ES2243012T3 - Derivados heterociclicos aliciclicos acilados. - Google Patents
Derivados heterociclicos aliciclicos acilados.Info
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- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Abstract
Un compuesto de **fórmula** dónde R1 representa un grupo cicloalquilo de (C3 - C7) que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante y del Grupo sustituyente definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de (C3 - C7) además de forma opcional fusionado con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante, o un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante y del Grupo sustituyente definido más adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente definido más adelante o un anillo de heteroarilo.
Description
Derivados heterocíclicos alicíclicos
acilados.
La presente invención se refiere a compuestos que
presentan actividad antagonista selectiva a los receptores
NK_{2}.
Se conoce que los receptores NK_{1}, los
receptores NK_{2} y los receptores NK_{3} actúan como receptores
de taquinina. Con respeto a los antagonistas de la taquinina, en los
últimos años se han encontrado compuestos que han demostrado
actividad antagonista selectiva sobre uno de los receptores
NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, y compuestos que han demostrado
actividad antagonista sobre más de uno de los subtipos de receptores
(por ejemplo, sobre los receptores NK_{1} y NK_{2} a la vez).
Para inhibir exhaustivamente la acción de las taquininas, es
importante utilizar un compuesto que demuestre acción antagonística
sobre más de uno de los tipos de receptores.
Sin embargo, como se predice en general que la
frecuencia de casos de efectos distintos a los efectos deseados
farmacológicamente aumenta cuando se inhibe la acción de más de uno
de los tipos de receptores, también es importante un compuesto que
demuestre acción antagonística potente y selectiva sobre un receptor
específico.
Los compuestos que se consideran que son
estructuralmente similares a los compuestos de la presente invención
se divulgan en EP-776893, pero estos compuestos
demuestran acción antagonística sobre ambos los receptores NK_{1}
y NK_{2} y, como consecuencia, tendrían que ser considerados como
completamente diferentes a los compuestos de la presente invención
que demuestran acción antagonística selectiva sobre los receptores
NK_{2}.
Con respeto a la acción antagonística selectiva
sobre los receptores NK_{2}, en estos momentos han empezado los
estudios clínicos sobre SR48968 (un compuesto que presenta la
fórmula estructural A que se muestra más adelante). Además, se ha
descrito que SR144190 (un compuesto que tiene la fórmula estructural
B que se muestra más adelante) presenta actividad antagonística
selectiva sobre los receptores NK_{2}, que es más potente que la
de SR48968 (X. Emonds-Alt, et al., Taquininas
in Health and Disease, September 7-11, 1997 in
Cairns, Australia, Abstract p. 5).
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Otros antagonistas de la taquinina se divulgan en
WO 96/23787, WO 96/05193, WO 97/27185 y WO 97/25322.
Como resultado de la investigación extensiva
sobre los antagonistas de taquinina, los inventores de la presente
invención han encontrado que los nuevos derivados
hetero-alicíclicos acilados presentan una excelente
actividad anatgonística selectiva a NK_{2}, llevando en
consecuencia a la conclusión de la presente invención.
Además, otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un medicamento nuevo que contenga el compuesto
mencionado anteriormente como ingrediente activo. Los Ejemplos de
enfermedades para las que este medicamento se puede aplicar incluyen
enfermedades como las del sistema nervioso central como la ansiedad,
la depresión, la psicosis y la esquizofrenia las enfermedades
neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la demencia senil de
Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome de Down, la
enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral amiotrófica, la
neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia; las
enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria obstructiva
crónica, la bronquitis, la neumonía, la broncoconstricción, el asma
y los resfriados; las enfermedades inflamatorias como la enfermedad
del intestino inflamatorio (IBD), la soriasis, la fibrosis, la
artrosteitis, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide; el
eczema; las enfermedades alérgicas como la rinitis; las enfermedades
de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a las parras; las
enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, la conjuntivitis
primaveral, el resfriado primaveral, la destrucción de la barrera
hematoacuosa causado por varias enfermedades de los ojos
inflamatorias, la presión intraocular elevada y la miosis; las
enfermedades de la piel como la dermatitis de contacto, la
dermatitis atópica, la urticaria y otras dermatitis eczematoides;
las adicciones como la dependencia del alcohol; las enfermedades
somáticas causadas por el stress; la enfermedad de Leriche simpática
como el síndrome de la mano y la espalda; la distimia; las
reacciones inmunes no deseables como el rechazo de injertos, las
enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus
eritematoso sistémico o la inmunosupresión; las enfermedades
digestivas como las enfermedades causadas por anomalías en los
nervios que regulan los órganos, la colitis, la colitis ulcerosa y
la enfermedad de Crohn; las emesis como la emesis inducida por
efectos adversos de la irradiación de rayos X y la quimioterapia,
los venenos, la toxinas, el embarazo, los desórdenes vestibulares,
las enfermedades postoperativas, la oclusión gastrointestinal, los
movimientos gastrointestinales reducidos, el dolor visceral, los
dolores de cabeza del tipo migrañas, la presión intracraneal
aumentada, la presión intracraneal reducida o las reacciones
adversas inducidas por la administración de varios medicamentos; las
enfermedades funcionales de la vejiga urinaria como la cistitis y la
incontinencia urinaria; la eosinofilia causada por las enfermedades
del colágeno, la escleriasis o la infección hepática de Fasciola;
las enfermedades causadas por la circulación de la sangre anormal
debido a la vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de
pecho, los dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de
Reynauds; y los dolores de recepción noicecptiva del dolor como los
dolores de cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor
de muelas; y la apnea del sueño. Los medicamentos nuevos de la
presente invención se pueden utilizar en particular como agentes
preventivos o agentes terapéuticos del asma y/o la bronquitis, la
rinitis, las enfermedades alérgicas y la incontinencia urinaria.
(1) Esta invención se refiere a un compuesto de
fórmula (I):
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dónde:
R^{1} representa
un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente
\beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) además de forma opcional fusionado
con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional
se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de
heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros
definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1
o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más
adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que
además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo
definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido
más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante;
R^{2} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo
carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno
de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de
(C_{2}-C_{4});
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
G representa un grupo alquileno de
(C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de
(C_{2}-C_{4});
L representa un grupo de fórmula
-N(R^{3})- o
-C(R^{4})(R^{5})-, dónde
R^{3} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
R^{4} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente
\beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) además de forma opcional se puede
fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o
un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional
se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o un grupo
heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que de forma opcional se
puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo
sustituyente \beta definido más adelante, dicho grupo
heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros además de forma opcional se
puede fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o
un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional
se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
R^{5} representa
un grupo alquilo pequeño definido más
adelante,
un grupo amino,
un grupo acilamino definido más adelante dónde el
átomo de nitrógeno de forma opcional se puede sustituir por un grupo
alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo acilamino alquilo pequeño que comprenda
un motivo alquilo pequeño tal y como se define más adelante que se
sustituye por un grupo acilamino definido anteriormente,
un grupo hidróxido,
un grupo alquilo pequeño hidróxido dónde el
motivo alquilo pequeño es tal y como se ha definido más adelante y
el átomo de oxígeno de forma opcional se sustituye por un grupo
aralquilo definido más adelante,
un grupo alcóxido pequeño definido más adelante,
o
un grupo de fórmula
-CO-R^{6} (dónde R^{6} representa un
grupo alquilo pequeño definido más adelante, un grupo alcóxido
pequeño definido más adelante, un residuo de amina definido más
adelante, un grupo arilo definido más adelante que se sustituye por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más
adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante),
o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono
al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico
saturado de 5 a 8 miembros definido más adelante (cada uno de dichos
cicloalcano, cicloalqueno y anillo heterocíclico de forma opcional
se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo
sustituyente \beta definido más adelante, y dichos anillos de
forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo definido
más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante, o un anillo de heteroarilo que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante);
R^{7} representa un grupo alquilo pequeño
definido más adelante;
Z representa dos átomos de hidrógenos o un átomo
de oxígeno; y
n representa 0, 1 o 2;
o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente
aceptable;
El Grupo sustituyente \alpha consiste en átomos
de halógeno, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupo
alquilo pequeños halogenados que incluyen un grupo alquilo pequeño
definido más adelante sustituido por uno o más átomos de halógeno,
grupos alcóxido pequeños definidos más adelante, grupos
alcoxicarbonilo pequeños que incluyen un grupos carbonilo
sustituidos por un grupo alcóxido definido más adelante, grupos
carboxilo, grupos hidróxido, grupos acilo alifáticos pequeños
definidos más adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que
incluyen un grupo amino sustituido por un grupo acilo alifático
pequeño definido anteriormente, grupos amino, y grupos ciano;
El Grupo sustituyente \beta consiste de grupos
oxo y grupos tiol,
Y como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno
presente en dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros en
las definiciones de sustituyentes R^{1} y R^{4}, grupos alquilo
pequeños definidos más adelante, grupos arilo definidos más adelante
y grupos aralquilo definidos más adelante, en los que dichos grupos
alquilo, arilo y aralquilo de forma opcional se pueden sustituir por
un sustituyente que se selecciona del Grupo sustituyente \alpha
definido anteriormente, grupos alcansulfonilo pequeños que incluyen
un grupo sulfonilo que se sustituye por un grupo alquilo pequeño
definido más adelante y grupos acilo definidos más adelante.
Entre los compuestos de fórmula (I), los
compuestos preferidos son: (2) los compuestos dónde R^{1} es un
grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de
5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta,
(3) los compuestos dónde R^{1} es un grupo
cicloalquilo de (C_{3}-C_{6}), un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico
saturado de 5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta,
(4) los compuestos dónde R^{2} es un grupo
arilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha,
(5) los compuestos dónde R^{2} es un grupo
arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno,
(6) los compuestos dónde A es un grupo metileno o
un grupo carbonilo,
(7) los compuestos dónde A es un grupo carbonilo
y Z son dos átomos de hidrógeno o dónde A es un grupo metileno y Z
es un átomo de oxígeno,
(8) los compuestos dónde A es un grupo
carbonilo,
(9) los compuestos dónde B es un enlace
simple,
(10) los compuestos dónde D es un átomo de
oxígeno,
(11) los compuestos dónde G es un grupo alquileno
de (C_{1}-C_{4}),
(12) los compuestos dónde G es un grupo alquileno
de (C_{2}-C_{3}),
(13) los compuestos dónde R^{3} es un grupo
heteroarilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes
que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha,
(14) los compuestos dónde L es un grupo de
fórmula -C(R^{4})(R^{5})-,
(15) los compuestos dónde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un
anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos
anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes
que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo
sustituyente \beta y de forma opcional se pueden fusionar con un
anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1
a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha),
(16) los compuestos dónde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), un
anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}), o un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos
anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes
que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo
sustituyente \beta y de forma opcional se puede fusionar con un
anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1
a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha),
(17) los compuestos dónde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de
tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo
de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina (cualquiera de
estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden
fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo
de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha),
(18) los compuestos dónde z son dos átomos de
hidrógeno,
(19) los compuestos dónde n es 0 o 1,
(20) los compuestos dónde n es 1,
y su sal farmacéuticamente aceptable, éster u
otro derivado.
Además, también son preferibles los compuestos
que incluyen una combinación de factores seleccionados de forma
aleatoria de cada uno de los diez grupos, que son (2) y (3); (4) y
(5); del (6) a (8); (9); (10); (11) y (12); (13); del (14) al (17);
(18); y (19) y (20),.
Los compuestos en particular preferidos son:
(21) un compuesto que se selecciona de los
siguientes compuestos o su sal, éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable:
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]-,
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
\newpage
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida,
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(2-piridil)piperidina-4-carboxamida.
Además, los nuevos medicamentos de la presente
invención contienen un compuesto, su sal, éster u otro derivado
farmacológicamente aceptable descritos en cualquiera de los grupos
que se seleccionan de los grupos mencionados anteriormente del (1)
al (21) como ingrediente activo. Se pueden utilizar en particular
como agente preventivo o terapéutico para las enfermedades mediadas
por la taquinina (por ejemplo, asma y/o bronquitis, rinitis,
enfermedades alérgicas e incontinencia urinaria).
En la fórmula (I):
El "grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7})" y el grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) del "grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta" tal y como se utiliza en la
definición de R^{1} y R^{4} pretenden incluir grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
El "grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7})" mencionado anteriormente de
forma opcional se puede fusionar con un "anillo de arilo", un
"anillo de heteroarilo", un "anillo de arilo sustituido por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha", o un "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha"
(El "anillo de arilo" y el anillo de arilo
del "anillo de arilo que de forma opcional se puede sustituir por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha" pretenden incluir anillos de hidrocarburo aromático de
C_{6}-C_{14} como un anillo de benzeno, un
anillo de indeno, un anillo de naftaleno, un anillo de fenantreno y
un anillo de antraceno, preferentemente un anillo de benzeno. El
"anillo de heteroarilo" y el anillo de heteroarilo del
"anillo de heteroarilo que de forma opcional se puede sustituir
por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha" pretenden incluir anillos de heteroarilo de 5 a 7
miembros que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno y/o átomos
de nitrógeno como un anillo de furano, un anillo de tiofeno, un
anillo de pirrol, un anillo de azepina, un anillo de pirazol, un
anillo de imidazol, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un
anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de
1,2,3-oxadiazol, un anillo de triazol, un anillo de
tetrazol, un anillo de tiadiazol, un anillo de pirano, un anillo de
piridina, un anillo de piridazina, un anillo de pirimidina y un
anillo de pirazina; los anillos preferidos de heteroarilo incluyen
anillos de heteroarilo de 5 a 7 miembros que al menos presenten un
átomo de nitrógeno y de forma opcional también pueden tener un átomo
de azufre o un átomo de oxígeno, por ejemplo un anillo de pirrol, un
anillo de azepina, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un
anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de tiazol, un
anillo de isotiazol, un anillo de 1,2,3-oxadiazol,
un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de tiadiazol,
un anillo de piridina, un anillo de piridazina, un anillo de
pirimidina y un anillo de pirazina; los grupos de heteroarilo
incluyen un anillo de piridina, un anillo de imidazol, un anillo de
oxazol, un anillo de pirazina y un anillo de tiazol.) Como ejemplos
de grupo cicloalquilo de (C_{3}-C_{7}) fusionado
con uno de estos sistema de anillos, se pueden ejemplificar los
grupos benzociclobutenilo, indanilo,
4,5,6,7-tetrahidroindanilo, tetrahidronaftilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo y
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo.
El "grupo heterocíclico saturado de 3 a 7
miembros" y el grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros del
"grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros sustituido por 1 o
2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
el Grupo sustituyente \beta" en la definición de R^{1} y
R^{4} significan un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 7
miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno
y/o átomos de nitrógeno, preferentemente un grupo heterocíclico no
aromático de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre,
oxígeno y/o nitrógeno, más preferentemente un grupo no aromático de
5 a 6 miembros que contenga 1 o 2 átomos de azufre, de oxígeno y/o
de nitrógeno. Los ejemplos se estos grupos son grupos pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
azepinilo.
Estos grupos de forma opcional se pueden fusionar
con un sistema anillo del mismo modo que para el "anillo de
arilo", el "anillo de heteroarilo", el "anillo de arilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha" y el "anillo de heteroarilo sustituido
por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha", que se han descrito anteriormente. Los ejemplos de
este grupo incluye un grupo
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo y similares.
Además, los ejemplos de "grupo heterocíclico
saturado de 5 a 7 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta" incluyen un grupo 2-oxoxazolidinilo, un
grupo 2-oxotiazolidinilo y similares.
El "grupo arilo" en la definición de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, el "grupo arilo" del "grupo arilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha" en la definición de R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{6}, y el "grupo arilo" del "como sustituyentes
sobre un átomo de nitrógeno, el grupo arilo que de forma opcional se
puede sustituir por un sustituyente que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha" en la definición de [Grupo sustituyente
\beta] significa un grupo hidrocarburo aromático de
(C_{5}-C_{14}) como los grupos fenilo, indenilo,
naftilo, fenantrilo y antratenilo, preferentemente un grupo
fenilo.
Además, el "grupo arilo" mencionado
anteriormente de forma opcional se puede fusionar con un grupo
cicloalquilo de (C_{3}-C_{10}), y los ejemplos
de este grupo incluye un grupo 5-indanilo y
similares.
El "grupo heteroarilo" en la definición de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, y el "grupo heteroarilo" del
"grupo heteroarilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición de
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} significa un grupo heteroarilo
de 5 a 7 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre, oxígeno
y/o nitrógeno, como grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo,
preferentemente un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contenga
al menos un átomo de nitrógeno y que de forma opcional contenga un
átomo de azufre o un átomo de oxígeno, por ejemplo pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y
pirazinilo, y más preferentemente, piridilo, imidazolilo, oxazolilo,
pirazinilo y tiazolilo.
Además, el "grupo heteroarilo" mencionado
anteriormente de forma opcional se puede fusionar con otros sistema
anillo, y los ejemplos de este grupo incluyen grupos indolilo,
benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo,
isoquinolilo, quinolilo y quinoxalilo y similares.
El "grupo alquileno de
(C_{1}-C_{4})" en la definición de B y G
significa un grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}) de
cadena lineal o ramificada como metileno, metilmetileno, etileno,
propileno, trimetileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno y
3-metiltrimetileno.
En consideración a B, se prefiere un grupo
alquileno de (C_{1}-C_{3}) lineal o
ramificado.
En consideración a G, se prefiere un grupo
alquileno de (C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado,
se prefieren más etileno y trimetileno, y el más preferido es
etileno.
El "grupo alquenileno de
(C_{2}-C_{4})" en la definición de B y G
significa un grupo alquenileno (C_{2}-C_{4})
lineal o ramificado como etenileno, 2-propenileno,
1-metil-2-propenileno,
2-metil-2-propenileno,
2-etil-2-propenileno,
y 2-butenileno, preferentemente, etenileno,
2-propenileno o 3-butenileno, y más
preferentemente, etenileno o 2-propenileno.
El "grupo alquilo pequeño" en la definición
de R^{5}, R^{6}, R^{7} y del [Grupo sustituyente \alpha]; el
"grupo alquilo pequeño" del "grupo acilamino dónde el átomo
de nitrógeno se sustituye por un grupo alquilo pequeño" en la
definición de R^{5}; el "grupo alquilo pequeño" del "grupo
hidróxido alquilo pequeño dónde el átomo de oxígeno de forma
opcional se sustituye por un grupo aralquilo" en la definición de
R^{5}; el "grupo alquilo pequeño" del "grupo acilamino
alquilo pequeño" en la definición de R^{5}; el "grupo alquilo
pequeño" de "como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno,
alquilo pequeño, que de forma opcional se pude sustituir por
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha"
en la definición del [Grupo sustituyente \beta] significa un grupo
alquilo de (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, s-butilo,
tert-butilo, n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo. Se prefiere más un grupo alquilo de
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado.
El "acilo" del "grupo acilamino", el
"acilo" del "grupo alquilo acilamino pequeño" y el
"acilo" del "grupo acilamino dónde el átomo de nitrógeno se
sustituye por un grupo alquilo pequeño" en la definición de
R^{5}; y el "acilo" de "como sustituyentes como átomo de
nitrógeno, grupos acilo" en la definición del [Grupo sustituyente
\beta] significa, por ejemplo, un "grupo acilo alifático"
incluyendo un grupo alquilcarbonilo como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo,
isovalerilo, octanoilo, nonilcarbonilo, decilcarbonilo,
3-metilnonilcarbonilo,
8-metilnonilcarbonilo,
3-etiloctilcarbonilo,
3,7-dimetiloctilcarbonilo, undecilcarbonilo,
dodecilcarbonilo, tridecilcarbonilo, tetradecilcarbonilo,
pentadecilcarbonilo, hexadecilcarbonilo,
1-metilpentadecilcarbonilo,
14-metilpentadecilcarbonilo,
13,13-dimetiltetradecilcarbonilo,
heptadecilcarbonilo, 15-metilhexadecilcarbonilo,
octadecilcarbonilo, 1-metilheptadecilcarbonilo,
nonadecilcarbonilo, icosilcarbonilo y henicosilcarbonilo; un grupo
alquilcarbonilo halogenado como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo y trifluoroacetilo; un grupo alcoxialquilcarbonilo
pequeño como metoxiacetilo; y un grupo alquilcarbonilo insaturado
como acrilcarbonilo, propionilcarbonilo, metacrilcarbonilo,
crotonilcarbonilo, isocrotonilcarbonilo,
(E)-2-metil-2-butenilo:
un "grupo acilo aromático" incluyendo un grupo arilcarbonilo
como benzoilo, \alpha-naftoilo y
\beta-naftoilo; un grupo arilcarbonilo halogenado
como 2-bromobenzoilo y
4-clorobenzoilo; un grupo arilcarbonilo alquilado
pequeño como 2,4,6-trimetilbenzoilo y
4-toluoilo; un grupo arilcarbonilo alcoxilado
pequeño como 4-anisoilo; un grupo arilcarbonilo
nitrado como 4-nitrobenzoilo y
2-nitrobenzoilo; un grupo arilcarbonilo
alcoxicarbonilado pequeño como 2-(metoxicarbonil)benzoilo; y
un grupo arilcarbonilo arilado como 4-fenilbenzoilo:
un "grupo alcoxicarbonilo" incluyendo un grupo alcoxicarbonilo
pequeño como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y un
grupo alcoxicarbonilo pequeño sustituido por átomos de halógeno o
con un grupo tri(alquilo pequeño)sililo como
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonilo: un "grupo
alquenilcarbonilo" como vinilcarbonilo y alilcarbonilo: un
"grupo aralquilcarbonilo" del cual anillo de arilo de forma
opcional se puede sustituir por 1 o 2 grupos alcóxidos pequeños o
nitro, como benzilcarbonilo, fenacilo,
4-metoxibenzilcarbonilo,
3,4-dimetoxibenzilcarbonilo,
2-nitrobenzilcarbonilo y
4-nitrobenzilcarbonilo: un "grupo alcansulfonilo
pequeño" como metansulfonilo, etansulfonilo y
1-propansulfonilo: un "grupo alcansulfonilo
pequeño" fluorinado como trifluorometansulfonilo y
pentafluoroetansulfonilo: y un "grupo arilsulfonilo" como
benzensulfonilo y p-toluensulfonilo. Entre estos
grupos, se prefiere el "grupo acilo alifático", el "grupo
acilo aromático" y "el grupo alcansulfonilo pequeño".
El "grupo alcóxido pequeño" en la definición
de R^{5}, R^{6} y del [Grupo sustituyente \alpha] y el
"grupo alcóxido pequeño" del "grupo alcoxicarbonilo
pequeño" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha]
significan un grupo dónde el "grupo alquilo pequeño" mencionado
anteriormente de encuentra unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo,
un grupo alcóxido de (C_{1}-C_{6}) de cadena
lineal o ramificada como metóxido, etóxido,
n-propóxido, isopropóxido,
n-butóxido, isobutóxido, s-butóxido,
tert-butóxido, n-pentóxido,
isopentóxido, 2-metilbutóxido, neopentóxido,
n-hexilóxido, 4-metilpentóxido,
3-metilpentóxido, 2-metilpentóxido,
3,3-dimetilbutóxido,
2,2-dimetilbutóxido,
1,1-dimetilbutóxido,
1,2-dimetilbutóxido,
1,3-dimetilbutóxido y
2,3-dimetilbutóxido. Preferentemente, un grupo
alcóxido de (C_{1}-C_{4}) de cadena lineal o
ramificada.
El "grupo aralquilo" del "grupo alquilo
pequeño hidróxido dónde el átomo de oxígeno se puede sustituir de
forma opcional por un grupo aralquilo" en la definición de
R^{5} y el "grupo aralquilo" de "como sustituyentes sobre
un átomo de nitrógeno, grupos alquilo, arilo y aralquilo pequeños,
que de forma opcional se pueden sustituir por sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha" en la definición del
[Grupo sustituyente \beta] significan un grupo dónde el "grupo
arilo" mencionado anteriormente se encuentra unido al "grupo
alquilo" mencionado anteriormente, por ejemplo, benzilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, indenilmetilo,
fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
1-fenetilo, 2-fenetilo,
1-naftiletilo, 2-naftiletilo,
1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo,
2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo,
1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo,
3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo,
1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo,
3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo,
1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo,
3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo,
5-fenilpentilo, 1-naftilpentilo,
2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo,
4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo,
1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo,
3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo,
5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo,
1-naftilhexilo, 2-naftilhexilo,
3-naftilhexilo, 4-naftilhexilo,
5-naftilhexilo y 6-naftilhexilo.
Preferentemente, es un grupo dónde el motivo "grupo arilo" es
un grupo fenilo y el motivo "grupo alquilo" es un grupo alquilo
de (C_{1}-C_{4}). Más preferentemente, es un
grupo benzilo o fenetilo.
El "anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8})" en que R^{4} y R^{5} junto
con el carbono al que se encuentra unido significa, por ejemplo, un
anillo de ciclopropano, un anillo de ciclobutano, un anillo de
ciclopentano, un anillo de ciclohexano, un anillo de cicloheptano y
un anillo de cicloctano. Preferentemente, es un anillo de
cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), y más
preferentemente, es un anillo de ciclopentano.
El "anillo de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8})" en que R^{4} y R^{5} junto
con el carbono al que se encuentra unido significa, por ejemplo, un
anillo de ciclopropeno, un anillo de ciclobuteno, un anillo de
ciclopenteno, un anillo de ciclohexeno, un anillo de ciclohepteno y
un anillo de cicloocteno. Preferentemente, es un anillo de
cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}). Más
preferentemente, es un anillo de ciclopenteno.
El "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8
miembros" del "anillo heterocíclico saturado de 5 a 8
miembros" en qué R^{4} y R^{5} junto con el carbono al que se
encuentra unido significa un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8
miembros que contiene de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de
nitrógeno (dónde el átomo de azufre puede ser un sulfóxido o sulfona
si el anillo contiene un átomo de azufre). Preferentemente, es un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a
3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno. Más
preferentemente, es un anillo heterocíclico de 5 miembros saturado
que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno
como un anillo de imidazolidina, un anillo de oxazolidina, un anillo
de pirrolidina, un anillo de tetrahidrofurano, un anillo de
tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo
de tetrahidrotiofensulfona y un anillo de piperidina.
Además, el "anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8})", el "anillo de cicloalqueno
de (C_{5}-C_{8})" y el "anillo
heterocíclico de 5 a 8 miembros saturado" de forma opcional se
puede sustituir por de 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, y de
forma opcional se puede fusionar con el "anillo de arilo"
mencionado anteriormente, el "anillo de heteroarilo", el
"anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta" o el "anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta". Los ejemplos de este grupo
incluyen un anillo de
4-oxo-1-fenilimidazolidina,
un anillo de
2-oxo-3-feniloxazolidina,
un anillo de
3-benzil-2-oxoxazolidina,
un anillo de
1-metilsulfonil-2,3-dihidroindol,
un anillo de 1,3-dihidroisobenzofurano, un anillo de
1-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno,
un anillo de
1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno, un anillo
de
2-oxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno,
un anillo de
2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofeno,
un anillo de
1,4-dihidro-3-isoquinolona,
un anillo de indano, un anillo de 1-hidroxiindano,
un anillo de 2-hidroxiindano, un anillo de
1-oxoindano, un anillo de
2-oxoindano, un anillo de
1,2-dioxoindano, un anillo de indeno y
similares.
El "residuo de amina" en la definición de
R^{6} significa un residuo amino que une a través de su átomo de
nitrógeno, incluyendo un grupo amino; un grupo amino sustituido por
1 o 2 "grupos alquilo pequeños", como metilamino, etilamino,
isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino,
diisopropilamino y dibutilamino; un grupo amino sustituido por 1 o 2
"grupos cicloalquilo de (C_{5}-C_{7})",
como ciclopentilamino, ciclohexilamino, diciclopentilamino y
diciclohexilamino; un residuo de amina cíclico saturado que contenga
al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, como pirrolidino,
piperidino, piperazina, N-metilpiperazina, morfolino
y tiomorfolino; un grupo arilamino o un grupo aralquilamino que de
forma opcional se sustituye sobre el átomo de nitrógeno con un
"grupo alquilo pequeño", como anilino, benzilamino,
N-metilanilino y N-metilbenzilamino;
un grupo heteroarilamino que de forma opcional se puede sustituir
sobre el átomo de nitrógeno con un "grupo alquilo pequeño",
como piridilamino, N-metilpiridilamino y
N-etilpiridilamino; y similares. Preferentemente, es
un grupo amino; un grupo amino sustituido por 1 o 2 "grupos
alquilo pequeños", un residuo de amina saturada cíclica que
contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, como
pirrolidina, piperidina, piperazina,
N-metilpiperazina, morfolino y tiomorfolino; o un
grupo arilamino o un grupo aralquilamino que de forma opcional se
puede sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un "grupo alquilo
pequeño", como anilino, benzilamino,
N-metilanilino y
N-metilbenzilamino.
El "átomo de halógeno" en la definición del
[Grupo sustituyente \alpha] pretenden incluir átomos de flúor,
átomos de cloro, átomos de bromo y átomos de yodo, y se prefieren
los átomos de flúor y cloro.
El "grupo alquilo pequeño halógeno" en la
definición del [Grupo sustituyente \alpha] significa un grupo
dónde el "grupo alquilo pequeño" mencionado anteriormente se
sustituye por los "átomos de halógeno" mencionados
anteriormente, como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo,
diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo o
2,2-dibromoetilo. Entre estos, se prefiere
trifluorometilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo y 2-fluoroetilo.
Los "grupos acilo alifáticos pequeños" en la
definición del [Grupo sustituyente \alpha] y el "grupo acilo
alifático pequeño" de los "grupos acilamino alifáticos
pequeños" en la definición del [Grupo sustituyente \alpha]
significan un grupo acilo alifático de
C_{2}-C_{7} como formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo e
isovalerilo. Entre estos, se prefieren acetilo y propionilo.
En consideración a el "grupo arilo sustituido
por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha" en la definición de R^{2}, se prefiere un grupo arilo
sustituido por de 1 a 3 "átomos de halógeno", y se prefiere más
un grupo fenilo sustituido por de 1 a 3 "átomos de
halógeno".
Como el compuesto (I) de la presente invención se
puede convertir a la forma de una sal, esta sal significa la "sal
farmacéuticamente aceptable".
Los ejemplos preferidos de una sal que consista
en un compuesto (I) de la presente invención y un ácido incluyen
sales del ácido hidrohálico como sales del ácido fluorhídrico, sales
del ácido clorhídrico, sales del ácido bromhídrico y sales del ácido
iodhídrico, sales de ácido inorgánico como sales del ácido nítrico,
sales del ácido perclorhídrico, sales del ácido sulfúrico y sales
del ácido fosfórico; sales con un ácido alquilsulfónico pequeño,
como sales del ácido metansulfónico, sales del ácido
trifluormetansulfónico y sales del ácido etansulfónico, sales con un
ácido arilsulfónico, como sales del ácido benzensulfónico y sales
del ácido p-toluensulfónico; sales con ácidos
orgánicos, como sales de ácido acético, sales del ácido málico,
sales del ácido fumárico, sales del ácido succínico, sales del ácido
cítrico, sales del ácido tartárico, sales del ácido oxálico, y sales
del ácido maleico; y sales con aminoácidos, como sales de glicina,
sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales del
ácido glutámico y sales del ácido aspártico.
Por otro lado, los ejemplos preferidos de una sal
que consista de un compuesto (I) de la presente invención y una base
incluyen sales con un metal, como sales con un metal alcalino, por
ejemplo sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales con
un metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio y sales de
magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; sales con una amina,
como sales inorgánicas, por ejemplo sales de amonio, sales
orgánicas, por ejemplo sales de t-octilamina, sales
de dibenzilamina, sales de morfolino, sales de glucosamina, sales de
éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilenediamina, sales de
N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de
dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina,
sales de N,N'-dibenziletilendiamina, sales de
cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de
N-benzilfenetilamina, sales de piperazina, sales de
tetrametilamonio y sales de
tris(hidroximetil)aminometano; y sales con un
aminoácido, como sales de glicina, sales de lisina, sales de
arginina, sales de ornitina, sales del ácido glutámico y sales del
ácido aspártico.
Además, se puede preparar una amina cuaternaria a
partir del compuesto (I) de la presente invención modificando el
átomo de nitrógeno del grupo piperidina en su molécula con el grupo
R^{7}, el catión compuesto y el anión (sobre el que no hay ninguna
restricción, con tal que sea un anión, y un ión halógeno, como el
ión cloruro o ioduro, se puede ejemplificar como un anión) pueden
formar una sal, y esta sal se incluye en la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención a veces
se puede convertir a un hidrato mediante la absorción de agua o la
adhesión del agua absorbida cuando se deja expuesta a la atmósfera,
y este hidrato también se incluye en la presente invención.
El "éster" significa un éster en el que el
compuesto (I) de la presente invención se puede convertir, y incluye
un "éster de un grupo hidróxido" y un "éster de un grupo
carboxilo", y indica un éster dónde el éster que forma el grupo
es un "grupo general protector" o un "grupo protector que se
puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis in
vivo".
El "grupo general protector " significa un
grupo protector que se puede eliminar a través de un método químico
como la hidrogenólisis, la hidrólisis, la electrólisis y la
fotólisis.
\newpage
Los ejemplos preferidos de "grupos general
protector " para el "éster de un grupo hidroxilo" incluye el
"grupo acilo alifático pequeño" mencionado anteriormente; el
"grupo acilo aromático" mencionado anteriormente; los "grupos
tetrahidropiranilo o tetrahidropirationilo" como
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo y
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
"grupos sililo" como grupos tri(alquilo
pequeño)sililo, por ejemplo trimetilsililo, trietilsililo,
isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo,
metildiiospropilsililo,
di-t-butilmetilsililo y
triisopropilsililo, y grupos tri(alquilo
pequeño)sililo sustituidos por 1 o 2 grupos arilo, por
ejemplo difenilmetilsililo, difenilbutilsililo,
difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos
alcoximetilo" como grupos alcoximetilo pequeños, por ejemplo
metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y
tert-butoximetilo, grupos alcoximetilo pequeños
alcoxilados pequeños, por ejemplo
2-metoxietoximetilo, y grupos metilo alcóxido
pequeños halógeno, por ejemplo
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos
etilo sustituidos" como grupos alcoxietilo pequeños, por ejemplo
1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo, y grupos
etilo halogenados, por ejemplo 2,2,2-tricloroetilo;
"grupos aralquilo" como un grupo alquilo pequeño sustituido por
de 1 a 3 grupo arilos, por ejemplo benzilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo o
9-antrilmetilo, y un grupo alquilo pequeño
sustituido por de 1 a 3 grupos arilo que se sustituyen por un grupo
alquilo pequeño, un alquilo pequeño halogenado, un alcóxido pequeño
o un grupo nitro, un átomo de halógeno o un grupo ciano, por ejemplo
4-metilbenzilo,
2,4,6-trimetilbenzilo,
3,4,5-trimetilbenzilo,
3,5-di(trifluorometil)benzilo,
4-metoxibenzilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo,
4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo y
4-cianobenzilo; el "grupo alcoxicarbonilo
pequeño" mencionado anteriormente; y el "grupo
aralquiloxicarbonilo" mencionado anteriormente.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector
general" para el "éster de un grupo carboxilo" incluyen el
"grupo alquilo pequeño" mencionado anteriormente; grupos
alquenilo pequeños como etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo; grupos alquinilo pequeños como etinilo,
2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
2-metil-2-butinilo,
1-etil-2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo,
2-metil-2-pentinilo,
3-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
2-metil-3-pentinilo,
4-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo; el "grupo
alquilo pequeño halogenado" mencionado anteriormente; los
``grupos alquilo pequeños hidróxidos'' como
2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
3,4-dihidroxibutilo y
4-hidroxibutilo; los "grupos acilo alifáticos
pequeños"-"alquilo pequeño" como acetilmetilo; el "grupo
aralquilo" mencionado anteriormente; y el "grupo sililo"
mencionado anteriormente.
El "grupo protector que se puede cortar
mediante un método biológico como la hidrólisis in vivo"
significa un grupo que se corta mediante un método biológico como la
hidrólisis en el cuerpo humano para obtener un compuesto ácido libre
o su sal. Si un compuesto es un derivado no se puede determinar tal
y como se muestra a continuación: el compuesto se administra
intravenosamente a un animal experimental como una rata o un ratón y
se estudia el fluido corporal del animal a continuación. Si el
compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable se pueden
detectar a partir del fluido corporal, entonces el compuesto
estudiado se juzga como un derivado.
Los ejemplos preferidos de "grupo protector que
se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis
in vivo" para un grupo hidróxido incluye un "grupo
carboniloxialquilo" como "grupos alquilo pequeños
1-(``aciloxi'')" incluyendo "grupos alquilo pequeños 1-(``acilo
alifático pequeño''oxi)", por ejemplo formiloximetilo,
acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propionioximetilo,
butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo,
isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo,
1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo,
1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloiloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoiloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloiloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloiloxipentilo y
1-pivaloiloxihexilo, "grupos alquilo pequeños
1-(``cicloalquil''carboniloxi)", por ejemplo
ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexilcarboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo y
1-ciclohexilcarboniloxibutilo; "grupos alquilo
pequeños 1-(``acilo aromático''oxi)", por ejemplo
benzoiloximetilo; grupos (alcoxicarbonilóxido pequeño) alquilo, por
ejemplo grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo,
butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo,
pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloximetilo,
ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo,
1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(propoxicarboniloxi)etilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicar-
boniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboni-
loxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicar-
boniloxi)hexilo; oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; y similares: "grupos ftalidilo", por ejemplo ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo: el "grupo acilo alifático pequeño" mencionado anteriormente: el "grupo acilo aromático" mencionado anteriormente: "residuos de la sal de medio éster del ácido succínico": "residuos de sal de éster de fosfato": "residuos que forman ésteres de un aminoácido o similares": grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo pequeños: y grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo, por ejemplo pivaloiloximetiloxicarbonilo. Entre éstos, se prefiere más un "grupo carboniloxialquilo".
1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(tert-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclohexiloxi-
carboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarbo-
niloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2-(etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboni-
loxi)etilo, 2-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxicar-
boniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)propilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboni-
loxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo y 1-(etoxicar-
boniloxi)hexilo; oxodioxolenilmetilo, por ejemplo, (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo y (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; y similares: "grupos ftalidilo", por ejemplo ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo: el "grupo acilo alifático pequeño" mencionado anteriormente: el "grupo acilo aromático" mencionado anteriormente: "residuos de la sal de medio éster del ácido succínico": "residuos de sal de éster de fosfato": "residuos que forman ésteres de un aminoácido o similares": grupos carbamoilo: grupos carbamoilo sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo pequeños: y grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo, por ejemplo pivaloiloximetiloxicarbonilo. Entre éstos, se prefiere más un "grupo carboniloxialquilo".
Los ejemplos preferidos de "grupo protector que
se puede cortar mediante un método biológico como la hidrólisis
in vivo" para un grupo carboxilo incluyen los "grupos
alquilo pequeños alcoxilados" como un grupo alquilo pequeños
alcoxilado pequeño, por ejemplo metoxietilo,
1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoxietilo,
etoximetilo, n-propoximetilo, isoproximetilo,
n-butoximetilo o tert-butoximetilo;
los grupos (alcóxido pequeño alcóxido pequeño)alquilo como
2-metoxietoximetilo; los grupos alquilo pequeño
alcóxido pequeños alcoxilados pequeños, por ejemplo
2-metoxietoximetilo; los "grupos alquilo
pequeño" arilo "oxi", por ejemplo fenoximetilo; y el grupo
alquilo pequeño alcóxido pequeño halógeno, por ejemplo
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo; los
"``grupos alquilo pequeño'' carbonilo ``alcóxido pequeño''",
por ejemplo metoxicarbonilmetilo; los "``grupo alquilo pequeño''
``ciano''" por ejemplo cianometilo o
2-cianometilo; "grupos tiometilo ``alquilo
pequeño''", por ejemplo metiltiometilo o etiltiometilo; "grupos
tiometilo ``arilo''", por ejemplo feniltiometilo o
naftiltiometilo; los "``grupos alquilo pequeños'' sulfonilo
``alquilo pequeño'' que de forma opcional se pueden sustituir por
átomos de halógeno", por ejemplo
2-metansulfoniletilo o
2-trifluorometansulfoniletilo; los "``grupo
alquilo pequeño'' sulfonilo ``arilo''", por ejemplo
2-benzensulfoniletilo o
2-toluensulfoniletilo; los "``grupos alquilo
pequeño'' 1-(acilóxido)" mencionados anteriormente; los "grupos
ftaladilo" mencionados anteriormente; los "grupos arilo"
mencionados anteriormente; los "grupos alquilo pequeños"; los
"grupos carboxialquilo", por ejemplo grupos carboximetilo; y
"los residuos formadores de amida de un aminoácido", por
ejemplo fenilalanina.
Como el compuesto (I) de la presente invención se
puede convertir a un derivado diferente a la "sal
farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente y el
"éster" mencionado anteriormente cuando presenta un grupo amino
y/o un grupo carbóxido, el "otro derivado" significa este
derivado. El ejemplo de este derivado incluye los derivados de
amida.
El compuesto (I) de la presente invención
presenta algunos centros asimétricos y los estereoisómeros pueden
existir debido a las configuraciones R o S a cada centro asimétrico.
La presente invención incluye todos los isómeros individuales y una
mezcla de estos isómeros en cualquier proporción.
Los derivados hetero-alicíclicos
acilados de la presente invención se pueden preparar tal y como se
muestra a continuación.
Método
A
El Método A es un método para producir un
compuesto (I) dónde Z representa dos átomos de hidrógeno.
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En el esquema anterior R^{1}, R^{2}, A, B, D,
G, L y n son tal y como se han definido anteriormente.
Y e Y' preferentemente representan, a pesar que
no hay ninguna restricción, con tal que sea un grupo capaz de
marcharse como grupo nucleófilo, átomos de halógeno como átomos de
cloro, bromo y iodo; grupos trihalogenometilóxido como
triclorometilóxido; grupos alcansulfonilóxido pequeños como
metansulfonilóxido y etansulfonilóxido; grupos alcansulfonilóxido
pequeños halógeno como trifluorometansulfonilóxido y
pentafluoroetansulfonilóxido; y grupos arilsulfonilóxido como
benzensulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido y
p-nitrobenzensulfonilóxido. Entre éstos, se
prefieren más los átomos de halógeno y los grupos alcansulfonilóxido
pequeños.
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector hidroxilo. El grupo protector hidroxilo significa un
"grupo protector en una reacción" que se puede eliminar a
través de un método químico como la hidrogenólisis, la hidrólisis,
la electrólisis y la fotólisis y sus ejemplos incluyen los mismos
grupos que en la definición de "grupo protector general para el
éster de un grupo hidroxilo".
El Paso A1 es un proceso, dónde un compuesto (II)
se reacciona con un compuesto (III) en un solvente en presencia de
una base para producir un compuesto (IV), dónde el grupo imino del
compuesto (II) se modifica con un grupo de fórmula
-A-B-R^{1} (dónde A, B
y R^{1} son tal y como se han definido anteriormente.).
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga efectos adversos sobre la reacción y
que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los
ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano,
heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como
benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
dietilcarbonato; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; cetonas como acetona, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como
nitroetano y nitrobenzeno; y nitrilos como acetonitrilo y
isobutironitrilo. Entre éstos, se prefieren más los hidrocarburos
halogenados y los éteres y los más preferidos son el cloruro de
metileno y el tetrahidrofurano.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que sea una de las utilizadas como base en las
reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases
orgánicas como N-metilmorfolino, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolino,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Entre éstos, los más preferidos son trietilamina y
diisopropiletilamina.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde-20ºC a 100ºC, preferentemente
desde 0ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de la reacción, los materiales de partida, los reactivos
y el solvente y es normalmente desde 5 minutos hasta 24 horas,
preferentemente de 10 minutos hasta 12 horas.
Además, en el caso dónde el compuesto (II) se
reacciona con un compuesto (III) dónde A es un grupo carbonilo, el
proceso se puede cumplir dirigiendo una reacción utilizando un
compuesto que presente la fórmula
R^{1}-B-A-OH
(dónde A, B y R^{1} son tal y como se ha definido anteriormente) y
un agente de condensación en un solvente en presencia o ausencia de
una base.
Los ejemplos de "agente de condensación" que
se utilizan incluyen:
(1) una combinación de un fosfonato (por ejemplo
cianofosfato de dietilo o azida de difenilfosforilo) y una base que
se describe más adelante;
(2) una carbodiimida (por ejemplo
1,3-diciclohexilcarbodiimida,
1,3-diisopropilcarbodiimida o
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida);
una combinación de una de las carbodiimidas anteriores y una base
que se describe más adelante; o una combinación de una de las
carbodiimidas anteriores y un compuesto N-hidróxido
(por ejemplo N-hidrosuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol o
N-hidroxi-5-nor
bornen-2,3-dicarboxiimida);
(3) una combinación de un disulfuro (por ejemplo
disulfuro de 2,2'-dipiridilo o disulfuro de
2,2'-dibenzotiazolilo, etc.) y una fosfina (por
ejemplo trifenilfosfina o tributilfosfina);
(4) un carbonato [por ejemplo carbonato de
N,N'-disuccinimidilo, carbonato de
di-2-piridilo o ditiocarbonato de
S,S'-bis(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo)];
(5) un cloruro fosfínico [por ejemplo cloruro
N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico];
(6) un oxalato [por ejemplo oxalato de
N,N'-disuccinimidilo, oxalato de
N,N'-diftalimida, oxalato de
N,N'-bis(5-norbornen-2,3-dicarboxiimidilo),
oxalato de 1,1'-bis(benzotriazolilo), oxalato
de
1,1'-bis(6-clorobenzotriazolilo)
u oxalato de
1,1'-bis(6-trifluorometilbenzotriazolilo)];
(7) una combinación de la fosfina anterior y un
azodicarboxilato o azodicarboxamida [por ejemplo azodicarboxilato de
dietilo, dipiperidina de 1,1'-(azodicarbonilo)]; o una combinación
de las fosfinas anteriores y una base que se describe más
adelante;
(8) un
alquil-5-arilisoxazolio-3'-sulfonato
de N-pequeño (por ejemplo
3'-sulfonato de
N-etil-5-fenilisoxazolio);
(9) un diheteroarildiselenuro (por ejemplo
di-2-piridildiselenuro);
(10) un arilsulfoniltriazolida (por ejemplo
p-nitrobenzensulfoniltriazoluro);
(11) un haluro de alquilpiridinio de
2-halo-1-pequeño
(por ejemplo ioduro de
2-cloro-1-metilpiridinio);
(12) un imidazol (por ejemplo
1,1'-oxalildiimidazol o
N,N'-carbonildiimidazol);
(13) un floroborato de
alquil-2-halógeno-benzotiazolio
(por ejemplo floroborato de
3-etil-2-clorobenzotiazolio);
(14) un 3-alquilo
pequeño-benzotiazol-2-serona
(por ejemplo
3-metilbenzotiazol-2-serona);
(15) un fosfato (por ejemplo fenildiclorofosfato
o polifosfato);
(16) un isocianato de halosulfonilo (por ejemplo
isocianato de clorosulfonilo);
(17) un halosilano (por ejemplo cloruro de
trimetilsililo o cloruro de trietilsililo);
(18) una combinación de un haluro de
alcansulfonilo pequeño (por ejemplo cloruro de metansulfonilo) y una
base que se describe más adelante; y
(19) un cloruro de
N,N,N',N'-tetra(alquilo pequeño)
haloformamidio (por ejemplo
N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidio).
Entre estos, el que más se prefiere es el (1)
mencionado anteriormente.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga efectos adversos sobre la reacción y
que disuelva los materiales de partida en alguna medida, y los
ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano y
heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol;
nitrilos como acetonitrilo y isobutironitrilo; y amidas como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirolidinona y triamida
hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que sea una base que se utilice en las reacciones
convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases orgánicas
como n-metilmorfolino, trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica
de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o
4-pirrolidinpiridina en combinación con otra base, y
con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma efectiva, es
posible añadir un agente deshidratante como un tamiz molecular,
sales de amina cuaternaria como cloruro de benziltrietilamonio y
cloruro de tetrabutilamonio, éteres corona como
dibenzo-18-corona-6,
y moléculas atrapadoras de ácido como
3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde-20ºC hasta 80ºC,
preferentemente de 0ºC hasta temperatura ambiente.
\newpage
El tiempo de reacción varía dependiendo
principalmente de la temperatura de reacción, los materiales de
partida, los reactivos y el solvente, y es normalmente desde 10
minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta un
día.
El Paso A2 es un proceso para producir un
compuesto (V) mediante la eliminación del grupo R^{8} del
compuesto (IV), y después convertiendo el grupo hidróxido, en
presencia o en ausencia de una base, a un grupo saliente Y'.
La reacción de eliminación del grupo R^{8}
varía dependiendo de la naturaleza del grupo, y se lleva cabo tal y
como se muestra más adelante de forma conocida por aquellos
especialistas en el campo.
En el caso dónde R^{8} es un grupo sililo, se
puede eliminar mediante el tratamiento con un compuesto formador de
un anión de fluoruro como el fluoruro de tetrabutilamonio, el
fluoruro de hidrógeno, el fluoruro de
hidrógeno-piridina o el fluoruro de potasio; o
mediante el tratamiento con un ácido orgánico como el ácido acético,
el ácido metansulfónico, el ácido p-toluensulfónico,
el ácido trifluoroacético, el ácido trifluorometansulfónico o el
ácido B-bromocatecolborano, o un ácido inorgánico
como el ácido hidroclórico.
Además, en el caso de la eliminación por parte
del anión de fluoruro, se puede promover la reacción a veces
mediante la adición de un ácido orgánico como el ácido fórmico, el
ácido acético o el ácido propiónico.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la
reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna
medida, y los ejemplos preferidos incluyen éteres como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como
acetonitrilo y isobutironitrilo; agua; ácidos orgánicos como ácido
acético; y sus mezclas.
Se puede llevar a cabo la reacción a una
temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC (preferentemente desde 10ºC
hasta 100ºC) durante un periodo de desde 1 hora hasta 48 horas
(preferentemente desde 2 horas hasta 12 horas).
En el caso dónde R^{8} es un grupo aralquilo o
aralquiloxicarbonilo, se puede eliminar preferentemente mediante el
contacto con un agente reductor (preferentemente, hidrogenación
catalítica a temperatura ambiente en presencia de un catalizador) en
un solvente o utilizando un agente oxidante.
El solvente que se utiliza en la eliminación
mediante hidrogenación catalítica no está en particular limitado,
con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción, y los
ejemplos preferidos incluyen alcoholes como metanol, etanol y
isopropanol, éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y
dioxano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, benzeno y xileno,
hidrocarburos alifáticos como hexano y ciclohexano, ésteres como
acetato de etilo y acetato de propilo, amidas como formamida,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona
y triamida hexametilfosfórica, ácidos alifáticos como ácido fórmico
y ácido acético, agua, o sus mezclas. Entre éstos, los más
preferidos son los alcoholes, los ácidos alifáticos, las mezclas de
un alcohol y de un éter, mezclas de un alcohol y agua, o mezclas de
un ácido alifático y agua.
No hay ninguna restricción particular sobre el
catalizador que se utiliza, con tal que se utilice normalmente en la
reacción de hidrogenación catalítica, y los ejemplos preferidos
incluyen paladio-sobre-carbono,
paladio negro, níquel de Raney, óxido de platino, platino negro,
óxido de rodio-aluminio, cloruro de
trifenilfosfina-rodio y sulfato de
paladio-bario.
La presión no está en particular limitada y es
normalmente desde 1 hasta 10 atmósferas.
El tiempo de reacción y la temperatura varían
dependiendo de los materiales de partida, el solvente y el
catalizador pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una
temperatura de desde 0ºC hasta 100ºC (preferentemente, desde 20ºC
hasta 70ºC) durante un periodo de desde 5 minutos hasta 48 horas
(preferentemente, desde 1 hora hasta 24 horas).
El solvente que se utiliza en la eliminación
mediante oxidación no está en particular limitado, con tal que no
tenga efecto adverso sobre la reacción, y preferentemente se utiliza
un solvente orgánico que contenga agua.
Los ejemplos preferidos de este solvente orgánico
incluyen cetonas como acetona, hidrocarburos halogenados como
cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, nitrilos
como acetonitrilo, éteres como éter de dietilo, tetrahidrofurano y
dioxano, amidas como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica, y sulfóxidos como dimetilsulfóxido.
No hay ninguna restricción particular sobre el
agente oxidante que se utiliza, con tal que se utilice normalmente
en las reacciones de oxidación, y los ejemplos preferidos incluyen
persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de cerio amonio
(CAN) y
2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona
(DDQ).
El tiempo de reacción y la temperatura varían
dependiendo de los materiales de partida, el solvente y el
catalizador pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una
temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC durante un periodo de desde 10
minutos hasta 24 horas.
\newpage
También se puede eliminar mediante un metal
alcalino, como litio metálico o sodio metálico, en amoníaco líquido
o en un alcohol, como metanol o etanol a una temperatura de desde
-78ºC hasta -20ºC.
Además, también se puede eliminar utilizando
ioduro de sodio-cloruro de aluminio o un haluro de
alquilsililo, como ioduro de trimetilsililo, en un solvente.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la
reacción, y preferentemente se utilizan los nitrilos como
acetonitrilo, hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno o
cloroformo; o sus mezclas.
El tiempo de reacción y la temperatura varían
dependiendo de los materiales de partida y el solvente pero la
reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde 0ºC
hasta 50ºC durante un periodo de desde 5 minutos hasta 3 días.
Cuando un substrato en la reacción contiene un
átomo de azufre, preferentemente se utiliza cloruro de
aluminio-ioduro de sodio.
En el caso dónde R^{8} es un grupo acilo
alifático, un grupo acilo aromático o un grupo alcoxicarbonilo
pequeño, se puede eliminar mediante el tratamiento con una base en
un solvente.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que no tenga algún efecto sobre cualquier parte
del compuesto, y los ejemplos preferidos incluyen alcóxidos de
metales como metóxido de sodio; carbonatos de metales alcalinos como
carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio;
hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de bario; y amoníaco como
amoníaco acuoso y amoníaco concentrado-metanol.
No hay ninguna restricción particular sobre el
solvente que se utiliza, con tal que normalmente se utilice en las
reacciones de hidrólisis, y los ejemplos preferidos incluyen agua;
solventes orgánicos como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol y
n-propanol), y éteres (por ejemplo tetrahidrofurano
y dioxano); o una mezcla de agua y un solvente orgánico que se ha
descrito anteriormente.
El tiempo de reacción y la temperatura varían
dependiendo de los materiales de partida, el solvente y la base
utilizada, pero la reacción normalmente se lleva a cabo a una
temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC durante un periodo de desde 1
hora hasta 10 horas con el propósito de inhibir las reacciones
laterales.
En el caso dónde R^{8} es un grupo alcoximetilo
pequeño, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo
tetrahidrotiopiranilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo
tetrahidrotiofuranilo o un grupo etilo sustituido, normalmente se
puede eliminar mediante el tratamiento con un ácido en un
solvente.
El ácido que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que sea convencionalmente utilizado como un ácido
de Brønstead o un ácido de Lewis, y los ejemplos preferidos incluyen
los ácidos de Brønstead como cloruro de hidrógeno; un ácido
inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
nítrico); y un ácido orgánico (por ejemplo ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido
p-toluensulfónico): y también se pueden utilizar
ácidos de Lewis como trifluoruro de boro. También se pueden utilizar
resinas de intercambio de cationes acídicos como Dowex 50W.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y
que disuelva los materiales de partida en alguna medida, y los
ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano,
heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como
benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
dietilcarbonato; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; alcoholes como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
isobutanol, tert-butanol, alcohol isoamílico,
dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metiletilglicol;
cetonas como acetona, metiletil acetona, metilisobutil cetona,
isoforona y ciclohexanona; agua; y sus mezclas. Entre éstos, los más
preferidos son los hidrocarburos halogenados, los ésteres y los
éteres.
La temperatura y el tiempo de reacción varían
dependiendo de los materiales de partida, el solvente y la
naturaleza y las concentraciones de los ácidos utilizados, pero la
reacción normalmente se lleva a cabo a una temperatura de desde
-10ºC hasta 100ºC (preferentemente, desde -5ºC
hasta 50ºC) durante un periodo de desde 5 minutos hasta 48 horas
(preferentemente, desde 30 minutos hasta 10 horas).
En el caso dónde R^{8} es un grupo
alqueniloxicarbonilo, se puede eliminar mediante el tratamiento con
una base condiciones de reacción similares a las que se describen
para el caso dónde R^{8} es un grupo acilo alifático, un grupo
acilo aromático o un grupo alcoxicarbonilo pequeño tal y como se ha
mencionado anteriormente.
\newpage
Además, en el caso de un grupo aliloxicarbonilo,
es conveniente un método que utilice paladio y trifenilfosfina o
hexafluorofosfato de
bis(metilfenilfosfina)(1,5-ciclooctadien)iridio
(I) y la reacción se puede cumplir con pocas reacciones
laterales.
En el último paso del Paso A2, el solvente que se
utiliza no está en particular limitado, con tal que no tenga efecto
adverso sobre la reacción y que disuelva los materiales de partida
en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos
aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno y cloroformo; éteres como éter de dietilo,
tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; nitrilos como
acetonitrilo; y amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
Entre éstos, las que se prefieren más son las amidas.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que sea una de las utilizadas como base en las
reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases
orgánicas como N-metilmorfolina, trietilamina,
tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamin)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ena
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Entre éstos, se prefiere trietilamina, piridina y
4-(N,N-dimetilamino)piridina, y, más
preferentemente, la reacción se consigue utilizando piridina como un
solvente y mediante la adición de una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 50ºC, preferentemente
desde -10ºC hasta 20ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y
el solvente y normalmente es desde 15 minutos hasta 24 horas,
preferentemente desde 30 minutos hasta 6 horas.
Como reactivo para formar el grupo saliente Y',
se utiliza el correspondiente compuesto haluro, y los ejemplos de
este reactivo incluyen un compuesto haluro de sulfonilo como cloruro
de metansulfonilo o cloruro de
p-toluensulfonilo.
El Paso A3 es un proceso para producir el
compuesto (I) de la presente invención mediante la reacción de un
compuesto (V) con un compuesto (VI) en un solvente en presencia de
una base.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y
que pueda disolver los materiales de partida en alguna medida, y los
ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos como hexano,
heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos como
benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y dietilo
carbonate; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; cetonas como acetona, metil etil acetona, metil
isobutilo cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos nitro como
nitroetano y nitrobenzeno; nitrilos como acetonitrilo y
isobutilonitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y sulfóxidos como dimetil sulfóxido y sulforano. Entre éstos, se
prefieren las amidas, los éteres y los nitrilos y las más preferidas
son las amidas.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que se utilice como base en las reacciones
convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen: una combinación de
un ioduro de metal (por ejemplo ioduro de potasio) y una base
inorgánica, como un carbonato de un metal alcalino (por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio), un
hidrógenocarbonato de un metal alcalino (por ejemplo
hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio o
hidrógenocarbonato de litio), un hidruro de un metal alcalino (por
ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio), un
hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de bario o hidróxido de litio) o un
fluoruro de un metal alcalino (por ejemplo fluoruro de sodio o
fluoruro de potasio); o una base orgánica como
N-metilmorfolino, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(DABCO) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). Entre éstos, se prefiere más una combinación de un ioduro de
metal y una base inorgánica y el más preferido es una combinación de
un ioduro de metal y un hidrógenocarbonato de metal alcalino.
Se puede llevar a cabo la reacción a una
temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC, preferentemente desde 20ºC
hasta 120ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y
los solventes y normalmente es desde 30 minutos hasta 48 horas,
preferentemente desde 1 hora hasta 12 horas.
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Método
B
Se puede producir un compuesto (I) dónde n es 0 y
Z es un átomo de oxígeno mediante el Método B.
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En el esquema anterior R^{1}, R^{2}, A, B, D,
G, L y Y' son tal y como se han definido anteriormente.
R^{9} representa un grupo protector hidroxilo
tal y como se ha definido en la definición de R^{8} como un
"grupo protector en una reacción".
R^{10} representa un grupo protector imino, y
los ejemplos incluyen los "grupos acilo alifáticos" mencionados
anteriormente; los "grupos acilo aromáticos" mencionados
anteriormente; los "grupos alcoxicarbonilo pequeños"
mencionados anteriormente; los "grupos alqueniloxicarbonilo"
mencionados anteriormente; los "grupos aralquiloxicarbonilo"
mencionados anteriormente; y los "grupos sililo" mencionados
anteriormente. Entre éstos, se prefiere un grupo alcoxicarbonilo
pequeño y el más preferido es un grupo
tert-butoxicarbonilo.
El Paso B1 es un proceso para producir un
compuesto amino (X) mediante la conversión de un grupo hidróxido
primario de un compuesto diol (VIII) a un grupo saliente y después
mediante el reemplazo del grupo por el grupo amino de un compuesto
amina (IX).
La reacción de conversión del grupo hidróxido
primario del compuesto diol (VIII) a un grupo saliente se lleva a
cabo de forma similar a la que se describe en el último paso de la
reacción del Paso A2.
La última reacción de sustitución normalmente se
lleva a cabo utilizando una sal de metal en un solvente.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la
reacción y pueda disolver los materiales de partida en alguna
medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos
como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como
cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; éteres como éter de
dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol; cetonas como
acetona, metil etil acetona, metil isobutilo cetona, isoforona y
ciclohexanona; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y
isobutilonitrilo; y amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica.
Entre éstos, se prefieren los nitrilos y el más preferido es el
acetonitrilo.
Los ejemplos de sal de metal que se utiliza
incluyen percloratos de metal como perclorato de litio, perclorato
de magnesio y perclorato de sodio; cloruros de metales como cloruro
de calcio, cloruro de zinc y cloruro de cobalto; tetrafluoroboratos
de metal como tetrafluoroborato de litio y tetrafluoroborato de
potasio; y trifluorometansulfonato de zinc. Entre éstos, se
prefieren los percloratos de metal y el más preferido es el
perclorato de litio.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 150ºC, preferentemente
desde temperatura ambiente hasta 100ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, los reactivos y
los solventes, y es normalmente desde 30 minutos hasta 2 días,
preferentemente desde 2 horas hasta 1 día.
El Paso B2 es un proceso para producir un
compuesto (XI) mediante la protección del grupo amino secundario del
compuesto amino resultante (X) seguido por la conducción de la
ciclización.
La protección del grupo amino secundario con el
grupo R^{10} se puede llevar a cabo tal y como se muestra a
continuación:
Método
1
Un método dónde el compuesto resultante se
reacciona con de 1 a 4 equivalentes (preferentemente de 2 a 3
equivalentes) de un compuesto de fórmula R^{10}-X
o con un compuesto de fórmula
R^{10}-O-R^{10} (en un caso
dónde R^{10} es un grupo acilo) en un solvente en presencia o en
ausencia de una base;
dónde
R^{10} es tal y como se ha definido
anteriormente y
X representa un grupo saliente, y el grupo
saliente no está en particular limitado a no ser que normalmente se
pueda marchar como grupo nucleofílico. El ejemplo preferido incluye
átomos de halógeno como cloro, bromo e iodo; grupos
alcoxicarbonilóxido pequeños como metoxicarbonilóxido y
etoxicarbonilóxido; grupos alquilcarbonilóxido halogenados como
cloroacetilóxido, dicloroacetilóxido, tricloroacetilóxido y
trifluoroacetilóxido;
Grupos alcansulfonilóxido pequeños como
metansulfonilóxido y etansulfonilóxido; grupos alcansulfonilóxido
pequeño halógeno como trifluorometansulfonilóxido y
pentafluoroetansulfonilóxido; y grupos arilsulfonilóxido como
benzensulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido y
p-nitrobenzensulfonilóxido. Entre éstos, se
prefieren los átomos de halógeno, los grupos alcansulfonilóxido
pequeños halógeno y los grupos arilsulfonilóxido.]: o
Método
2
Un método dónde el compuesto resultante se
reacciona con un compuesto de fórmula R^{10}-OH
(en el caso dónde R^{10} es un grupo acilo) en un solvente en
presencia o en ausencia del "agente de condensación" mencionado
anteriormente y una cantidad catalítica de una base.
Método
3
En particular, en el caso dónde R^{10} es un
grupo tert-butoxicarbonilo o un grupo
benziloxicarbonilo, se puede llevar a cabo la protección del grupo
amino secundario con el grupo R^{10} grupo mediante la reacción de
un reactivo de tert-butoxicarbonilación o un
reactivo de benziloxicarbonilación con el compuesto resultante en un
solvente en presencia de una base.
El solvente que se utiliza en el [método 1] no
está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto
adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de
partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen
hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos
aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de
etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de
diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de
dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y
isobutilnitrilo; y amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosfórica.
La base que se utiliza en el [método 1] no está
en particular limitada, con tal que sea una de las utilizadas como
una base en las reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos
incluyen bases orgánicas como N-metilmorfolino,
trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina,
diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica
de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o
4-pirrolidinpiridina en una combinación con otra
base. Además, con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma
efectiva, es posible añadir una sal de amonio cuaternaria como
cloruro de benziltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio, o un
éter corona como
dibenzo-18-corona-6.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde-20ºC hasta la temperatura de
reflujo del solvente utilizado, preferentemente desde 0ºC hasta
temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el
solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días,
preferentemente desde 1 hora hasta 1 día.
Los ejemplos del compuesto de fórmula
R^{10}-X incluyen haluros de acilo como haluros de
acilo alifáticos (por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de
propionilo, bromuro de butirilo, cloruro de valerilo y cloruro de
hexanoilo); haluros de alcoxicarbonilo pequeños (por ejemplo cloruro
de metoxicarbonilo, bromuro de metoxicarbonilo, cloruro de
etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de
butoxicarbonilo y cloruro de hexiloxicarbonilo; haluros de
arilcarbonilo (por ejemplo cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo
y cloruro de naftoilo; haluros de sililo como cloruro de
tert-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo,
cloruro de trietilsililo, bromuro de trietilsililo, cloruro de
triisopropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de
dietilisopropilsililo, cloruro de
tert-butildifenilsililo, cloruro de
difenilmetilsililo y cloruro de trifenilsililo; los
sililtriflorometansulfonatos correspondientes; los haluros de
aralquilo como cloruro de benzilo y bromuro de benzilo; y haluros de
alquilo de carbonilóxido pequeño como cloruro de pivaloiloximetilo y
cloruro de etoxicarboniloximetilo.
Los ejemplos del compuesto de fórmula
R^{10}-O-R^{10} incluyen
anhídridos carboxílicos alifáticos como anhídrido acético, anhídrido
propiónico, anhídrido valérico o anhídrido hexanoico; y anhídridos
ácidos mezclados como el anhídrido mezclado del ácido fórmico y
acético.
El solvente que se utiliza en el [método 2] no
está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto
adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de
partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen
hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo, acetato de etilo,
acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres
como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de dietilenglicol;
nitrilos como acetonitrilo y isobutilnitrilo; y amidas como
formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosfórica.
La base descrita en el método 1 se puede utilizar
en el método 2 como base.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente
desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el
solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días,
preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
El solvente que se utiliza en el [método 3] no
está en particular limitado, con tal que no tenga algún efecto
adverso sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de
partida en alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen
hidrocarburos alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos
aromáticos como benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados
como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de
etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y
carbonato de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de
diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de
dimetilo de dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y
isobutilonitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
agua; y una mezcla de agua y uno de los solventes orgánicos
mencionados anteriormente.
La base descrita en el método 1 se puede utilizar
en el método 3 como base.
Los ejemplos preferidos del reactivo para la
tert-butoxicarbonilación incluyen dicarbonato de
di-tert-butilo,
2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo,
S-(4,6-dimetilpiridin-2-il)tiolcarboxilato
de tert butilo, carbonato de 1,2,2,2-tetracloroetilo
y carbonato de tert-butilo. Entre éstos, el que más
se prefiere es el dicarbonato de
di-tert-butilo.
Los ejemplos preferidos del reactivo para la
benziloxicarbonilación incluyen cloruro de benziloxicarbonilo,
cianuro de benziloxicarbonilo y dicarbonato de dibenzilo.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente
desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el
solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días,
preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
La reacción de ciclización del último paso
normalmente se lleva a cabo en un solvente en presencia de una
base.
El solvente que se utiliza no está en particular
limitado, con tal que no tenga algún efecto adverso sobre la
reacción y que pueda disolver los materiales de partida en alguna
medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos alifáticos
como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como benzeno,
tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato
de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; y
amidas como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que se una de las utilizadas como una base en las
reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases
inorgánicas como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio;
hidrógenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo
hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y
hidrógenocarbonato de litio); hidruros de metales alcalinos (por
ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio);
hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de bario y hidróxido de litio); y
fluoruros de metal alcalino (por floruro de sodio y floruro de
potasio); y alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio,
tert-butóxido de potasio y metóxido de litio. Entre
éstos, los más preferidos son los hidruros de metal alcalino y los
alcóxidos de metal alcalino.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente de
0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el
solvente, y es normalmente desde 10 minutos hasta 3 días,
preferentemente desde 30 minutos hasta 1 día.
El Paso B3 es un proceso para producir un
compuesto (XII) mediante la desprotección del grupo hidróxido del
compuesto (XI) y después mediante la conversión del grupo hidróxido
resultante a un grupo saliente, y se puede llevar a cabo de forma
similar a la que se describe en último paso del Paso A2.
El Paso B4 es un proceso para producir un
compuesto (I-b) de la presente invención mediante la
dirección de la reacción de condensación entre un compuesto (XII) y
un compuesto (VII), y se puede llevar a cabo de forma similar a la
que se describe en el Paso A3.
Método
C
Se puede producir el compuesto (I), dónde n es 1
o 2 y Z es un átomo de oxígeno, mediante el método C.
\vskip1.000000\baselineskip
Dónde R^{1}, R^{2}, R^{9}, A, B, D, G, L y
Y' son tal y como se han definido anteriormente;
X y X' representan grupos salientes que tienen el
mismo significado que Y' definido anteriormente; y
n' representa 1 o 2.
El Paso C1 es un proceso para producir un
compuesto amida cíclico (XIV) mediante la reacción de la amina
secundaria del compuesto amino (X) con un compuesto (XIII) en un
solvente en presencia de una base y después mediante la alquilación
al grupo DH.
El solvente que se utiliza en el paso anterior no
está en particular limitado, con tal que no tenga efecto adverso
sobre la reacción y que pueda disolver los materiales de partida en
alguna medida, y los ejemplos preferidos incluyen hidrocarburos
alifáticos como hexano y heptano; hidrocarburos aromáticos como
benzeno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de
metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano,
clorobenzeno y diclorobenzeno; ésteres como formato de etilo,
acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato
de dietilo; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo y isobutilonitrilo; y
amidas como formamida, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida
hexametilfosfórica.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que sea una de las utilizadas como una base en las
reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases
orgánicas como N-metilmorfolina, trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina.
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica
de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o
4-pirrolidinpiridina en combinación con otra base, y
con el propósito de llevar a cabo la reacción de forma efectiva, es
posible añadir un agente deshidratante un tamiz molecular, sales de
amonio cuaternarias como cloruro de benziltrietilamonio y cloruro de
tetrabutilamonio, éteres corona como
dibenzo-18-corona-6,
y moléculas atrapadoras de ácido como
3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona.
La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de desde -20ºC hasta 80ºC, preferentemente
desde 0ºC hasta temperatura ambiente.
El tiempo de reacción varía dependiendo
principalmente de la temperatura de reacción, los materiales de
partida, el reactivo y el solvente, y es normalmente desde 10
minutos hasta 3 días, preferentemente desde 30 minutos hasta un
día.
El solvente que se utiliza en la reacción de
alquilación del último paso no está en particular limitado, con tal
que no tenga algún efecto adverso sobre la reacción y que pueda
disolver los materiales de partida en alguna medida, y los ejemplos
preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos como benzeno, tolueno y
xileno; hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno y
diclorobenzeno; éteres como éter de dietilo, éter de diisopropilo,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y éter de dimetilo de
dietilenglicol; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo y
isobutilonitrilo; amidas como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona y triamida hexametilfosfórica;
y sulfóxidos como dimetilsulfóxido y sulfolano. Entre éstos, los más
preferidos son los éteres y las amidas y los más preferidos son el
tetrahidrofurano y la N,N-dimetilformamida.
La base que se utiliza no está en particular
limitada, con tal que sea una de las bases utilizada en las
reacciones convencionales. Los ejemplos preferidos incluyen bases
inorgánicas como carbonatos de metales alcalinos (por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio);
hidrógenocarbonatos de metal alcalino (por ejemplo
hidrógenocarbonato de sodio, hidrógenocarbonato de potasio y
hidrógenocarbonato de litio); hidruros de metal alcalino (por
ejemplo hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio);
hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de bario y hidróxido de litio) y
fluoruros de metal alcalino (por ejemplo floruro de sodio y floruro
de potasio); y alcóxidos de metal alcalino como metóxido de sodio,
etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio,
tert-butóxido de potasio y metóxido de litio. Entre
éstos, los más preferidos son los hidruros de metal alcalino y los
alcóxidos de metal alcalino.
Se puede llevar a cabo la reacción a una
temperatura de desde -20ºC hasta 100ºC, preferentemente
desde 0ºC hasta 50ºC.
El tiempo de reacción varía dependiendo de la
temperatura de reacción, los materiales de partida, la base y el
solvente, y normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas,
preferentemente desde 30 minutos hasta 12 horas.
El Paso C2 es un proceso para producir un
compuesto (XV) de la presente invención mediante la desprotección
del grupo hidróxido del compuesto (XIV) y después mediante la
conversión del grupo hidróxido resultante a un grupo saliente, y se
puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el
último paso del Paso A2.
El Paso C3 es un proceso para producir un
compuesto (I-b) de la presente invención mediante la
dirección de una reacción de condensación entre el compuesto (XV) y
el compuesto (VII), y se puede llevar a cabo de forma similar a la
que se describe en el Paso A3.
Después de la terminación de cada reacción que se
ha descrito anteriormente, el compuesto deseado se aísla de la
mezcla de reacción de forma convencional.
Por ejemplo, se obtiene mediante la
neutralización de la mezcla de reacción si se precisa, eliminando la
materia insoluble mediante filtración si existe, añadiendo solventes
orgánicos que no sean miscibles el uno con el otro, como el agua y
el acetato de etilo, lavando con agua o similares, separando la capa
orgánica que contiene el compuesto deseado, secándolo sobre sulfato
de magnesio anhídrido o similares y después eliminando por
destilación el solvente.
Si es necesario, el compuesto deseado obtenido de
esta forma se puede aislar y purificar utilizando un método
convencional como la recristalización o la reprecipitación y la
cromatografía en qué un método utilizado ordinariamente para el
aislamiento y la purificación de un compuesto orgánico en
combinación como se necesite y la elusión utilizando eluente
adecuado. Los Ejemplos de cromatografía incluyen cromatografía en
columna de absorción utilizando un transportador como gel de sílice,
alúmina o gel de sílice, magnesio tipo Florisil, cromatografía
utilizando un adsorbente sintético, por ejemplo, cromatografía en
columna de partición utilizando un transportador como Sephadex
LH-20 (producto de Pharmacia), Amberlite
XAD-11 (producto de Rohm & Haas) o Diaion
HP-20 (producto de Mitsubishi Chemical),
cromatografía de intercambio de iones o cromatografía en columna de
fase reversa-fase normal (cromatografía líquida de
alta resolución) utilizando un gel de sílice o un gel de sílice
alquilado.
Además, los materiales de partida son disponibles
comercialmente o se pueden preparar fácilmente mediante técnicas
conocidas (por ejemplo EP-776893 y
USP-5,641,777 y similares) a partir de materiales de
partida comercialmente disponibles.
Los nuevos derivados
hetero-alicíclicos acilados de la presente invención
presentan una excelente actividad antagonística selectiva a NK_{2}
y presentan una baja toxicidad, y como consecuencia son útiles como
medicamentos. Por ejemplo, son útiles como agentes preventivos y
terapéuticos para las enfermedades del sistema nervioso central como
la ansiedad, la depresión, la psicosis y la esquizofrenia; las
enfermedades neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la
demencia senil de Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome
de Down, la enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral
amiotrófica, la neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia;
las enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria
obstructiva crónica, la bronquitis, la neumonía, la
broncoconstricción, el asma y los resfriados; las enfermedades
inflamatorias como la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD),
la soriasis, la fibrosis, la artrosteitis, la artritis degenerativa
y la artritis reumatoide; el eczema; las enfermedades alérgicas como
la rinitis; las enfermedades de hipersensibilidad como la
hipersensibilidad a las parras; las enfermedades oftalmológicas como
la conjuntivitis, la conjuntivitis primaveral, el resfriado
primaveral, la destrucción de la barrera hematoacuosa causado por
varias enfermedades de los ojos inflamatorias, la presión
intraocular elevada y la miosis; las enfermedades de la piel como la
dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, la urticaria y otras
dermatitis eczematoides; las adicciones como la dependencia del
alcohol; las enfermedades somáticas causadas por el stress; la
enfermedad de Leriche simpática como el síndrome de la mano y la
espalda; la distimia; las reacciones inmunes no deseables como el
rechazo de injertos, las enfermedades relacionadas con la
inmunopotenciación como el lupus eritematoso sistémico o la
inmunosupresión; las enfermedades digestivas como las enfermedades
causadas por anomalías en los nervios que regulan los órganos, la
colitis, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn; las emesis
como la emesis inducida por efectos adversos de la irradiación de
rayos X y la quimioterapia, los venenos, la toxinas, el embarazo,
los desórdenes vestibulares, las enfermedades postoperativas, la
oclusión gastrointestinal, los movimientos gastrointestinales
reducidos, el dolor visceral, los dolores de cabeza del tipo
migrañas, la presión intracraneal aumentada, la presión intracraneal
reducida o las reacciones adversas inducidas por la administración
de varios medicamentos; las enfermedades funcionales de la vejiga
urinaria como la cistitis y la incontinencia urinaria; la
eosinofilia causada por las enfermedades del colágeno, la
escleriasis o la infección hepática de Fasciola; las enfermedades
causadas por la circulación de la sangre anormal debido a la
vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de pecho, los
dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de Reynauds; y
los dolores de recepción noicecptiva del dolor como los dolores de
cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor de
muelas.
muelas.
La ruta de administración del compuesto (I) de la
presente invención incluye la administración oral en forma de
comprimidos, pastillas, gránulos, polvos o jarabes, o la
administración parenteral en forma de inyecciones o supositorios. Se
pueden preparar estas formulaciones mediante un método conocido
utilizando aditivos como excipientes (por ejemplo excipientes
orgánicos incluyendo derivados del azúcar, como lactosa, sucrosa,
glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón, como almidón de
maíz, fécula de patata, \alpha-almidón, dextrina o
almidón de carboximetilo; derivados de la celulosa, como celulosa
cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio
entrecruzada internamente; goma arábica; dextran y pululan; y
excipientes inorgánicos incluyendo derivados de silicato, como ácido
silícico anhídrido, silicato de aluminio sintético o metasilicato de
aluminato de magnesio; fosfatos, como fosfato de calcio; carbonatos,
como carbonato de calcio; y sulfatos, como sulfato de calcio),
lubricantes (por ejemplo ácido esteárico y estearatos de metales
como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice
coloidal; ceras, como cera de abeja y espermaceti; ácido bórico;
ácido adípico; sulfatos, como sulfato de sodio; glicol; ácido
fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; sales de
sodio de ácidos alifáticos; laurilsulfatos, como laurilsulfato de
sodio y laurilsulfato de magnesio; ácidos silícicos, como ácido
silícico anhídrido y hidrato de silicato; y los derivados del
almidón descritos anteriormente), aglutinantes (por ejemplo
pirrolidona de polivinilo, macrogol y los mismos compuestos de los
excipientes anteriores), desintegradores (por ejemplo los mismos
compuestos que los excipientes anteriores y
almidón-celulosas modificadas químicamente, como
croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio y
polivinilpirrolidona entrecruzada), estabilizadores (por ejemplo
paraoxibenzoatos, como metilparaben y propilparaben; alcoholes, como
clorobutanol, alcohol benzílico y alcohol de fenetilo; cloruro de
benzalconio; fenoles, como fenol y cresol; timerosal; ácido
dehidroacético; y ácido sórbico), correctores del sabor (por ejemplo
agentes endulcorantes utilizados normalmente, agentes acidificantes
y perfumes) y diluentes.
La dosis del compuesto (I) varía dependiendo de
las condiciones de la enfermedad, la edad del paciente y la ruta de
administración. Una unidad de dosis única adecuada de un compuesto
(I) es desde 0.01 mg/kg de peso corporal (preferentemente 0.1 mg/kg
de peso corporal), como límite inferior, hasta 100 mg/kg peso
corporal (preferentemente 50 mg/kg de peso corporal), como límite
superior, para la administración oral. Para la administración
intravenosa, es desde 0.01 mg/kg de peso corporal (preferentemente
0.05 mg/kg de peso corporal), como límite inferior, hasta 100 mg/kg
de peso corporal (preferentemente 50 mg /kg de peso corporal), como
límite superior. Es deseable administrarlo una o varias veces por
día dependiendo de las condiciones de la enfermedad.
Los siguientes ejemplos, los ejemplos de
referencia, los ejemplos de formulación y los ejemplos de prueba
intentan ilustrar más a fondo la presente invención y no intentan
limitar el objetivo de la invención de ninguna manera.
Ejemplo
1(a)
Se añadieron hidrocloruro de carbodiimida soluble
en agua (WSC\cdotHCl, 166 mg, 0.87 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (117 mg, 0.87 mmol) y
trietilamina (0.15 ml, 1.09 mmol), a su vez, a una solución de ácido
ciclobutancarboxílico (80 mg, 0.80 mmol) en cloruro de metileno (5
ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadió
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.72 mmol), que se había obtenido en el ejemplo de
referencia 1, a éste. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura
ambiente durante 6 horas. Se lavó la mezcla de reacción con una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio a su vez. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se
eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía de capa prima de gel de sílice
utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/4 como
solvente de revelado para obtener el compuesto deseado (254 mg, 98%)
en forma de un sólido blanco amorfo.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.59 (1H, bs), 7.44 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (1H,
bd, J = 8.4Hz),
4.55 (1H, d, J = 13.9Hz),
3.71-3.80 (1H, m), 3.32-3.62 (6H,
m),
3.09-3.22 (1H, m),
2.28-2.42 (1H, m), 1.79-2.18 (8H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}):
3624, 2954, 1640, 1441.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
358 ((M+H)^{+}).
\newpage
Ejemplo
1(b)
Se añadieron cloruro de metansulfonilo (0.071 ml,
0.92 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad
catalítica) a una solución de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(219 mg, 0.61 mmol), que se había preparado en el ejemplo
1(a), en piridina (2 ml) con enfriamiento con hielo bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se sometió la mezcla a agitación a la misma
temperatura durante 30 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción
con ácido clorhídrico en hielo (10%) y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Se
eliminó el acetato de etilo por destilación bajo presión reducida.
Se purificó el residuo por cromatografía de capa prima de gel de
sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/4
como solvente de revelado para obtener el compuesto deseado (255 mg,
96%) en forma de un sólido blanco amorfo.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, bs), 7.46 (1H, d, J = 8.5Hz),
7.20-7.30 (1H, m), 3.14-4.31 (9H,
m), 2.93 (3H, s), 2.26-2.42 (2H, m),
1.82-2.22 (6H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 2971, 1641, 1440.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
436 ((M+H)^{+}).
Se suspendieron metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(114 mg, 0.26 mmol), que se había preparado en el ejemplo
1(b), hidrocloruro de (2S)-óxido
espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
(74 mg, 0.29 mmol), hidrógenocarbonato de sodio (66 mg, 0.78 mmol) e
ioduro de potasio (65 mg, 0.39 mmol) en dimetilformamida anhídrica
(2 ml), y se sometió a agitación a 80ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrido. Se eliminó el solvente por destilación bajo
presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de capa
prima de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol = 10/1
como solvente de revelado para obtener el compuesto del título (111
mg, 76%) en forma de un sólido cristalino blanco.
Punto de fusión: 99-101ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 65.4º (c = 0.54,
Cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.22-7.59 (7H, m), 4.52 (1H, d,
J = 13.8Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 16.8Hz),
3.13-3.83 (6H, m), 2.72-2.96 (2H,
m), 2.02-2.45 (11H, m), 1.82-1.99
(4H, m), 1.52-1.56 (1H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3432, 2949, 1643, 1436.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
561 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para
C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 61.04, H; 6.18, N; 4.90, S; 5.61,
Cl; 12.43
Encontrado: C; 61.75, H; 6.40, N; 4.86, S; 5.52,
Cl; 11.72.
\newpage
Ejemplo
2(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (230 mg, 92%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido
iclopropancarboxílico (69 mg, 0.80 mmol) y
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.72 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.58 (1H, bs), 7.43 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.28
(1H, bd, J = 8.7Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.9Hz),
3.5-3.9 (8H, m), 1.9-2.2 (2H, m),
1.5-1.7 (1H, bs), 0.7-1.0 (4H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 3623, 2968, 1732, 1637, 1471.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
344 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
2(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (257 mg, 95%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(220 mg, 0.64 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, bs), 7.45 (1H, d, J = 7.9Hz),
7.25-7.32 (1H, m), 3.48-4.30 (8H,
m), 2.92 (3H, s), 2.09-2.49 (2H, m),
0.65-1.12 (4H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 2973, 1731, 1678, 1471.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
422 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
2(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (63 mg, 45%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(109 mg, 0.26 mmol) y hidrocloruro de (2S)-óxido de
espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
(71 mg, 0.28 mmol).
Punto de fusión: 96-99ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 56.7º (c = 0.30,
cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.23-7.59 (7H, m), 4.31 (1H, d,
J = 16.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.44-4.52
(5H, m), 2.73-2.96 (2H, m),
1.52-2.40 (12H, m), 0.75-1.15 (4H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3414, 2922, 1639, 1470.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
547 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para
C_{28}H_{32}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 60.42, H; 5.98, N; 5.03, S; 5.76,
Cl; 12.74
Encontrado: C; 60.92, H; 6.32, N; 4.84, S; 5.71,
Cl; 12.35.
Ejemplo
3(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (389 mg, 96%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido
ciclopentancarboxílico (186 mg, 1.63 mmol) y
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(300 mg, 1.09 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.59 (1H, d, J = 20Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4Hz),
7.28 (1H, dd, J = 8.4 y 2.0Hz), 4.62 (1H, d, J = 13.9Hz),
3.3-3.9 (7H, m), 3.37 (1H, d, J = 13.9Hz), 2.78
(1H, m), 1.4-2.1 (9H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 3622, 2960, 1732, 1637, 1440.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
372 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
3(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (435 mg, 95%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(380 mg, 1.02 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.45 (1H, d, J =
8.4Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4 y 2.0Hz), 4.38 (1H, d, J = 3.9Hz),
4.19-4.25 (1H, m), 3.94-4.00 (1H,
m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.45-3.62
(4H, m), 2.89-2.94 (4H, m), 2.79 (1H, m),
2.27-2.34 (1H, m), 2.13-2.21 (1H,
m), 1.53-1.91 (7H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 2964, 1640, 1440, 1362, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
450 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
3(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (132 mg, 49%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(210 mg, 0.47 mmol) y hidrocloruro de (2S)-óxido de
espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]
(144 mg, 0.56 mmol).
Punto de fusión: 99-100ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 55.0º (c = 0.50,
cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.55-7.59 (1H, m),
7.41-7.48 (1H, m), 7.20-7.36 (5H,
m), 4.59 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.98 (1H, d,
J = 16.8Hz), 3.43-3.82 (4H, m), 3.36 (1H, d, J =
13.8Hz), 2.89-2.94 (1H, m),
2.73-2.84 (2H, m), 2.17-2.43 (6H,
m), 2.04-2.15 (1H, m), 1.48-1.99
(11H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3441, 2952, 1640, 1435, 1227.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
575 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para
C_{30}H_{36}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 61.63, H; 6.38, N; 4.79, S; 5.49,
Cl; 12.13
Encontrado: C; 61.46, H; 6.28, N; 4.69, S; 5.40,
Cl; 11.57.
Ejemplo
4(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (405 mg, 96%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido
ciclohexancarboxílico (147 mg, 1.15 mmol) y
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(300 mg, 1.09 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.58 (1H, d, J = 20Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0Hz),
7.28 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 14.0Hz), 3.40-3.93
(6H, m), 3.34 (1H, d, J = 14.0Hz), 1.15-2.55 (13H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 3623, 3536, 2936, 2858, 1711, 1634.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
386 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
4(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (450 mg, 94%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(400 mg, 1.04 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.44 (1H, d, J =
8.0Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.0 y 2.0Hz), 4.39 (1H, d, J = 14.0Hz),
4.22 (1H, m), 3.97 (1H, dt, J = 10.0 y 7.0Hz), 3.77 (1H, dt, J =
12.0 y 4.0Hz), 3.60 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.43 (1H, d, J =
14.0Hz), 2.94 (3H, s), 2.12-2.60 (3H, m),
1.15-1.85 (10H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}): 2936, 2858, 1634.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
464 ((M+H)^{+}).
Ejemplo
4(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (168 mg, 70%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(190 mg, 0.41 mmol) y hidrocloruro de
espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina]-(2S)-óxido
(127 mg, 0.49 mmol).
Punto de fusión: 119-123ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 50.1º (c = 0.44,
cloroformo)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.25-7.60 (7H, m), 4.60 (1H, d,
J = 14.0Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.99 (1H, d, J = 17.0Hz),
3.40-3.90 (4H, m), 3.32 (1H, d, J = 14.0Hz), 2.94
(1H, m), 2.74 (1H, m), 1.15-2.60 (21H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3438, 2928, 2855, 1642.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
589 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para
C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}SCl_{2}\cdot0.2H_{2}O:
Calculado C; 62.96, H; 6.51, N; 4.74, S; 5.42,
Cl; 11.99
Encontrado: C; 62.80, H; 6.69, N; 4.65, S; 5.39,
Cl; 12.07.
Se obtuvo el compuesto deseado (93 mg, 69%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(107 mg, 0.25 mmol) y hidrocloruro de carboxamida de
4-fenilpiperidina (67 mg, 0.30 mmol).
Punto de fusión: 94-96ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 39.6º (c = 0.54,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.22-7.55 (8H, m), 5.17 (2H, s),
1.85-4.43 (19H, m), 0.65-1.15 (4H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3350, 2927, 1676, 1633, 1470.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
530 ((M+H)^{+}).
Análisis elemental (%):
para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 62.34, H; 6.35, N; 7.79, Cl;
13.14
Encontrado: C; 62.40, H:6.54, N; 7.47, Cl;
13.81.
Se obtuvo el compuesto deseado (129 mg, 69%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(150 mg, 0.33 mmol) y dihidrocloruro de
4-(2-piridil)piperidin-4-carboxamida
(102 mg, 0.37 mmol).
Punto de fusión: 189-190ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 43.3º (c = 0.53,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8.57 (1H, d, J = 4.7Hz),
7.15-7.68 (6H, m), 6.40 (1H, br.s), 5.14 (1H,
br.s), 4.57 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.20-3.95 (5H,
m), 1.45-2.98 (21H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr): 3412, 2953, 1679, 1639, 1468, 1433.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
559 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{29}H_{36}N_{4}O_{3}Cl_{2}:
Calculado: C; 62.25, H; 6.49, N; 10.01, Cl;
12.67
Encontrado: C; 62.06, H; 6.43, N; 9.89, Cl;
12.67
Se obtuvo el compuesto deseado (152 mg, 77%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(150 mg, 0.33 mmol) y hidrocloruro de
N,N-dimetil-4-(ciclohexil)piperidina-4-carboxamida
(101 mg, 0.37 mmol).
Punto de fusión: 98-102ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 40.9º (c = 0.52,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.53 (3H, m), 4.53 (1H, d,
J = 13.8Hz), 2.60-3.95 (8H, m), 3.02 (6H, s),
1.40-2.35 (22H, m), 1.00-1.35 (7H,
m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3441, 2932, 2855, 1630, 1450.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
591 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para
C_{32}H_{47}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 63.88, H; 8.04, N; 6.98, Cl;
11.79
Encontrado: C; 64.06, H; 7.97, N; 6.84, Cl;
11.72
Se obtuvo el compuesto deseado (817 mg, 78%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con el procedimiento descrito
en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etanol
(850 mg, 1.89 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(497 mg, 2.08 mmol).
Punto de fusión: 192-193ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 63.1º (c = 0.52,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.16-7.58 (7H, m), 4.60 (1H, d,
J = 13.6Hz), 4.40 (1H, d, J = 3.3Hz), 3.24-3.98
(7H, m), 2.64-3.01 (4H, m),
1.42-2.43 (18H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3423, 2949, 1640, 1434.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
557 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}Cl_{2}:
Calculado: C; 66.78, H; 6.87, N; 5.02, Cl;
12.72
Encontrado: C; 66.77, H; 6.79, N; 5.07, Cl;
12.41.
Ejemplo
9(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (314 mg, 92%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.72 mmol) y
N-t-butoxicarbonil-L-prolina
(171 mg, 0.80 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.62 (3H, m),
3.98-4.94 (2H, m), 3.10-3.91 (9H,
m), 1.55-2.25 (7H, m), 1.46 (3H, s), 1.38 (3H,
s), 1.14
(3H, s).
(3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3442 2975, 2876, 1695, 1401.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
473 ((M+H)^{+})
Ejemplo
9(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (313 mg, 94%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol
(286 mg, 0.60 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.60 (3H, m),
4.10-4.77 (2H, m), 3.30-4.00 (9H,
m), 2.93 (3H, s), 1.75-2.40 (6H, m), 1.46 (3H,
s), 1.40 (3H, s), 1.16 (3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
2976, 1695, 1659, 1401, 1359, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
551 ((M+H)^{+})
Ejemplo
9(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (175 mg, 73%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(L-prolil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.36 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(95 mg, 0.40 mmol).
Punto de fusión: 108-110ºC
[\alpha]_{D}^{24}+21.5º (c = 0.52,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.20-7.62 (7H, m),
4.30-4.84 (3H, m), 3.20-3.98 (10H,
m), 1.58-2.90 (16H, m), 1.46 (3H, s), 1.40 (3H,
s), 1.17 (3H, s).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3442, 2928, 1696, 1661, 1400.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
658 ((M+H)^{+})
\newpage
Análisis elemental (%):
durante
C_{35}H_{45}N_{3}O_{5}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 62.96, H; 6.94, N; 6.29, Cl;
10.62
Encontrado: C; 63.09, H; 7.10, N; 6.27, Cl;
10.50.
Ejemplo
9(d)
Se añadió una solución de dioxano de cloruro de
hidrógeno (4N, 1.5 ml) a una solución de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-L-prolil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
que se había preparado en el ejemplo 9(d), (131 mg, 0.20
mmol) en etanol (2 ml) con enfriamiento con hielo. Se sometió la
solución a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se añadió
éter de dietilo al residuo. Después de la destilación hasta
sequedad, se obtuvo el compuesto deseado (127 mg, 100%) en forma de
cristales blancos.
Punto de fusión: 290-294ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 24.7º (c = 0.52,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
9.83-11.20 (2H, m),
8.45-8.63 (1H, m), 7.43-7.98 (3H,
m), 7.05-7.25 (4H, m), 3.60-5.05
(8H, m), 2.85-3.58 (8H, m),
1.48-2.80 (13H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3350, 2925, 2677, 2574, 1653, 1476.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
558 ((M+H)^{+}, forma libre)
Análisis elemental (%):
para
C_{30}H_{37}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 56.26, H; 6.29, N; 6.56, Cl;
22.14
Encontrado: C; 56.02, H; 6.31, N; 6.55, Cl;
21.94.
Ejemplo
10(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (226 mg, 85%) en
forma de un sólido amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(150 mg, 0.54 mmol) y ácido
N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarboxílico
(137 mg, 0.60 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.43 (1H, d, J =
8.5Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.2Hz),
3.99-4.22 (2H, m), 3.73-3.85 (1H,
m), 3.40-3.64 (5H, m), 3.32 (1H, d, J = 14.2Hz),
2.60-2.82 (2H, m), 2.45-2.58 (1H,
m), 1.88-2.12 (2H, m), 1.50-1.85
(3H, m), 1.45 (9H, s), 1.30-1.50 (2H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3447, 2930, 1690, 1640, 1427.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
487 ((M+H)^{+})
\newpage
Ejemplo
10(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (216 mg, 93%) en
forma de un sólido blanco amorfo, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.41 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.55 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.45 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.9Hz),
3.43 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.40-4.30 (8H, m), 2.94
(3H, s), 2.60-2.82 (2H, m),
2.45-2.60 (1H, m), 2.10-2.35 (2H,
m), 1.50-1.80 (2H, m), 1.46 (9H, s),
1.35-1.50 (2H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
2974, 2932, 1689, 1642, 1175.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
565 ((M+H)^{+})
Ejemplo
10(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (193 mg, 83%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
(195 mg, 0.35 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(91 mg, 0.38 mmol).
Punto de fusión: 105-107ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 59.0º (c = 0.53,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.42 (1H, d, J =
8.5Hz), 7.20-7.30 (5H, m),
3.20-4.75 (8H, m), 2.45-2.90 (6H,
m), 1.46 (9H, s), 1.35-2.40 (15H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3448, 2926, 1693, 1644, 1426, 1169.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
672 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para
C_{36}H_{47}N_{3}O_{5}Cl_{2}\cdot0.3H_{2}O:
Calculado: C; 63.77, H; 7.08, N; 6.20, Cl;
10.46
Encontrado: C; 63.81, H; 7.04, N; 6.05, Cl;
10.56.
Ejemplo
10(d)
Se obtuvo el compuesto deseado (141 mg, 100%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 9(c) utilizando
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(N-t-butoxicarbonil-4-piperidincarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(147 mg, 0.22 mmol).
Punto de fusión: 216-220ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 45.6º (c = 0.53,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
10.40-11.93 (1H, m),
8.60-9.27 (1H, m), 7.40-7.90 (3H,
m), 7.05-7.25 (4H, m), 4.99 (1H, br.s),
2.40-4.43 (22H, m), 2.12-2.40 (2H,
m), 1.75-2.12 (4H, m), 1.48-1.75
(3H, m).
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3381, 2933, 2712, 1636, 1457.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
572 ((M+H)^{+}, forma libre)
Análisis elemental (%):
para
C_{31}H_{39}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot2HCl\cdot1.5H_{2}O:
Calculado: C; 55.36, H; 6.59, N; 6.25, Cl;
21.09
Encontrado: C; 55.65, H; 6.89, N; 6.19, Cl;
20.70.
Ejemplo
11(a)
Se obtuvo el compuesto deseado (92 mg, 31%) en
forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(a) utilizando ácido
2-oxo-(4R)-tiazolidincarboxílico
(107 mg, 0.724 mmol) y
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
(200 mg, 0.724 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.53 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.46 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.28 (1H, J = 8.3, 2.0Hz), 5.85 (1H, br.s),
4.53-4.81 (2H, m), 3.28-3.91 (9H,
m), 1.93-2.10 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3251, 1680, 1470, 1375, 1239, 1092.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
405 ((M+H)^{+})
Ejemplo
11(b)
Se obtuvo el compuesto deseado (62 mg, 61%) en
forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(b) utilizando
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
(85 mg, 0.21 mmol).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.56 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.48 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.27 (1H, J = 8.3, 1.9Hz), 5.78 (1H, br.s),
4.18-4.66 (3H, m), 3.37-3.96 (8H,
m), 2.96 (3H, s), 2.13-2.32 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
2934, 1687, 1468, 1352, 1241, 1174, 1095.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
483 ((M+H)^{+})
Ejemplo
11(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (32 mg, 44%) en
forma de un sólido blanco, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(2-oxo-(4R)-tiazolidincarbonil)morfolin-2-il]etanol
(60 mg, 0.124 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(31 mg, 0.130 mmol).
Punto de fusión: 155-156ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 41.6º (c = 0.38,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.44 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.14-7.29 (5H, m), 5.68 (1H, br.s),
4.32-4.76 (3H, m), 3.22-3.85 (8H,
m), 2.57-2.83 (3H, m), 1.41-2.43
(11H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3400, 2924, 1683, 1472, 1238, 1090, 759.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
590 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
Para
C_{29}H_{33}N_{3}O_{4}SCl_{2}\cdotH_{2}O:
Calculado: C; 57.23, H; 5.80, N; 6.90, Cl; 11.65,
S; 5.27
Encontrado: C; 56.54, H; 5.73, N; 6.53, Cl;
11.48, S; 5.61
Ejemplo
12(a)
Se añadieron (DHQD)_{2}PHAL (85 mg, 0.11
mmol), ferrocianuro de potasio (10.75 g, 32.7 mmol) y carbonato de
potasio (4.51 g, 32.7 mmol) a una mezcla de
t-butanol (200 ml) y agua (200 ml). A la mezcla, se
añadió tetraóxido de osmio (55 \mul (0.02 mmol) de una solución de
tolueno 0.393 M) y después se añadió trifenilmetiléter de
3-(3,4-diclorofenil)-3-buten-1-ol
(5.00 g, 10.9 mmol). Se sometió esta mezcla a agitación a
temperatura ambiente durante 3 días. Después de la adición de
sulfito de sodio (15 g) a la mezcla de reacción, se sometió la
mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo
la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el solvente
por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando
n-hexano/acetato de etilo = 50/1-2/1
como eluente para obtener el compuesto del título (3.56 g, 66%) en
forma de cristales blancos.
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.43 (1H, d, J = 2.0Hz),
7.19-7.39 (16H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz),
4.69 (1H, s), 3.48-3.66 (2H, m),
3.34-3.45 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.49 (1H, m),
2.32 (1H, m), 1.92 (1H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3446, 3059, 2932, 1449, 1062.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
515 ((M+Na)^{+})
Ejemplo
12(b)
Se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (2.03 g, 10.7 mmol) a una solución
de
(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(trifenilmetoxi)butan-1,2-diol
(3.51 g, 7.11 mmol), que se había preparado en el ejemplo
12(a), en piridina (17 ml). Se sometió la mezcla a agitación
a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se eliminó el
solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió el
residuo en acetonitrilo (50 ml) y se añadieron perclorato trihidrato
de litio (3.42 g, 21.3 mmol) y ciclohexilmetilamina (2.78 ml, 21.3
mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a 100ºC toda
la noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó
la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se
eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se
disolvió la mitad en peso del residuo en cloruro de metileno (30
ml). A esta solución, se añadieron trietilamina (2.48 ml, 17.8 mmol)
y cloruro de cloroacetilo (1.42 ml, 17.8 mmol) con enfriamiento con
hielo. Se sometió la mezcla a agitación a 0ºC durante 1 hora. A la
mezcla de reacción, se añadió cloruro de metileno, se lavó la capa
orgánica con agua y después con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido.
Después de la destilación bajo presión reducida, se purificó el
residuo resultante por cromatografía de flash sobre una columna de
gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo =
20/1-10/1 como eluente para obtener el compuesto del
título (1.49 g, 63%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
6.98-7.62 (18H, m), 4.84 y 4.99
(total 1H, cada uno br.s), 3.97-4.38 (3H, m),
2.81-3.72 (5H, m), 1.93-2.37 (2H,
m), 1.40-1.80 (6H, m), 1.10-1.30
(3H, m), 0.75-1.00 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3455, 2926, 2853, 1649, 1469, 1449, 1073,
1029.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
664 ((M+H)^{+})
Ejemplo
12(c)
Se añadió hidruro de sodio (127 mg, (3.18 mmol)
de una suspensión al 60% en aceite) a una solución de
4-(trifenilmetoxi)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-1-[N-(cloroacetil)-N-(ciclohexilmetil)amino]-2-butanol
(1.41 g, 2.12 mmol), que se había preparado en el ejemplo
12(b), en dimetilformamida (15 ml) con enfriamiento con
hielo. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda
la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre
agua-hielo y después se extrajo con acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido
y después se eliminó el solvente por destilación bajo presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre
una columna de gel de sílice utilizando
n-hexano/acetato de etilo = 10/1-5/1
como eluente para obtener el compuesto del título (1.08 g, 81%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.19-7.35 (17H, m), 6.89 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2Hz), 4.13 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.88 (1H, d, J =
17.0Hz), 3.80 (1H, d, J = 13.4Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.4Hz), 3.39
(1H, dd, J = 13.4, 7.0Hz), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 13.4,
7.3Hz), 2.67 (1H, m), 2.13-2.24 (2H, m),
1.10-1.80 (9H, m), 0.85-1.08 (2H,
m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
2924, 2852, 1664, 1490, 1449.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
628 ((M+H)^{+})
Ejemplo
12(d)
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en
dioxano (4N, 4.1 ml) a una solución de trifenilmetiléter
2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol
(1.04 g, 1.65 mmol), que se había preparado en el ejemplo
12(c), in etanol (10 ml) con enfriamiento con hielo. Se
sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrido. Después de eliminar el solvente por destilación
bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de
flash sobre una columna de gel de sílice utilizando
n-hexano/acetato de etilo = 10/1-0/1
como eluente para obtener el derivado del alcohol (440 mg, 69%). Se
disolvió el derivado del alcohol (418 mg, 1.08 mmol) en cloruro de
metileno (10 ml), y se añadieron trietilamina (0.23 ml, 1.62 mmol) y
cloruro de metansulfonilo (0.10 ml, 1.30 mmol) a la solución. Se
sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 días.
Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, ésta se lavó
con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhídrido. Después, el solvente se eliminó por destilación bajo
presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de flash
sobre una columna de gel de sílice utilizando
n-hexano/acetato de etilo = 1/1-1/3
como eluente para obtener el compuesto del título (500 mg, 99%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (270
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.49 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, d, J =
2.1Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 4.27 (1H, d, J = 17.0Hz),
4.23 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.00 (1H, ddd, J = 10.5,
7.3, 7.3Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2Hz),
3.28 (1H, dd, 13.6, 7.0Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.6, 7.7Hz), 2.92
(3H, s), 2.40 (1H, ddd, J = 14.6, 6.4, 6.4Hz), 2.26 (1H, ddd, J =
14.6, 7.3, 7.3Hz), 1.46-1.78 (6H, m),
1.12-1.29 (3H, m), 0.88-1.04 (2H,
m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (nítido):
2926, 2853, 1657, 1474, 1450, 1356, 1176.
Análisis por espectrometría de masa (EI) m/z:
463(M^{+})
Ejemplo
12(e)
Se obtuvo el compuesto deseado (94 mg, 76%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[4-(ciclohexilmetil)-(2R)-(3,4-diclorofenil)-3-oxomorfolin-2-il]etanol
(100 mg, 0.22 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina]
(57 mg, 0.24 mmol).
Punto de fusión: 84-86ºC
[\alpha]_{D}^{23} + 35.8º (c = 0.52,
metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.47 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.47 (1H, d, J =
8.5Hz), 7.17-7.24 (5H, m), 4.41 (1H, dd, J = 5.2,
1.8Hz), 4.24 (1H, d, J = 17.0Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.78
(1H, d, J = 12.9Hz), 3.58 (1H, d, J = 12.9Hz),
3.23-3.31 (3H, m), 2.55-2.87 (3H,
m), 1.45-2.40 (17H, m), 1.15-1.32
(3H, m), 0.91-1.08 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3417, 2924, 2851, 1654, 1474, 1450, 1381.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
571 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para
C_{32}H_{40}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0.3H_{2}O:
Calculado: C; 66.61, H; 7.09, N; 4.86, Cl;
12.29
Encontrado: C; 66.89, H; 6.85, N; 4.83, Cl;
11.83
Ejemplo
13(a)
Se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (2.03 g, 10.7 mmol) a una solución
de
(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(trifenilmetoxi)butan-1,2-diol
(3.51 g, 7.11 mmol), que se había preparado en el ejemplo
12(a), en piridina (17 ml). Se sometió la mezcla a agitación
a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y después ésta se extrajo con acetato de etilo. Se secó la
capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el
solvente por destilación bajo presión reducida. Se disolvió el
residuo en acetonitrilo (50 ml), y se añadieron perclorato
trihidrato de litio (3.42 g, 21.3 mmol) y ciclohexilmetilamina (2.78
ml, 21.3 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a
100ºC toda la noche. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de
reacción, ésta se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, y se eliminó el solvente por destilación bajo presión
reducida. Se disolvió la mitad en peso del residuo resultante en
cloruro de metileno (30 ml), y se añadieron trietilamina (2.48 ml,
17.8 mmol) y di-t-butildicarbonato
(3.88 g, 17.8 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo. Se
sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche.
A la mezcla de reacción, se añadió cloruro de metileno, ésta se lavó
con agua, y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio
anhídrido. Después, el solvente se eliminó por destilación, se
disolvió el residuo resultante en dimetilformamida (30 ml). A la
solución, se añadió hidruro de sodio (213 mg (5.34 mmol) de una
suspensión al 60% en aceite) con enfriamiento con hielo. Se sometió
la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
vertió la mezcla de reacción sobre agua-hielo y ésta
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrido. Después el solvente se eliminó por
destilación, el residuo se purificó por cromatografía de flash sobre
una columna de gel de sílice utilizando
n-hexano/acetato de etilo = 20/1-5/1
como eluente para obtener el compuesto del título
(1.76 g, 81%).
(1.76 g, 81%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.21-7.37 (17H, m), 7.04 (1H,
dd, J = 8.3, 2.3Hz), 3.90 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.53 (1H, d, J =
8.8Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 10.9, 5.4, 5.4Hz), 3.07 (1H, dd, J =
13.9, 7.3Hz), 2.93-3.00 (2H, m), 2.29 (1H, ddd, J
= 14.0, 7.0, 7.0Hz), 2.15 (1H, ddd, J = 14.0, 5.4, 5.4Hz),
1.44-1.76 (6H, m), 1.07-1.22 (3H,
m), 0.84-0.99 (2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3059, 2924, 2852, 1759, 1449, 1265, 1064.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
612 ((M-H)^{+})
Ejemplo
13(b)
Se preparó un derivado de alcohol (930 mg, 91%)
de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo
12(d) utilizando trifenilmetiléter de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol (1.69 g, 2.75 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 6.9 ml). Se disolvió el derivado de alcohol (880 mg, 2.36 mmol) en cloruro de metileno (18 ml), y se añadieron trietilamina (0.50 ml, 3.55 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.22 ml, 2.84 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y ésta se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1-1/1 como eluente para obtener el compuesto del título (1.03 g, 97%).
12(d) utilizando trifenilmetiléter de 2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol (1.69 g, 2.75 mmol) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4N, 6.9 ml). Se disolvió el derivado de alcohol (880 mg, 2.36 mmol) en cloruro de metileno (18 ml), y se añadieron trietilamina (0.50 ml, 3.55 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.22 ml, 2.84 mmol) a la solución. Se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y ésta se lavó con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente por destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de flash sobre una columna de gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1-1/1 como eluente para obtener el compuesto del título (1.03 g, 97%).
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.52 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.51 (1H, d, J =
2.3Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 4.33 (1H, ddd, J = 10.7,
6.7, 6.7Hz), 4.10 (1H, ddd, J = 10.7, 6.9, 6.9Hz), 3.79 (1H, d, J
= 8.9Hz), 3.59 (1H, d, J = 8.9Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.9, 7.3Hz),
3.05 (1H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 2.94 (3H, s),
2.48-2.54 (2H, m), 1.48-1.78 (6H,
m), 1.12-1.28 (3H, m), 0.86-1.02
(2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (CHCl_{3}):
2927, 2856, 1757, 1365, 1264, 1176.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
450 ((M+H)^{+})
Ejemplo
13(c)
Se obtuvo el compuesto deseado (85 mg, 69%) en
forma de cristales blancos, de acuerdo con los procedimientos
descritos en el ejemplo 1(c) utilizando metansulfonato de
2-[3-(ciclohexilmetil)-(5R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxooxazolidin-5-il]etanol
(100 mg, 0.22 mmol) y hidrocloruro de
[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina)]
(58 mg, 0.24 mmol).
Punto de fusión: 67-69ºC
[\alpha]_{D}^{24}-2.2º
(c = 0.50, metanol)
Espectro de resonancia magnética nuclear (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7.50 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.48 (1H, d, J =
8.4Hz), 7.16-7.23 (5H, m), 4.43 (1H, dd, J = 5.4,
2.0Hz), 3.80 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.28
(1H, dd, J = 16.6, 5.4Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.9, 7.4 Hz), 3.02
(1H, dd, J = 13.9, 6.8Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.6, 2.0Hz),
2.15-2.90 (8H, m), 1.47-2.10 (11H,
m), 1.10-1.30 (3H, m), 0.85-1.02
(2H, m)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3437, 2924, 2852, 1752, 1475, 1449, 1268.
Análisis por espectrometría de masa (FAB) m/z:
557 ((M+H)^{+})
Análisis elemental (%):
para
C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0.5H_{2}O:
Calculado: C; 65.72, H; 6.94, N; 4.94, Cl;
12.51
Encontrado: C; 65.75, H; 6.70, N; 5.20, Cl;
12.72.
Los siguientes compuestos listados en la Tabla 1
se pueden preparar de forma similar a los ejemplos anteriores
descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la "Tabla 1", cada sustituyente (que se
publica como "sub." en la tabla) representa el siguiente
grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
| Sn la Tabla 1 se utilizan las siguientes abreviaciones. | |
| Ph: fenilo; Me: metilo; Ac: acetilo; cPr: ciclopropilo | |
| cBu: ciclobutilo; cPn: ciclopentilo; cHex: ciclohexilo | |
| cHep: cicloheptilo; Pyrd: piridilo; Oxa: oxazolidinilo | |
| Thi: tiazolidinilo; OOxa: 2-oxooxazolidinilo; | |
| OThi: 2-oxotiazolidinilo; Pip: piperidinilo; Mor: morfolinilo | |
| Thmor: tiomorfolinilo; Piz: piperazinilo; Aze: azepinilo |
Entre los compuestos listados anteriormente, los
compuestos preferidos son los compuestos de los compuestos de
ejemplificación número del 1 al 180, del 631 al 1230, del 1681 al
2100, del 3151 al 3330, y del 3781 al 4200. Se prefieren más los
compuestos de los compuestos de ejemplificación número del 1051 al
1230, del 1681 al 2100, y del 3871 al 3874. Los compuestos más
preferidos son los compuestos de los compuestos de ejemplificación
número del 1051 al 1054, del 1081 al 1084, del 1111 al al 1114, del
1141 al 1144, del 1171 al 1174, del 1201 al 1204, del 1771 al 1174,
del 1921 al 1924, del 1951 al 1954, y del 3871 al 3874.
La presente invención se explica a continuación
mediante el Ejemplo de referencia.
Ejemplo de referencia
1
Se sometió una solución de dioxano de cloruro de
hidrógeno (4N, 500 ml) que contenía
2-[4-tert-butoxicarbonil-(2R)-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etanol
tert-butildimetilsililo éter (38.6 g, 78.7 mmol) a
agitación a 60ºC durante 3 horas. Se eliminó el solvente por
destilación bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en ácido
clorhídrico 1N, y ésta se lavó con éter de dietilo. Se alcalinizó la
capa de agua con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y
después se extrajo con cloruro de metileno. Después se lavó la capa
orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se eliminó el solvente
por destilación bajo presión reducida. Se recristalizó el residuo de
una mezcla de n-hexano (210 ml) y acetato de etilo
(175 ml) para obtener el compuesto del título (18.0 g, 83%) en forma
de un sólido cristalino blanco.
Punto de fusión: 90-91ºC
[\alpha]_{D}^{24} + 19.2º (c = 0.51,
Metanol)
Espectro de infra-rojo \nu max
cm^{-1} (KBr):
3261, 3098, 2940, 1471, 1085, 1047.
Análisis por espectrometría de masa (EI) m/z: 275
(M^{+}).
Ejemplo de formulación
1
Se pueden obtener los polvos mediante la mezcla
del compuesto del Ejemplo 1 (5 g), lactosa
(895 g) y almidón de maíz (100 g) en un
mezclador.
Ejemplo de formulación
2
Se pueden preparar los gránulos mediante la
mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (5 g), lactosa
(865 g) y hidroxipropilcelulosa poco sustituida
(100 g), la adición de 300 g de una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa al 10% a la mezcla, la agitación de la mezcla,
la granulación la masa mezclada utilizando un granulador de
extrusión y después secando el producto granulado.
Ejemplo de formulación
3
Se pueden obtener las cápsulas mezclando el
compuesto del ejemplo 3 (5 g), lactosa (115 g), almidón de maíz (58
g) y estearato de magnesio (2 g) en un mezclador en forma de V y
después llenando la mezcla resultante, en porciones de 180 mg, en
cápsulas del No. 3.
\newpage
Ejemplo de formulación
4
Se pueden obtener comprimidos mezclando el
compuesto del ejemplo 4 (5 g), lactosa (90 g), almidón de maíz (34
g), celulosa cristalina (20 g) y estearato de magnesio (1 g) en un
mezclador y después colocando en comprimidos la mezcla resultante
utilizando una máquina de comprimidos.
Ejemplo de prueba
1
Se preparó la fracción de membrana cruda a partir
de los pulmones de conejillo de indias de Hartley macho.
Principalmente, los conejillos de indias se desangraron por la cava
abdominal bajo anestesia con cloroformo y se extrajo el tejido aéreo
pulmonario inmediatamente.
Los pulmones extraídos se inundaron con un tampón
(1) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4), se cortaron finamente
en el tampón, y después se homogenizaron en un tampón (2) [el tampón
(1) contenía de cloruro sodio 120 mM y cloruro de potasio 5 mM]
utilizando un homogenizador de Polytron.
La masa del tejido se eliminó del homogenizado
por filtración con una malla de nylon (50 \mum) y se centrifugaron
los sobrenadantes (30,000 xg, 30 minutos, 4ºC).
El aglomerado resultante se resuspendió en un
tampón hielo-enfriado (3) [tampón (1) que contenía
EDTA 10 mM y cloruro de potasio 300 mM), se dejó a 4ºC durante 60
minutos y después se lavó con centrifugación dos veces (30,000 xg,
15 minutos, 4ºC).
Se conservó la fracción de membrana cruda a
-80ºC antes de su uso.
A una solución mezclada (250 \mul) del
compuesto de la prueba y [^{3}H]-Sustancia P
(concentración final: 1 nM) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4,
cloruro de manganeso 6 mM, BSA 800 \mug/ml, quimostatina 8
\mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml,
fosforamidon 20 \mug/ml) se añadió la solución de fracción de
membrana de pulmón crudo (250 \mul), seguido por la incubación a
temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de la reacción, se recuperó el
ingrediente de la membrana sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B
(Whatman Co.) utilizando un aparato de filtración automática
(Brandel Co.).
Se utilizó el filtro de fibra de vidrio después
de ser pre-tratado con una solución de
polietilenimina al 0.1% durante aproximadamente 4 horas para inhibir
la unión no específica al máximo posible. El filtro con el
ingrediente de la membrana recuperado se transfirió a un vial de
mini-plástico que contenía un flujo pico (4 ml) y se
midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido
(Beckman Co., LSC3500) para determinar la concentración de fármaco
unido al 50% (IC_{50}).
Los valores de IC_{50} del compuesto de la
presente invención eran de 1000 ng/ml o más.
Ejemplo de la prueba
2
Se preparó una fracción de membrana cruda a
partir de íleon de conejillos de indias de Hartley machos. En
particular, los conejillos de indias se desangraron de la cava
abdominal bajo anestesia con cloroformo y se extrajo el íleon
inmediatamente.
Después de sacar raspando los contenidos de
secreta y epitelio del íleon utilizando un cortador de vidrio, el
íleon extraído se cortó finamente en un tampón (1)
(Tris-HCl 50 mM, pH 7.4) y después se homogenizó en
un tampón (2) [el tampón (1) contenía cloruro de sodio 120 mM y
cloruro de potasio 5 mM] utilizando un homogenizador de
Polytron.
Se eliminó la masa de tejido del homogenizado por
filtración con una malla de nylon (50 \mum) y se centrifugaron los
sobrenadantes (30,000 xg, 30 minutos, 4ºC).
El aglomerado resultante se resuspendió en un
tampón enfriado con hielo (3) [el tampón (1) contenía EDTA 10 mM y
cloruro de potasio 300 mM], se dejó a 4ºC durante 60 minutos y
después se lavó centrifugando dos veces (30,000 xg, 15 minutos,
4ºC).
Se conservó la fracción de membrana cruda a
-80ºC antes de su uso.
Se añadió a una solución mezclada (250 \mul)
del compuesto de la prueba y de
[^{3}H]-SR-48968 (Amasham Co.,
concentración final: 1 nM) (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4;
cloruro de magnesio 6 mM, 800 \mug/ml BSA, quimostatina 8
\mug/ml, leupeptina 8 \mug/ml, bacitracina 80 \mug/ml,
fosforamidon 20 \mug/ml) la solución de fracción de membrana de
íleon cruda (250 \mul), seguido por la incubación a temperatura
ambiente durante 30 minutos.
Después de la reacción, se recuperó el
ingrediente de la membrana sobre un filtro de fibra de vidrio GF/B
(Whatman Co.) utilizando un aparato de filtración automático
(Brandel Co.).
Se utilizó el filtro de vidrio después del
pretratamiento con una solución de polietilenimina al 10% durante
aproximadamente 4 horas para inhibir la unión no específica al
máximo posible.
Se transfirió el filtro con el ingrediente de
membrana recuperado a un vial de mini-plástico que
contenía un flujo pico (4 ml) y se midió la radioactividad
utilizando un contador de centelleo líquido (Beckman Co., LSC3500)
para determinar la concentración de fármaco unido al 50%
(IC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto de Prueba | IC_{50} (ng/ml) |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 0.94 |
| Compuesto del Ejemplo 2 | 0.76 |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0.91 |
| Compuesto B | 6.2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Tal y como se muestra en la Tabla 2, los
compuestos de la presente invención han mostrado actividad de unión
al receptor NK_{2} potente.
El compuesto de la presente invención presenta
una excelente acción antagonística selectiva a NK_{2} y presenta
una baja toxicidad, y como consecuencia es útil como medicamento.
Por ejemplo, es útil como agente preventivo y terapéutico para
enfermedades como las del sistema nervioso central como la ansiedad,
la depresión, la psicosis y la esquizofrenia; las enfermedades
neurodegenerativas como la demencia de la SIDA, la demencia senil de
Alzheimer, la enfermedad de Alzheimer, la Síndrome de Down, la
enfermedad de desmielinación, la esclerosis lateral amiotrófica, la
neuropatía, la neuropatía periférica y la neuralgia; las
enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonaria obstructiva
crónica, la bronquitis, la neumonía, la broncoconstricción, el asma
y los resfriados; las enfermedades inflamatorias como la enfermedad
del intestino inflamatorio (IBD), la soriasis, la fibrosis, la
artrosteitis, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide; el
eczema; las enfermedades alérgicas como la rinitis; las enfermedades
de hipersensibilidad como la hipersensibilidad a las parras; las
enfermedades oftalmológicas como la conjuntivitis, la conjuntivitis
primaveral, el resfriado primaveral, la destrucción de la barrera
hematoacuosa causado por varias enfermedades de los ojos
inflamatorias, la presión intraocular elevada y la miosis; las
enfermedades de la piel como la dermatitis de contacto, la
dermatitis atópica, la urticaria y otras dermatitis eczematoides;
las adicciones como la dependencia del alcohol; las enfermedades
somáticas causadas por el stress; la enfermedad de Leriche simpática
como el síndrome de la mano y la espalda; la distimia; las
reacciones inmunes no deseables como el rechazo de injertos, las
enfermedades relacionadas con la inmunopotenciación como el lupus
eritematoso sistémico o la inmunosupresión; las enfermedades
digestivas como las enfermedades causadas por anomalías en los
nervios que regulan los órganos, la colitis, la colitis ulcerosa y
la enfermedad de Crohn; las emesis como la emesis inducida por
efectos adversos de la irradiación de rayos X y la quimioterapia,
los venenos, la toxinas, el embarazo, los desórdenes vestibulares,
las enfermedades postoperativas, la oclusión gastrointestinal, los
movimientos gastrointestinales reducidos, el dolor visceral, los
dolores de cabeza del tipo migrañas, la presión intracraneal
aumentada, la presión intracraneal reducida o las reacciones
adversas inducidas por la administración de varios medicamentos; las
enfermedades funcionales de la vejiga urinaria como la cistitis y la
incontinencia urinaria; la eosinofilia causada por las enfermedades
del colágeno, la escleriasis o la infección hepática de Fasciola;
las enfermedades causadas por la circulación de la sangre anormal
debido a la vasodilatación o a la vasoconstricción como la angina de
pecho, los dolores de cabeza del tipo migraña y las enfermedades de
Reynauds; y los dolores de recepción noiceptiva del dolor como los
dolores de cabeza del tipo migraña, los dolores de cabeza y el dolor
de muelas; y la apnea del sueño.
Claims (32)
1. Un compuesto de fórmula (I)
dónde
R^{1} representa
un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente
\beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) además de forma opcional fusionado
con un anillo de arilo definido más adelante que de forma opcional
se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o un anillo de
heteroarilo definido más adelante que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros
definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por 1
o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más
adelante, dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que
además de forma opcional se puede fusionar con un anillo de arilo
definido más adelante que de forma opcional se puede sustituir por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido
más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante;
R^{2} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante;
A representa un grupo metileno, un grupo
carbonilo o un grupo sulfonilo;
B representa un enlace simple, un grupo alquileno
de (C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de
(C_{2}-C_{4});
D representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre;
G representa un grupo alquileno de
(C_{1}-C_{4}) o un grupo alquenileno de
(C_{2}-C_{4});
L representa un grupo de fórmula
-N(R^{3})- o
-C(R^{4})(R^{5})-, dónde
R^{3} representa
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante,
o
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
R^{4} representa
un átomo de hidrógeno,
un grupo arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
un grupo heteroarilo definido más adelante que de
forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante,
un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) que de forma opcional se puede
sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo sustituyente
\beta definido más adelante, dicho grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) además de forma opcional se puede
fusionar con un anillo de arilo definido más adelante que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante o
un anillo de heteroarilo definido más adelante que de forma opcional
se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante, o
un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros
que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes
que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante y del Grupo sustituyente \beta definido más adelante,
dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros además de forma
opcional se puede fusionar con un anillo de arilo definido más
adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante o un anillo de heteroarilo definido más
adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante,
R^{5} representa
un grupo alquilo pequeño definido más
adelante,
un grupo amino,
un grupo acilamino definido más adelante dónde el
átomo de nitrógeno de forma opcional se puede sustituir por un grupo
alquilo pequeño definido más adelante,
un grupo acilamino alquilo pequeño que comprenda
un motivo alquilo pequeño tal y como se define más adelante que se
sustituye por un grupo acilamino definido anteriormente,
un grupo hidróxido,
un grupo alquilo pequeño hidróxido dónde el
motivo alquilo pequeño es tal y como se ha definido más adelante y
el átomo de oxígeno de forma opcional se sustituye por un grupo
aralquilo definido más adelante,
un grupo alcóxido pequeño definido más adelante,
o
un grupo de fórmula
-CO-R^{6}(dónde R^{6}
representa un grupo alquilo pequeño definido más adelante, un grupo
alcóxido pequeño definido más adelante, un residuo de amina definido
más adelante, un grupo arilo definido más adelante que se sustituye
por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha definido más adelante, o un grupo heteroarilo definido más
adelante que se sustituye por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más adelante),
o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de carbono
al que se encuentran unidos, forman un anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico
saturado de 5 a 8 miembros definido más adelante (cada uno de dichos
cicloalcano, cicloalqueno y anillo heterocíclico de forma opcional
se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha definido más adelante y del Grupo
sustituyente \beta definido más adelante, y dichos anillos de
forma opcional se pueden fusionar con un anillo de arilo definido
más adelante que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha
definido más adelante, o un anillo de heteroarilo que de forma
opcional se puede sustituir por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha definido más
adelante);
R^{7} representa un grupo alquilo pequeño
definido más adelante;
Z representa dos átomos de hidrógeno o un átomo
de oxígeno; y
n representa 0, 1 o 2;
o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente
aceptable;
el Grupo sustituyente \alpha consiste en átomos
de halógeno, grupos alquilo pequeños definidos más adelante, grupos
alquilo pequeños halogenados que incluyen un grupo alquilo pequeño
definido más adelante sustituido por uno o más átomos de halógeno,
grupos alcóxido pequeños definidos más adelante, grupos
alcoxicarbonilo pequeños que incluyen un grupo carbonilo sustituido
por un grupo alcóxido definido más adelante, grupos carboxilo,
grupos hidróxido, grupos acilo alifáticos pequeños definidos más
adelante, grupos acilamino alifáticos pequeños que incluyen un grupo
amino sustituido por un grupo acilo alifático pequeño definido
anteriormente, grupos amino, y grupos ciano;
el Grupo sustituyente \beta consiste de grupos
oxo y grupos tiol,
y como sustituyentes sobre un átomo de nitrógeno
presente en dicho grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros en
las definiciones de sustituyentes R^{1} y R^{4}, grupos alquilo
pequeños definidos más adelante, grupos arilo definidos más adelante
y grupos aralquilo definidos más adelante, en los que dichos grupos
alquilo, arilo y aralquilo de forma opcional se pueden sustituir por
un sustituyente que se selecciona del Grupo sustituyente \alpha
definido anteriormente, grupos alcansulfonilo pequeños que incluyen
un grupo sulfonilo que se sustituye por un grupo alquilo pequeño
definido más adelante y grupos acilo definidos más adelante;
los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7
miembros referidos en la definición de los sustituyentes R^{1} y
R^{4} son grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros
que contengan de 1 a 3 átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o
átomos de nitrógeno, preferentemente un grupo heterocíclico no
aromático de 5 a 6 miembros que contenga de 1 a 3 átomos de azufre,
oxígeno y/o nitrógeno;
los grupos arilo referidos en la definición de
los sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} y en la
definición del Grupo sustituyente \beta son grupos hidrocarburo
aromáticos de (C_{5}-C_{14}) que de forma
opcional se pueden fusionar con un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{10});
los grupos heteroarilo referidos en la definición
de los sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son grupos
heteroarilo de 5 a 7 miembros que contengan de 1 a 3 átomos de
azufre, oxígeno y/o nitrógeno que de forma opcional se puede
fusionar con otro sistema anillo;
los grupos alquilo pequeños referidos en la
definición de los sustituyentes R^{5}, R^{6} y R^{7} y en la
definición de los Grupos sustituyentes \alpha y \beta, como los
motivos alquilo pequeños de los grupos alquilo acilamino pequeños y
de los grupos alquilo pequeños hidróxidos en la definición de
R^{5}, como el sustituyente opcional de alquilo pequeño en el
átomo de nitrógeno de los grupos acilamino en la definición del
sustituyente R^{5} y como el motivo alquilo pequeño de los grupos
alcansulfonilo pequeños en la definición del Grupo sustituyente
\beta son grupos alquilo de (C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados;
los anillos de arilo que de forma opcional se
pueden fusionar con los grupos cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) sustituidos de forma opcional y
con los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros
sustituidos de forma opcional en la definición de los sustituyentes
R^{1} y R^{4} y los anillos de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8}), los anillos de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8}) y los anillos heterocíclicos
saturados de 5 a 8 miembros sustituidos de forma opcional en la
definición de los anillos obtenibles mediante la combinación de los
sustituyentes R^{4} y R^{5} y el átomo de carbono al que se
encuentran unidos son anillos de hidrocarburo aromático de
C_{6}-C_{14};
los anillos de heteroarilo que de forma opcional
se pueden fusionar con los grupos cicloalquilo de
(C_{3}-C_{7}) sustituidos de forma opcional y
con los grupos heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros
sustituidos de forma opcional en la definición de los sustituyentes
R^{1} y R^{4} y los anillos de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8}), los anillos de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8}) y los anillos heterocíclicos
saturados de 5 a 8 miembros sustituidos de forma opcional en la
definición de los anillos obtenibles mediante la combinación de los
sustituyentes R^{4} y R^{5} y el átomo de carbono al que se
encuentran unidos son anillos de heteroarilo de 5 a 7 miembros que
contengan de 1 a 3 átomos de azufre, de oxígeno y/o de
nitrógeno;
los grupos acilo referidos en la definición del
Grupo sustituyente \beta y los motivos acilo de los grupos
acilamino y de los grupos alquilo acilamino pequeños sustituidos de
forma opcional en la definición del sustituyente R^{5} se
seleccionan del grupo que consta de grupos alquilcarbonilo, grupos
alquilcarbonilo halogenados, grupos alcoxialquilcarbonilo pequeños,
grupos alquilcarbonilo no saturados, grupos arilcarbonilos, grupos
arilcarbonilos halogenados, grupos arilcarbonilo alquilados
pequeños, grupos arilcarbonilo nitrados, grupos arilcarbonilo
alcoxicarbonilados pequeños, grupos alcoxicarbonilo pequeños, grupos
alcoxicarbonilo pequeños sustituidos por átomos de halógeno o con un
grupo tri(alquilo pequeño)sililo, grupos
alquenilcarbonilo, grupos aralquilcarbonilo en los cuales el motivo
arilo de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 grupos
alcóxidos pequeños o nitro, grupos alcansulfonilo pequeños, grupos
alcansulfonilo pequeños fluorinados y grupos arilsulfonilo;
los grupos aralquilo referidos en la definición
del Grupo sustituyente \beta, como el sustituyente opcional sobre
el átomo de oxígeno del grupo alquilo pequeño hidróxido en la
definición del sustituyente R^{5} consisten en un grupo alquilo
pequeño como se define anteriormente que se sustituye por un grupo
arilo como se define anteriormente.
los grupos alcóxido pequeños referidos en la
definición de los sustituyentes R^{5} y R^{6} y del Grupo
sustituyente \alpha, como el motivo alcóxido de los grupos
alcoxicarbonilo pequeños en la definición del Grupo sustituyente
\alpha son grupos alquilo pequeños como se define anteriormente
que se encuentran unidos a un átomo de oxígeno;
los anillos heterocíclicos saturados de 5 a 8
miembros referidos en la definición de los anillos obtenibles
mediante la combinación de los sustituyentes R^{4} y R^{5} y el
átomo de carbono al que se encuentran unidos son anillos
heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros que contengan de 1 a 3
átomos de azufre, de oxígeno y/o de nitrógeno;
los grupos acilo alifáticos pequeños referidos en
la definición del Grupo sustituyente \alpha, como el motivo acilo
alifático pequeño de los grupos acilamino alifáticos pequeños en la
definición del Grupo sustituyente \alpha son grupos acilo
alifáticos pequeños de C_{2}-C_{7};
los grupos alquilo halógenos pequeños referidos
en la definición del Grupo sustituyente \alpha son grupos alquilo
pequeños como se define anteriormente que se sustituyen por 1 o más
átomos de halógeno; y
los residuos de amina referidos en la definición
del sustituyente R^{6} se seleccionan del grupo que consta de
grupos amino, grupos amino sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo
pequeños como se define anteriormente, grupos amino sustituidos por
1 o 2 grupos cicloalquilo de (C_{5}-C_{7}),
residuos de amina cíclicos saturados, grupos arilamino que de forma
opcional se pueden sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un
grupo alquilo pequeño como se define anteriormente, grupos
aralquilamino que de forma opcional se pueden sustituir sobre el
átomo de nitrógeno con un grupo alquilo pequeño como se define
anteriormente, y grupos heteroarilamino que de forma opcional se
pueden sustituir sobre el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo
pequeño como se define anteriormente.
2. Un compuesto tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}), grupo heterocíclico saturado de 5
a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de
5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, dónde R^{1} es un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado
de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta, o su
sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, dónde R^{2} es
un grupo arilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha, o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, dónde R^{2} es
un grupo arilo sustituido por de 1 a 3 átomos de halógeno, o su sal,
éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un
grupo metileno o un grupo carbonilo, o su sal, éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un
grupo carbonilo y Z son dos átomos de hidrógeno; o A es un grupo
metileno y Z es un átomo de oxígeno, o su sal, éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, dónde A es un
grupo carbonilo, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, dónde B es un
enlace simple, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente
aceptable.
10. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, dónde D es un
átomo de oxígeno, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, dónde G es un
grupo alquileno de (C_{1}-C_{4}), o su sal,
éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, dónde G es un
grupo alquileno de (C_{2}-C_{3}), o su sal,
éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, dónde R^{3} es
un grupo heteroarilo, o un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha, o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde L es un
grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})-, o su sal,
éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y
R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos,
forman un anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{8}), un anillo de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{8}), o un anillo heterocíclico
saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos anillos de
cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma
opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de
arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha), o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y
R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos,
forman un anillo de cicloalcano de
(C_{5}-C_{6}), un anillo de cicloalqueno de
(C_{5}-C_{6}), o un anillo heterocíclico
saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos anillos de
cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de forma
opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de
arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha), o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, dónde R^{4} y
R^{5}, junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos,
forman un anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un
anillo de tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido,
un anillo de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina
(cualquiera de estos anillos de forma opcional se puede sustituir
por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha y del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se
puede fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un
anillo de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de
heteroarilo sustituido por de 1 o 3 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha), o su sal, éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, dónde z son dos
átomos de hidrógeno, o su sal, éster u otro derivado
farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, dónde n es 0 o
1, o su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto tal y como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 18, dónde n es 1, o
su sal, éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado
de 5 a 6 miembros, un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}) sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta, o un grupo heterocíclico saturado de
5 a 6 miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta;
R^{2} es un grupo arilo, o un grupo arilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de
(C_{1}-C_{4});
L es un grupo de fórmula
-C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{8}), un
anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{8}), o un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros (cualquiera de estos
anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de
forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta y de forma opcional se pueden fusionar con un anillo de
arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u
otro derivado.
22. Un compuesto tal y como se define en la
reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado
de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta;
R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
átomos de halógeno;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de
(C_{2}-C_{3});
L es un grupo de fórmula
-C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de cicloalcano de (C_{5}-C_{6}), un
anillo de cicloalqueno de (C_{5}-C_{6}), o un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros (cualquiera de estos
anillos de cicloalcano, de cicloalqueno o heterocíclico saturado de
forma opcional se puede sustituir por 1 o 2 sustituyentes que se
seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente
\beta y de forma opcional se puede fusionar con un anillo de
arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de arilo sustituido por
de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha o un anillo de heteroarilo sustituido por de 1 a 3
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente
\alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u
otro derivado.
23. Un compuesto tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, donde:
R^{1} es un grupo cicloalquilo de
(C_{3}-C_{6}), un grupo heterocíclico saturado
de 5 a 6 miembros, o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del
Grupo sustituyente \alpha y del Grupo sustituyente \beta;
R^{2} es un grupo arilo sustituido por de 1 a 3
átomos de halógeno;
A es un grupo carbonilo;
B es un enlace simple;
D es un átomo de oxígeno;
G es un grupo alquileno de
(C_{2}-C_{3});
L es un grupo de fórmula
-C(R^{4})(R^{5})-, donde R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de carbono al que se encuentran unidos, forman un
anillo de ciclopentano, un anillo de ciclopenteno, un anillo de
tetrahidrotiofeno, un anillo de tetrahidrotiofensulfóxido, un anillo
de tetrahidrotiofensulfona o un anillo de piperidina (cualquiera de
estos anillos de forma opcional se puede sustituir por 1 o 2
sustituyentes que se seleccionan del Grupo sustituyente \alpha y
del Grupo sustituyente \beta y de forma opcional se pueden
fusionar con un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo
de arilo sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan
del Grupo sustituyente \alpha o un anillo de heteroarilo
sustituido por de 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del Grupo
sustituyente \alpha);
z son dos átomos de hidrógeno; y
n es 0 o 1;
o su sal farmacéuticamente aceptable, éster u
otro derivado.
24. Un compuesto tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, dónde el compuesto se selecciona del grupo que
consta de los siguientes compuestos, y sus sales, ésteres u otros
derivados farmacéuticamente aceptables:
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
\newpage
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
(2S)-óxido de
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[benzo[c]tiofen-1(3H),4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclobutancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-difluorofenil)-4-(ciclohexancarbonil)morfolin-2-il]etil}espiro[((2S)-hidroxi)indan-1,4'-piperidina],
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopropancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida,
y
1-{2-[(2R)-(3,4-diclorofenil)-4-(ciclopentancarbonil)morfolin-2-il]etil}-4-(2-piridil)piperidina-4-carboxamida.
25. Un medicamento que contiene un compuesto tal
y como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1
a la 24, o su sal, éster u otro derivado farmacológicamente
aceptable como ingrediente activo.
26. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para el asma y/o
bronquitis.
27. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para la rinitis.
28. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades
alérgicas.
29. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para la incontinencia
urinaria.
30. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades
respiratorias.
31. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para las enfermedades
del sistema nervioso central.
32. El uso de un compuesto tal y como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o su
sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable para
fabricar un agente preventivo o terapéutico para la enfermedad del
intestino inflamatorio.
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