NO317979B1 - Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler - Google Patents

Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO317979B1
NO317979B1 NO20003630A NO20003630A NO317979B1 NO 317979 B1 NO317979 B1 NO 317979B1 NO 20003630 A NO20003630 A NO 20003630A NO 20003630 A NO20003630 A NO 20003630A NO 317979 B1 NO317979 B1 NO 317979B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acceptable salt
pharmacologically acceptable
compound according
denotes
ester
Prior art date
Application number
NO20003630A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003630D0 (no
NO20003630L (no
Inventor
Takahide Nishi
Takeshi Yamaguchi
Katsuyoshi Nakajima
Yukiko Iio
Toshiyasu Takemoto
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO20003630D0 publication Critical patent/NO20003630D0/no
Publication of NO20003630L publication Critical patent/NO20003630L/no
Publication of NO317979B1 publication Critical patent/NO317979B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye spiropiperidinderivater som utviser antagonistisk virkning overfor tachykininreseptorer (NKlfNK2og NK3) , medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Det er allerede kjent at NKi-reseptorer, NK2-reseptorer og NK3-reseptorer virker som tachykininreseptorer. Et utall av forbindelser er kjent for å utvise antagonistisk virkning overfor én av disse reseptorer. Nylig har forbindelser som blokkerer så mange subtyper som mulig blant disse tre subtyper, tiltrukket seg stor oppmerksomhet for anvendelse i metoder for forhindring eller behandling av sykdommer fremkalt av tachykinin. Forbindelser som utviser antagonistisk virkning overfor både NKi- og NK2-reseptorer, er under under-søkelse .
Som en forbindelse som har antagonistisk aktivitet overfor både NKX- og NK2-reseptorer, er f.eks. forbindelse A vist nedenfor, beskrevet i EP-776893. Det er imidlertid ikke angitt at denne forbindelse utviser en antagonistisk aktivitet overfor NK3-reseptoren.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse som er kjennetegnet ved følgende formel (I):
hvori:
R<1>betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-C6-alkoksy- eller halogen-Ci-C6-alkyl-grupper; R<2>betegner en fenylgruppe som er substituert med 1 eller 2 fluor- eller kloratomer; A betegner en karbonylgruppe; B betegner en enkeltbinding; D betegner et oksygenatom; E betegner en Ci-4-alkylengruppe ;
hvori
G betegner en C5-a-sykloalkanring som er substituert med
en hydroksygruppe;
Ar betegner en fenylring; og
n betegner et helt tall på 1 eller 2;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
Blant disse er foretrukne forbindelser: forbindelser hvori R<1>betegner en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 grupper valgt fra halogen-Ci-Cg-alkylgrupper og Cj.-Cg-alkoksygrupper som definert i krav 1 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav,
forbindelser hvori E betegner en C2-3-alkylengruppe, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav,
forbindelser hvori G betegner en syklopentanring som er substituert med en hydroksygruppe, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav,
forbindelser hvori n betegner 2, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav,
forbindelser hvori
R<1>betegner en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra halogen-Ci-C6-al kyl -
grupper og Ci-C6-alkoksygrupper som definert i krav 1; R<2>, A og B er som definert i krav 1;
D betegner et oksygenatom;
E betegner en C2.3-alkylengruppe;
hvori G betegner en syklopentanring som er substituert med en
hydroksygruppe; og
n betegner 2;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
De mer foretrukne forbindelser er: 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl] etyl }spiro [(2-hydroksy)indan-1,4'-piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfolin-2-yl]etyl}spiro[(3-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,5-dimetoksy-benzoyl) morf olin-2-yl] etyl}spiro[(2-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,5-dimetoksy-benzoyl ) mor f ol in- 2 -yl] etyl} spiro [ (3-hydroksy)indan-1,4'-piperidin],
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
De mest foretrukne forbindelser er: l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfolin-2-yl]etyl}spiro[(2-hydroksy)indan-1,4 * - piperidin] og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morf olin-2 -yl] etyljspiro[(3-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], ;eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. ;En ny medisin ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse valgt fra enhver av forbindelsene beskrevet ovenfor, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller et annet derivat derav, og den kan anvendes i særdeleshet som et preventivt middel eller medisin for astma og/eller bronkitt, rhinitt, allergi og urininkontinens. ;Da forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne et salt, betegner "farmakologisk akseptable salter derav" et slikt salt. ;Foretrukne eksempler på saltet omfattende forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen og en syre, innbefatter uorganiske syresalter slik som hydrohalogensyresalter (f.eks. hydro-fluorid, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, etc.), nitrat, perklorat, sulfat, fosfat og lignende,- organiske syresalter slik som lavere alkansulfonat (f.eks. metansulfonat, tri-fluormetansulfonat, etansulfonat, etc), arylsulfonat (f.eks. benzensulfonat, p-toluensulfonat, etc), eddiksyre, eplesyre, fumarat, succinat, sitrat, tartrat, oksalat, maleat og lignende; og aminosyresalter slik som glysinsalter, lysinsalter, argininsalter, ornitinsalter, glutamat, aspartat og lignende; blant hvilke hydrohalogensyresalter og organiske syresalter er mer foretrukne, og hvor hydrohalogensyresalter er ytterligere mer foretrukne, og hvor hydrokloridet er mest foretrukket. ;Foretrukne eksempler på et salt sammensatt av en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen og en base, innbefatter på den annen side metallsalter, f.eks. salter av et alkalimetall slik som natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter, salter av et jordalkalimetall slik som kalsiumsalter og magnesium-salter, aluminiumsalter og jernsalter; aminsalter, f.eks. uorganiske salter slik som ammoniumsalter og organiske salter slik som t-oktylaminsalter, dibenzylaminsalter, morfolin-salter, glukosaminsalter, fenylglysinalkylestersalter, etylen-diaminsalter, N-metylglukaminsalter, guanidinsalter, dietyl-aminsalter, trietylaminsalter, disykloheksylaminsalter, N,N'-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanolaminsalter, N-benzylfenetylaminsalter, piperazin-salter, tetrametylammoniumsalter og tris(hydroksymetyl)amino-metansalter,■ aminosyresalter slik som glysinsalter, lysin salter, argininsalter, ornitinsalter, glutaminsyresalter og asparaginsyresalter. ;Da forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan omdannes til det tilsvarende kvaternære amin ved modifisering av nitrogenatomet av piperidinogruppen i molekylet med gruppen R<3>, er salter mellom en slik kationholdig forbindelse og et anion (det er ingen bestemt begrensning på anionet, forutsatt at det gjener som et anion, men eksempler innbefatter halogenatomer slik som et kloridion og et jodidion) også omfattet innen foreliggende oppfinnelse. ;I tillegg absorberer forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen vann og har adsorbert vann addert dertil, eller blir et hydrat når de tillates å stå i luften. Slike salter er omfattet innen foreliggende oppfinnelse. ;"Ester eller annet derivat derav" betyr en forbindelse hvori en funksjonell gruppe (f.eks. en hydroksygruppe, karboksygruppe eller aminogruppe) er modifisert med en beskyttende gruppe eller lignende, og som kan omdannes til en forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen etter at den er blitt administrert til et levende legeme. Det kan bestemmes hvorvidt en forbindelse er et slikt derivat ved administrering av dette til et forsøksdyr, slik som en rotte eller mus, ved intravenøs injeksjon, undersøkelse av kroppsvæsken fra dyret etter administrering, og påvisning av den opprinnelige forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. ;Da forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til den tilsvarende ester, betyr "ester" derav en slik ester. Eksempler på esteren innbefatter "estere av en hydroksylgruppe" og "estere av en karboksygruppe". Den betyr en ester hvis esterrest er en "konvensjonell beskyttende gruppe" eller en "beskyttende gruppe som kan spaltes in vivo ved en biologisk metode slik som hydrolyse". ;Den "konvensjonelle beskyttende gruppe" betyr en beskyttende gruppe som kan spaltes ved en kjemisk metode slik som hydrogenolyse, hydrolyse, elektrolyse eller fotolyse. ;Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et asymmetrisk karbonatom i molekylet derav, og stereoisomerer hvis asymmetriske karbonatom har R- eller S-konfigurasjonen, er til stede. Stereoisomerene og en blanding derav i ethvert forhold er også innbefattet innen foreliggende oppfinnelse. ;Måte for utførelse av oppfinnelsen ;Spiropiperidinderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved den nedenfor beskrevne metode. ;Metode A ; ; I det ovenfor beskrevne reaksjonsskjerna har ;R<1>,R<2>, A, B, D, E, M og n de samme betydninger som beskrevet ovenfor. ;Y' kan være enhver gruppe som er i stand til å bli eliminert som en nukleofil rest og er ikke spesifikt be-grenset. Foretrukne eksempler på slike grupper innbefatter halogenatomer slik som klor-, brom- og jodatomer; trihalo-metoksygrupper slik som triklormetoksygrupper; lavere alkansulfonyloksygrupper slik som metansulfonyloksy- og etan-sulfonyloksygrupper; (halogen-lavere alkan)sulfonyloksygrupper slik som trifluormetansulfonyloksy- og pentafluoretansulfonyl-oksygrupper; og arylsulfonyloksygrupper slik som benzensulfon-yloksy-, p-toluensulfonyloksy- og p-nitrobenzensulfonyloksy-grupper, blant hvilke halogenatomer og lavere alkansulfonyloksygrupper er ytterligere mer foretrukket. ;Trinn Al er et trinn for fremstilling av forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning av forbindelse (II) med forbindelse (III) i et løsningsmiddel i nærvær av en base. ;Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i det minste i en viss grad. Foretrukne eksempler innbefatter alifatiske hydrokarboner slik som heksan, heptan, ligroin og petroleumseter; aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; estere slik som etyl-formiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat og dietylkar-bonat; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter; ketoner slik som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, isoforon og sykloheksanon; nitroforbindelser slik som nitro-etan og nitrobenzen; nitriler slik som acetonitril og iso-butylonitril; amider slik som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, N-metylpyrrolidinon og heksametylfosforsyretriamid; og sulfoksider slik som di-metylsulfoksid og sulfolan, blant hvilke amidene, eterne og nitrilene er mer foretrukne, og amidene er mest foretrukne. ;Det er ingen bestemt begrensning på arten av den base som skal anvendes, forutsatt at den anvendes i vanlige reaksjoner. Foretrukne eksempler innbefatter kombinasjoner av et metalljodid (f.eks. kaliumjodid) og en uorganisk base slik som et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkar-bonat eller litiumkarbonat), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat), et alkalimetallhydrid (f.eks. litium-hydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid), et alkalimetall-hydroksid (f.eks. natriumhydroksid, kaliumhydroksid, barium-hydroksid eller litiumhydroksid) eller et alkalimetallfluorid (f.eks. natriumfluorid eller kaliumfluorid); eller en organisk base slik som N-metylmorfolin, trietylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, disykloheksylamin, N-metylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, 2,6-di(t-butyl)-4-metylpyridin, kinolin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diaza-bisyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) og l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), blant hvilke kombinasjonen av et metalljodid og en uorganisk base er mer foretrukket, og hvor kombinasjonen av et metalljodid og et alkalimetallhydrogenkarbonat er mest foretrukket. ;Området for reaksjonstemperaturen er fra 0 til ;150 °C, fortrinnsvis fra 20 til 120 °C. ;Selv ora reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av reak-sjonstemperatur og arten av utgangsmaterialene, reaksjonsrea-gensene og det løsningsmiddel som anvendes, er området vanligvis fra 30 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 12 timer. ;En forbindelse av formel (I) hvori et karbonatom som er et ringatom av gruppe G og som ikke er tilstøtende til piperidinringen, har en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende ketonderivat som fremstilles i henhold til den ovenfor beskrevne metode A. ;Det er ingen bestemt begrensning på arten av det løsningsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og at det kan oppløse utgangsmaterialene i det minste i en viss grad. Foretrukne eksempler innbefatter alkoholer slik som metanol og etanol; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen og diklorbenzen; og etere slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dietylenglykoldimetyleter, blant hvilke alkoholene er foretrukne, og etanol er mest foretrukket . ;Det er ingen spesiell begrensning på det reduksjonsmiddel som skal anvendes, forutsatt at det er vanlig anvendt som reduksjonsmiddel. Foretrukne eksempler innbefatter hydrid-reagenser slik som alkalimetallborhydrider (f.eks. natriumborhydrid eller litiumborhydrid), aluminiumhydridforbindelser (f.eks. litiumaluminiumhydrid eller litiumtrietoksyaluminium-hydrid), natriumtellurhydrid, og organiske aluminiumhydrid-reduksjonsmidler [f.eks. diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-di(metoksyetoksy)aluminiumdihydrid], blant hvilke alkalimetallborhydrider og organiske aluminiumhydridreduk-sjonsmidler er mer foretrukne, og hvor alkalimetallbor-hydridene er mest foretrukket. ;Området for reaksjonstemperaturen er fra -78 til ;50 °C, fortrinnsvis -20 til 20 °C. ;Reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av reaksjonstemperaturen, arten av utgangsmaterialer, reaksjonsreagenser og løsningsmiddel som anvendes. Området er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 2 timer. ;Etter fullførelse av de respektive reaksjoner kan forbindelsene fremstilt ved de respektive reaksjoner, opp-samles fra reaksjonsblåndingen ved en konvensjonell fremgangsmåte . ;Eksempelvis nøytraliseres reaksjonsblandingen hen-siktsmessig, og etter at uløselig materiale, hvis slikt er til stede, er blitt fjernet ved filtrering, tilsettes et vann-ublandbart, organisk løsningsmiddel (f.eks. etylacetat). Etter vasking med vann og lignende separeres det organiske lag inneholdende den ønskede forbindelse og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og lignende. Løsningsmidlet destilleres deretter fra under dannelse av den ønskede forbindelse. ;Den resulterende ønskede forbindelse kan, om ønsket, isoleres og renses ved anvendelse av konvensjonelle prosedyrer slik som omkrystallisering og reutfelling, eller ved prosedyrer som konvensjonelt anvendes for isolering og rensing av organiske forbindelser, f.eks. en adsorpsjonskolonnekromato-grafiprosess under anvendelse av en bærer slik som silikagel, alumina eller magnesium-silikagel, "Florisil"; en fremgangsmåte under anvendelse av en syntetisk adsorbent, f.eks. fordelingskolonnekromatografi under anvendelse av "Sephadex LH-20" (fremstilt av Pharmacia Co.), "Amberlite XAD-11" ;(fremstilt av Rohm & Haas Co.), "Diaion HP-20" (fremstilt av Mitsubishi Kasei Co., Ltd.); en fremgangsmåte under anvendelse av ionebytterkromatografi; eller en normal/reversert fase-væskekromatografiprosess (væskekromatografi med høy ytelse) under anvendelse av silikagel eller alkylert silikagel; eller i kombinasjon under anvendelse av et egnet elueringsmiddel. ;Leilighetsvis er utgangsmaterialene kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles lett ved en kjent metode. Eksempelvis kan forbindelsen av formel (II) fremstilles ved den metode som er beskrevet i EP-776893 og lignende, mens forbindelsen av formel (III) kan fremstilles under anvendelse av metoder velkjente innen faget. Se f.eks. US patentskrift 5 578 593 og lignende. ;De nye spiropiperidinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse utviser glimrende antagonisme overfor tachykinin, glimrende antagonistisk aktivitet overfor NKi-, NK2- og NK3-reseptorer, glimrende oral absorpsjon og lav toksisitet slik at de er anvendbare som et medikament. Eksempler på sykdommer for hvilke medikamentet er anvendbart som et preventivt middel eller medisin, innbefatter sykdommer på sentralnervesystemet slik som angst, depresjon, psykose og schizofreni; søvnapné-syndrom; neurodegenerative sykdommer slik som demens av AIDS, Alzheimers senil demens, Alzheimers sykdom, Downs syndrom, demyelinerende sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, neuropati, perifer neuropati og neuralgi; respirasjonssykdommer slik som kronisk obstruktive lungesykdommer, bronkitt, pneumonia, bronkokonstriksjon, astma og hoste; inflammatoriske sykdommer slik som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), psoriasis, fibrositt, artrosteitt, osteoartritt og reumatoid artritt; allergiske sykdommer slik rhinitt og eksem; hypersensibili-tetssykdommer slik som hypersensibilitet overfor vin; oftal-mologiske sykdommer slik som konjunktivitt, vernal konjunktivitt, vernal katarr, destruksjon av blod-vannvæskebarriæren forårsaket av forskjellige inflammatoriske øyesykdommer, for-høyet intraokulart trykk og miose; hudsykdommer slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og annnen eksematoid dermatitt; avhengighet slik som alkoholavhengighet; somatiske sykdommer forårsaket av stress; sympatetisk refleksdystrofi slik som hånd- og skuldersyndrom; dystymi; uønskede immunreaksjoner innbefattende avstøtning av trans-plantater, sykdommer relatert til immunopotensering innbefattende systemisk lupus erythematosus eller immunounder-trykkelse; fordøyelsessykdommer innbefattende sykdommer forårsaket av unormaliteter i nerver som regulerer organene, kolitt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom; emesis innbefattende emesis fremkalt av ugunstige effekter ved røntgenbestråling og kjemoterapi, gifter, toksiner, graviditet, vestibulare sykdommer, postoperativ sykdom, gastrointestinal okklusjon, redusert gastrointestinal bevegelse, visceral smerte, migrene, forøkt intrakranialt trykk, redusert intrakranialt trykk eller administrering av forskjellige legemidler; urinblærefunksjons-sykdom slik som cystitt og urininkontinens; eosinofili forårsaket av kollagensykdommer, scleriasis eller Fasciola hepa-tica-infeksjon; sykdommer forårsaket av unormal blodstrømning på grunn av vasodilatering eller vasokonstriksjon slik som angina pectoris, migrene og Reynauds sykdom; og smerte slik som migrene, hodepine og tannpine. ;Forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller administreres parenter-alt, f.eks. i form av injeksjonspreparater eller stikkpiller. Disse preparater kan fremstilles under anvendelse av additiver slik som eksipienser [f.eks. sukkerderivater slik som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sorbitol; stivelsesderivater slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse, dekstrin eller karboksymetylstiveIse; cellulosederivater slik som krystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium eller indre tverrbundet kar-boksymetylcellulosenatrium; gummi arabicum, dekstran; organiske eksipienser slik som pullulan; silikatderivater slik som lett vannfri silisiumsyre, syntetisk aluminiumsilikat eller magnesiumaluminatmetasilikat; fosfater slik som kalsiumfosfat; karbonater slik som kalsiumkarbonat; uorganiske eksipienser slik som sulfater (f.eks. kalsiumsulfat)]; smøremidler [f.eks. metallstearater slik som stearinsyre, kalsiumstearat og mag-ne siums tear at,- talkum; kolloidalt silika; vokser slik som bigummi og spermacett; borsyre; adipinsyre; sulfater slik som natriumsulfat; glykol; fumarByre; natriumbenzoat; DL-leucin; fettsyrenatriumsalt; laurylsulfater slik som natriumlauryl-sulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer slik som vannfri silisiumsyre, og silikathydrat; og de ovenfor angitte stivelsesderivater]; bindemidler [f.eks. polyvinylpyrrolidon, macrogol og de samme forbindelser som de av de ovenfor angitte eksipienser]; oppbrytende midler [f.eks. de samme forbindelser som de av de ovenfor angitte eksipienser og kjemisk modifi-serte stivelsescelluloser slik som croscarmellosenatrium, karboksymetylstivelsenatrium og tverrbundet polyvinylpyrrolidon] ; stabilisatorer [f.eks. paraoksybenzoater slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletylalkohol; benzalkoniumklorid; fenoler slik som fenol og cresol; thimerosal; dehydroeddiksyre; og sorbinsyre]; korrigeringsmidler [f.eks. normalt anvendte søtningsmidler, surgjøringsmidler og parfymer]; og fortynn-ingsmidler i henhold til en i og for seg kjent fremgangsmåte. ;Dosen varierer avhengig av strengheten av sykdommen, alderen, administreringsruten og lignende. Når det eksempelvis gjelder oral administrering, er det fordelaktig at forbindelsen ifølge oppfinnelsen administreres én til flere ganger pr. dag med en dose på fra 0,01 mg/kg kroppsvekt (0,1 mg/kg kroppsvekt, nedre grense) til 100 mg/kg kroppsvekt (50 mg/kg kroppsvekt, øvre grense) i henhold til strengheten av sykdommen. Når det gjelder intravenøs administrering, er det fordelaktig at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres én til flere ganger pr. dag med en dose på ;0,01 mg/kg kroppsvekt (0,05 mg/kg kroppsvekt, nedre grense) til 100 mg/kg kroppsvekt (50 mg/kg kroppsvekt, øvre grense) i henhold til strengheten av sykdommen. ;Beste måte for utførelse av oppfinnelsen ;Foreliggende oppfinnelse beskrives mer i detalj under henvisning til de etterfølgende eksempler, formuleringseks-empler og testeksempler. ;Eksempler ;Eksempel 1 ;l-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-lin- 2- yl] etyl} spiro[( 2- hydroksy) indan- 1, 41- piperidin] ;(Den nedenfor beskrevne forbindelse nr. 138) ;I 4 ml vannfritt dimetylformamid ble det suspendert 200 mg (0,37 rnmol) 2-[ (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat, 96 mg ;(0,40 rnmol) spiro[(2-hydroksy)indan-1,4'-piperidin]hydroklorid erholdt i referanseeksempel 3, 92 mg (1,10 rnmol) natriumbikarbonat og 91 mg (0,55 rnmol) kaliumjodid, etterfulgt av oppvarming til 80 °C i 8 timer under en nitrogenatmosfære. Vann ble ;tilsatt til reaksjonsblåndingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende middel; metylen- ;klorid:metanol = 10:1), hvorved 175 mg (73%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller. ;[cc]D<25>+11,8° (c=0,56, kloroform). ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,16-7,67 (7H, m), 6,52 (2H, s), 4,40 (1H, s), 3,85 (9H, s), 3,37-4,04 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J=16,7, 5,3Hz), 2,82 (1H, d, J=16,7Hz), 2,62-2,88 (2H, m) , 1,49-2,40 (10H, m) ;Infrarødt absorpsjonsspektrum vmaks. cm"<1>(KBr) : ;3432, 2934, 1634, 1584 ;Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 655 ((M+H)<+>) Elementæranalyse (% basert på C35H4qN2O6Cl2-0, 5 H20) ;Beregnet: C 63,25 H 6,22 N 4,21 Cl 10,67 ;Funnet: C 63,24 H 6,37 N 4,14 Cl 10,41. ;Eksempel 2 ;l-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-{ 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-lin- 2- yl] etyl} spiro[( 3- hydroksy) indan- 1, 41- piperidin] ;(Den nedenfor beskrevne forbindelse nr. 106) ;Eksempel 2a ;1- f2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-lin- 2- yl] etyl) spiro[( 3- indanon)- 1, 4'- piperidin] ;I 4 ml vannfritt dimetylformamid ble det suspendert 200 mg (0,37 rnmol) 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morf olin-2-yl] etanol -metansulfonat , 95 mg (0,40 rnmol) spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin]hydroklorid erholdt i referanseeksempel 5, 92 mg (1,10 rnmol) natriumbikarbonat og 91 mg (0,55 rnmol) kaliumjodid, etterfulgt av oppvarming til 80 °C i 8 timer under en nitrogenatmosfære. Vann ble tilsatt til reaksjonsblåndingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende middel; metylenklorid:metanol = 10:1), hvorved 167 mg (70%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller. ;[a]D<25>+4,3° (c=0,53, kloroform) ;Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,29-7,78 (7H, m) , 6,49 (2H, s), 3,85 (9H, s), 3,30-3,92 (6H, ;m), 2,74-2,96 (2H, m), 2,52 {2H, s), 1,93-2,30 (8H, m), 1,47-1,50 (2H, m). ;Infrarødt absorpsjonsspektrum v^s. cm<*1>(KBr) :
3416, 2933, 1714, 1637, 1603
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 653 {(M+H)<+>) Elementæranalyse (% basert på C35H3BN2O6Cl2-0,5 H20)
Beregnet: C 63,44 H 5,93 N 4,22 Cl 10,70
Funnet: C 63,63 H 6,20 N 4,11 Cl 10,26.
Eksempel 2b
l-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-lin- 2- yl] etyljspiro[( 3- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
I 1 ml etanol ble det oppløst 24 mg (0,62 rnmol) natriumborhydrid. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 1 ml etanolløsning av 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfolin-2-yl]etyl}spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin] (100 mg (0,16 rnmol)) som var blitt fremstilt i eksempel 2a, under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikageltynnsjiktskromatografi (fremkallende middel; metylenklorid:metanol = 10:1), hvorved 80 mg (78%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller.
[<x]D<25>+8,3° (c=0,52, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,19-7,69 (7H, m), 6,50 (2H, s), 5,23 (1H, t, J=5,9Hz), 3,85 (9H, s), 3,41-4,02 (6H, m) , 2,78-2,89 (2H, m), 1,37-2,45 (12H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum vmaks. cm"<1>(KBr) :
3424, 2928, 1634, 1584
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 654 (M<+>)
Elementæranalyse (% basert på C35H4oN206Cl2-0,5 H20)
Beregnet: C 63,25 H 6,22 N 4,21 Cl 10,67
Funnet: C 63,62 H 6,35 N 4,05 Cl 10,22.
Eksempel 3
1-{2 -[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-1in- 2- yl] etyl} spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
(Den nedenfor beskrevne forbindelse nr. 138)
I 6,0 ml dimetylacetamid ble det suspendert 300 mg (0,547 rnmol) 2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl]etanol-metansulfonat, 144 mg
(0,602 rnmol) spiro[{(2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin]hydroklorid erholdt i referanseeksempel 7, 138 mg (1,64 rnmol) natriumbikarbonat og 136 mg (0,821 rnmol) natriumjodid, etterfulgt av oppvarming til 80 °C i 8 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (silikagel; 15 g, elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 1:1 1:3, metylenklorid:metanol = 50:1 -> 20:1), hvorved 297 mg (utbytte: 83%) av l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfolin-2-yl]etyljspiro [ ((2S)-hydroksy)-indan-1,4<1->piperidin] ble erholdt som hvite krystaller. Smeltepunkt: 121 °C
[a]D2<5>+23,6° (c=0,96, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 7,67-7,16 (7H, m), 6,52 (2H, br.s), 4,40 (1H, br.s), 3,85 (9H, s), 4,04-3,37 (6H, m), 3,27 (1H, dd, J=16,7Hz, 5,3Hz), 2,82 (1H, d, J=16,7Hz), 2,88-2,62 (2H, m), 2,40-1,49 (10H, m) Infrarødt absorpsjonsspektrum v,^... cm"<1>(KBr) : 3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330, 1237, 1128 Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 655 ([M+H]<+>) Elementæranalyse (% basert på C35H40CI2N2CVH2O)
Beregnet: C 62,41 H 6,29 N 4,16 Cl 10,53
Funnet: C 62,33 H 6,27 N 3,90 Cl 10,49.
Eksempel 4
1-{ 2-[( 2R)-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksybenzoyl) morfo-lin- 2- yl] etyl} spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] hydroklorid
(Den nedenfor beskrevne forbindelse nr. 138-hydroklorid)
I 3,0 ml etanol ble det oppløst 297 mg (0,453 mmol) l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfo-lin-2-yl]etyl}spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin] erholdt i eksempel 3. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,57 ml 4 N hydrogenklorid - 1,4-dioksanløsning under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Etter at løsningsmidlet var destillert fra under redusert trykk, ble residuet vasket med eter, hvorved 304 mg (utbytte: 97%) av 1-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)morfo-lin-2 -yl] etyl}spiro [ ((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin]hydroklorid ble erholdt som hvite krystaller.
Smeltepunkt: 169 °C
[a]D2<4>+30, 5° (c=l,0, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 10,78 (1H, m), 7,88-7,32 (3H, m), 7,27-7,06 (4H, m), 6,76-6,61 (2H, m) , 4,93-4,92 (1H, m) , 4,39-4,38 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,70 (3H, s), 4,22-2,58 (15H, ra), 2,41-1,18 (4H, m), 1,69-1,48
(1H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^a.cm"<1>(KBr) :
3360, 2937, 2561, 1635, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1127 Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 655 ([M+H]<+>fri form) Elementæranalyse (% basert på C35H4oCl2N206-l/2 H20)
Beregnet: C 59,96 H 5,89 N 4,00 Cl 15,17
Funnet: C 59,94 H 5,81 N 3, 94 Cl 15,22.
Referanseeksempler
Foreliggende oppfinnelse beskrives i det etterfølg-ende under henvisning til referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
N- t- butoksykarbonyl- spiro( lH- inden- 1, 4'- piperidin)
I 60 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 11,6 g (0,10 mol) inden, etterfulgt av gradvis dråpevis tilsetning av 200 ml (0,20 mol) litiurabistrimetylsilylaraid (en 1,0 M tetrahydrofuranløsning) i 1 time under isavkjøling. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ble 50 ml av en tetrahydrofuranløsning av 24,2 g (0,10 mol) N-t-butoksykarbonyl-bis(2-kloretyl)amin dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 20 minutter. Den resulterende blanding ble ytterligere omrørt i 2 timer under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 97,3), hvorved 21,3 g (89%>) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller.
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,21-7,41 (4H, m), 6,85 (1H, d, J=5,7Hz), 6,79 (1H, d, J=5,7Hz), 4,11-4,28 (2H, m), 3,07-3,23 (2H, m), 2,01 (2H, dt, J=12,8, 4,5Hz), 1,51 (9H, s), 1,47-1,50 (2H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum Vmaks. cm"<1>(KBr) :
2965, 1680, 1425, 1365, 1245, 1165
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 285 (M+) .
Referanseeksempel 2
N- t- butoksykarbonyl- spiro[( 2- hydroksy) indan- 1, 41- piperidin] og N- t- butoksykarbonyl- spiro[( 3- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
I 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ble det oppløst 10,0 g (35,0 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro(IH-inden-l,41 - piperidin) fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 1, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 52,5 ml (52,5 mmol) boran-tetrahydrofurankompleks (en 1,0 M tetrahydrofuranløsning) i 1,5 time under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling og deretter i 4 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling ble 5 ml etanol tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i ytterligere 5 minutter ble 13 ml av en 6 N vandig løsning av natriumhydroksid dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 20 minutter. 13,0 ml 30% vandig hydrogenperoksid ble deretter dråpevis tilsatt i 25 minutter, etterfulgt av omrøring i 20 minutter under isavkjøling og 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, etterfulgt av eks-traksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet NaCl-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 70:30 - 60:40), hvorved 5,83 g (55%) av N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] ble erholdt som en ikke-polar substans og 4,20 g (40%) N-t-butoksykarbonyl- spiro[(3-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin] som en polar substans, hver som hvite krystaller.
N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,20-7,29 (4H, m) , 4,48-4,52 (1H, m), 3,96 (2H, brs), 3,32 (1H, dd, J=16,7, 5,3Hz), 3,24 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J=16,7, 1,0Hz), 2,02-2,06 (1H, m), 1,84 (1H, m) , 1,52-1,65 (3H, m) , 1,49 (9H,S)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^b. cm"<1>(KBr) :
3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 303 (M+) .
N-t-butoksykarbonyl-spiro[(3-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,42 (1H, d, J=7,0Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=7,0Hz), 5,29 (1H, d, J=6,2Hz), 4,12 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,53 (1H, q, J=6,9Hz), 1,91-1,98 (2H, m), 1,72-1,80 (2H, m), 1,61-1,67 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,38-1,42 (1H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^s. cm"<1>(KBr) :
3605, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 303 (M+) .
Referanseeksempel 3
Spiro[( 2- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] hydroklorid
I 10 ml etanol ble det oppløst 2,51 g (8,27 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin] fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 10,0 ml (40,0 mmol) 4 N saltsyre/diok-sanløsning i 5 minutter under isavkjøling. Etter omrøring i 3 0 minutter under isavkjøling ble blandingen ytterligere om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra metanol/dietyleter, hvorved 1,64 g (83%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller.
Smeltepunkt: 250-251 °C
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 8,99 (2H, m), 7,13-7,22 (4H, m), 5,19 (1H, s), 4,38 (1H, s), 3,13-3,26 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J=16,5, 3,2Hz), 2,07 <1H, d, J=14,0Hz), 1,82-1,99 (2H, m), 1,60 (d, J=14,0Hz)
Infrarødt absorpsjonsspektrumVmaks. cm"<1>(KBr) :
3390, 2973, 2826, 1598
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 203 (M<+>) (fri form).
Referanseeksempel 4
N- butoksykarbonyl- spiro[( 3- indanon)- 1, 4'- piperidin]
I 40 ml metylenklorid ble det oppløst 2,00 g
(6,59 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(3-hydroksy)indan-1,41 - piperidin] fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 12,0 g pulverformede molekylsiler 4 Å og 2,84 g (13,2 mmol) pyridiniumklorkromat under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 30 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 80 ml dietyleter til reaksjonsblandingen ble den resulterende blanding filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 75:25), hvorved 1,98 g (99%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller. Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,75 (1H, d, J=8,0Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 7,49 (1H, d, J=8,0Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,0, 8,0Hz), 4,23 (2H, brs), 2,86 (2H, m), 2,64 (2H, s), 1,99 (2H, dt, J=13,2, 4,4Hz), 1,50-1,53
(11H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum vmakB. cm"<1>(CHC13) :
2980, 2940, 1710, 1685, 1430
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 3 01 (M+) .
Referanseeksempel 5
Spiro[( 3- indanon)- 1, 4'- piperidin] hydroklorid
I 20 ml etanol ble det oppløst 1,94 g (6,50 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(3-indanon)-1,4'-piperidin] fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 4, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 17,0 ml (65,0 mmol) 4 N hydrogenklorid/dioksan i 5 minutter under isavkjøling. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen ytterligere omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble destillert fra under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra metanol/dietyleter, hvorved 1,46 g (94%) av tittelforbindelsen ble erholdt som hvite krystaller.
Smeltepunkt: 227-228 °C
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 9,07 (2H, brs), 7,78 (1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,65 (1H, d, J=7,8Hz), 7,59 (1H, d, J=7,8Hz), 7,50 <1H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 3,34-3,37 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 2,76 (2H, s), 2,27 (2H, dt, J=13,8, 4,1Hz), 1,64-1,68 (2H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^ t- s. cm"<1>(KBr) :
3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 201 (M<+>) (fri form) .
Referanseeksempel 6
N- t- butoksykarbonyl- spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Til 0,42 ml (0,42 mmol) av en 1,0 M toluenløsning av (R)-2-metyl-CBS-oksaborolidin ble det tilsatt 8,3 ml av en tetrahydrofuranløsning av 2,5 g (8,30 mmol) N-t-butoksykarbonyl -spiro [ (2-indanon) -1 , 4 1 -piperidin] og 4,2 ml av en 1 M tetrahydrofuranløsning av boran-tetrahydrofurankompleks, hver i en hastighet på 1,0 ml/min. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av vann under isavkjøling. Etter ekstrahering av reaksjonsblandingen med etylacetat ble det organiske lag vasket med mettet NaCl-løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 1:1), hvorved 2,51 g (utbytte: 100%, optisk renhet: 89% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4<1->piperidin] ble erholdt som hvite krystaller.
De resulterende krystaller ble oppløst i 5,0 ml etylacetat under oppvarming i et vannbad. Etter tilsetning av 150 ml heksan fikk den resulterende blanding stå, hvorved 1,9 hvite krystaller ble erholdt. Den samme prosedyre ble gjentatt én gang, hvorved 1,52 g (utbytte: 61%, optisk renhet: 100% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] ble erholdt som hvite krystaller.
(Den optiske renhet av tittelforbindelsen ble bestemt ved å underkaste nitrobenzoylderivatet av tittelforbindelsen som ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 8, væskekromatografi med høy ytelse (HPLC)).
Smeltepunkt: 106 °C
[<x]D2<4>+50, 0° (c=l,0, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 7,28-7,18 (4H, rn), 4,50 (1H, dd, J=4,9, 1,9Hz), 4,07-3,83 (2H, m) , 3,32 (1H, dd, J=16,7Hz, 4,9Hz), 3,30-3,12 (2H, m), 2,86 (1H, dd, J=16,7Hz, 1,9Hz), 2,08-1,99 (1H, m) , 1,89-1,78 (1H, m), 1,49 (9H, s), 1,64-1,42 (2H, m)
Infrarødt absorpsjonsspektrumVmaks. cm"<1>(KBr) :
3349, 2934, 1698, 1425, 1367, 1168, 1162
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 304 {[M+Hj<+>) Elementæranalyse (% basert på CieH25N03)
Beregnet: C 71,26 H 8,31 N 4,62
Funnet: C 70,99 H 8,24 N 4,68.
Referanseeksempel 7
Spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin] hydroklorid
I 12,4 ml etanol ble det oppløst 1,5 g (4,95 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro [ ((2S)-hydroksy)indan-1,4■-piperidin]
fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 6. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 6,2 ml 4 N hydrogenklorid-1,4-dioksan under isavkjøling, etterfulgt av omrøring ved romtemp-ratur i 5 timer. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter, hvorved 1,1 g (utbytte: 93%) av spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,41 - piperidin]hydroklorid ble erholdt som hvite krystaller. Smeltepunkt: 247 °C
[<x]D2<4>+46,2° (c=0,50, metanol)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 8,98 (2H, m), 7,22-7,17 (4H, m), 5,20 (1H, d, J=5,0Hz), 4,40-4,37 (1H, m), 3,26-3,13 (5H, m), 2,77 (1H, dd, J=16,5Hz, 3,2Hz), 2,07 (1H, d, J=14,0Hz), 1,99-1,82 (2H, m), 1,60 (1H, d, J=14,0Hz)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^s. cm"<1>(KBr) :
3413, 3269, 2937, 1607, 1431, 1074, 765
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 203 (M<+>fri form) Elementæranalyse (% basert på Ci3Hi7NO-HCl)
Beregnet: C 65,13 H 7,57 N 5,84 Cl 14,79
Funnet: C 64,89 H 7,48 N 5,82 Cl 15,01.
Referanseeksempel 8
N- t- butoksykarbonyl- spiro[( 2S)-( 4- nitrobenzoyloksy) indan- 1, 4'-piperidin]
I 2,0 ml metylenklorid ble det oppløst 30,3 mg
(0,1 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[((2S)-hydroksy)indan-1,4 1 -piperidin] fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 6. Til den resulterende løsning ble det tilsatt 0,042 ml
(0,3 mmol) trietylamin, 1,2 mg (0,01 mmol) 4-dimetylaminopyri-din og 28 mg (0,15 mmol) 4-nitrobenzoylklorid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet av reaksjonsblandingen ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; n-heksan:etylacetat = 2:1), hvorved 42 mg (utbytte: 93%, optisk renhet: 100% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2S)-(4-nitrobenzoyloksy)indan-1,4<1->piperidin] ble erholdt som hvite krystaller. Den optiske renhet av forbindelsen ble bestemt ved HPLC-analyse.
Smeltepunkt: 75,6 °C
[cc]D<24>+141,5° (c=l,18, kloroform)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm:
8,25 (2H, d, J=8,9Hz), 8,11 (2H, d, J=8,9Hz), 7,34-7,17 (4H, m), 5,83 (1H, d, J=5,3Hz), 4,11-3,84 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J=17,4Hz, 5,3Hz), 3,32-3,13 (1H, m), 3,04 (1H, d, J=17,4Hz), 3,02-2,92 (1H, m), 2,16-1,97 (2H, m), 1,73-1,58 (2H, m), 1,47
(9H, s)
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^a. cm"<1>(KBr) :
2975, 1723, 1695, 1530, 1279, 1167
Massespektrometrisk analyse (FAB) m/z: 452 ([M+H]<+>) Elementæranalyse (% basert på C25H2bN206)
Beregnet: C 66,36 H 6,24 N 6,19 0 21,21
Funnet: C 66,33 H 6,37 N 5,95
HPLC-analyse:
Kolonne; "Chiral Cel AD" (produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd., indre diameter: 4,6 mm, lengde: 250 mm)
Elueringsmiddel; heksan:2-propanol = 50:50 Strømningshastighet; 0,5 ml/min
Temperatur; 40 °C
Påvisning; 254 nm
Retensjonstid; 17,1 min.
Referanseeksempel 9
N- t- butoksykarbonyl- spiro[(( 2R)- hydroksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Under anvendelse av 0,083 ml (0,083 mmol) av en 1,0 M toluenløsning av (S)-2-metyl-CBS-oksazaborazin og 0,5 g (1,66 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2-indanon)-1,4<1->piperidin] ble 215 mg (utbytte: 43%, optisk renhet: 100% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro [((2R)-hydroksy)indan-1,41-piperidin] erholdt som hvite krystaller på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 6.
(Den optiske renhet av tittelforbindelsen ble bestemt ved å underkaste nitrobenzoylderivatet av tittelforbindelsen, som ble fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 10, HPLC).
Smeltepunkt, kjernemagnetisk resonansspektrum, infrarødt absorpsjonsspektrum og massespektrometrisk analyse av den resulterende forbindelse stemte overens med de av (S) - formen fremstilt i referanseeksempel 6.
[<x]D<24>-51,7° (c=l,0, metanol)
Elementæranalyse (% basert på CiBH2SN03)
Beregnet: C 71,26 H 8,31 N 4,62
Funnet: C 71,09 H 8,25 N 4,68.
Referanseeksempel 10
N- t- butoksykarbonyl- spiro[( 2R)-( 4- nitrobenzoyloksy) indan- 1, 4'-piperidin]
Under anvendelse av 30,3 mg (0,1 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro [((2R)-hydroksy)indan-1,41-piperidin] fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 9, ble 43 mg (utbytte: 95%, optisk renhet: 100% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro[(2R)-(4-nitrobenzoyloksy)indan-l,4'-piperidin] erholdt som hvite krystaller på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 8. Den optiske renhet av forbindelsen ble bestemt ved HPLC-analyse.
Smeltepunkt, kjernemagnetisk resonansspektrum, infra-rødt absorpsjonsspektrum og massespektrometrisk analyse av den resulterende forbindelse stemte overens med de av (S)-formen fremstilt i referanseeksempel 8.
[a]D<24>-139,9° (c=0,76, kloroform)
Elementæranalyse (% basert på C25H28N2CVI/4 H20)
Beregnet: C 65,70 H 6,29 N 6,13
Funnet: C 65,97 H 6,38 N 6,01
HPLC-analyse:
Kolonne; "Chiral Cel AD" (produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd., indre diameter: 4,6 mm, lengde: 250 mm)
Elueringsmiddel; heksan:2-propanol = 50:50 Strømningshastighet; 0,5 ml/min
Temperatur; 40 °C
Påvisning; 254 nm
Retensjonstid; 10,1 min.
Referanseeksempel 11
N- t- butoksykarbonyl- spiro[(( 2R, 3S)- epoksy) indan- 1, 4'- piperidin]
I 2,0 ml metylenklorid ble det oppløst 100 mg
(0,35 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[lH-inden-1,4'-piperidin] . Til den resulterende løsning ble det tilsatt 11,4 mg (0,018 mmol) (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalisyliden)-1, 2-sykloheksandiaminomangan(III)klorid, etterfulgt av tilsetning av 19 mg (0,11 rnmol) 4-fenylpyridin-N-oksid. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. Etter tilsetning av 1,1 ml (0,7 mmol) av en 1,0 M vandig løsning av natriumhypokloritt til blandingen ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet, vandig NaCl-løsning og ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet av ekstraktet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble underkastet preparativ tynnsjiktskromato-
grafi (fremkallende middel; heksan:etylacetat = 2:1), hvorved 53,6 mg (utbytte: 51%, optisk renhet: 91% ee) N-t-butoksykarbonyl-spiro [((2R,3S)-epoksy)indan-1,4'-piperidin] ble erholdt som hvite krystaller.
Den optiske renhet av forbindelsen ble bestemt ved HPLC-analyse.
Smeltepunkt: 149 °C
[a]D2<5>+62,2° (c=l,0, metanol, 99% ee)
Kjernemagnetisk resonansspektrum (400 MHz, CDC13) 8 ppm:
7,49 (1H, d, J=7,3Hz), 7,32-7,15 (3H, m), 4,28 <1H, d, J=2,9Hz), 4,11 (1H, d, J=2,9Hz), 4,30-4,03 (2H, m), 3,15 (2H, br.t, J=12,0Hz), 1,95-1,74 (3H, m), 1,51 (9H, s), 1,58-1,50 (1H, m) .
Infrarødt absorpsjonsspektrum v^ g, cm"<1>(KBr) :
2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765
Massespektrometrisk analyse (EI) m/z: 3 01 (M<+>fri form) Elementæranalyse (% basert på CiaH23N03)
Beregnet: C 71,74 H 7,69 N 4,65
Funnet: C 71,62 H 7,67 N 4,59
HPLC-analyse:
Kolonne; "Chiral Cel AD" (produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd., indre diameter: 4,6 mm, lengde: 250 mm)
Elueringsmiddel; heksan:2-propanol = 80:20 Strømningshastighet: 0,5 ml/min
Temperatur: 4 0 °C
Påvisning: 210 nm
Retensjonstid: 13,2 min.
Referanseeksempel 12
N- t- butoksykarbonyl- spiro[(( 2S)- hydroksy) indan- 1, 41- piperidin]
I 5,0 ml 1,4-dioksan ble det oppløst 125 mg
(0,415 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro[((2R,3S)-epoksy)indan-1,4 1 -piperidin] . Til den resulterende løsning ble det tilsatt 151 mg (2,49 mmol) ammoniumformiat og 10 mg 5% palladium-karbon, etterfulgt av omrøring ved 80 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det ytterligere tilsatt 120 mg ammoniumformiat og 10 mg 5% palladium-karbon, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen
fikk stå ved romtemperatur ble den filtrert. Løsningsmidlet av filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 3:1), hvorved 118 mg (utbytte: 94%) N-t-butoksykarbonyl-spiro [((2S)-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] ble erholdt som hvite krystaller.
De fysikalske data av tittelforbindelsen stemte alle overens med de til forbindelsen ifølge referanseeksempel 6.
Referanseeksempel 13
N- t- butoksykarbonyl- spiro[(( 25, 3R)- epoksy) indan- 1, 4'- piperidin]
Under anvendelse av 100 mg (0,35 mmol) N-t-butoksykarbonyl-spiro [lH-inden-1 , 4 1 -piperidin] og 11,4 mg
(0,018 mmol) (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalisyliden)-I, 2-sykloheksan-diaminomangan(III)klorid ble 52,4 mg (utbytte: 50%, optisk renhet: 87% ee)- N-t-butoksykarbonyl-spiro-[((2S,3R)-epoksy)indan-1,4'-piperidin] erholdt som hvite krystaller på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel II. Den optiske renhet av forbindelsen ble bestemt ved HPLC-analyse.
Smeltepunkt, kjernemagnetisk resonansspektrum, infra-rødt absorpsjonsspektrum og massespektrometrisk analyse stemte overens med de av (2R,3S)-formen fremstilt i referanseeksempel 11.
[<x]D2<S>-63,5° (c=0,50, metanol, 99% ee)
Elementæranalyse (% basert på Ci8H23N03-l/3 H20)
Beregnet: C 70,33 H 7,76 N 4,56
Funnet: C 70,22 H 7,79 N 4,53
HPLC-analyse:
Kolonne; "Chiral Cel AD" (produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd., indre diameter: 4,6 mm, lengde: 250 mm)
Elueringsmiddel; heksan:2-propanol = 80:20 Strømningshastighet,- 0,5 ml/min
Temperatur; 40 °C
Påvisning; 210 nm
Retensjonstid; 10,9 min.
Formuleringseksempel
Farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen, eller en ester eller et annet derivat derav som aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Formuleringseksempel 1 - pulver
Pulvere kan erholdes ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 1, 895 g laktose og 100 g maisstivelse i en blander.
Formuleringseksempel 2 - granuler
Granuler kan fremstilles ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 2, 865 g laktose og 100 g lavsubstituert hydroksypropylcellulose, tilsetning av 300 g av en 10% vandig løsning av hydroksypropylcellulose til blandingen, knaing av blandingen, granulering av den knadde masse under anvendelse av en ekstrusjonsgranulator og deretter tørking av det granulerte produkt.
Formuleringseksempel 3 - kapsler
Kapsler kan erholdes ved blanding av5g av forbindelsen ifølge eksempel 3, 115 g laktose, 58 g maisstivelse og 2 g magnesiumstearat i en V-formet blander og deretter fylling av den resulterende blanding, i 180 mg porsjoner, i kapsler nr. 3.
Formuleringseksempel 4 - tabletter
Tabletter kan erholdes ved blanding av 5 g av forbindelsen ifølge eksempel 4, 90 g laktose, 34 g maisstivelse, 20 g krystallinsk cellulose og 1 g magnesiumstearat i en blanding og deretter tablettering av den resulterende blanding under anvendelse av en tabletteringsmaskin.
Testeksempel
Testeksempel 1 - NKi- reseptorbindingstest
( a) Fremstilling av urene pulmonale membranprøver
Urene pulmonale membranprøver ble fremstilt fra lungene til Hartley hannmarsvin. Dyrene ble avlivet ved blod tapping fra den abdominale aorta under kloroformbedøvelse etterfulgt av rask utskjæring av lunge- og luftrørsvev.
Etter perfusering av de utskårne lunger i buffer (1)
(50 mM Tris-HCl, pH 7,4) ble lungene skåret opp i tynne seksjoner og deretter homogenisert i en buffer (2) (buffer (1) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid) under anvendelse av en "Polytron".
Vevsmassen ble fjernet fra homogenatet ved føring gjennom en 50 um nylonsikt og separering ved sentrifugering (30 000 x g, 30 minutter, 4 °C) .
Pelleten ble resuspendert i iskald buffer (3) (buffer (1) inneholdende 10 mM EDTA og 300 mM kaliumklorid), og etter uforstyrret henstand i 60 minutter ved 4 °C ble den resulterende suspensjon sentrifugert og vasket to ganger (30 000 x g, 15 minutter, 4 °C).
Den urene membranprøve ble lagret ved -80 °C inntil brukstidspunktet.
( b) Reseptorbindingstest
250 ul uren pulmonal membranprøveløsning ble tilsatt til 250 ul av en blandet løsning av testlegemiddel og [3H] - substans P (sluttkonsentrasjon: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM manganklorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml kjemostatin, 8 ug/ml leupeptid, 80 ug/ml bacitracin og 20 ug/ml fosforamidon) etterfulgt av inkubering i 30 minutter ved romtemperatur.
Etter reaksjonen ble membrankomponenten gjenvunnet på et GF/B-glassfiberfilter (Whatman) under anvendelse av et automatisk filtreringssystem (Brandel).
Leilighetsvis ble glassfilteret forbehandlet i ca.
4 timer med 0,1% polyetyleniminløsning for å minimalisere ikke-spesifikk binding.
Filteret inneholdende membrankomponenten, ble overført til en mini-plastampulle inneholdende 4 ml "Picoflow", og radioaktiviteten ble målt med en væskescintillasjonsteller (Beckman, LCS3500).
Forsøk 2 - NKg- reseptorbindingstest
( a) Fremstilling av urene ilealmembranprøver
Urene membranprøver ble fremstilt fra ileum av Hartley hannmarsvin. Dyrene ble avlivet ved blodtapping fra den abdominale aorta under kloroformbedøvelse etterfulgt av rask utskjæring av ileum.
Det utskjærte ileum ble separert i sitt innhold, sekresjoner og epitel ved skraping med et dekkglass. Etter oppsnitting i tynne seksjoner i buffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4), ble det homogenisert i buffer (2) (buffer (1) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid) under anvendelse av en "Polytron".
Vevsmassen ble fjernet fra homogenatet ved føring gjennom en 50 um nylonsikt og separering ved sentrifugering (3 0 000 x g, 30 minutter, 4 °C) .
Pelleten ble resuspendert i iskald buffer (3) (buffer (1) inneholdende 10 mM EDTA og 300 mM kaliumklorid), og etter uforstyrret henstand i 60 minutter ved 4 °C ble den resulterende suspensjon sentrifugert og vasket to ganger (30 000 x g, 15 minutter, 4 °C) .
De urene membranprøver ble lagret ved -80 °C inntil brukstidspunktet.
( b) Reseptorbindingstest
250 ml av uren ilealmembranprøveløsning ble tilsatt til 250 ml av en blandet løsning av testlegemiddel og [<3>H]-SR-48968 (Amersham, sluttkonsentrasjon: 1 nM) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 6 mM manganklorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml kjemostatin, 8 ug/ml leupeptin, 80 ug/ml bacitracin og 20 ug/ml fosforamidon) etterfulgt av inkubering i 30 minutter ved romtemperatur.
Etter reaksjonen ble membrankomponenten gjenvunnet på et GF/B-glassfiberfilter (Whatman) under anvendelse av et automatisk filtreringssystem (Brandel).
Leilighetsvis ble glassfilteret forbehandlet i ca.
4 timer med 0,1% polyetyleniminløsning for å minimalisere ikke-spesifikk binding.
Filteret inneholdende membrankomponenten, ble over-ført til en mini-plastampulle inneholdende 4 ml "Picoflow", og radioaktiviteten ble målt med en væskescintillasjonsteller (Beckman, LSC3500).
Forsøk 3 - inhiberende effekt på forøkt vaskulær permeabilitet
Den inhiberende effekt på forøkt vaskulær permeabilitet fremkalt av NKi-reseptorantagonistsubstans P (SP) , ble bestemt basert på mengden av utlekket pigment erholdt under anvendelse av normale marsvin (Hartley hannmarsvin, kroppsvekt: ca. 400 g). Forøkt vaskulær permeabilitet ble fremkalt ved sekvensvis administrering av pigment (Evans blue: 20 mg/kg) til marsvin bedøvet med pentobarbital (25 mg/kg, i.p.) umiddelbart etterfulgt av intravenøs injeksjon av SP
(l ug/kg). Etter 15 minutter ble marsvinene avlivet under kloroformbedøvelse, og mengden av pigment som hadde lekket ut i hovedområdene av respirasjonstrakten, ble målt i henhold til metoden ifølge Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971)). En testforbindelse ble suspendert i 0,5% tragantsuspensjon, og den resulterende suspensjon ble administrert oralt 1 time før fremkalling med SP.
Den inhiberende effekt var basert på mengdene av utlekket pigment i marsvinene til hvilke en testforbindelse var administrert.
Forsøk 4 - inhiberende effekt på respirasjonstraktkontraksjon
Den inhiberende effekt av et testlegemiddel på kontraksjon av respirasjonstrakten fremkalt av neurokinin A (NKA) , som er en NK2-reseptoragonist, ble bestemt basert på indre trykk i respirasjonstrakten i henhold til en variasjon av metoden ifølge Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 195, 71 (1940)) under anvendelse av normale marsvin (Hartley hannmarsvin, kroppsvekt: tilnærmet 500 g).
Etter implantering av en kanyle i respirasjonstrakten i marsvin bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) og administrering av gallamin (20 mg/kg, i.v.) ble dyrene umiddelbart underkastet en positiv trykkpusting til 8 ml/kg og 60 syk-luser/minutt (Ugo-Basile, 7025). Indre trykk i respirasjonstrakten under kunstig respirasjon ble forsterket ved hjelp av en trykktransduktor (Nippon Denko, TP-200T) installert i side- grenen av respirasjonstrakt-kanylen, mottok (Nippon Denko, AP-601G) og ble registrert med en skriver (Nippon Denko, WT-685G). 5 minutter etter forbehandling med atropin (1 mg/kg, i.v.) og propranolol (1 mg/kg, i.v.) ble 4 ug/kg NKA administrert intravenøst for å fremkalle respirasjonstraktkontraksjon. Indre respirasjonstrakttrykk ble deretter målt i 10 minutter. En testforbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i forsøk 3 og administrert oralt én time før fremkalling med NKA.
Den inhiberende aktivitet ble bestemt ved sammen-ligning i arealet av indre trykk i respirasjonstrakten mellom gruppen til hvilken en testforbindelse ble administrert og den ikke-administrerte gruppe.
Forsøk 5 - NK3- reseptorbindingsteBt
( a) Fremstilling av urene cerebrale membranprøver
Urene membranprøver ble fremstilt fra hjernen til Hartley hannmarsvin. Dyrene ble avlivet ved blødning fra den abdominale aorta under kloroformbedøvelse. Etter perfusering med buffer (1) (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) fra høyre ventrikkel ble hjernen umiddelbart skrapt ut. Den utskårne hjerne ble homogenisert i buffer (2) (buffer (1) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid) under anvendelse av en "Polytron". Vevsmassen ble fjernet fra homogenatet ved føring gjennom en 50 um nylonsikt og separering ved sentrifugering (30 000 x g, 30 minutter, 4 °C) . Pelleten (membrankomponenten) ble suspendert i iskald buffer (3) (buffer (1) inneholdende 10 mM EDTA og 300 mM kaliumklorid), og etter uforstyrret henstand i 60 minutter ved 4 °C ble den resulterende suspensjon sentrifugert og vasket to ganger (30 000 x g, 15 minutter, 4 °C). Denne ble suspendert i buffer (1) for å fremstille den urene membranprøve. Den ble lagret ved -80 °C inntil brukstidspunktet i reseptorbindingstesten.
( b) Reseptorbindingstest
Et testrør for anvendelse i reaksjonen ble behandlet på forhånd med buffer (1) inneholdende 5 mg/ml kvegserumalbu-min (BSA) . Til 100 ul buffer (1) inneholdende [<3>H]-senktid,
6 mM manganklorid, 800 ug/ml BSA, 8 ug/ml chimostatin, 8 ug leupeptin, 80 ug/ml bacitracin og 2 0 ug/ml fosforamidon, ble 150 ul buffer (1) inneholdende 400 ug/ml BSA og en testforbindelse tilsatt. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 250 ul av den urene hjernemembranprøve (justert til 1 mg/ml av en proteinkonsentrasjon) for å starte reaksjonen (ved dette tidspunkt var sluttkonsentrasjonen av [<3>H]-senktid i reaksjonsfasen 2,5 nM).
Etter inkubering ved romtemperatur i 60 minutter ble membrankomponenten gjenvunnet på et GF/B-glassfiberfilter (Whatman) under anvendelse av et automatisk filtreringssystem (Brandel) som var blitt forbehandlet med 0,1% polyetylenimin i mer enn 4 timer, etterfulgt av vasking tre ganger med 5 ml iskald buffer (4) (5 mM tris-saltsyre inneholdende 400 ug/ml BSA og 0,01% natriumdodecylsulfat, pH 7,4).
Filteret inneholdende membrankomponenten, ble over-ført til en mini-plastampulle inneholdende 4 ml "Picoflow", og radioaktiviteten ble målt med en væskescintillasjonsteller (Aloka, LSC 3500).
For å bestemme radioaktiviteten på grunn av ikke-spesifikk binding av [<3>H]-senktid (binding til andre seter enn reseptoren, f.eks. filteret) ble forsøket utført ved tilsetning av en overskuddsmengde av senktid (sluttkonsentrasjon:
10 uM), og radioaktiviteten ble målt.
Inhiberingsgraden av senktid-reseptorbinding på grunn av en testforbindelse ble beregnet ved følgende ligning.
Inhiberingsgrad (%) = [1-(C-A)/(B-A)] x 100
A: radioaktivitet på grunn av ikke-spesifikk
binding
B: radioaktivitet i testen uten tilsetning av
testforbindelse
C: radioaktivitet i testen med tilsetning av testforbindelse
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviste antagonistiske aktiviteter bedre enn de til forbindelse A overfor alle NKi-, NK2- og NK3-re sept orene.
De etterfølgende IC50-testdata måler styrken av antagonistisk aktivitet overfor NKj-, NK2- og NK3-reseptorer for forbindelsene ifølge eksemplene 2 og 4, og forbindelse A (som er forbindelse nr. 2-2012 fra Dl, som er referert på side 1, som er den forbindelse kjent fra Dl som i struktur er mest nærliggende forbindelsene ifølge oppfinnelsen). Reseptorbind-ingsbestemmeIsene ble utført på hovedsakelig samme måte som beskrevet i testeksemplene 1, 2 og 5.
Testresultater
In vi tro (reseptorbindingsbestemmelse) : ICS0(ng/ml)
Det fremgår umiddelbart fra de ovenfor angitte resul-tater at den antagonistiske aktivitet overfor NKi- og NK2-reseptorer er betydelig større for forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med hva som utvises av den kjente forbindelse A. Det fremgår også at forbindelsene ifølge eksempel 2 og 4 utviser glimrende antagonistisk aktivitet overfor NK3-reseptoren. Den NK3-antagonistiske aktivitet av forbindelse A er ikke bestemt, og fagmannen ville ikke forvente at en forbindelse som har antagonistisk aktivitet overfor NKX- og NK2-reseptorer, også viser antagonistisk aktivitet overfor NK3-reseptorer.
Industriell anvendelighet
Da spiropiperidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser glimrende antagonistisk aktivitet overfor NKi-, NK2- og NK3-reseptorene, har mindre toksisitet og glimrende farmakokinetikk, er de anvendbare som et medikament, i særdeleshet som et preventivt eller terapeutisk middel for astma og/eller bronkitt, rhinitt, allergier eller urininkon-tinenB.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert vedfølgende formel (I):
hvori: R<1>betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogen, Ci-C6-alkoksy- eller halogen-Ci-C6-alkyl-grupper; R<2>betegner en fenylgruppe som er substituert med 1 eller 2 fluor- eller kloratomer; A betegner en karbonylgruppe; B betegner en enke1tbinding; D betegner et oksygenatom; E betegner en Ci-4-alkylengruppe;
hvori G betegner en C5-8-sykloalkanring som er substituert med en hydroksygruppe; Ar betegner en fenylring; og n betegner et helt tall på 1 eller 2; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>betegner en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 til 3 grupper valgt fra halogen-Ci-C6-alkylgrupper og Ci-C6-alkoksygrupper som definert i krav 1 eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert vedat E betegner en C2.3-alkylengruppe, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat G betegner en syklopentanring som er substituert med en hydroksygruppe, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert vedatn betegner 2, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat: R<1>betegner en fenylgruppe som eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper valgt fra halogen-Ci-C6-alkyl-grupper og d-C6-alkoksygrupper som definert i krav 1;R<2>, A og B er som definert i krav 1; D betegner et oksygenatom; E betegner en C2-3-alkylengruppe; hvori G betegner en syklopentanring som er substituert med en hydroksygruppe; og n betegner 2; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av følgende forbindelser: l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl]etyl}spiro[(2-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl]etyl}spiro[(3-hydroksy)indan-1,4 * - piperidin], l-{2- [ (2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,5-dimetoksy-benzoyl) morfolin-2-yl] etyl} spiro [(2-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,5-dimetoksy-benzoyl) morfolin-2 -yl] etyl}spiro[(3-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av følgende forbindelser: l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morf ol in- 2 -yl] etyl}spiro[(2-hydroksy)indan-1,4'-piperidin] og l-{2-[(2R)-(3,4-diklorfenyl)-4-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) morfolin-2-yl]etyl}spiro[(3-hydroksy)indan-1,41 - piperidin], eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
9. Medisin, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av astma og/eller bronkitt.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av rhinitt.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av allergiske sykdommer.
13 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av urininkontinens.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av respiratoriske sykdommer.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for anvendelse ved forhindring eller behandling av inflammatorisk tarmsykdom.
16. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for astma og/eller bronkitt.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for rhinitt.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for allergiske sykdommer.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for urininkontinens.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for respiratoriske sykdommer.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller et farmakologisk akseptabelt salt, ester eller annet derivat derav, for fremstilling av et preventivt eller terapeutisk middel for inflammatorisk tarmsykdom.
NO20003630A 1998-01-23 2000-07-14 Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler NO317979B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1111298 1998-01-23
JP13295998 1998-05-15
PCT/JP1999/000226 WO1999037642A1 (en) 1998-01-23 1999-01-22 Spiropiperidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003630D0 NO20003630D0 (no) 2000-07-14
NO20003630L NO20003630L (no) 2000-09-20
NO317979B1 true NO317979B1 (no) 2005-01-17

Family

ID=26346503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003630A NO317979B1 (no) 1998-01-23 2000-07-14 Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6511975B1 (no)
EP (1) EP1057827B1 (no)
KR (1) KR100629672B1 (no)
CN (1) CN1165533C (no)
AT (1) ATE249455T1 (no)
AU (1) AU741924B2 (no)
BR (1) BR9907173A (no)
CA (1) CA2318361A1 (no)
DE (1) DE69911176T2 (no)
DK (1) DK1057827T3 (no)
ES (1) ES2203061T3 (no)
HK (1) HK1032780A1 (no)
HU (1) HUP0100939A3 (no)
ID (1) ID25477A (no)
IL (1) IL137295A (no)
MX (1) MXPA00007240A (no)
NO (1) NO317979B1 (no)
NZ (1) NZ505599A (no)
PT (1) PT1057827E (no)
TR (1) TR200002072T2 (no)
WO (1) WO1999037642A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080339A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Sankyo Company, Limited スルホニルオキシ誘導体
KR20060127157A (ko) 2004-02-25 2006-12-11 상꾜 가부시키가이샤 인다놀 유도체
EA014239B1 (ru) * 2005-03-08 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные диаза-спиро-[4,4]нонана в качестве антагонистов нейрокинина (nk1)
US8224647B2 (en) 2005-10-03 2012-07-17 Nuance Communications, Inc. Text-to-speech user's voice cooperative server for instant messaging clients
PT2913326T (pt) 2008-05-14 2020-08-24 Scripps Research Inst Novos moduladores de recetores de fosfato de esfingosina
MX2011009700A (es) 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.
MY189750A (en) * 2009-11-13 2022-03-02 Receptos Llc Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
AU2010319982B2 (en) * 2009-11-13 2016-02-04 Receptos Llc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
MY160907A (en) * 2009-11-13 2017-03-31 Receptos Inc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
EP2484674A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-08 Rottapharm S.P.A. Spiro aminic compounds with NK1 antagonist activity
WO2012158550A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Receptos, Inc. Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2119174T3 (es) * 1993-01-28 1998-10-01 Merck & Co Inc Azaciclos espiro-sustituidos como antagonistas de los receptores de las taquiquininas.
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
PT987269E (pt) * 1997-05-30 2003-11-28 Sankyo Co Sais de derivados sulfoxido opticamente activo

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999037642A1 (en) 1999-07-29
AU741924B2 (en) 2001-12-13
EP1057827A4 (en) 2001-11-21
EP1057827A1 (en) 2000-12-06
NO20003630D0 (no) 2000-07-14
DE69911176D1 (de) 2003-10-16
BR9907173A (pt) 2000-10-10
DK1057827T3 (da) 2004-01-26
HUP0100939A3 (en) 2002-06-28
AU2073999A (en) 1999-08-09
KR100629672B1 (ko) 2006-09-29
PT1057827E (pt) 2003-11-28
IL137295A0 (en) 2001-07-24
NO20003630L (no) 2000-09-20
ATE249455T1 (de) 2003-09-15
KR20010034280A (ko) 2001-04-25
ES2203061T3 (es) 2004-04-01
US6511975B1 (en) 2003-01-28
HK1032780A1 (en) 2001-08-03
CA2318361A1 (en) 1999-07-29
HUP0100939A2 (hu) 2002-05-29
EP1057827B1 (en) 2003-09-10
CN1294588A (zh) 2001-05-09
NZ505599A (en) 2003-06-30
CN1165533C (zh) 2004-09-08
ID25477A (id) 2000-10-05
DE69911176T2 (de) 2004-06-24
MXPA00007240A (es) 2002-05-08
TR200002072T2 (tr) 2000-12-21
IL137295A (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3037986C (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11149002B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
JP6845230B2 (ja) デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
JP7090099B2 (ja) Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
US8394787B2 (en) 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylate derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
RU2480466C2 (ru) Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов
EP0866790A1 (en) 3-benzylaminopyrrolidines and -piperidines as tachykinin receptor antagonists
EP3891143B1 (en) Quinolinone and benzoxazine derivatives as muscarinic m1 and/or m4 receptor agonists
PT1891029E (pt) Compostos orgânicos para o tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas
JP6466602B2 (ja) ムスカリンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター
TW202019922A (zh) 醫藥化合物
NO317979B1 (no) Spiropiperidinderivater, medisiner som omfatter slike forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av preventive eller terapeutiske midler
EP2507225B1 (en) L -dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-ht4 receptor ligands
WO2001029027A1 (fr) Dérivés de 2-alcoxybenzène
NO318794B1 (no) Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse
NZ275151A (en) 3r*4s*3-[4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-chroman-4 ,7-diol; isomers and salts
RU2081870C1 (ru) Производные диазепинона, способы их получения и фармацевтическая композиция
JP6185650B2 (ja) ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしての５−アミノ−キノリン−８−カルボキサミド誘導体
TW201103907A (en) Amide derivatives as neuropeptide Y5 receptor ligands
RU2184735C2 (ru) Производные спиропиперидина, лекарственное средство, способ профилактики или лечения
JPH10273489A (ja) ピロリジン誘導体
BRPI0916921A2 (pt) produto farmaceutico compreendendo um antagonista de recptor muscarinico e um segundo ingrediente ativo
US20230131465A1 (en) 3-phenoxyazetidin-1-yl-heteroaryl pyrrolidine derivatives and the use thereof as medicament
WO2005080385A1 (ja) インダノール誘導体
AU2023207848A1 (en) Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders