo alifáticos pequeños de los grupos acilamino alifáticos pequeños a los que se refiere en la definición del sustituyente grupo A son grupos acilo alifáticos C_{2-7} .
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A tal y como se define en la reivindicación 1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A^{1} definido más adelante,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo;
El sustituyente grupo A^{1} consiste en grupos alquilo pequeños, grupos alquilo pequeños halogenados y grupos alcoxi pequeños tal y como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en que R^{2} representa un grupo arilo o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados del sustituyente grupo A tal y como se define en la reivindicación 1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en que R^{2} representa un grupo arilo sustituido por al menos un grupo seleccionado del sustituyente grupo A tal y como se define en la reivindicación 1,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en que A representa un grupo carbonilo,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en que B representa un enlace simple,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en que D representa un átomo de oxígeno,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en que E representa un grupo alquileno C_{1-4},
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en que E representa un grupo alquileno C_{2-3},
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en que n representa 1 ó 2, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en que n representa 2,
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(2-hidroxi)indan-1,4'-piperidina] y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil}espiro[(3-hidroxi)indan-1,4'-piperi-
dina],
o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo.
15. Una medicina que incluya un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida de la misma como ingrediente efectivo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento del asma y/o la bronquitis.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento de la rinitis.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento de enfermedades alérgicas.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento de la incontinencia urinaria.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para usarse en la prevención o tratamiento de la enfermedad del intestino inflamatorio.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para el asma y/o la bronquitis.
\newpage
23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la rinitis.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades alérgicas.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la incontinencia urinaria.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades respiratorias.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal en forma farmacológicamente aceptable, un éster o una amida del mismo para la elaboración de un agente preventivo o terapéutico para la enfermedad del intestino inflamatorio.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080339A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Sankyo Company, Limited スルホニルオキシ誘導体
KR20060127157A (ko) 2004-02-25 2006-12-11 상꾜 가부시키가이샤 인다놀 유도체
EA014239B1 (ru) * 2005-03-08 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные диаза-спиро-[4,4]нонана в качестве антагонистов нейрокинина (nk1)
US8224647B2 (en) 2005-10-03 2012-07-17 Nuance Communications, Inc. Text-to-speech user's voice cooperative server for instant messaging clients
PT2913326T (pt) 2008-05-14 2020-08-24 Scripps Research Inst Novos moduladores de recetores de fosfato de esfingosina
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
MY189750A (en) * 2009-11-13 2022-03-02 Receptos Llc Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
AU2010319982B2 (en) * 2009-11-13 2016-02-04 Receptos Llc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
MY160907A (en) * 2009-11-13 2017-03-31 Receptos Inc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
EP2484674A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-08 Rottapharm S.P.A. Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity
WO2012158550A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Receptos, Inc. Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2119174T3 (es) * 1993-01-28 1998-10-01 Merck & Co Inc Azaciclos espiro-sustituidos como antagonistas de los receptores de las taquiquininas.
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
PT987269E (pt) * 1997-05-30 2003-11-28 Sankyo Co Sais de derivados sulfoxido opticamente activo

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999037642A1 (en) 1999-07-29
AU741924B2 (en) 2001-12-13
EP1057827A4 (en) 2001-11-21
EP1057827A1 (en) 2000-12-06
NO20003630D0 (no) 2000-07-14
DE69911176D1 (de) 2003-10-16
BR9907173A (pt) 2000-10-10
DK1057827T3 (da) 2004-01-26
HUP0100939A3 (en) 2002-06-28
AU2073999A (en) 1999-08-09
KR100629672B1 (ko) 2006-09-29
PT1057827E (pt) 2003-11-28
IL137295A0 (en) 2001-07-24
NO20003630L (no) 2000-09-20
ATE249455T1 (de) 2003-09-15
KR20010034280A (ko) 2001-04-25
US6511975B1 (en) 2003-01-28
HK1032780A1 (en) 2001-08-03
CA2318361A1 (en) 1999-07-29
HUP0100939A2 (hu) 2002-05-29
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