JP2002316987A - ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた、タキキニン介在性疾患の予防剤又は治
療剤を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理上
許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体を有効
成分として含有する医薬： 【化１】 ｛Ｒ¹：アルキル、 Ｒ²：置換可含窒素５員ヘテロアリ
ール、置換可含窒素５員ヘテロシクリル、 Ｒ³：置換
可アリール、置換可ヘテロアリール、 Ａ：CO、SO₂、
Ｅ：CH₂、O、S、 Ｇ：置換可シクロアルカン環、置
換可シクロアルケン環、置換可飽和複素環、 Ａｒ：置
換可アリール環、置換可ヘテロアリール環、ｍ：１、
２、 ｎ：２〜４。｝。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＫ₁受容体、Ｎ
Ｋ₂受容体及びＮＫ₃受容体に対して優れた拮抗作用を有
する、アルコキシベンゼン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニン拮抗作用を有する化合物とし
ては、例えば、ＥＰ７７６８９３及びＷＯ９８／２７０
８６に、下記のような化合物が開示されているが、これ
らの化合物についてはＮＫ₁受容体及びＮＫ₂受容体に対
する作用が開示されているにとどまり、ＮＫ₁受容体、
ＮＫ₂受容体、及びＮＫ₃受容体に対して更に優れた拮抗
作用を有し、更に経口吸収性が良く、体内動態のよい化
合物の開発が望まれている。

【０００３】

【化６】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、タキキ
ニン拮抗作用を有する化合物について鋭意研究を重ねた
結果、本願のアルコキシベンゼン誘導体がＮＫ₁受容
体、ＮＫ₂受容体及びＮＫ₃受容体の全てに対して強力な
拮抗作用を示し、優れた経口吸収性を有し、更に、体内
動態（特に、薬物代謝に対する安定性）が優れているこ
とを見出して、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）下記一
般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される
塩、エステル若しくはその他の誘導体を有効成分として
含有する医薬に関する：

【０００６】

【化７】

【０００７】｛式中、Ｒ¹は、低級アルキル基を示し、
Ｒ²は、窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロ
アリール基、置換基群αから選択される基で１乃至３個
置換された、窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘ
テロアリール基、窒素原子を少なくとも１個含有する５
員ヘテロシクリル基、又は置換基群αから選択される基
で１乃至３個置換された、窒素原子を少なくとも１個含
有する５員ヘテロシクリル基を示し、Ｒ³は、アリール
基、置換基群αから選択される基で１乃至３個置換され
たアリール基、ヘテロアリール基、又は置換基群αから
選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基
を示し、Ａは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Ｅは、メチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示し、環式
基Ｇは、炭素数５乃至８個のシクロアルカン環、置換基
群αから選択される基で１又は２個置換された炭素数５
乃至８個のシクロアルカン環、炭素数５乃至８個のシク
ロアルケン環、置換基群αから選択される基で１又は２
個置換された炭素数５乃至８個のシクロアルケン環、５
乃至８員環飽和複素環、又は置換基群αから選択される
基で１又は２個置換された５乃至８員環飽和複素環を示
し、環式基Ａｒは、アリール環、ヘテロアリール環、置
換基群αから選択される基で１乃至３個置換されたアリ
ール環又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置
換されたヘテロアリール環を示す。

【０００８】ｍは、１又は２を示し、ｎは、２乃至４の
整数を示す。｝。 ［置換基群α］ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
アノ基。

【０００９】上記において、好適な組成物としては、
（２）Ｒ¹が、メチル、エチル又はｎ−プロピルである
組成物、（３）Ｒ²が、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、ピロリジニル、又は置換基群αから選択
される基で１乃至３個置換されたイミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル若しくはピロリジニルである組成
物、（４）Ｒ²が、１−イミダゾリル、２−トリアゾリ
ル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、１−ピロリ
ジニル、又は置換基群αから選択される基で１乃至３個
置換された１−イミダゾリル、２−トリアゾリル、１−
テトラゾリル、２−テトラゾリル若しくは１−ピロリジ
ニルである組成物、（５）Ｒ²が、１−テトラゾリルで
ある組成物、（６）Ｒ³が、置換基群αから選択される
基で１乃至３個置換されたアリール基、ヘテロアリール
基、又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換
されたヘテロアリール基である組成物、（７）Ｒ³が、
置換基群αから選択される基で１乃至３個置換されたア
リール基である組成物、（８）Ｒ³が、１乃至３個のハ
ロゲン原子で置換されたアリール基である化合物、
（９）Ａが、カルボニルである組成物、（１０）Ｅが酸
素原子であり、ｍが２である組成物、（１１）Ｅがメチ
レン基であり、ｍが１である組成物、（１２）ｎが２又
は３である組成物、（１３）環式基Ｇが、炭素数５乃至
６個のシクロアルカン環、置換基群αから選択される基
で１又は２個置換された炭素数５乃至６個のシクロアル
カン環、５乃至６員環飽和複素環、又は置換基群αから
選択される基で１又は２個置換された５乃至６員環飽和
複素環である組成物、（１４）環式基Ｇが、置換基群α
から選択される基で１又は２個置換された炭素数５乃至
６個のシクロアルカン環、５乃至６員環飽和複素環、又
は置換基群αから選択される基で１又は２個置換された
５乃至６員環飽和複素環である組成物、（１５）環式基
Ｇが、１又は２個の水酸基で置換された炭素数５乃至６
個のシクロアルカン環、又は５乃至６員環飽和複素環で
ある組成物、（１６）環式基Ａｒが、アリール環、ヘテ
ロアリール環、又は置換基群αから選択される基で１乃
至３個置換されたアリール環である組成物、（１７）環
式基Ａｒが、アリール環、又は置換基群αから選択され
る基で１乃至３個置換されたアリール環である組成物、
（１８）環式基Ａｒが、ベンゼン環、又は置換基群αか
ら選択される基で１乃至３個置換されたベンゼン環であ
る組成物、（１９）一般式（Ｉ）中の下記部分構造（Ｉ
Ｉ）：

【００１０】

【化８】

【００１１】が、

【００１２】

【化９】

【００１３】である組成物、又は（２０）一般式（Ｉ）
中の下記部分構造（ＩＩ）：

【００１４】

【化１０】

【００１５】が、

【００１６】

【化１１】

【００１７】である組成物をあげることができる。

【００１８】更に好適な組成物としては、（２１）下記
から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、エ
ステル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有す
る組成物をあげることができる： ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
ピペリジン］、・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラ
ゾール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イ
ル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ
［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
ピペリジン］、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−
３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−
１（２Ｈ），４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］、及び ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド。 また、本発明の新規な医薬は、上記（１）乃至（２１）
から選択されるいずれか一に記載の組成物は、タキキニ
ン介在性疾患の予防剤又は治療剤として；或いは、ＮＫ
₁受容体、ＮＫ₂受容体及び／又はＮＫ₃受容体阻害剤と
して用いることができる。特に、これらの組成物は、呼
吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び／又は
気管支炎）；アレルギー疾患（例えば、鼻炎）；及び尿
失禁の予防剤又は治療剤として用いることができる。上
記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹及び［置換基群α］の定
義における「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６個
の直鎖若しくは分枝鎖アルキルを示し、そのような基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペ
ンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−
メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチル
ブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブ
チル、２，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルを
挙げることができる。好適には、炭素数１乃至４個のア
ルキル基であり、より更に好適には、メチル、エチル又
はプロピルであり、特に好適には、メチル又はエチルで
あり、最も好適にはメチルである。

【００１９】Ｒ²の定義における、「窒素原子を少なく
とも１個含有する５員ヘテロアリール基」、及び「置換
基群αから選択される基で１乃至３個置換された、窒素
原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロアリール基」
の「窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロアリ
ール基」とは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルのような窒素原子
を１乃至４個含む５員芳香族複素環基を示し、好適に
は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリルのようなヘテロ原子として窒素原子の
みを含有する５員芳香族複素環基である。更に好適に
は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであ
り、より更に好適には、１−イミダゾリル、２−トリア
ゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリルであり、
最も好適には、１−テトラゾリルである。

【００２０】Ｒ²の定義における、「窒素原子を少なく
とも１個含有する５員ヘテロシクリル基」、及び「置換
基群αから選択される基で１乃至３個置換された、窒素
原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロシクリル基」
の「窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロシク
リル基」とは、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ルのような、窒素原子を１乃至３個含む５員非芳香族複
素環基を示す。好適には、１−ピロリジニル、１−ピロ
リニル、１−イミダゾリジニル、１−イミダゾリニル、
１−ピラゾリジニル、１−ピラゾリニルであり、更に好
適には、１−ピロリジニル、１−ピロリニル、１−イミ
ダゾリニル、１−ピラゾリニルであり、最も好適には、
１−ピロリジニルである。

【００２１】Ｒ³の定義における、「アリール基」、及
び「置換基群αから選択される基で１乃至３個置換され
たアリール基」の「アリール基」とは、例えば、フェニ
ル、ナフチル、フェナンスリル、アントラセニルのよう
な炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を示し、好適
には、フェニル又はナフチルであり、最適にはフェニル
である。

【００２２】尚、上記「アリール基」は、炭素数３乃至
１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、その
ような基としては、例えば、５−インダニルなどを挙げ
ることができる。

【００２３】Ｒ³の定義における、「ヘテロアリール
基」、及び「置換基群αから選択される基で１乃至３個
置換されたヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」
とは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルのような、硫黄原子、酸素原子及び／又
は窒素原子を１乃至４個含む５乃至７員芳香族複素環基
を示し、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであ
る。

【００２４】尚、上記「ヘテロアリール基」は、他の環
式基と縮環していてもよく、そのような基としては、例
えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
イソキノリル、キノリルなどを挙げることができる。

【００２５】環式基Ｇの定義における、「炭素数５乃至
８個のシクロアルカン環」、及び「置換基群αから選択
される基で１又は２個置換された炭素数５乃至８個のシ
クロアルカン環」の「炭素数５乃至８個のシクロアルカ
ン環」としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘ
キサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環を挙げ
ることができる。好適には、「炭素数５乃至６個のシク
ロアルカン環」であり、更に好適には、シクロペンタン
環である。

【００２６】上記「置換基群αから選択される基で１又
は２個置換された炭素数５乃至８個のシクロアルカン
環」において、好適には、「１又は２個の水酸基で置換
された炭素数５乃至８個のシクロアルカン環」である。

【００２７】環式基Ｇの定義における、「炭素数５乃至
８個のシクロアルケン環」、及び「置換基群αから選択
される基で１又は２個置換された炭素数５乃至８個のシ
クロアルケン環」の「炭素数５乃至８個のシクロアルケ
ン環」としては、例えば、シクロペンテン環、シクロヘ
キセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環を挙げ
ることができる。好適には、「炭素数５乃至６個のシク
ロアルケン環」であり、更に好適には、シクロペンテン
環である。

【００２８】環式基Ｇの定義における、「５乃至８員環
飽和複素環」、及び「置換基群αから選択される基で１
又は２個置換された５乃至８員環飽和複素環」の「５乃
至８員環飽和複素環」とは、硫黄原子、酸素原子又は／
及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至８員飽和複素環
（該環が硫黄原子を含有する場合、その硫黄原子は、ス
ルホキシド又はスルホンであってもよい。）であり、好
適には、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃
至３個含む５乃至６員飽和複素環であり、最も好適に
は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至２
個含む５員飽和複素環である。このような環としては、
例えば、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、ピロリ
ジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェ
ン環、テトラヒドロチオフェン−Ｓ−オキシド環、テト
ラヒドロチオフェン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド環及びピペリ
ジン環のような環を挙げることができる。

【００２９】尚、上記「５乃至８員環飽和複素環」の炭
素原子は、オキソ基及び／又はチオキソ基を有していて
もよく、そのような基の例としては、例えば、２−オキ
ソピペリジン環、２−オキソ−２，４，５，６−テトラ
ヒドロオキサジン環などを挙げることができる。

【００３０】環式基Ａｒの定義における、「アリール
環」、及び「置換基群αから選択される基で１乃至３個
置換されたアリール環」の「アリール環」とは、ベンゼ
ン環、ナフタレン環、フェナンスレン環、アントラセニ
ル環のような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素環を
示し、好適にはベンゼン環を示す。

【００３１】環式基Ａｒの定義における、「ヘテロアリ
ール環」、及び「置換基群αから選択される基で１乃至
３個置換されたヘテロアリール環」の「ヘテロアリール
環」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１
乃至３個含む５乃至７員芳香族複素環を示し、例えば、
フラン環、チオフェン環、ピロール環、アゼピン環、ピ
ラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソキ
サゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，
２，３−オキサジアゾール環、トリアゾール環、テトラ
ゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環のような環を挙げること
ができ、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸
素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５乃至７員芳香
族複素環基を示し、例えば、ピロール環、アゼピン環、
ピラゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソ
キサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、１，
２，３−オキサジアゾール環、トリアゾール環、テトラ
ゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン
環、ピリミジン環、ピラジン環のような基を挙げること
ができ、更に好適には、ピリジン環、イミダゾール環、
オキサゾール環、ピラジン環及びチアゾール環である。

【００３２】下記一般式（ＩＩ）：

【００３３】

【化１２】

【００３４】（式中、環式基Ｇ及び環式基Ａｒは前記と
同意義を示す。）を有する基の具体例としては、好適に
は、

【００３５】

【化１３】

【００３６】を挙げることができ、更に好適には、

【００３７】

【化１４】

【００３８】を挙げることができる。

【００３９】［置換基群α］の定義における「ハロゲン
原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子を示す。好適には、フッ素原子及び塩素原子であ
る。

【００４０】［置換基群α］の定義における「ハロゲノ
低級アルキル基」とは、前記「低級アルキル基」の１個
若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で
置換された基を示す。好適には炭素数１乃至４個のハロ
ゲノアルキル基であり、更に好適には、トリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２
−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオ
ロエチル、２，２−ジブロモエチルであり、より更に好
適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフ
ルオロメチル、フルオロメチルであり、最も好適には、
トリフルオロメチルである。

【００４１】［置換基群α］の定義における「低級アル
コキシ基」とは、前記「低級アルキル基」に酸素原子が
結合した基を示し、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖
若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、更に好適には、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシであり、より更に好適にはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシであり、最も好適には、メトキシ基である。

【００４２】［置換基群α］の定義における「低級アル
コキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」
にカルボニルが結合した基を示し、そのような基として
は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−
ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブ
トキシカルボニルなどを挙げることができる。好適に
は、炭素数２乃至５個のアルコキシカルボニル基であ
り、更に好適には、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル又はプロポキシカルボニルである。

【００４３】［置換基群α］の定義における「低級脂肪
族アシル基」、及び「低級脂肪族アシルアミノ基」の
「低級脂肪族アシル基」とは、炭素数１乃至７個の脂肪
族アシル基を示し、そのような基としては、例えば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ピバロイル及びイソバレリルを挙
げることができる。好適には、アセチル又はプロピオニ
ルである。

【００４４】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（Ｉ）は、アミノ基及び／又はイミノ基のよう
な塩基性の部分構造を有する場合には酸と反応させるこ
とにより、又、カルボキシ基のような酸性の部分構造を
有する場合には塩基と反応させることにより、塩にする
ことができるので、その塩を示す。

【００４５】塩基性の部分構造に基づく塩としては、好
適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ル
スルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、
蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン
塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げる
ことができる。

【００４６】一方、酸性の部分構造に基づく塩として
は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩
等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オク
チルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グ
ルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、
エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニ
ジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエ
タノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、
ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等
のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン
塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩
のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００４７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、
水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合が
あり、そのような水和物も本発明に包含される。

【００４８】「エステル若しくはその他の誘導体」と
は、本発明の化合物が有する官能基（例えば、水酸基、
カルボキシ基、アミノ基、イミノ基など）を常法にした
がって、保護基などで修飾することによって得られる化
合物であって、生体に投与することによって、本発明の
化合物（Ｉ）に変換される誘導体を示す。そのような誘
導体か否かは、その化合物をラットやマウスのような実
験動物に静脈内若しくは経口投与し、その後の動物の体
液を調べ、本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理上許容さ
れる塩を検出できることにより決定できる。

【００４９】即ち、「エステル若しくはその他の誘導
体」とは、本発明の化合物が有する官能基（例えば、水
酸基、カルボキシ基、アミノ基、イミノ基など）が「一
般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的
方法により開裂し得る保護基」によって修飾されている
化合物をいう。

【００５０】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいう。

【００５１】「水酸基のエステル若しくはその他の誘導
体」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレ
リル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メ
チルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオ
クタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカ
ノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノ
イル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチ
ルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、
１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノ
イル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイ
ル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、ア
イコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アル
キルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アル
コキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオ
ロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノ
イル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不
飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好
適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基であ
る。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル
のようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ル
カルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４
−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニ
ル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−
ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−
（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコ
キシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニル
ベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等
の「芳香族アシル基」；前記「低級アルコキシカルボニ
ル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロ
ゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された「低級
アルコキシカルボニル基」等の「アルコキシカルボニル
基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテト
ラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルの
ような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピ
ラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒ
ドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラ
ニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピル
シリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニル
イソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルの
ような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級ア
ルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、
１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキ
シメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級ア
ルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリ
クロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メ
チルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アル
コキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプ
ロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチ
ル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメ
チル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−ア
ンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換
された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，
６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベン
ジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジ
フェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベン
ジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−
シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換さ
れた１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル
基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカル
ボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、
１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環
が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル
基」を挙げることができる。

【００５２】「カルボキシ基のエステル若しくはその他
の誘導体」に斯かる「一般的保護基」としては、好適に
は、前記「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１
−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−
２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテ
ニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブ
テニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メ
チル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−
３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−
４−ペンテニル１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような
低級アルケニル基；エチニル、２−プロピニル、１−メ
チル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２
−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチ
ニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１
−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチ
ル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４
−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチ
ル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような低級アル
キニル基；前記「ハロゲノ低級アルキル」；２−ヒドロ
キシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒ
ドロキシブチルのようなヒドロキシ「低級アルキル
基」；アセチルメチルのような「低級脂肪族アシル」−
「低級アルキル基」；前記「アラルキル基」；前記「シ
リル基」を挙げることができる。

【００５３】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定で
き、「水酸基のエステル若しくはその他の誘導体」に斯
かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開
裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシ
メチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメ
チル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチ
ル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリル
オキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘ
キサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピ
ル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシ
プロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイ
ルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−
イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシ
プロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオ
キシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイ
ルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピ
オニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、
１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシ
ヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）
「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシ
メチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−
シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘ
キシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカ
ルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキ
シブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチル
のような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）
「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような
１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等
の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシ
カルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキ
シメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペン
チルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカ
ルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１
−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）
アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カ
ルボニルオキシアルキル基」：フタリジル、ジメチルフ
タリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル
基」：前記「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシ
ル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「燐酸
エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残
基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で
置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメ
チルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）
アルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、好
適には、「カルボニルオキシアルキル基」である。

【００５４】一方、「カルボキシ基のエステル若しくは
その他の誘導体」に斯かる「生体内で加水分解のような
生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適
には、メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチ
ル−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１，１
−ジメチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ
−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブト
キシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキ
シ低級アルキル基、２−メトキシエトキシメチルのよう
な低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、フ
ェノキシメチルのような「アリール」オキシ「低級アル
キル基」、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビ
ス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン化低
級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アル
キル基」；メトキシカルボニルメチルのような「「低級
アルコキシ」カルボニル「低級アルキル基」」；シアノ
メチル、２−シアノエチルのような「シアノ「低級アル
キル基」；メチルチオメチル、エチルチオメチルのよう
な「「低級アルキル」チオメチル基」；フェニルチオメ
チル、ナフチルチオメチルのような「「アリール」チオ
メチル基」；２−メタンスルホニルエチル、２−トリフ
ルオロメタンスルホニルエチルのような「ハロゲンで置
換されていてもよい「低級アルキル」スルホニル「低級
アルキル基」」；２−ベンゼンスルホニルエチル、２−
トルエンスルホニルエチルのような「「アリール」スル
ホニル「低級アルキル基」」；前記「１−（アシルオキ
シ）「低級アルキル基」」；前記「フタリジル基」；前
記「アリール基」；前記「低級アルキル基」；カルボキ
シメチルのような「カルボキシアルキル基」；及びフェ
ニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を
挙げることができる。本発明の化合物（Ｉ）がアミノ基
及び／又はイミノ基を有する場合、「エステル若しくは
その他の誘導体」は、例えば、アミノ基又はイミノ基が
「一般的保護基」で保護された化合物を挙げることがで
きる。

【００５５】アミノ基又はイミノ基の「一般的保護基」
とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のよう
な化学的方法により解裂し得る「反応における保護基」
を示し、例えば、前記「低級脂肪族アシル基」；前記
「芳香族アシル基」；前記「低級アルコキシカルボニル
基」；前記「アルケニルオキシカルボニル基」；前記
「アラルキルオキシカルボニル基」；又は前記「シリル
基」を挙げることができ、好適には、低級アルコキシカ
ルボニル基であり、更に好適には、tert-ブトキシカル
ボニルである。

【００５６】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性
体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）が存
在し得るが、本発明はこれらの異性体およびこれらの異
性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。

【００５７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げ
ることができる。

【００５８】

【化１５】

【００５９】

【表１】 表１ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 番 号 Z R¹ R² R³ A E m n −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 置1 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 2 置2 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 3 置3 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 4 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 5 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 6 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 7 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 8 置8 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 9 置9 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 10 置10 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 11 置11 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 12 置12 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 13 置13 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 14 置14 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 15 置15 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 16 置16 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 17 置1 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 18 置2 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 19 置3 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 20 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 12 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 22 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 23 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 24 置8 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 25 置9 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 26 置10 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 27 置11 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 28 置12 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 29 置13 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 30 置14 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 31 置15 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 32 置16 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 33 置1 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 34 置2 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 35 置3 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 36 置4 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 37 置5 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 38 置6 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 39 置7 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 40 置8 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 41 置9 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 42 置10 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 43 置11 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 44 置12 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 45 置13 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 46 置14 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 47 置15 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 48 置16 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 49 置1 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 50 置2 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 51 置3 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 52 置4 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 53 置5 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 54 置6 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 55 置7 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 56 置8 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 57 置9 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 58 置10 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 59 置11 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 60 置12 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 61 置13 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 62 置14 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 63 置15 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 64 置16 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 65 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 66 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 67 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 68 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 69 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 70 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 71 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 72 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 73 置4 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 74 置5 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 75 置6 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 76 置7 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 77 置4 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 78 置5 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 79 置6 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 80 置7 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 81 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 82 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 83 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 84 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 85 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 86 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 87 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 88 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 89 置4 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 90 置5 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 91 置6 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 92 置7 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 93 置4 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 94 置5 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 95 置6 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 96 置7 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 95 置4 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 96 置5 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 97 置6 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 100 置7 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 101 置4 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 102 置5 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 103 置6 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 104 置7 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 105 置4 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 106 置5 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 107 置6 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 108 置7 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 109 置4 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 110 置5 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 111 置6 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 112 置7 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 113 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 114 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 115 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 116 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 117 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 118 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 119 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 120 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 2 121 置4 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 122 置5 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 123 置6 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 124 置7 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 2 125 置4 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 126 置5 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 127 置6 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 128 置7 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 2 129 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 130 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 131 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 132 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 133 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 134 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 135 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 136 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 137 置4 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 138 置5 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 139 置6 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 140 置7 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 141 置4 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 142 置5 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 143 置6 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 144 置7 Me 1-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 145 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 146 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 147 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 148 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 149 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 150 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 151 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 152 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 153 置4 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 154 置5 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 155 置6 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 156 置7 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 157 置4 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 158 置5 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 159 置6 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 160 置7 Me 2-Tez 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 161 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 162 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 163 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 164 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 165 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 166 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 167 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 168 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 169 置4 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 170 置5 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 171 置6 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 172 置7 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 173 置4 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 174 置5 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 175 置6 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 176 置7 Me 2-Trz 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 177 置4 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 178 置5 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 179 置6 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 180 置7 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 181 置4 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 182 置5 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 183 置6 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 184 置7 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 185 置4 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 186 置5 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 187 置6 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 188 置7 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 189 置4 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 190 置5 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 191 置6 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 192 置7 Me 2-Imd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 193 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 194 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 195 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 196 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 197 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 198 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 199 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 200 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 1 3 201 置4 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 202 置5 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 203 置6 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 204 置7 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO CH₂ 1 3 205 置4 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 206 置5 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 207 置6 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 208 置7 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO CH₂ 1 3 209 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 210 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 211 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 212 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 213 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 214 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 215 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 216 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 217 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 218 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 219 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 220 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 221 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 222 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 223 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 224 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 225 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 226 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 227 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 228 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 2 229 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 230 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 231 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 232 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 2 233 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 234 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 235 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 236 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 237 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 238 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 239 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 240 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 241 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 242 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 243 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 244 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 245 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 246 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 247 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 248 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 249 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 250 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 251 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 252 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO CH₂ 2 3 253 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 254 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 255 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 256 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO CH₂ 2 3 257 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 258 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 259 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 260 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 261 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 262 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 263 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 264 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 265 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 266 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 267 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 268 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 269 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 270 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 271 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 272 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 273 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 274 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 275 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 276 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 2 277 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 278 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 279 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 280 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 2 281 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 282 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 283 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 284 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 285 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 286 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 287 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 288 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 289 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 290 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 291 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 292 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 293 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 294 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 295 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 296 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 297 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 298 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 299 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 300 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 1 3 301 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 302 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 303 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 304 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 1 3 305 置1 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 306 置2 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 307 置3 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 308 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 309 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 310 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 311 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 312 置8 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 313 置9 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 314 置10 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 315 置11 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 316 置12 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 317 置13 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 318 置14 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 319 置15 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 320 置16 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 321 置1 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 322 置2 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 323 置3 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 324 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 325 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 326 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 327 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 328 置8 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 329 置9 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 330 置10 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 331 置11 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 332 置12 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 333 置13 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 334 置14 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 335 置15 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 336 置16 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 337 置1 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 338 置2 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 339 置3 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 340 置4 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 341 置5 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 342 置6 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 343 置7 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 344 置8 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 345 置9 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 346 置10 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 347 置11 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 348 置12 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 349 置13 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 350 置14 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 351 置15 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 352 置16 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 353 置1 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 354 置2 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 355 置3 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 356 置4 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 357 置5 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 358 置6 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 359 置7 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 360 置8 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 361 置9 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 362 置10 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 363 置11 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 364 置12 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 365 置13 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 366 置14 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 367 置15 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 368 置16 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 369 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 370 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 371 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 372 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 373 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 374 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 375 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 376 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 377 置4 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 378 置5 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 379 置6 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 380 置7 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 2 381 置4 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 382 置5 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 383 置6 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 384 置7 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 2 385 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 386 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 387 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 388 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 389 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 390 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 391 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 392 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 393 置4 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 2 394 置5 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 2 395 置6 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 2 396 置7 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 2 397 置4 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 2 398 置5 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 2 399 置6 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 2 400 置7 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 2 401 置4 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 402 置5 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 403 置6 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 404 置7 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 405 置4 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 406 置5 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 407 置6 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 408 置7 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 409 置4 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 2 410 置5 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 2 411 置6 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 2 412 置7 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 2 413 置4 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 2 414 置5 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 2 415 置6 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 2 416 置7 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 2 417 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 418 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 419 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 420 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 2 421 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 422 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 423 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 424 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 2 425 置4 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 2 426 置5 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 2 427 置6 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 2 428 置7 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 2 429 置4 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 2 430 置5 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 2 431 置6 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 2 432 置7 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 2 433 置4 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 434 置5 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 435 置6 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 436 置7 Me 1-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 437 置4 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 438 置5 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 439 置6 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 440 置7 Me 1-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 441 置4 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 442 置5 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 443 置6 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 444 置7 Me 1-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 445 置4 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 446 置5 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 447 置6 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 448 置7 Me 1-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 449 置4 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 450 置5 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 451 置6 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 452 置7 Me 2-Tez 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 453 置4 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 454 置5 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 455 置6 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 456 置7 Me 2-Tez 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 457 置4 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 458 置5 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 459 置6 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 460 置7 Me 2-Tez 4-Cl-Ph CO O 2 3 461 置4 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 462 置5 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 463 置6 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 464 置7 Me 2-Tez 4-F-Ph CO O 2 3 465 置4 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 466 置5 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 467 置6 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 468 置7 Me 2-Trz 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 469 置4 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 470 置5 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 471 置6 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 472 置7 Me 2-Trz 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 473 置4 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 3 474 置5 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 3 475 置6 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 3 476 置7 Me 2-Trz 4-Cl-Ph CO O 2 3 477 置4 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 3 478 置5 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 3 479 置6 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 3 480 置7 Me 2-Trz 4-F-Ph CO O 2 3 481 置4 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 482 置5 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 483 置6 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 484 置7 Me 2-Imd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 485 置4 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 486 置5 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 487 置6 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 488 置7 Me 2-Imd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 489 置4 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 3 490 置5 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 3 491 置6 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 3 492 置7 Me 2-Imd 4-Cl-Ph CO O 2 3 493 置4 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 3 494 置5 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 3 495 置6 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 3 496 置7 Me 2-Imd 4-F-Ph CO O 2 3 497 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 498 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 499 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 500 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-Cl-Ph CO O 2 3 501 置4 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 502 置5 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 503 置6 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 504 置7 Me 1-Pyd 3,4-di-F-Ph CO O 2 3 505 置4 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 3 506 置5 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 3 507 置6 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 3 508 置7 Me 1-Pyd 4-Cl-Ph CO O 2 3 509 置4 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 3 510 置5 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 3 511 置6 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 3 512 置7 Me 1-Pyd 4-F-Ph CO O 2 3 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記表中、「Imd」はイミダゾリルを示し、「Me」はメ
チルを示し、「Ph」はフェニルを示し、「Pyd」はピロ
リジニルを示し、「Tez」はテトラゾリルを示し、「Tr
z」はトリアゾリルを示す。また、「Ｚ」の項におい
て、「置1」乃至「置16」とは、それぞれ、下記式の基
を示す。

【００６０】

【化１６】

【００６１】上記表において、好適な化合物としては、
化合物番号１乃至３２、２５７乃至２６４、及び３０５
乃至３３６の化合物を挙げることができ、更に好適な化
合物としては、化合物番号１乃至１６、２５７乃至２６
０、及び３０５乃至３２０の化合物を挙げることができ
る。

【００６２】特に好適には、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
ピペリジン］（例示化合物番号４）、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−
３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−
１（２Ｈ），４’−ピペリジン］（例示化合物番号
５）、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］（例示化合物
番号６）、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド（例示化合物番号
７）、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
ピペリジン］（例示化合物番号３０８）、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−
３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−
１（２Ｈ），４’−ピペリジン］（例示化合物番号３０
９）、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］（例示化合物
番号３１０）、及び ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド（例示化合物番号３１
１） を挙げることができる。

【００６３】

【発明実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合
物は、例えば、下記［Ａ法］及び［Ｂ法］にしたがって
製造することができる。 ［Ａ法］

【００６４】

【化１７】

【００６５】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｅ、環
式基Ｇ、環式基Ａｒ、ｍ及びｎは、前記と同意義を示
し、Ｒ⁴は、イミノ基の保護基を示し、Ｘは、脱離基を
示す。

【００６６】Ｒ⁴の定義における「イミノ基の保護基」
とは、「エステル若しくはその他の誘導体」の説明にお
いて上述した「アミノ基又はイミノ基の一般的保護基」
と同様の基を示し、好適には、前記「低級アルコキシカ
ルボニル基」又は前記「アラルキルオキシカルボニル
基」であり、更に好適には、tert-ブトキシカルボニル
又はベンジルオキシカルボニルであり、最も好適には、
tert-ブトキシカルボニルである。

【００６７】Ｘの定義における「脱離基」とは、通常、
求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、
好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；メ
トキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシの
ような低級アルコキシカルボニルオキシ基；クロロアセ
チルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロアセ
チルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのようなハロ
ゲン化アルキルカルボニルオキシ基；メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカン
スルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのような
ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−
ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスル
ホニルオキシ基を示し、更に好適には、低級アルカンス
ルホニルオキシ基又はアリ−ルスルホニルオキシ基であ
る。）Ｓｔｅｐ Ａ１ は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）
とを、溶媒中、塩基の存在下に、反応させ、化合物（Ｉ
Ｖ）を製造する工程である。

【００６８】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合
物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニ
トリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホ
スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ
シド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げること
ができ、更に好適には、アミド類、エ−テル類及びニト
リル類であり、最も好適には、アミド類である。

【００６９】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、沃化カリウムのような金属沃化物と、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸
水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類又は弗化ナトリウ
ム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無
機塩基類との組合わせ、或は、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリ
ジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ、更
に好適には、金属沃化物と無機塩基類との組合わせであ
り、最も好適には、金属沃化物とアルカリ金属炭酸水素
塩類との組合わせである。

【００７０】反応温度は、０℃乃至１５０℃で行なわれ
るが、好適には、２０℃乃至１２０℃である。

【００７１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、１時間
乃至１２時間である。

【００７２】Ｓｔｅｐ Ａ２は、化合物（ＩＶ）のＲ⁴
基を除去し、次いで、生成した化合物と化合物（Ｖ）と
を、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に、「縮合剤」
で反応させることにより、本願発明の化合物（Ｉ）を製
造する工程である。

【００７３】保護基Ｒ⁴の除去はその種類によって異な
るが、一般にこの分野の技術において周知の方法によっ
て以下の様に実施される。

【００７４】Ｒ⁴として、シリル基を使用した場合に
は、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素
酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素
アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、
メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｂ−ブロモ
カテコールボランのような有機酸又は塩酸のような無機
酸で処理することにより除去できる。

【００７５】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、副反応が抑制されることがある。

【００７６】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。

【００７７】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１５０℃（好適には、１０℃乃至１
００℃）で、１時間乃至４８時間（好適には、２時間乃
至１２時間）実施される。

【００７８】Ｒ⁴が、アラルキル基又はアラルキルオキ
シカルボニル基である場合には、通常、溶媒中、還元剤
と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて
接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方
法が好適である。

【００７９】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。

【００８０】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。

【００８１】圧力は、特に限定はないが、通常１０００
ｈＰａ乃至１００００ｈＰａで行なわれる。

【００８２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【００８３】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。

【００８４】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。

【００８５】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。

【００８６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。

【００８７】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。

【００８８】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はヨウ化トリメチルシランのようなアルキ
ルシリルハライド類を用いても除去することができる。

【００８９】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。

【００９０】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。

【００９１】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いら
れる。

【００９２】Ｒ⁴が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基
又は低級アルコキシカルボニル基である場合には、溶媒
中、塩基で処理することにより除去される。

【００９３】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。

【００９４】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。

【００９５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。

【００９６】また、Ｒ⁴がｔ−ブトキシカルボニルであ
る場合には、溶媒中、酸で処理することにより除去する
ことができる。

【００９７】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。

【００９８】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。

【００９９】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。

【０１００】Ｒ⁴が、低級アルコキシメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テト
ラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は
置換されたエチル基である場合には、通常、溶媒中、酸
で処理することにより除去される。

【０１０１】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。

【０１０２】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。

【０１０３】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。

【０１０４】Ｒ⁴が、アルケニルオキシカルボニル基で
ある場合には、通常、Ｒ⁴が前記の脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基である場
合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理すること
により達成される。

【０１０５】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に塩化パラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィン
錯体、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，
５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフ
ルオロホスフェ−ト等の遷移金属触媒を使用して除去す
る方法が簡便で、副反応が少なく実施することができ
る。

【０１０６】後段の反応において用いられる「縮合剤」
としては、 （１）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホ
リルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合
せ； （２）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，
３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカ
ルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組
合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ； （３）２，２’−ジピリジル ジサルファイド、２，
２’−ジベンゾチアゾリルジサルファイドのようなジサ
ルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホ
スフィンのようなホスフィン類の組合せ； （４）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ
−２−ピリジル カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−
フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカー
ボネートのようなカーボネート類； （５）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッ
ククロライド類； （６）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、
Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾ
トリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−ト
リフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートの
ようなオキザレート類； （７）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、
１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのような
アゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド
類の組合せ；前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ； （８）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−
３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−ア
リールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類； （９）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロア
リールジセレニド類；（１０）ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリア
ゾリド類； （１１）２−クロル−１−メチルピリジニウム ヨーダ
イドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム
ハライド類； （１２）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール
類； （１３）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム
フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハ
ロゲン−ベンゾチアゾリウム フルオロボレート類； （１４）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンの
ような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロ
ン類； （１５）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェ
ートエステルのようなホスフェート類； （１６）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロ
ゲノスルホニルイソシアネート類； （１７）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリル
クロリドのようなハロゲノシラン類； （１８）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカ
ンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ； （１９）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホル
マミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類； を挙げることができるが、好適には、上記（１）であ
る。

【０１０７】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエ
チルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノ
ン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類
を挙げることができる。

【０１０８】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ) ピリジン、２，６−ジ（te
rt−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよう
な有機塩基類を挙げることができる。

【０１０９】尚、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ) ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジンは、他の塩基と組み合わ
せて、触媒量を用いることもでき、又、反応を効果的に
行わせるために、モレキュラー・シーブのような脱水
剤、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラ
ブチルアンモニウムクロリドのような第４級アンモニウ
ム塩類、ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウ
ンエーテル類、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジン−２−オンのような酸補足剤等を添
加することもできる。

【０１１０】反応温度は、−２０℃乃至８０℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至室温である。

【０１１１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至
１日間である。 ［Ｂ法］Ｂ法は、一般式（Ｉ）において、Ｒ²が、テト
ラゾール−５−イルである化合物を製造する方法であ
る。

【０１１２】

【化１８】

【０１１３】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ａ、Ｅ、環式基
Ｇ、環式基Ａｒ、ｍ及びｎは前記と同意義を示す。）Ｓｔｅｐ Ｂ１ は、化合物（ＩＶ）のＲ⁴基を除去し、
次いで、生成した化合物と化合物（ＶＩ）とを、溶媒
中、塩基の存在下又は非存在下に、「縮合剤」で反応さ
せることにより、化合物（ＶＩＩ）を製造する工程であ
る。

【０１１４】本工程の前段の反応（Ｒ⁴基の除去）及び
後段の反応（縮合反応）は、それぞれ、Ｓｔｅｐ Ａ２
に記載の方法と同様に実施される。

【０１１５】Ｓｔｅｐ Ｂ２は、化合物（ＶＩＩ）のシ
アノ基に、溶媒中、酸の存在又は非存在下に、アジ化ナ
トリウム又はトリブチル錫アジドを反応させて、テトラ
ゾール基を形成させることにより本発明の化合物（Ｉ）
を製造する工程である。

【０１１６】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、水；メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノールのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのよう
なエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、イソホロ
ン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリ
ル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げるこ
とができ、さらに好適には、アルコール類、芳香族炭化
水素類、アミド類、エーテル類であり、最も好適には、
芳香族炭化水素類である。

【０１１７】使用される酸としては、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、沃化アルミニウム、三弗化硼素
−エーテル錯体、ジブチル錫オキシド、トリブチル錫ク
ロリドのようなルイス酸類；塩化アンモニウム、トリメ
チルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、トリブチ
ルアミン塩酸塩、硫酸アンモニウム、トリメチルアミン
硫酸塩、トリエチルアミン硫酸塩、トリブチルアミン硫
酸塩のような三級アミンの塩酸塩若しくは硫酸塩；塩化
リチウム、過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスル
ホン酸リチウム、塩化亜鉛などの金属塩を挙げることが
できる。好適には、ルイス酸類又は三級アミン塩酸塩類
である。

【０１１８】反応温度は、０℃乃至２００℃で行える
が、好適には、２０℃乃至１５０℃である。

【０１１９】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、３０分乃至２００時間であり、好適には、１時間
乃至５０時間である。 ［Ｃ法］Ｃ法は、化合物（Ｖ）において、Ａがカルボニ
ル基であり、Ｒ²が１−ピロリジニルである化合物
（Ｖ’）を製造する方法である。

【０１２０】

【化１９】

【０１２１】（上記式中、Ｒ¹及びＲ⁵は、前記と同意義
を示し、Ｒ⁵は、カルボキシル基の保護基を示し、Ｙ
は、それぞれ、脱離基を示す。

【０１２２】Ｒ⁵の定義における「カルボキシル基の保
護基」は、前記「「カルボキシ基のエステル若しくはそ
の他の誘導体」に斯かる「一般的保護基」」と同様の基
を示し、好適には、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シリル基又はアラルキル基であ
る。

【０１２３】Ｙの定義における「脱離基」とは、Ｙが示
す脱離基と同様の基を示し、好適には、ハロゲン原子、
又は低級アルカンスルホニルオキシ基である。）Ｓｔｅｐ Ｃ１ は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｉ
Ｘ）とを、溶媒中、塩基の存在下に、反応させて、ピロ
リジニル安息香酸誘導体（Ｘ）を製造する工程である。

【０１２４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；アセトン、メチルエチルケトン、イソホロン、シク
ロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソ
ブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げることが
でき、更に好適には、アミド類、エーテル類及びニトリ
ル類であり、最も好適には、アミド類である。

【０１２５】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、沃化カリウムのような金属沃化物と、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのような
アルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸
水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類又は弗化ナトリウ
ム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無
機塩類との組み合わせ、或いは、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることがで
き、更に好適には、金属沃化物と無機塩基類との組み合
わせであり、最も好適には、金属沃化物とアルカリ金属
炭酸水素塩類との組み合わせである。

【０１２６】反応温度は、０℃乃至１５０℃で行われる
が、好適には、２０℃乃至１２０℃である。

【０１２７】反応時間は、主に反応温度、原料化合物、
反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、
通常、３０分乃至４８時間であり、好適には、１時間乃
至１２時間である。Ｓｔｅｐ Ｃ２は、化合物（Ｘ）の
保護基Ｒ⁵を除去し、カルボン酸誘導体（Ｖ’）を製造
する工程である。

【０１２８】本反応は、Ｒ⁵の種類によって異なるが、
一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下
のように実施される。

【０１２９】Ｒ⁵が低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基又はシリル基である場合には、酸
又は塩基で処理することにより除去することができる。

【０１３０】酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水素
酸が用いられ、塩基としては、化合物の他の部分に影響
を与えないものであれば特に限定はないが、好適には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物又は濃アンモニア−メ
タノ−ル溶液が用いられる。

【０１３１】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるもので、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はなく、水又はメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ
−プロパノ−ルのようなアルコ−ル類若しくはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類のような有
機溶媒と水との混合溶媒が好適である。

【０１３２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び用いる試薬等により異なり、特に限定はないが、副
反応を抑制するために、通常は０℃乃至１５０℃で、１
乃至１０時間実施される。

【０１３３】また、Ｒ⁵がシリル基である場合には、弗
化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸
−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成
する化合物で処理することにより除去することもでき
る。

【０１３４】Ｒ⁵が、アラルキル基である場合には、通
常、溶媒中、還元剤と接触させて還元（好適には、触媒
下に常温にて接触還元）するか、又は溶媒中、塩基で処
理することにより除去される。

【０１３５】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。

【０１３６】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。

【０１３７】圧力は、特に限定はないが、通常１０００
ｈＰａ乃至１００００ｈＰａで行なわれる。

【０１３８】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。

【０１３９】塩基による除去において使用される溶媒と
しては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば
特に限定はなく、水；メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水
と上記有機溶媒との混合溶媒が好適である。

【０１４０】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適には、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシ
ド類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化
バリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアンモニア
水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類が
用いられる。

【０１４１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、１
乃至１０時間実施される。

【０１４２】上記Ａ法乃至Ｃ法における出発原料となる
化合物、すなわち、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）は、それ
自体公知の化合物であるか、公知の化合物から、公知の
方法に準じて容易に得られる化合物である。

【０１４３】例えば、化合物（ＩＩ）の製造において
は、ＥＰ７７６８９３Ａ１を参照することができ、化合
物（ＩＩＩ）の製造においては、ＥＰ７７６８９３Ａ１
及び米国特許５５７８５９３号を参照することができ、
化合物（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の
製造においては、ＷＯ９８／２７０８６を参照すること
ができる。

【０１４４】上記各反応終了後、目的化合物は常法に従
って、反応混合物から採取される。

【０１４５】例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不
溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢
酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗
浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得ら
れる。

【０１４６】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離
精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アル
ミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのよう
な担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバー
ライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、
ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体
を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤
を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、
又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる
順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高
速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適
切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること
ができる。

【０１４７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は
その薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘
導体は、ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受容体及びＮＫ₃受容体の
すべてに対して強力な拮抗作用を示し、経口吸収性がよ
く、更に、体内動態が優れているので医薬（特に、タキ
キニン介在性疾患の予防剤又は治療剤）として用いるこ
とができる。そのような医薬を適用し得る疾患として
は、例えば、不安、うつ、精神症及び***症を含む中枢
神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー
型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱
髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障
害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾
患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸
器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織
炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む
炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓
植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春
季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液
−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾
患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びそ
の他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症
を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群
を含む反射***感神経ジストロフィー；気分変調；移植
片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性
狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内
臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大
腸炎、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学
療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉
塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭
蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発さ
れる嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾
患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭
心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収
縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を
含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げる
ことができる。特に、本発明の新規な医薬は、慢性閉塞
性肺疾患、喘息及び／又は気管支炎、鼻炎、アレルギー
疾患、尿失禁、潰瘍性大腸炎の予防剤又は治療剤として
用いることができる 上記一般式（Ｉ）を有する化合物の投与形態としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等によ
る非経口投与を挙げることができ、これらの製剤は、賦
形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソル
ビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメ
チルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース
誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのよう
な有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ
ニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸
塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシ
ウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等
の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例
えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タル
ク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワック
ス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例え
ば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記
賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊
剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾
されたデンプン・セルロース類を挙げることができ
る。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンの
ようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールの
ようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノー
ル、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；
デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができ
る。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

【０１４８】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、０．００５mg/kg体重（好ましくは、０．
０１mg/kg 体重）、上限として、１００mg/kg 体重（好
ましくは、５０mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合に
は、１回当り、下限として、０．０００５mg/kg 体重
（好ましくは、０．００１mg/kg 体重）、上限として、
１００mg/kg 体重（好ましくは、５０mg/kg 体重）を１
日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望まし
い。

【０１４９】以下に、実施例、製剤例、試験例を挙げ
て、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、これ
らに限定されるものではない。

【０１５０】

【実施例１】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］
エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド（例示
化合物番号３１１） （１） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２
Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−
イル］エタノール ２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホ
リン−２−イル］エタノール ６．００ｇ（２１．７ミ
リモル）を塩化メチレン１００ｍｌ中に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン４．５４ｍｌ（３２．６ミリモ
ル）及びジｔ−ブチルジカーボネート７．１１ｇ（３
２．６ミリモル）を加え、室温にて６時間撹拌した。反
応混合物を氷冷した１０％塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：５）
で精製し、標記化合物を白色アモルフォスとして７．１
６ｇ得た（収率：８６％）。

【０１５１】赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (CHC
l₃)：2980, 1688, 1460, 1430, 1368, 1285, 1168. マススペクトルFAB (m/z)：376([M+H]⁺)。 （２） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２
Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−
イル］エタノール メタンスルフォネート （１）で得られた２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホ
リン−２−イル］エタノール ７．０７ｇ（１８．８ミ
リモル）を塩化メチレン１００ｍｌ中に溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン３．９３ｍｌ（２８．２ミリモ
ル）及びメタンスルホニルクロリド２．１８ｍｌ（２
８．２ミリモル）を加え１時間撹拌した。反応混合物を
氷冷した１０％塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：３）で精製し、
標記化合物を白色アモルフォスとして７．９６ｇ得た
（収率：９３％）。

【０１５２】赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (薄膜
法)：2976, 1694, 1428, 1365, 1176, 1138, 1094. マススペクトルFAB (m/z)：454([M+H]⁺)。 （３） １−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシ
ド （２）で得られた２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホ
リン−２−イル］エタノール メタンスルフォネート
４．２７ｇ（９．４０ミリモル）、スピロ［ベンゾ
［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
（２Ｓ）−オキシド 塩酸塩２．６６ ｇ（１０．３ミ
リモル）、炭酸水素ナトリウム２．３７ｇ（２８．２ミ
リモル）及びヨウ化カリウム２．３４ｇ（１４．１ミリ
モル）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に懸濁さ
せ、窒素雰囲気下８０℃にて８時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、飽和食塩水で洗浄
後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝２０：１
→１０：１）で精製し、標記化合物を白色アモルフォス
として７．９６ｇ得た（収率：９３％）。

【０１５３】マススペクトルFAB (m/z)：579([M+H]⁺)。 （４） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベン
ゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−（２Ｓ）−オキシド （３）で得られた１−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チ
オフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）
−オキシド １．７０ｇ（２．９０ミリモル）をジクロ
ロメタン１７ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸８．０ｍ
ｌを加えた。室温にて２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム水を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンで３
回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去し、標記化合物を白色結晶として１．２０ｇを得た
（収率：９４％）。

【０１５４】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC
l₃) δ ppm：1.57-2.45 (10H, m), 2.78-3.06 (6H, m),
3.29 (1H, d, J=12.9Hz),3.62-3.77 (2H, m), 4.01 (1
H, d, J=12.9Hz), 4.33 (1H, d, J=6.7Hz),7.22-7.53
(7H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3691, 2956,
1672, 1471, 1033. マススペクトルFAB (m/z)：479((M+H)⁺)。 （５） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド （４）で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピ
ロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−（２Ｓ）−オキシド ４７．９ｍｇ（０．１
０ミリモル）及び２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１１ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン １．０ｍｌに溶解し、更
に、シアノホスホン酸ジエチル ０．０３０ｍｌ（０．
２０ミリモル）及びトリエチルアミン０．０２７ｍｌ
（０．２０ミリモル）を加え室温で１５時間撹拌した。
この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残留物を分取薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１
０：１）で精製し、標記化合物を白色アモルフォスとし
て４６．４ｍｇを得た（収率：６８％）。

【０１５５】[α]_D ²⁵ ＋１２．８(c＝０．０６、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.86-2.52 (8H, m), 2.72-5.18 (15H, m), 6.94-7.91
(10H, m),8.86-8.94 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3453, 3073,
2924, 1734, 1638, 1508, 1473, 1259, 1091, 1047. マススペクトルFAB (m/z)：681 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₃H₃₄Cl₂N₆O₄Sとして%) 計算値：C : 58.15, H : 5.03, N : 12.33, S : 4.70, Cl: 10.40 実測値：C : 57.26, H : 5.32, N : 11.36, S : 4.09, Cl: 9.02。

【０１５６】

【実施例２】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］
エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−
１，４’−ピペリジン］（例示化合物番号３０８） （１） １−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキ
シ）インダン−１，４’−ピペリジン］ ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］
エタノール メタンスルフォネート３．５０ｇ（７．７
０ミリモル）及びスピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）イ
ンダン−１，４−ピペリジン］ 塩酸塩 １．９３ｇ
（８．４８ミリモル）を用いて「実施例１−（３）」と
同様に反応を行なって、標記化合物を白色アモルフォス
として３．０３ｇ得た（収率：７０％）。

【０１５７】赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：
3445, 2930, 1693, 1427, 1169. マススペクトルFAB (m/z)：561([M+H]⁺)。 （２） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ
［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペ
リジン］ （１）で得られた１−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒ
ドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］ ２．５
０ｇ（４．４５ミリモル）を用いて、「実施例１−
（４）」と同様に反応を行なって、標記化合物を白色結
晶として１．９５ｇを得た（収率：９５％）。

【０１５８】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC
l₃) δ ppm：1.57-2.42 (11H, m), 2.76-3.01 (7H, m),
3.22 (1H, d, J=12.8Hz), 3.27 (1H, dd, J=5.7, 16.5H
z),3.63-3.78(2H, m), 4.41 (1H, dd, J=3.0, 5.7Hz),
7.17-7.24 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=8.6Hz), 7.52 (1
H, d, J=1.8Hz). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3614, 2953,
1672, 1472, 1138. マススペクトルFAB (m/z)：461([M+H]⁺)。 （３） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，
４’−ピペリジン］ （２）で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピ
ロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピ
ペリジン］ ４６．１ｍｇ（０．１０ミリモル）及び２
−メトキシ−５−（テトラゾール−１−イル）安息香酸
２４．２ｍｇ（０．１１ミリモル）を用いて「実施例
１−（５）」と同様に反応を行なって、標記化合物を白
色アモルフォスとして３７．８ｍｇを得た（収率：５７
％）。

【０１５９】[α]_D ²⁵ ＋２６．２(c＝０．７５、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.37-2.41 (10H, m), 2.57-4.03 (12H, m), 4.30-4.52
(2H, m),4.96 (1H, br.s), 6.96-7.92 (10H, m), 8.86-
9.08 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3435, 2925,
1733, 1634, 1508, 1475, 1440, 1376, 1259, 1091, 10
51. マススペクトルFAB (m/z)：663 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₄H₃₆Cl₂N₆O₄+H₂Oとして%) 計算値：C : 59.91, H : 5.62, N : 12.33, Cl: 10.40 実測値：C : 60.05, H : 5.69, N : 11.26, Cl: 9.79。

【０１６０】

【実施例３】 １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］
エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド（例示
化合物番号７） （１） ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３
Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−
イル］エタノール １規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに、２−
［（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エタノール （２Ｒ，３Ｒ）−ジ−（４−
メトキシ）ベンゾイル酒石酸塩７．５４ｇ（１１．１ミ
リモル）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート３．６３ｇ
（１６．６ミリモル）を氷冷下加え、その後室温で２時
間攪拌し、反応液を塩化メチレンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：２）により精
製して、標記化合物を白色アモルフォスとして２．４３
ｇを得た（収率：６1％）。

【０１６１】[α]_D ²⁴ ＋５４．３(c＝１．３２、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.15-1.25 (1H, m), 1.46及び1.49 (計9H, s), 1.86-1.
97 (1H, m),2.20-2.26 (3H, m), 3.20-3.75 (6H, m),
7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz),7.32 (1H, d, J=2.8Hz),
7.40 (1H, d, J=8.4Hz). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (薄膜法)：3426, 297
7, 2934, 2885, 1677, 1476, 1415, 1174, 1142, 1051,
1029. マススペクトルFAB (m/z)：360([M+H]⁺)。 （２） ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３
Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−
イル］エタノール メタンスルフォネート （１）で得られた２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリ
ジン−３−イル］エタノール ２．９６ｇ（８．１９ミ
リモル）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、トリエチル
アミン１．７０ｍｌ（１２．２ミリモル）及びメタンス
ルフォニルクロリド ０．８２ｍｌ（１０．６ミリモ
ル）を氷冷下加えた。窒素雰囲気下、氷冷下２時間攪拌
した後、反応液に水を加え、水層を塩化メチレンで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：
１）により精製して、標記化合物を白色アモルフォスと
して３．１５ｇを得た（収率：８８％）。

【０１６２】 [α]_D ²⁴ ＋３９．０(c＝１．０２、メタノール)。

【０１６３】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC
l₃) δ ppm：1.46及び1.50 (計9H, s), 2.04-2.30 (4H,
m),2.91及び2.92 (計3H, s), 3.26-3.52 (2H, m), 3.5
2-3.80 (2H, m),3.85-4.10 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=
2.4, 8.4Hz), 7.30-7.35 (1H, m),7.44 (1H, d, J=8.4H
z), 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：2977, 1690,
1476, 1406, 1358, 1176, 1143. マススペクトルFAB (m/z)：４３８([M+H]⁺)。 （３） １−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシ
ド （２）で得られた２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリ
ジン−３−イル］エタノール メタンスルフォネート４
７５ｍｇ（１．０８ミリモル）、スピロ［ベンゾ［ｃ］
チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２
Ｓ）−オキシド 塩酸塩３０８ｍｇ（１．１９ミリモ
ル）、炭酸水素ナトリウム２７３ｍｇ（３．２５ミリモ
ル）及びよう化カリウム２７３ｍｇ（１．６４ミリモ
ル）をジメチルアセトアミド７．０ｍｌに懸濁させ、窒
素雰囲気下８０℃で８時間攪拌した。反応溶液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル／
メタノール＝２０：１）により精製して、標記化合物を
白色アモルフォスとして１３６ｍｇを得た（収率：２２
％）。

【０１６４】[α]_D ²⁵ ＋３２．３(c＝０．４８、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.47及び1.57 (計9H, s), 1.45-1.65 (2H, m), 1.80-2.
45 (10H, m),2.70-2.95 (2H, m), 3.25-3.68 (4H, m),
3.97 (1H, d, J=16.8Hz),4.31(1H, d, J=16.8Hz), 7.04
-7.10 (1H, m), 7.25-7.37 (5H, m),7.39-7.43 (1H,
m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3446, 2929,
1694, 1474, 1402, 1256, 1170, 1142. マススペクトルFAB (m/z)：563([M+H]⁺)。 （４） １−｛２−［（３S）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［ベン
ゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−（２Ｓ）−オキシド 二塩酸塩 （３）で得られた１−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チ
オフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）
−オキシド１２０ｍｇ（０．２１ミリモル）をエタノー
ル３．０ｍｌに溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液１．
２０ｍｌ（４．８０ミリモル）を氷冷下加え、その後室
温で一昼夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、標記化合
物を白色結晶として１１０ｍｇを得た（収率：９６
％）。 （５） １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチ
ル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド （４）で得られた１−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピ
ロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−（２Ｓ）−オキシド 二塩酸塩 ５３．６ｍ
ｇ（０．１０ミリモル）及び２−メトキシ−５−（テト
ラゾール−１−イル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１
１ミリモル）を用いて「実施例１−（５）」と同様に反
応を行なって、標記化合物を白色アモルフォスとして４
３．３ｍｇを得た（収率：６５％）。

【０１６５】[α]_D ²⁵ ＋４．６９(c＝０．１５、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.79-2.48 (10H, m), 2.68-3.15 (3H, m), 3.19-3.52
(2H, m),3.57-4.38 (8H, m), 7.04-7.84 (10H, m), 8.8
6-8.94 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3448, 3072,
2946, 1733, 1635, 1508, 1472, 1456, 1441, 1257, 10
47, 1029. マススペクトルFAB (m/z)：665 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₃H₃₄Cl₂N₆O₃S+H₂Oとして%) 計算値：C : 57.98, H : 5.31, N : 12.29, S : 4.69, Cl: 10.37 実測値：C : 58.62, H : 5.48, N : 11.52, S : 4.29, Cl: 9.98。

【０１６６】

【実施例４】 １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］
エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−
１，４’−ピペリジン］（例示化合物番号４） （１） １−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エチル｝スピロ（（２Ｓ）−ヒドロキシ）
インダン−１，４’−ピペリジン ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］
エタノール メタンスルフォネート ４６９ｍｇ（１．
０７ミリモル）、スピロ（（２Ｓ）−ヒドロキシ）イン
ダン−１，４’−ピペリジン 塩酸塩２８３ｍｇ（１．
１８ミリモル）を用いて、「実施例３−（３）」と同様
に反応を行って、標記化合物を白色アモルフォスとして
１８１ｍｇを得た（収率：３１％）。

【０１６７】[α]_D ²⁵ ＋５２．０(c＝０．４６、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.46及び1.50 (計9H,s), 1.55-1.75 (3H, m), 1.80-2.3
5 (10H, m),2.55-2.85 (3H, m), 3.20-3.75 (5H, m),
4.38-4.45 (1H, m),7.04-7.10 (1H, m), 7.13-7.32 (5
H, m), 7.40 (1H, d, J=8.8Hz). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3432, 2929,
1695, 1476, 1405, 1256, 1170, 1143. マススペクトルFAB (m/z)：545([M+H]⁺)。 （２） １−｛２−［（３S）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピロ（（２
Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン
二塩酸塩 （１）で得られた１−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］エチル｝スピロ（（２Ｓ）−ヒド
ロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン１６６ｍｇ
（０．３２ミリモル）を用いて、「実施例３−（４）」
と同様にして反応を行い、標記化合物を白色結晶として
１５６ｍｇを得た（収率：９９％）。 （３） １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチ
ル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，
４’−ピペリジン］ （２）で得られた１−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピ
ロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピ
ペリジン］ 二塩酸塩 ５１．８ｍｇ（０．１０ミリモ
ル）及び２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−イ
ル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１１ミリモル）を用
いて「実施例１−（５）」と同様に反応を行なって、標
記化合物を白色アモルフォスとして４６．６ｍｇを得た
（収率：７２％）。

【０１６８】[α]_D ²⁴ ＋３０．７(c＝０．３９、メタ
ノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.85-2.38 (12H, m), 2.53-3.88 (4H, m), 3.18-4.03
(8H, m),4.31-4.45 (1H, m), 7.00-7.81 (10H, m), 8.9
5 (1H, br.s). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3420, 2936,
1733, 1630, 1509, 1474, 1459, 1441, 1257, 1092, 10
27, 820. マススペクトルFAB (m/z)：647 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₄H₃₆Cl₂N₆O₃+3/2H₂Oとして%) 計算値：C : 60.53, H : 5.87, N : 12.46, Cl: 10.51 実測値：C : 62.05, H : 5.87, N : 11.86, Cl: 10.5
2。

【０１６９】

【実施例５】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］
エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソ
キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］（例示化合
物番号３０９） （１） １−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
−２−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ
ン］ ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］
エタノール メタンスルフォネート ９０９ｍｇ（２．
００ミリモル）及び−３−オキソ−３，４−ジヒドロス
ピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］
４７６ｍｇ（２．２０ミリモル）を用いて「実施例１
−（３）」と同様に反応を行なって、標記化合物を白色
アモルフォスとして４８３ｍｇ得た（収率：４２％）。

【０１７０】赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：
1694, 1669, 1427, 1169, 1135, 1092。

【０１７１】マススペクトルFAB (m/z)：574([M+H]⁺)。 （２） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−３−オキソ
−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−１（２
Ｈ），４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 （１）で得られた１−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピ
ペリジン］ ４８３ｍｇ（０．８４ミリモル）をエタノ
ール５．０ｍｌに溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液
１．０ｍｌを０℃で加えた後、室温で２時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去した後、ヘキサンで洗浄し、標記化合
物を白色結晶として４８３ｍｇ得た（収率：９５％）。

【０１７２】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMS
O) δ ppm：1.82-1.99 (2H, m), 2.18-4.07 (18H, m),
7.16-8.12 (7H, m),9.08-9.42 (2H, m), 9.97-10.8 (1
H, m), 11.34(1H, br.s). マススペクトルFAB (m/z)：474(フリー体として[M+
H]⁺)。 （３） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノ
リン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］ （２）で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−３
−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］二塩酸塩 ５４．７ｍｇ
（０．１０ミリモル）及び２−メトキシ−５−（テトラ
ゾール−１−イル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１１
ミリモル）を用いて「実施例１−（５）」と同様に反応
を行なって、標記化合物を白色アモルフォスとして４
０．６ｍｇを得た（収率：６０％）。

【０１７３】 [α]_D ²⁴ −０．３８５(c＝０．２７、メタノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.68-1.82 (2H, m), 1.91-2.39 (8H, m), 2.67-2.94 (2
H, m),3.10-4.01 (10H, m), 4.46-5.12 (1H, m), 6.29
(1H, br.s),6.92-7.78 (10H, m), 8.85-8.96 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3084, 2926,
1668, 1642, 1508, 1473, 1440, 1382, 1259, 1091, 75
4. マススペクトルFAB (m/z)：676 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₄H₃₅Cl₂N₇O₄+3/2H₂Oとして%) 計算値：C : 58.04, H : 5.44, N : 13.93, Cl: 10.51 実測値：C : 58.42, H : 5.49, N : 13.55, Cl: 9.03。

【０１７４】

【実施例６】 １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］
エチル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．
３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］
（例示化合物番号３１０） （１） １−｛２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
−２−イル］エチル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ
［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピ
ペリジン］ ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−
（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］
エタノール メタンスルフォネート ５９０ｍｇ（１．
３０ミリモル）及びスピロ［１，４−ジヒドロベンゾ
［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピ
ペリジン］ ３１１ｍｇ（１．４３ミリモル）を用いて
「実施例１−（３）」と同様に反応を行なって、標記化
合物を白色アモルフォスとして２８５ｍｇ得た（収率：
３８％）。

【０１７５】赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：
3258, 2972, 2929, 1721, 1699, 1428, 1244, 1169. マススペクトルFAB (m/z)：576([M+H])⁺)。 （２）１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェ
ニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１，４
−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オ
ン−１，４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 （１）で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）モ
ルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，
４’−ピペリジン］ ２８５ｍｇ（０．４９ミリモル）
を用いて「実施例５−（２）」と同様の反応を行なっ
て、標記化合物を白色結晶として２５２ｍｇ得た（収
率：９３％）。

【０１７６】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMS
O) δ ppm：2.07-3.60 (16H, m), 3.78-3.91 (1H, m),
4.01-4.14 (1H, m),6.89-7.34 (7H, m), 9.10-10.16 (2
H, m), 10.42(1H, br.s), 11.38(1H, br.s). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3419, 3262,
3127, 2956, 2928, 1724, 1637, 1599, 1506, 1472, 12
57,1091, 1049, 755. マススペクトルFAB (m/z)：476(フリー体として[M+
H]⁺)。 （３） １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチ
ル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］
オキサジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］ （２）で得られた１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピ
ロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジ
ン−２−オン−１，４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 ５
４．９ｍｇ（０．１０ミリモル）及び２−メトキシ−５
−（テトラゾール−１−イル）安息香酸２４．２ｍｇ
（０．１１ミリモル）を用いて「実施例１−（５）」と
同様に反応を行なって、標記化合物を白色アモルフォス
として４２．１ｍｇを得た（収率：６２％）。

【０１７７】 [α]_D ²⁴ −０．７３９(c＝０．３３、メタノール)¹ Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ ppm：
1.91-2.17 (4H, m), 2.21-2.82 (6H, m), 3.13-4.04 (1
0H, m),4.43-5.08 (1H, m), 6.74-7.78 (11H, m), 8.88
-8.97 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3419, 3262,
3127, 2956, 2928, 1724, 1637, 1599, 1506, 1472, 12
57, 1091,1049, 755. マススペクトルFAB (m/z)：678 ([M+H]⁺) 元素分析値；(C₃₃H₃₃Cl₂N₇O₅+2H₂Oとして%) 計算値：C : 55.47, H : 5.22, N : 12.72, Cl: 9.42 実測値：C : 55.20, H : 5.22, N : 12.44, Cl: 9.23。

【０１７８】

【実施例７】 １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］
エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソ
キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］（例示化合
物番号５） （１） １−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ
ン］ ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］
エタノール メタンスルフォネート ９６４ｍｇ（２．
２０ミリモル）及び−３−オキソ−３，４−ジヒドロス
ピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］
５２３ｍｇ（２．４２ミリモル）を用いて「実施例３−
（３）」と同様に反応を行なって、標記化合物を白色ア
モルフォスとして２４６ｍｇを得た（収率：２０．０
％）。 （２） １−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−３−オキソ
−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−１（２
Ｈ），４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 （１）で得られた１−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］エチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピ
ペリジン］ ２２０ｍｇ（０．３９ミリモル）を用いて
「実施例３−（４）」と同様に反応を行なって、標記化
合物を白色結晶として２０５ｍｇを得た（収率：９８．
０％）。 （３） １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチ
ル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノ
リン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］ （２）で得られた１−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジ
クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−３
−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 ５３．１ｍ
ｇ（０．１０ミリモル）及び２−メトキシ−５−（テト
ラゾール−１−イル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１
１ミリモル）を用いて「実施例１−（５）」と同様に反
応を行なって、標記化合物を白色アモルフォスとして３
９．６ｍｇを得た（収率：６０％）。

【０１７９】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC
l₃) δ ppm：1.50-2.35 (12H, m), 2.65-2.90 (2H, m),
3.20-4.20 (9H, m),6.25-6.40 (1H, m), 7.00-7.80 (1
0H, m), 8.90-9.00 (1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3409, 3246,
3083, 2926, 1668, 1508, 1258. マススペクトルFAB (m/z)：660 ([M+H]⁺)。

【０１８０】

【実施例８】 １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾ
ール−１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］
エチル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．
３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］
（例示化合物番号６） （１） １−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
−３−イル］エチル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ
［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピ
ペリジン］ ２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（３Ｓ）−
（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−３−イル］
エタノール メタンスルフォネート ９１１ｍｇ（２．
０８ミリモル）及びスピロ［１，４−ジヒドロベンゾ
［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，４’−ピ
ペリジン］ ５００ｍｇ（２．２９ミリモル）を用いて
「実施例３−（３）」と同様にして、標記化合物を白色
アモルフォスとして２１０ｍｇを得た（収率：１８．０
％）。 （２） １−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［１，
４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−
オン−１，４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 （１）で得られた１−｛２−［１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［１，４−ジヒド
ロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−１，
４’−ピペリジン］ ２００ｍｇ（０．３６ミリモル）
を用いて、「実施例３−（４）」と同様に反応を行なっ
て、標記化合物を白色結晶として１８８ｍｇを得た（収
率：９９．０％）。 （３） １−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−
１−イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチ
ル｝スピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］
オキサジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］ １−｛２−［（３Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）
ピロリジン−３−イル］エチル｝スピロ［１，４−ジヒ
ドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサジン−２−オン−
１，４’−ピペリジン］ 二塩酸塩 ５３．３ｍｇ
（０．１０ミリモル）及び２−メトキシ−５−（テトラ
ゾール−１−イル）安息香酸 ２４．２ｍｇ（０．１１
ミリモル）を用いて「実施例１−（５）」と同様に反応
を行なって、標記化合物を白色アモルフォスとして４
１．７ｍｇを得た（収率：６３％）。

【０１８１】¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDC
l₃) δ ppm：1.80-2.85 (14H, m), 3.20-4.10 (7H, m),
6.77-6.82 (1H, m),7.00-7.95 (10H, m), 8.95-9.00
(1H, m). 赤外吸収スペクトル νmax cm^-1 (KBr)：3421, 3252,
3101, 2928, 1725, 1631, 1507, 1472, 1256. マススペクトルFAB (m/z)：662 ([M+H]⁺)。

【０１８２】

【製剤例】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物、
その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含
有する製剤は、例えば次の方法により製造することがで
きる。

【０１８３】

【製剤例１】 散剤 実施例１の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモ
ロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合すると、
散剤が得られる。

【０１８４】

【製剤例２】 顆粒剤 実施例２の化合物 ５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した
後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３０
０ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて
造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。

【０１８５】

【製剤例３】 カプセル剤 実施例３の化合物 ５ｇ、乳糖 １１５ｇ、トウモロコ
シデンプン ５８ｇおよびステアリン酸マグネシウム
２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに
１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。

【０１８６】

【製剤例４】 錠剤 実施例４の化合物 ５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシ
デンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステ
アリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した
後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。

【０１８７】

【試験例】

【０１８８】

【試験例１】 ＮＫ₁受容体結合試験 （ａ）粗肺膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。

【０１８９】摘出肺は緩衝液（５０ｍＭトリス−塩
酸、ｐＨ７．４）で潅流した後、細切し、更に、緩衝液
（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩化カリウム
含有緩衝液）中で、ポリトロンを用いてホモゲナイズ
した。

【０１９０】ホモジネートより、ナイロンメッシュ（５
０μｍ）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３
０，０００ｘｇ、３０分、４℃）。

【０１９１】ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再
浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した
（３０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。

【０１９２】粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保
存した。 （ｂ）受容体結合試験 被験薬物と、［³Ｈ］−サブスタンスＰ（最終濃度１ｎ
Ｍ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ
７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００μｇ／ｍｌ ＢＳ
Ａ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μｇ／ｍｌロイペプ
チン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、２０μｇ／ｍｌホ
スホラミドン）に、粗肺膜標本液２５０μｌを加え、室
温で、３０分インキュベートした。

【０１９３】反応後、自動濾過装置（Brandel 社）を用
いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上
に膜成分を回収した。

【０１９４】尚、グラスフィルターは、非特異結合を低
く抑えるため、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４
時間前処理して用いた。

【０１９５】膜成分回収フィルターを、ピコフロー４ｍ
ｌを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチ
レーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５０
０）にて放射活性を測定した。被験薬物添加群及び、被
験薬物非添加群における測定値に基づいて、５０％結合
濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【０１９６】

【試験例２】 ＮＫ₂受容体結合試験 （ａ）粗回腸膜標本の作製 Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製し
た。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血
殺し、速やかに回腸を摘出した。

【０１９７】摘出回腸は、スライドガラスを用いて、内
腔の内容物、分泌物、上皮を擦過、剥離し、緩衝液
（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４）中で細切後、更
に、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩
化カリウム含有緩衝液）中で、ポリトロンを用いてホ
モゲナイズした。

【０１９８】ホモジネートより、ナイロンメッシュ（５
０μｍ）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３
０，０００ｘｇ、３０分、４℃）。

【０１９９】ペレットを、氷冷緩衝液（１０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含有緩衝液）に再
浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した
（３０，０００ｘｇ、１５分、４℃）。

【０２００】粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保
存した。 （ｂ）受容体結合試験 被験薬物と、［³Ｈ］−ＳＲ−４８９６８（アマシャム
社、最終濃度１ｎＭ）の混合液２５０μｌ（５０ｍＭト
リス−塩酸、ｐＨ７．４、６ｍＭ塩化マンガン、８００
μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、８μｇ／ｍｌキモスタチン、８μ
ｇ／ｍｌロイペプチン、８０μｇ／ｍｌバシトラシン、
２０μｇ／ｍｌホスホラミドン）に、粗回腸膜標本液２
５０μｌを加え、室温で、３０分インキュベートした。

【０２０１】反応後、自動濾過装置（Brandel 社）を用
いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上
に膜成分を回収した。

【０２０２】尚、グラスフィルターは、非特異結合を低
く抑えるため、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４
時間前処理して用いた。

【０２０３】膜成分回収フィルターを、ピコフロー４ｍ
ｌを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチ
レーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５０
０）にて放射活性を測定した。被験薬物添加群及び、被
験薬物非添加群における測定値に基づいて、５０％結合
濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【０２０４】

【試験例３】 血管透過性亢進の抑制試験 健常モルモット（体重４００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₁受容体作動薬であるsubstan
ce P （ＳＰ）による血管透過性亢進に対する抑制作用
を漏出色素量を指標にして調べた。ペントバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔したモルモットの
大腿静脈内に色素（Evans blue：４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｖ．）を投与し、直ちにＳＰ（１μｇ／ｋｇ）を静脈注
射することにより、血管透過性の亢進を惹起した。１５
分後、モルモットをクロロホルム麻酔下に致死させ、主
気管部位に漏出した色素量をＨａｒａｄａ法（J. Phar
m.Pharmacol. 23, 218(1971)）に従って測定した。被験
薬物は、０．５％のトラガント懸濁液に懸濁させ、ＳＰ
による惹起の１時間前に経口投与した。

【０２０５】抑制作用は、被検薬物投与モルモットの漏
出色素量より求めた。

【０２０６】

【試験例４】 気道収縮の抑制試験 健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性
モルモット）を用い、ＮＫ₂受容体作動剤であるneuroki
nin A（ＮＫＡ）による気道収縮に対する被検薬物の抑
制効果をＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ（Naunyn-S
chmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71
(1940)）の変法に準じて、気道内圧を指標として調べ
た。

【０２０７】即ち、ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔したモルモットに気道カニューレ
を装着して、ガラミン（ｇａｌｌａｍｉｎｅ ２０ｍｇ
／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で処置した後、速やかに８ｍｌ／ｋ
ｇ、６０回／分の陽圧呼吸（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、７
０２５）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニ
ューレの側枝に装着した圧力トランデューサー（日本電
工、ＴＰ−２００Ｔ）を介して増幅、受感（日本電工、
ＡＰ−６０１Ｇ）して、レコーダー（日本電工、ＷＴ−
６８５Ｇ）に記録した。アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、
ｉ．ｖ．）及びプロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｖ．）で前処理し、５分後にＮＫＡを４μｇ／ｋｇ静脈
内投与して気道収縮を惹起し、以後１０分間の気道内圧
を測定した。被験薬物は、試験例３と同様に調製し、Ｎ
ＫＡによる惹起の１時間前に経口投与した。

【０２０８】抑制作用は被検薬物投与群と非投与群の気
道内圧面積値より求めた。

【０２０９】

【試験例５】 ＮＫ₃受容体結合試験 （ａ）脳粗膜標本の作製 ハートレー系雄性モルモットの脳より、粗膜標本を作製
した。

【０２１０】すなわち、ハートレー系雄性モルモット
を、クロロホルム麻酔下に腹部大静脈より放血致死さ
せ、右心室より緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ
７．４）で灌流後、速やかに脳を摘出した。摘出した脳
を、緩衝液（１２０ｍＭ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩
化カリウム含有緩衝液）中で、ポリトロン（Ｋｉｎｅ
ｍａｔｉｃａ社）を用いてホモジナイズした後、ガーゼ
及びナイロンメッシュ（５０μｍ）で濾過して、組織塊
を除去し、濾液を遠心分離（３０，０００ｇ、３０分、
４℃）した。得られたペレット（膜成分）を氷冷緩衝液
（１０ｍＭ ＥＤＴＡ及び３００ｍＭ塩化カリウム含
有緩衝液）に浮遊させ、４℃で、６０分間静置した
後、遠心分離（３０，０００ｇ、１５分、４℃）により
２回洗浄した。これを緩衝液に浮遊させて粗膜標本と
し、受容体結合試験に使用するまで−８０℃で保存し
た。 （ｂ）受容体結合試験 反応に用いる試験管は、あらかじめ、５ｍｇ／ｍｌ ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液で前処
理した。［³Ｈ］−センクタイド、６ｍＭ 塩化マンガ
ン、８００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ、８μｇ／ｍｌ キモス
タチン、８μｇ／ｍｌ ロイペプチン、８０μｇ／ｍｌ
バシトラシン及び２０μｇ／ｍｌ ホスホラミドンを
含有する緩衝液 １００μｌに、４００μｇ／ｍｌ
ＢＳＡを含有する緩衝液 １５０μｌ及び被検薬物を
加え、更に、脳粗膜標本（タンパク濃度を１ｍｇ／ｍｌ
に調整したもの） ２５０μｌを加えて反応を開始した
（このとき、反応相中の［³Ｈ］−センクタイドの最終
濃度は、２．５ｎＭである。）。

【０２１１】室温で、６０分間インキュベートした後、
自動濾過装置（Brandel 社）を用いて、０．１％ ポリ
エチレンイミンで４時間以上前処理を行ったＧＦ／Ｂグ
ラス繊維フィルター（Whatman 社）上に膜成分を回収
し、氷冷した緩衝液（４００μｇ／ｍｌ ＢＳＡ及び
０．０１％ ドデシル硫酸ナトリウムを含有する５ｍＭ
トリス−塩酸、ｐＨ７．４） ５ｍｌで３回洗浄した。

【０２１２】膜成分が付着したＧＦ／Ｂグラス繊維フィ
ルターを、ピコフロー ４ｍｌを含むミニプラスチック
バイヤルに移し、液体シンチレーションカウンター（ア
ロカ社、ＬＳＣ３５００）にて放射活性を測定した。

【０２１３】［³Ｈ］−センクタイドの非特異的結合
（受容体以外の部位（例えばフィルターなど）への結
合）による放射活性を知るために、過剰量のセンクタイ
ド（最終濃度：１０μＭ）を添加して試験を行い、放射
活性を測定した。

【０２１４】被検薬物によるセンクタイド−受容体結合
阻害率は、次式より求めた。

【０２１５】阻害率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−
Ａ）］×１００ Ａ：非特異的結合による放射活性 Ｂ：被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性 Ｃ：被検薬物を添加した試験における放射活性。

【０２１６】

【試験例６】 薬物代謝に対する安定性試験 ２０ｍｇ／ｍｌのヒト肝ミクロソーム（International
Institute for the Advancement of Medicineから入
手）画分 １８μｌをエッペンドルフ遠心管に加え、更
に、β-ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（β-Ｎ
ＡＤＰ）、Ｄ−グルコース−6−リン酸、Ｄ−グルコー
ス−6−リン酸脱水素酵素及び塩化マグネシウムを含有
するリン酸緩衝液（ｐＨ７．４） ８７０μｌを加え、
３７℃で３分間インキュベーションした。

【０２１７】この混合液に、被験化合物の溶液 ３０μ
ｌを加えることにより、反応を開始した。

【０２１８】尚、この反応液において、ヒト肝ミクロソ
ームのタンパク質濃度は０．４ｍｇ／ｍｌ、β-ＮＡＤ
Ｐの濃度は１ｍＭ、Ｄ−グルコース−6−リン酸の濃度
は１０ｍＭ／ｍｌ、Ｄ−グルコース−6−リン酸脱水素
酵素の濃度は１ｕｎｉｔ／ｍｌ、塩化マグネシウムの濃
度は５ｍＭ、リン酸（リン酸緩衝液由来）の濃度は１０
０ｍＭである。

【０２１９】反応開始直後（０分後）及び、反応開始か
ら３分後、５分後、１０分後、３０分後及び６０分後
に、１００μｌの反応液をとり、これを、内部標準物質
のメタノール溶液を入れたチューブに加えることにより
反応を停止した。これを１５，０００ｒｐｍで５分間遠
心分離し、得られた上清を高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により分析した。

【０２２０】これとは別に、６μｌのヒト肝ミクロソー
ム画分（２０ｍｇ／ｍｌ）をエッペンドルフ遠心管にと
り、これに、Ｄ−グルコース−6−リン酸脱水素酵素
（終濃度：１ｕｎｉｔ／ｍｌ）及び塩化マグネシウム
（終濃度：５ｍＭ）を含有するリン酸緩衝液（ｐＨ７．
４、終濃度：１００ｍＭ） ２９０μｌ、及び、被験化
合物の溶液 １０μｌを加えて攪拌した。得られた混合
液について、上記反応液と同様に処理した後、ＨＰＬＣ
で分析し、測定結果から検量線を作成した。

【０２２１】この検量線に基づき、反応開始直後（０分
後）及び、反応開始から３分後、５分後、１０分後、３
０分後及び６０分後における、被験化合物の濃度をもと
め、代謝に対する安定性の指標とした。

【０２２２】ＨＰＬＣは以下の条件で行なった ＜測定条件＞ カラム ： L-column ODS(4.6×250mm) ((財)化学品
検査協会) カラム温度：40℃ 溶離液 ：50%アセトニトリル／10mMリン酸緩衝液(pH
7.4） 流速 ：1ml/min 波長 ：215nm 注入量 ：50μl。

【０２２３】本発明の化合物は、ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受
容体及びＮＫ₃受容体に対して優れた拮抗作用を示し、
更に、薬物代謝に対して高い安定性を示した。

【０２２４】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物
は、ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受容体及びＮＫ ₃受容体のすべ
てに対して優れた拮抗作用を示し、経口吸収性がよく、
更に、体内動態が優れているので医薬（タキキニン介在
性疾患の予防剤又は治療剤）として有用であり、特に、
呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び／又
は気管支炎）；アレルギー疾患（例えば、鼻炎）；尿失
禁；及び潰瘍性大腸炎の予防剤又は治療剤として用いる
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 27/16 27/16 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 495/10 495/10 498/10 498/10 Ｓ // Ｃ０７Ｄ 401/14 401/14 (72)発明者 山口 武 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC47 CC54 DD03 DD04 EE01 4C065 AA16 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 LL04 LL05 PP10 PP16 4C071 AA04 AA07 BB01 BB05 CC01 CC21 EE13 FF06 JJ04 JJ05 LL01 4C072 AA04 BB02 CC01 CC02 CC11 CC16 EE06 FF07 GG07 HH04 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC07 BC21 BC62 BC72 BC73 MA01 MA04 MA35 MA37 MA52 NA14 ZA34 ZA59 ZA81 ZB13 ZC42

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はそ
   の薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導
   体を有効成分として含有する医薬組成物： 【化１】 ｛式中、 Ｒ¹は、低級アルキル基を示し、 Ｒ²は、窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘテロ
   アリール基、置換基群αから選択される基で１乃至３個
   置換された、窒素原子を少なくとも１個含有する５員ヘ
   テロアリール基、窒素原子を少なくとも１個含有する５
   員ヘテロシクリル基、又は置換基群αから選択される基
   で１乃至３個置換された、窒素原子を少なくとも１個含
   有する５員ヘテロシクリル基を示し、 Ｒ³は、アリール基、置換基群αから選択される基で１
   乃至３個置換されたアリール基、ヘテロアリール基、又
   は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換された
   ヘテロアリール基を示し、 Ａは、カルボニル基又はスルホニル基を示し、 Ｅは、メチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示し、 環式基Ｇは、炭素数５乃至８個のシクロアルカン環、置
   換基群αから選択される基で１又は２個置換された炭素
   数５乃至８個のシクロアルカン環、炭素数５乃至８個の
   シクロアルケン環、置換基群αから選択される基で１又
   は２個置換された炭素数５乃至８個のシクロアルケン
   環、５乃至８員環飽和複素環、又は置換基群αから選択
   される基で１又は２個置換された５乃至８員環飽和複素
   環を示し、 環式基Ａｒは、アリール環、ヘテロアリール環、置換基
   群αから選択される基で１乃至３個置換されたアリール
   環又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換さ
   れたヘテロアリール環を示す。ｍは、１又は２を示し、 ｎは、２乃至４の整数を示す。｝。 ［置換基群α］ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
   ノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   カルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシ
   ル基、低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、及び、シ
   アノ基。
2. 【請求項２】 請求項１において、Ｒ¹が、メチル、エ
   チル又はｎ−プロピルである組成物。
3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２において、Ｒ
   ²が、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピ
   ロリジニル、又は置換基群αから選択される基で１乃至
   ３個置換されたイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
   リル若しくはピロリジニルである組成物。
4. 【請求項４】 請求項１又は請求項２において、Ｒ
   ²が、１−イミダゾリル、２−トリアゾリル、１−テト
   ラゾリル、２−テトラゾリル、１−ピロリジニル、又は
   置換基群αから選択される基で１乃至３個置換された１
   −イミダゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリ
   ル、２−テトラゾリル若しくは１−ピロリジニルである
   組成物。
5. 【請求項５】 請求項１又は請求項２において、Ｒ
   ²が、１−テトラゾリルである組成物。
6. 【請求項６】 請求項１乃至請求項５から選択されるい
   ずれか一項において、Ｒ ³が、置換基群αから選択され
   る基で１乃至３個置換されたアリール基、ヘテロアリー
   ル基、又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置
   換されたヘテロアリール基である組成物。
7. 【請求項７】 請求項１乃至請求項５から選択されるい
   ずれか一項において、Ｒ ³が、置換基群αから選択され
   る基で１乃至３個置換されたアリール基である組成物。
8. 【請求項８】 請求項１乃至請求項５から選択されるい
   ずれか一項において、Ｒ ³が、１乃至３個のハロゲン原
   子で置換されたアリール基である組成物。
9. 【請求項９】 請求項１乃至請求項８から選択されるい
   ずれか一項において、Ａが、カルボニルである組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１乃至請求項９から選択される
    いずれか一項において、Ｅが酸素原子であり、ｍが２で
    ある組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１乃至請求項９から選択される
    いずれか一項において、Ｅがメチレン基であり、ｍが１
    である組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至請求項９から選択される
    いずれか一項において、ｎが２又は３である組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１乃至請求項１２から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ｇが、炭素数５乃至６
    個のシクロアルカン環、置換基群αから選択される基で
    １又は２個置換された炭素数５乃至６個のシクロアルカ
    ン環、５乃至６員環飽和複素環、又は置換基群αから選
    択される基で１又は２個置換された５乃至６員環飽和複
    素環である組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１乃至請求項１２から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ｇが、置換基群αから
    選択される基で１又は２個置換された炭素数５乃至６個
    のシクロアルカン環、５乃至６員環飽和複素環、又は置
    換基群αから選択される基で１又は２個置換された５乃
    至６員環飽和複素環である組成物。
15. 【請求項１５】 請求項１乃至請求項１２から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ｇが、１又は２個の水
    酸基で置換された炭素数５乃至６個のシクロアルカン
    環、又は５乃至６員環飽和複素環である組成物。
16. 【請求項１６】 請求項１乃至請求項１５から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ａｒが、アリール環、
    ヘテロアリール環、又は置換基群αから選択される基で
    １乃至３個置換されたアリール環である組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１乃至請求項１５から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ａｒが、アリール環、
    又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換され
    たアリール環である組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１乃至請求項１５から選択され
    るいずれか一項において、環式基Ａｒが、ベンゼン環、
    又は置換基群αから選択される基で１乃至３個置換され
    たベンゼン環である組成物。
19. 【請求項１９】 請求項１乃至請求項１５から選択され
    るいずれか一項において、一般式（Ｉ）中の下記部分構
    造（ＩＩ）： 【化２】 が、 【化３】 である組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１乃至請求項１５から選択され
    るいずれか一項において、一般式（Ｉ）中の下記部分構
    造（ＩＩ）： 【化４】 が、 【化５】 である組成物。
21. 【請求項２１】 請求項１において、下記から選択され
    る化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しく
    はその他の誘導体を有効成分として含有する組成物： ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
    ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
    ピペリジン］、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−
    １（２Ｈ），４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
    ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
    ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（３Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−１−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝ス
    ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
    ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
    ピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−
    ピペリジン］、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［イソキノリン−
    １（２Ｈ），４’−ピペリジン］、 ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
    ピロ［１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１．３］オキサ
    ジン−２−オン−１，４’−ピペリジン］、及び ・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−４−（２−メトキシ−５−（テトラゾール−１−
    イル）ベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝ス
    ピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピ
    ペリジン］−（２Ｓ）−オキシド。
22. 【請求項２２】 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治
    療剤である、請求項１乃至請求項２１より選択されるい
    ずれか１項に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 ＮＫ₁受容体、ＮＫ₂受容体及び／又は
    ＮＫ₃受容体阻害剤である、請求項１乃至請求項２１よ
    り選択されるいずれか１項に記載の組成物。
24. 【請求項２４】 呼吸器疾患の予防剤又は治療剤であ
    る、請求項１乃至請求項２１より選択されるいずれか１
    項に記載の組成物。
25. 【請求項２５】 慢性閉塞性肺疾患の予防剤又は治療剤
    である、請求項１乃至請求項２１より選択されるいずれ
    か１項に記載の組成物。
26. 【請求項２６】 喘息及び／又は気管支炎の予防剤又は
    治療剤である、請求項１乃至請求項２１より選択される
    いずれか１項に記載の組成物。
27. 【請求項２７】 アレルギー疾患の予防剤又は治療剤で
    ある、請求項１乃至請求項２１より選択されるいずれか
    １項に記載の組成物。
28. 【請求項２８】 鼻炎の予防剤又は治療剤である、請求
    項１乃至請求項２１より選択されるいずれか１項に記載
    の組成物。
29. 【請求項２９】 尿失禁の予防剤又は治療剤である、請
    求項１乃至請求項２１より選択されるいずれか１項に記
    載の組成物。