KR100629672B1 - 스피로피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

[목적]
NK1, NK2 및 NK3 수용체 각각에 대한 길항작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
[해결수단]
화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체
[화학식 I]
Figure 112004002611435-pct00042
[식에서,
R1 및 R2: 치환되거나 또는 비치환된 아릴기, 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴기; A: CH2, CO 또는 SO2; B: 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌; D: O 또는 S; E: 알킬렌 또는 알케닐렌;
Figure 112004002611435-pct00043
는
Figure 112004002611435-pct00044
(식에서,
G는 치환되거나 또는 비치환된 시클로알켄 고리, 또는 치환된 시클로알칸 고리; Ar: 치환되거나 또는 비치환된 아릴 고리, 또는 치환되거나 또는 비치환된 헤테로아릴 고리임); R3: 알킬; n: 1-3]
스피로피페리딘 유도체

Description

스피로피페리딘 유도체{SPIROPIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 타키키닌 수용체(NK1, NK2 및 NK3)에 대해 길항 작용을 나타내는 신규 스피로피페리딘 유도체에 관한 것이다.
NK1 수용체, NK2 수용체 및 NK3 수용체가 타키키닌 수용체의 기능을 한다는 것은 이미 공지되어 있다. 다수의 화합물이 이러한 수용체들 중 1가지에 대해 길항 작용을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 최근에는, 이러한 3가지의 아유형(subtype) 중에서 가능한한 많은 아유형을 차단하는 화합물을 타키키닌에 의해 유발된 질병의 예방 또는 치료에 사용하는 것이 많은 주목을 받고 있다. NK1 및 NK2 수용체 모두에 대해 길항작용을 나타내는 화합물에 대한 조사가 이루어지고 있다.
NK1 및 NK2 수용체 모두에 대해 길항작용을 갖는 화합물의 예로서는 하기 화합물 A가 EP-776893에 개시되어 있다. 그러나, 이 화합물이 NK3 수용체애 대해 길항 활성을 나타낸다는 것은 보고되어 있지 않다.
Figure 112000015221577-pct00001
화합물 A(EP-776893 화합물 제 2-2012 호)
발명의 개시
본 발명은 다음에 관한 것이다:
(1) 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체
Figure 112000015221577-pct00002
[식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기 또는 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고,
A는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고,
B는 단일 결합, C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기를 나타내고,
D는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
E는 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기를 나타내고,
Figure 112000015221577-pct00003
는
Figure 112000015221577-pct00004
(식에서,
G는 C5-8 시클로알켄 고리, 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C5-8 시클로알칸 고리 또는 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 시클로알켄 고리를 나타내고,
Ar은 아릴 고리, 헤테로아릴 고리, 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴 고리 또는 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 헤테로아릴 고리를 나타낸다)를 나타내고,
R3는 저급 알킬기를 나타내고,
n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
단, G는 단지 옥소기로 치환된 기 또는 저급 알칸술포닐기로만 치환된 기를 포함하지는 않는다.
[치환기 군 A]
할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록실기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실 아미노기, 아미노기 및 시아노기;
[치환기 군 B]
옥소기, 히드록실기, 카르복실기 및 티올기; 및 질소 원자 상의 치환기로서의, 저급 알킬, 아릴, 아랄킬, 저급 지방족 아실 및 저급 알칸술포닐 기(각각 치환기 군 A로부터 선택된 기로 치환될 수 있음).]
이것들 중에서, 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2) R1이 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물,
(3) R1이 아릴기 또는 하기 정의된 치환기 군 A1으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물,
(4) R2가 아릴기 또는 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물,
(5) R2가 치환기 군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 화합물,
(6) A가 카르보닐기를 나타내는 화합물,
(7) B가 단일 결합을 나타내는 화합물,
(8) D가 산소 원자를 나타내는 화합물,
(9) E가 C1-4 알킬렌기를 나타내는 화합물,
(10) E가 C2-3 알킬렌기를 나타내는 화합물,
(11)
Figure 112000015221577-pct00005
가
Figure 112000015221577-pct00006
를 나타내는 화합물,
(12) G가 시클로펜탄 또는 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 시클로펜텐 고리를 나타내는 화합물,
(13) G가 시클로펜탄 또는 히드록시기로 치환된 시클로펜텐 고리를 나타내는 화합물,
(14) n이 1 또는 2를 나타내는 화합물, 및
(15) n이 2를 나타내는 화합물; 및
이것들의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
[치환기 군 A1]
저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기 및 저급 알콕시기.
상기 화합물들 중에서, (2) 및 (3); (4) 및 (5); (6); (7); (8); (9) 및 (10); (11) 내지 (13); 그리고 (14) 및 (15)로 이루어진 8개의 군으로부터 선택된 인자들의 조합을 포함하는 화합물들도 또한 바람직하다.
(16) 더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘], 및
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘],
및 이것들의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체.
(17) 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 및
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
및 이것들의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체.
본 발명의 신규 약제는 상기 (1) 내지 (17)에 기재된 화합물들 중 어느 한 가지로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체를 유효성분으로서 포함하고, 특히 천식 및/또는 기관지염, 비염, 알레르기 및 요실금을 위한 예방 약제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
화학식 I에서,
R1 및 R2의 정의에서의 "아릴기", R1 및 R2의 정의에서의 "치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기"의 "아릴기", 그리고 "치환기 군 B"의 정의에서의 "치환기 군 A로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아릴기"의 "아릴기"의 예로는 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐 기와 같은 C5-14 방향족 탄화수소기를 들 수 있는데, 그 중에서 페닐기가 바람직하다.
또한, 상기 "아릴기"는 C3-10 시클로알킬기와 함께 축합 고리를 형성할 수 있고, 이러한 기의 예로는 5-인다닐 기를 들 수 있다.
R1 및 R2의 정의에서의 "헤테로아릴기", 및 R1 및 R2의 정의에서의 "치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 헤테로아릴기"는 1개 내지 3개의 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 포함하는 5원 내지 7원의 방향족 헤테로고리기를 의미한다. 그 예로서는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기를 들 수 있다. 이것들 중에서, 1개 이상의 질소 원자를 포함하고, 산소 원자 또는 황 원자를 더 포함할 수 있는 5원 내지 7원의 방향족 헤테로고리기 각각이 바람직하다. 그 예로서는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기를 들 수 있고, 그 중에서 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐 및 티아졸릴 기가 더욱 바람직하다.
또한, 상기 "헤테로아릴기"는 다른 고리형 기와 함께 축합 고리를 형성할 수 있다. 이러한 기의 예로는 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 및 퀴녹살릴 기를 들 수 있다.
R3의 정의에서의 "저급 알킬기", [치환기 군 A] 및 [치환기 군 A1] 및 [치환기 군 B]의 정의에서의 "치환기 군 A로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬기"의 "저급 알킬기"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸 기와 같은 C1-6 직쇄 또는 분기쇄 알킬 기를 들 수 있고, 그 중에서 C1-4 직쇄 또는 분기쇄 알킬 기가 바람직하다.
B 및 E의 정의에서의 "C1-4 알킬렌기"의 예로는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 및 3-메틸트리메틸렌 기와 같은 C1-4 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌 기를 들 수 있다.
B에 대해서는, C1-3 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌 기가 바람직하다.
E에 대해서는, C1-3 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌 기가 바람직하고, 그 중에서 에틸렌 및 트리메틸렌 기가 더욱 바람직하고, 에틸렌 기가 가장 바람직하다.
B 및 E의 정의에서의 "C2-4 알케닐렌기"의 예로는 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 1-메틸-2-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 2-에틸-2-프로페닐렌 및 2-부테닐렌 기와 같은 C2-4 직쇄 또는 분기쇄 알케닐렌 기를 들 수 있고, 그 중에서 에테닐렌, 2-프로페닐렌 및 3-부테닐렌 기가 바람직하고, 에테닐렌 및 2-프로페닐렌 기가 더욱 바람직하다.
"C5-8 시클로알켄 고리", 및 G의 정의에서의 "치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C5-8 시클로알켄 고리"의 "C5-8 시클로알켄 고리"의 예로는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐 고리를 들 수 있고, 그 중에서 "C5-6 시클로알켄 고리"가 바람직하고, 시클로펜텐이 더욱 바람직하다.
G로 표시되는 "치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C5-8 시클로알칸 고리"의 "C5-8 시클로알칸 고리"의 예로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄 고리를 들 수 있고, 그 중에서 "C5-6 시클로알칸 고리"가 바람직하고, 시클로펜탄 고리가 더욱 바람직하다.
"아릴 고리", 및 Ar의 정의에서의 "치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴 고리"의 "아릴 고리"의 예로는 벤젠, 인덴, 나프탈렌, 페난트렌 및 안트라세닐 고리와 같은 C6-14 방향족 탄화수소 고리를 들 수 있고, 그 중에서 벤젠 고리가 바람직하다.
"헤테로아릴 고리", 및 "치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 헤테로아릴 고리"의 "헤테로아릴 고리"는, 각각 Ar의 정의에서, 1개 내지 3개의 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 헤테로고리를 의미한다. 그 예로서는 푸란, 티오펜, 피롤, 아제핀, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진 고리를 들 수 있다. 이것들 중에서, 1개 이상의 질소 원자를 함유하고 산소 원자 또는 황 원자를 더 함유할 수 있는 5원 내지 7원 방향족 헤테로고리가 바람직하고, 그 예로서는 피롤, 아제핀, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진 고리를 들 수 있고, 그 중에서 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 피라진 및 티아졸 고리가 더욱 바람직하다.
따라서, 다음의 화학식으로 표시되는 기의 예로는 2-히드록시인단-1,1-디일(특히, 2S-히드록시인단-1,1-디일), 3-히드록시인단-1,1-디일, 2,3-디히드록시인단-1,1-디일 및 인덴-1,1-디일을 들 수 있다:
Figure 112000015221577-pct00007
[치환기 군 A]의 정의에서의 "할로겐 원자"로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있고, 그 중에서 불소 및 염소 원자가 바람직하다.
[치환기 군 A] 및 [치환기 군 A1]의 정의에서의 "할로게노-저급 알킬기"는 상기 "할로겐 원자"가 "저급 알킬기"에 부착되어 있는 기를 의미한다. 그 예로서는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸. 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 및 2,2-디브로모에틸 기를 들 수 있고, 그 중에서 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸 및 2-플루오로에틸 기가 바람직하다.
[치환기 군 A] 및 [치환기 군 A1]의 정의에서의 "저급 알콕시기", 및 [치환기 군 A]의 정의에서의 "저급 알콕시카르보닐기"의 "저급 알콕시기"는 상기 "저급 알킬기"가 산소 원자에 부착되어 있는 기를 의미한다. 그 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시 및 2,3-디메틸부톡시 기와 같은 C1-6 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기를 들 수 있고, 그 중에서 C1-4 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기가 바람직하다.
"저급 지방족 아실기"; [치환기 군 A]의 정의에서의 "저급 지방족 아실아미노기"의 "저급 지방족 아실기"; 및 "질소 원자 상의 치환기가 저급 지방족 아실기이다."의 "저급 지방족 아실기"는 각각 C2-7 지방족 아실기를 의미한다. 그 예로서는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴 및 이소발레릴 기를 들 수 있고, 그 중에서 아세틸 및 프로피오닐 기가 바람직하다.
[치환기 군 B]의 정의에서의 "질소 원자 상의 치환기는 치환기 군 A로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 아랄킬 기이다."의 "아랄킬 기"는 상기 "아릴기"가 상기 "저급 알킬기"에 부착되어 있는 기를 의미한다. 그 예로서는 벤질,
Figure 112000015221577-pct00008
-나프틸메틸,
Figure 112000015221577-pct00009
-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실 및 6-나 프틸헥실 기를 들 수 있다. 그 중에서 "아릴기" 부분이 벤젠기이고 "저급 알킬기" 부분의 탄소수가 1 내지 4인 "아랄킬기"가 바람직하고, 그 중에서 벤질 및 페네틸 기가 더욱 바람직하다.
[치환기 군 B]의 정의에서의 "질소 원자 상의 치환기로서의 저급 알칸술포닐기로서의"의 "저급 알칸술포닐기"는 상기 "저급 알킬기"가 술포닐기에 부착되어 있는 기를 의미하고, 그 바람직한 예로서는 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 1-프로판술포닐 기와 같은 C1-4 알칸술포닐기를 들 수 있다.
R1은, 바람직하게는, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기이고; 더욱 바람직하게는, 아릴기 또는 치환기 군 A1으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기이고; 더더욱 바람직하게는, 치환기 군 A1으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로치환된 아릴기이고; 가장 바람직하게는, 1개 내지 3개의 저급 알콕시기로 치환된 아릴 기이다.
R2는, 바람직하게는, 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기이고; 더욱 바람직하게는, 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기이고; 더더욱 바람직하게는, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 아릴기이고; 가장 바람직하게는, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이다.
다음의 화학식은, 바람직하게는, 기 G와 피페리딘 고리 사이에서 스피로 결 합을 구성하는 탄소 원자 옆의 탄소 원자, 그리고 앞의 탄소 원자 옆의 탄소 원자가 고리형 기 Ar의 일부를 구성하고, 또한 고리형 기 G의 일부를 구성하는 기를 나타낸다.
Figure 112000015221577-pct00010
본 발명의 화합물 I이 염을 형성할 수 있기 때문에, "이것의 약리학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물 I을 포함하는 염 및 산의 바람직한 예로는 할로겐화수소산 염(예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산 염; 저급 알칸술포네이트(예를 들면, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 에탄술포네이트 등), 아릴술포네이트(예를 들면, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등), 아세트산, 말산, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 말레에이트 등의 유기산 염; 및 글리신 염, 라이신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트, 아스파레이트 등의 아미노산 염을 들 수 있고, 그 중에서 할로겐화수소산 염 및 유기산 염이 더욱 바람직하고, 할로겐화수소산 염이 더더욱 바람직하고, 염산염이 가장 바람직하다.
다른 한편으로는, 본 발명 화합물 I 및 염기로 구성된 염의 바람직한 예로는, 금속염, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속의 염, 알루미늄염 및 철염; 예를 들면, 암모늄염과 같은 무기염 및 t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르 염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염; 글리신염, 라이신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염 및 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
기 R3로 분자 내의 피페리디노기의 질소 원자를 변성함으로써 본 발명의 화합물 I이 해당되는 사차 아민으로 전환할 수 있기 때문에, 양이온-함유 화합물과 음이온(음이온의 기능을 하기만 한다면 음이온에 대한 특별한 제한은 없지만, 그 예로는 염화물 이온 및 요오드화물 이온과 같은 할로겐 이온을 들 수 있다.) 사이의 염도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 I은, 공기 중에 방치되는 경우에, 물을 흡수하고, 첨가된 물을 흡수하거나 또는 수화물로 바뀌었다. 상기 염은 또한 본 발명에 포함된다.
"에스테르 또는 그것의 기타 유도체"는 관능기(예를 들면, 히드록시기, 카르복시기 또는 아미노기)가 보호기 등에 의해 변성되고, 생체에 투여된 이후에 본 발명의 화합물 I로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 정맥내 주사에 의해 쥐 또는 마우스와 같은 실험용 동물에 투여하여, 투여 후의 동물의 체액을 검사하고, 원 래의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 검출함으로써, 화합물이 이러한 유도체인지를 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 I을 해당되는 에스테르로 전환할 수 있기 때문에, 그 "에스테르"는 이러한 에스테르를 의미한다. 에스테르의 예로는 "히드록실기의 에스테르" 및 "카르복시기의 에스테르"를 들 수 있다. 그 에스테르 잔기가 "통상적인 보호기" 또는 "가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 균열될 수 있는 보호기"인 에스테르를 의미한다.
"통상적인 보호기"는 수소화분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 균열될 수 있는 보호기를 의미한다.
"히드록실기의 에스테르"를 위한 "통상적인 보호기"의 바람직한 예로는 상기 "저급 지방족 아실기"; 상기 "방향족 아실기"; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 기와 같은 "테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐 기"; 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로티오푸란-2-일 기와 같은 "테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐 기"; "실릴 기", 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸-디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴 기와 같은 트리(저급 알킬)실릴 기 및 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴 기와 같이 1개 또는 2개의 아릴기로 치환된 트리(저급 알킬)실릴 기; "알콕시메틸 기", 예를 들면, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 tert-부톡시메틸 기와 같은 저급 알콕시메틸 기, 2-메톡시에톡시메틸 기와 같이 저급 알콕시 기로 치환된 저급 알콕시메틸 기 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸 기와 같은 (할로게노 저급 알콕시) 메틸기; "치환된 에틸 기", 예를 들면, 1-에톡시에틸 및 1-(이소프로폭시)에틸 기와 같이 저급 알콕시 기로 치환된 에틸 기 및 2,2,2-트리클로로에틸 기와 같은 할로겐화 에틸기; "아랄킬 기", 예를 들면, 벤질,
Figure 112004002611435-pct00011
-나프틸메틸,
Figure 112004002611435-pct00012
-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸,
Figure 112004002611435-pct00013
-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸 기와 같이 1개 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 및 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질 기와 같이 저급 알킬, 할로게노(저급 알킬), 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 또는 시아노 기로 치환된 아릴을 갖는 1개 내지 3개의 아릴 기로 각각 치환된 저급 알킬 기; 및 상기 "저급 알콕시카르보닐 기"를 들 수 있다.
"카르복실 기의 에스테르"를 위한 "통상적인 보호기"의 바람직한 예로서는 상기 "저급 알킬 기"; 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-메틸-2-프로펜일, 1-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 2-에틸-2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-메틸-2-부텐일, 1-메틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-에틸-2-부텐일, 3-부텐일, 1-메틸-3-부텐일, 2-메틸-3-부텐일, 1-에틸-3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 1-메틸-2-펜텐일, 2-메틸-2-펜텐일, 3-펜텐일, 1-메틸-3-펜텐일, 2-메틸-3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-메틸-4-펜텐일, 2-메틸-4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일과 같은 저급 알케닐 기;에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐 기 등의 저급 알키닐 기; 상기 "할로게노-저급 알킬기"; 2-히드록시에틸, 2,3-디히록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히르고시부틸 및 4-히드록시부틸 기와 같은 히드록시 "저급 알킬기"; "저급 지방족 아실" - 아세틸메틸 기와 같은 "저급 알킬 기"; 상기 "아랄킬 기"; 상기 "실릴 기"를 들 수 있다.
"가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 균열될 수 있는 보호기"는 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 균열되고 유리산 또는 그 염을 형성하는 보호기를 의미한다. 쥐 또는 마우스와 같은 실험용 동물에게 정맥내 주사에 의해 투여하여, 투여 후의 동물의 체액을 검사하고, 원래의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 검출함으로써, 화합물이 이러한 유도체인지를 결정할 수 있다.
"히드록실 기의 에스테르"를 위한 "가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 균열될 수 있는 보호기"의 바람직한 예로서는 1-(아실옥시)"저급 알킬기", 예를 들면, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세트옥시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 및 1-피발로일옥시헥실 기와 같은 1-("저급 지방족 아실"옥시)"저급 알킬기", 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실-카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 및 1-시클로헥실-카르보닐옥시부틸 기와 같은 1-("시클로알킬"카르보닐옥시)"저급 알킬 기", 및 벤조일옥시메틸 기와 같은 1-("방향족 아실"옥시)"저급 알킬 기"; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실 및 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실 기와 같은 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬 기; 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 기와 같은 옥소디옥솔렌일-메틸 기; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜 기와 같은 "프탈리딜 기"; 상기 "저급 지방족 아실 기"; 상기 "방향족 아실 기"; "숙신산의 반에스테르 염 잔기"; "인산염 잔기"; "아미노산 등과 잔기를 형성하는 에스테르"; 카르바모일 기; 1개 또는 2개의 저급 알킬 기로 치환된 카르바모일 기; 및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 "1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐 기"를 들 수 있고, 그 중에서 "카르보닐옥시알킬 기"가 바람직하다.
"카르복시 기의 에스테르"를 위한 "가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 생체내에서 균열될 수 있는 보호기"의 바람직한 예로서는 "알콕시 저급 알킬 기", 예를 들면, 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸 및 tert-부톡시메틸 기와 같은 (저급 알콕시)(저급 알킬) 기, 2-메톡시에톡시메틸과 같이 저급 알콕시로 치환된 (저급 알콕시)저급 알킬 기, 페녹시메틸 기와 같은 "아릴"옥시"저급 알킬 기" 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸 기와 같은 (할로겐화 저급 알콕시)(저급 알킬) 기; 메톡시카르보닐메틸 기와 같은 " "저급 알콕시"카르보닐"저급 알킬 기""; 시아노메틸 및 2-시아노에틸 기와 같은 "시아노"저급 알킬 기; 메틸티오메틸 및 에틸티오메틸 기와 같은 ""저급 알킬"티오메틸 기"; 페닐티오메틸 및 나프틸티오메틸 기와 같은 ""아릴"티오메틸 기"; 2-메탄술포닐에틸 및 2-트리플루오로메탄술포닐에틸 기와 같은 "할로겐으로 치환될 수 있는 "저급 알킬"술포닐"저급 알킬 기""; 2-벤젠술포닐에틸 및 2-톨루엔술포닐에틸 기와 같은 ""아릴"술포닐"저급 알킬 기""; 상기 "1-(아실옥시)"저급 알킬 기""; 상기 "프탈리딜 기"; 상기 "아릴 기"; 상기 "저급 알킬 기"; 카르복시메틸 기와 같은 "카르복시알킬 기"; 및 페닐알라닌 기와 같은 "아미노산의 잔기를 형성하는 아미드"를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 I이 아미노 및/또는 카르복실 기를 함유하는 경우에는, "약리학적으로 허용가능한 염" 및 "그것의 에스테르" 이외의 유도체로 전환될 수 있다. "기타 유도체"는 이러한 유도체를 의미한다. 이러한 유도체의 예로는 아미드 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 비대칭 탄소 원자가 R 또는 S 입체배치를 갖는 입체이성질체가 존재한다. 또한, 입체이성질체 및 임의의 비율의 그 혼합물도 본 발명에 포함된다.
발명을 수행하기 위한 형태
본 발명의 스피로피페리딘 유도체는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
Figure 112000015221577-pct00014
상기 반응식에서,
R1, R2, A, B, D, E, M 및 n은 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.
Y'는 친핵성 잔기로서 제거될 수 있는 임의의 기이고, 특별히 제한되지는 않는다. 이러한 기의 바람직한 예로서는 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 트리클로로메톡시 기와 같은 트리할로메톡시 기; 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시 기와 같은 저급 알칸술포닐옥시 기; 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시 기와 같은 (할로게노 저급 알칸)술포닐옥시 기; 및 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 p-니트로벤젠술포닐옥시 기와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있고, 그 중에서 할로겐 원자 및 저급 알칸술포닐옥시 기가 더더욱 바람직하다.
단계 A1은 염기의 존재 하에서 용매 중에서 화합물 II를 화합물 III와 반응시킴으로써 본 발명의 화합물 I을 제조하는 단계이다.
반응에 악영향을 미치지 않고 출발 물질을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면, 채용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 예로서는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 아세토니트릴 및 이소부틸니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있고, 그 중에서 아미드, 에테르 및 니트릴이 더욱 바람직하고, 아미드가 가장 바람직하다.
통상적인 반응에서 사용된다면, 채용되는 염기의 특성에 대해서는 특별한 제한은 없다. 바람직한 예로서는 금속 요오드화물(예를 들면, 요오드화 칼륨)과 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬), 알칼리 금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화 리튬, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 또는 수산화 리튬) 또는 알칼리 금속 불소화물(예를 들면, 불소화나트륨 또는 불소화칼륨)과 같은 무기 염기의 조합; 또는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기 염기를 들 수 있고, 그 중에서 금속 요오드화물 및 무기 염기의 조합이 더더욱 바람직하고, 금속 요오드화물 및 알칼리 금속 탄산수소염의 조합이 가장 바람직하다.
반응온도의 범위는 0 내지 150℃, 20 내지 120℃이다.
반응시간이 주로 반응온도 및 원료의 특성, 반응시약 및 채용되는 용매에 따라서 달라지지만, 그 범위는 일반적으로는 30분 내지 48시간, 1 내지 12시간이다.
기 G의 고리-원자이고, 피페리딘 고리에 인접하지 않은 탄소 원자가 히드록실 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 해당되는 케톤 유도체의 환원에 의해 제조될 수 있고, 이것은 상기 방법 A에 따라서 제조된다.
반응에 악영향을 미치지 않고 출발 물질을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면, 채용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 예로서는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르를 들 수 있고, 그 중에서 알코올이 바람직하고, 에탄올이 가장 바람직하다.
환원제로서 통상적으로 사용된다면, 채용되는 환원제에 대한 특별한 제한은 없다. 바람직한 예로서는 수소화붕소 알칼리 금속(예를 들면, 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 리튬), 수소화알루미늄 화합물(예를 들면, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화트리에톡시알루미늄리튬), 수소화텔루륨나트륨, 및 유기 수소화알루미늄 환원제[예를 들면, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 수소화디(메톡시에톡시)알루미늄나트륨]과 같은 수소화물 시약을 들 수 있고, 그 중에서 수소화붕소 알칼리 금속 및 유기 수소화알루미늄 환원제가 더욱 바람직하고, 수소화붕소 알칼리 금속이 가장 바람직하다.
반응온도의 범위는 -78 내지 50℃, -20 내지 20℃이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료의 특성, 반응시약 및 채용되는 용매에 따라서 달라진다. 그 범위는 일반적으로는 5분 내지 24시간, 10분 내지 2시간이다.
각각의 반응이 완결된 후에, 각각의 반응에 의해 제조된 화합물을 통상적인 공정에 의해 반응혼합물로부터 수집할 수 있다.
예를 들면, 반응혼합물을 적절하게 중화시키고, 만약 존재하는 경우에는, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후에, 수불혼화성 유기 용매(예를 들면, 에틸아세테이트)를 첨가한다. 물 등으로 세정한 후에, 원하는 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등 상에서 건조한다. 그리고나서, 용매를 증류하여 제거하여 목적하는 화합물을 수득한다.
수득되는 원하는 화합물은, 원하는 경우에는, 재결정화 및 재침전과 같은 통상적인 절차를 사용하여, 또는 예를 들면, 실리카겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카겔, 플로리실(Florisil)과 같은 담체를 사용하는 흡수 컬럼 크로마토그래피 방법; 예를 들면, Sephadex LH-20(Pharmacia Co.제), Amberlite XAD-11(Rohm & Haas Co.제), Diaion HP-20(Mitsubishi Kasei Co., Ltd.제)을 사용하는 분획 컬럼 크로마토그래피와 같이 합성 흡착제를 사용하는 방법; 이온교환 크로마토그래피를 사용하는 방법; 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔을 사용하는 정상/역상 액체 크로마토크래피 방법(고성능 액체 크로마토그래피); 또는 적합한 용리액을 사용하는 조합으로 유기화합물의 단리 및 정제를 위해 통상적으로 사용되는 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
또한, 원료는 시판제품이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, EP-776893에 기재되어 있는 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있고, 본 발명의 기술분야에서 주지되어 있는 방법을 사용하여 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국특허 제 5,578,593 호 등을 참조한다.
본 발명의 신규 스피로피페리딘 유도체는 타키키닌에 대한 우수한 길항작용, NK1, NK2 및 NK3 수용체에 대한 우수한 길항 활성, 우수한 경구 흡수성 및 낮은 독성 을 나타내어 약제로서 유용하다. 이 약제가 예방제 또는 치료제로서 유용한 질환의 예로는, 불안, 우울증, 정신병 및 정신분열증과 같은 중추신경계의 질환; 수면성 무호흡 증후군; AIDS의 치매, 알쯔하이머 노인성 치매, 알쯔하이머 질환, 다운 증후군, 수초탈락성 질환, 근위축성 측삭 경화, 신경병증, 말초신경병증 및 신경통과 같은 신경변성 질환; 신경변성 질환; 만성 폐색성 폐 질환, 기관지염, 폐렴, 기관지수축, 천식 및 기침과 같은 호흡기 질환; 염증성 장질환(IBD), 건선, 결합조직염, 관절골염, 골관절염 및 류마티즈성 관절염과 같은 염증성 질환; 비염 및 습진과 같은 알레르기성 질환; 포도나무에 대한 과민증과 같은 과민성 질환; 결막염, 춘계 결막염, 춘계 카타르, 다양한 염증성 안 질환에 의해 야기되는 혈액-방수 장벽의 파괴, 안내 압력의 증가 및 동공축소와 같은 안과 질환; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진성 피부염과 같은 피부 질환; 알코올 의존과 같은 중독; 스트레스에 의해 야기된 신체 질환; 수견증후군과 같은 교감신경 반사작용 이영양증; 흉선기능부전; 이식편 거부반응, 전신 홍반성 루푸스 또는 면역억제를 포함하는 면역강화와 관련된 질환을 포함하는 원치 않는 면역 반응; 장기를 조절하는 신경의 이상에 의해 야기되는 질환, 대장염, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 소화기 질환; X선 조사 및 화학요법의 부작용, 독물, 독소, 임신, 전정 장애, 수술후 질병, 위장 폐색, 감소된 위장운동, 내장 통증, 편두통, 증가된 두개내 압력, 감소된 두개내 압력 또는 각종 약물의 투여에 의해 유발되는 구토를 포함하는 구토; 방광염 및 요실금과 같은 방광 기능 질환; 콜라젠 질환, 안검공피증 또는 간질 감염에 의해 야기되는 호산구증가증; 협심증, 편두통 및 Reynauds 질환과 같은 혈관확장 또는 혈관수축에 기인한 비정상적 혈류에 의해 야기되는 질환; 편두통, 두통 및 치통과 같은 동통 외상수용성 수용의 통증을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 I은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽의 형태로 경구투여되거나, 또는 예를 들면, 주사용 제제 또는 좌약의 형태로 비경구투여될 수 있다. 이러한 제제는 부형제[예를 들면, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분,
Figure 112004002611435-pct00015
-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정질 셀룰로스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 내부적으로 가교된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 풀루란과 같은 유기 부형제; 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 같은 실리케이트 유도체; 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트; 칼슘 카보네이트와 같은 카보네이트; 술페이트(예를 들면, 칼슘 술페이트)와 같은 무기 부형제]; 윤활제[예를 들면, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트; 활석; 콜로이드질 실리카; 밀랍 및 경랍과 같은 왁스; 붕산; 아디프산; 나트륨 술페이트와 같은 술페이트; 글리콜; 푸마르산; 나트륨 벤조에이트; DL 류신; 지방산 나트륨 염; 나트륨 라우릴술페이트 및 마그네슘 라우릴술페이트와 같은 라우릴술페이트; 무수 규산 및 실리케이트 수화물과 같은 규산; 및 상기 전분 유도체]; 바인더[예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 매크로골 및 상기 부형와 동일한 화합물]; 붕해제[예를 들면, 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨 및 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학적으로 변성된 전분셀룰로스]; 안정화제[예를 들면, 메틸파라벤 및 폴리파라벤과 같은 파라옥시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올과 같은 알코올; 벤즈알코늄 클로리드; 페놀 및 크레졸과 같은 페놀류; 티메로잘; 탈수소아세트산; 및 소르브산]; 교정약[예를 들면, 통상적으로 사용되는 감미제, 산미제 및 향수]; 및 희석제와 같은 첨가제를 사용하여, 그 자체가 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
복용량은 질환의 정도, 연령, 투여 경로 등에 따라서 달라진다. 예를 들면, 경구 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물을 질환의 정도에 따라서 0.01 mg/kg 체중(0.1 mg/kg 체중, 하한) 내지 100 mg/kg 체중(50 mg/kg 체중, 상한)의 복용량으로 1일 1회 내지 수회 투여하는 것이 이롭다. 정맥내 투여의 경우에는, 본 발명의 화합물을 질환의 정도에 따라서 0.01 mg/kg 체중(0.05 mg/kg 체중, 하한) 내지 100 mg/kg 체중(50 mg/kg 체중, 상한)의 복용량으로 1일 1회 내지 수회 투여하는 것이 이롭다.
발명을 수행하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명을 실시예, 조재예 및 시험예를 참조하여 더욱 상세하게 기술할 것이다. 그러나, 이것들은 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
[실시예 1]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
(하기 화합물 No. 138)
4ml의 무수 디메틸포름아미드 중에, 200mg(0.37 mmol)의 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트, 96mg(0.40mmol)의 스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 염산염(비교예 3에서 수득됨), 92mg(1.10mmol)의 중탄산나트륨 및 91mg(0.55mmol)의 요오드화칼륨을 현탁화한 후에, 질소 분위기 하에서 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(현상액; 염화메틸렌:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하고, 이로써 175mg(73%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
[
Figure 112000015221577-pct00016
]D 25 + 11.8°(c=0.56, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼(400MHz, CDCl3)
Figure 112000015221577-pct00017
ppm:
7.16-7.67(7H,m), 6.52(2H,s), 4.40(1H,s), 3.85(9H,s), 3.37-4.04(6H,m), 3.27(1H,dd,J=16.7,5.3Hz), 2.82(1H,d,J=16.7Hz), 2.62-2.88(2H,m), 1.49- 2.40(10H,m).
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3432, 2934, 1634, 1584
질량분석계 분석(FAB) m/z: 655((M+H)+)
원소분석(C35H40N2O6C12ㆍ0.5H2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;63.25, H;6.22, N;4.21, Cl;10.67
실측치: C;63.24, H;6.37, N;4.14, Cl;10.41
[실시예 2]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
(하기 화합물 No. 106)
[실시예 2a]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘]
4ml의 무수 디메틸포름아미드 중에, 200mg(0.37 mmol)의 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트, 95mg(0.40mmol)의 스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘] 염산염(비교예 5에서 수득됨), 92mg(1.10mmol)의 중탄산나트륨 및 91mg(0.55mmol)의 요오드화칼륨을 현 탁화한 후에, 질소 분위기 하에서 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(현상액; 염화메틸렌:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하고, 이로써 167mg(70%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
[
Figure 112000015221577-pct00018
]D 25 + 4.3°(c=0.53, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼(400MHz, CDCl3)
Figure 112000015221577-pct00019
ppm:
7.29-7.78(7H,m), 6.49(2H,s), 3.85(9H,s), 3.30-3.92(6H,m), 2.74-2.96(2H,m), 2.52(2H,s), 1.93-2.30(8H,m), 1.47-1.50(2H,m).
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3416, 2933, 1714, 1637, 1603
질량분석계 분석(FAB) m/z: 653((M+H)+)
원소분석(C35H38N2O6Cl2ㆍ0.5H2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;63.44, H;5.93, N;4.22, Cl;10.70
실측치: C;63.63, H;6.20, N;4.11, Cl;10.26
[실시예 2b]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
1ml의 에탄올 중에, 24mg(0.62mmol)의 수소화붕소 나트륨을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 실시예 2a에서 제조된 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘](100mg(0.16mmol))의 에탄올(1ml) 용액을 빙냉 하에서 첨가한 후에, 질소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피(현상액; 염화메틸렌:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하고, 이로써 80mg(78%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
[
Figure 112000015221577-pct00020
]D 25 + 8.3°(c=0.52, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼(400MHz, CDCl3)
Figure 112000015221577-pct00021
ppm:
7.19-7.69(7H,m), 6.50(2H,s), 5.23(1H,t,J=5.9Hz), 3.85(9H,s), 3.41-4.02(6H,m), 2.78-2.89(2H,m), 1.37-2.45(12H,m).
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3424, 2928, 1634, 1584
질량분석계 분석(EI) m/z: 654(M+)
원소분석(C35H40N2O6Cl2ㆍ0.5H2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;63.25, H;6.22, N;4.21, Cl;10.67
실측치: C;63.62, H;6.35, N;4.05, Cl;10.22
[실시예 3]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
(하기 화합물 No. 138)
6.0ml의 디메틸아세트아미드 중에, 300mg(0.547mmol)의 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트, 144mg(0.602mmol)의 스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염(참조예 7에서 수득됨), 138mg(1.64mmol)의 중탄산나트륨 및 136mg(0.821mmol)의 요오드화나트륨을 현탁화한 후에, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaCl 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 15g, 용리액; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 -> 1:3, 염화메틸렌:메탄올 = 50:1 -> 20:1)에 의해 정제하고, 이로써 297mg(수율: 83%)의 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 121℃
[
Figure 112000015221577-pct00022
]D 24 + 23.6°(c=0.96, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼(400MHz, CDCl3)
Figure 112000015221577-pct00023
ppm:
7.67-7.16(7H,m), 6.52(2H,br.s), 4.40(1H,br.s), 3.85(9H,s), 4.04-3.37(6H,m), 3.27(1H,dd,J=16.7Hz,5.3Hz), 2.82(1H,d,J=16.7Hz), 2.88-2.62(2H,m), 2.40-1.49(10H,m).
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3427, 2933, 1634, 1584, 1465, 1428, 1415, 1330, 1237, 1128
질량분석계 분석(FAB) m/z: 655([M+H]+)
원소분석(C35H40Cl2N2O6ㆍH2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;62.41, H;6.29, N;4.16, Cl;10.53
실측치: C;62.33, H;6.27, N;3.90, Cl;10.49
[실시예 4]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염
(하기 화합물 No. 138ㆍ염산염)
3.0ml의 에탄올에, 297mg(0.453mmol)의 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘](실시예 3에서 수득됨)을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 0.57ml의 4N 염화수소 - 1,4-디옥산 용액을 빙냉 하에서 첨가한 후에, 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류하여 제거한 후에, 잔류물을 에테르로 세정하고, 이로써 304mg(수율: 97%)의 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 169℃
[
Figure 112000015221577-pct00024
]D 24+30.5°(c=1.0, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.78 (1H,m), 7.88-7.32 (3H,m), 7.27-7.06 (4H,m), 6.76-6.61 (2H,m), 4.93-4.92 (1H,m), 4.39-4.38 (1H,m), 3.81 (6H,s), 3.70 (3H,s), 4.22-2.58 (15H,m), 2.41-1.18 (4H,m), 1.69-1.48 (1H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3360, 2937, 2561, 1635, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1127
질량분석계 분석(FAB) m/z: 655([M+H]+ 유리된 형태)
원소분석(C35H40Cl2N2O6ㆍ1/2H2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;59.96, H;5.89, N;4.00, Cl;15.17
실측치: C;59.94, H;5.81, N;3.94, Cl;15.22
하기 화합물은 상기 실시예에 기술된 것과 유사한 방식으로 합성된다.
Figure 112000015221577-pct00025
또한, 하기 표에서, "Ac"는 아세틸기를 나타내고, "Me"는 메틸기를 나타내고, "Ph"는 페닐기를 의미하고, "iPr"은 이소프로필기를 의미하고, 각각의 치환기(표에서, "치환기"로서 기재되어 있음)는 다음의 기를 나타낸다.
Figure 112000015221577-pct00026
Figure 112000015221577-pct00027
Figure 112000015221577-pct00028
Figure 112000015221577-pct00029
Figure 112000015221577-pct00045
Figure 112000015221577-pct00046
Figure 112000015221577-pct00047
Figure 112000015221577-pct00048
Figure 112000015221577-pct00049
Figure 112000015221577-pct00050
Figure 112000015221577-pct00051
Figure 112000015221577-pct00052
Figure 112000015221577-pct00053
Figure 112000015221577-pct00054
Figure 112000015221577-pct00055
Figure 112000015221577-pct00056
Figure 112000015221577-pct00057
Figure 112000015221577-pct00058
Figure 112000015221577-pct00059
Figure 112000015221577-pct00060
Figure 112000015221577-pct00061
Figure 112000015221577-pct00062
Figure 112000015221577-pct00063
Figure 112000015221577-pct00064
Figure 112000015221577-pct00065
Figure 112000015221577-pct00066
Figure 112000015221577-pct00067
Figure 112000015221577-pct00068
Figure 112000015221577-pct00069
Figure 112000015221577-pct00070
Figure 112000015221577-pct00071
Figure 112000015221577-pct00072
Figure 112000015221577-pct00073
Figure 112000015221577-pct00074
Figure 112000015221577-pct00075
Figure 112000015221577-pct00076
Figure 112000015221577-pct00077
Figure 112000015221577-pct00078
Figure 112000015221577-pct00079
Figure 112000015221577-pct00080
Figure 112000015221577-pct00081
Figure 112000015221577-pct00082
Figure 112000015221577-pct00083
Figure 112000015221577-pct00084
Figure 112000015221577-pct00085
Figure 112000015221577-pct00086
상기 표에서, 화합물 No. 1 내지 192의 화합물 및 No. 321 내지 384의 화합물이 바람직하고, 화합물 No. 97 내지 192의 화합물이 더욱 바람직하고, 화합물 No 101 내지 106 및 165 내지 170의 화합물이 더더욱 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘], 및
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘]이고,
특히 바람직한 화합물은
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 및
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]이다.
[참조예]
이하 참조예를 참조하여 본 발명을 기술할 것이다.
[참조예 1]
N-t-부톡시카르보닐-스피로(1H-인덴-1,4'-피페리딘)
60ml의 무수 테트라히드로푸란 중에, 11.6g(0.10몰)의 인덴을 용해시킨 후에, 빙냉 하에서 200ml(0.20몰)의 리튬비스트리메틸실릴아미드(1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 1시간 동안 점진적으로 적가하였다. 30분 동안 반응혼합물을 교반한 후에, 24.2g(0.10몰)의 N-t-부톡시카르보닐-비스(2-클로로에틸)아민의 테트라히드로푸란 용액 50ml를 반응혼합물에 20분 동안 적가하였다. 수득되는 혼합물을 빙냉 하에서 2시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물을 감압 하에서 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트 = 97:3)에 의해 정제하고, 이로써 21.3g(89%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.21-7.41 (4H,m), 6.85 (1H,d,J=5.7Hz), 6.79 (1H,d,J=5.7Hz), 4.11-4.28 (2H,m), 3.07-3.23 (2H,m), 2.01 (2H,dt,J=12.8,4.5Hz), 1.51 (9H,s), 1.47-1.50(2H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
2965, 1680, 1425, 1365, 1245, 1165
질량분석계 분석(EI) m/z: 285(M+)
[참조예 2]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 및 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
100ml의 무수 테트라히드로푸란 중에, 10.0g(35.0mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로(1H-인덴-1,4'-피페리딘)(참조예 1에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시킨 후에, 빙냉 하에서 52.5ml(52.5mmol)의 보란ㆍ테트라히드로푸란 착체(1.0M 테트라히드로푸란 용액)를 1.5시간 동안 적가하였다. 수득되는 혼합물을 빙냉 하에서 30분 동안 교반하고나서, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에서, 5ml의 에탄올을 반응혼합물에 첨가하였다. 5분 동안 더 교반한 후에, 13ml의 6N 수산화 나트륨 수용액을 20분 동안 반응혼합물에 적가하였다. 그리고나서, 13.0ml의 30% 과산화수소 수용액을 25분 동안 적가한 후에, 빙냉 하에서 20분 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 물 중에 부은 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 수득되는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트 = 70:30 - 60:40)에 의해 정제하고, 이로써 비극성 물질로서의 5.83g(55%)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 및 극성 물질로서의 4.20g(40%)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]을 각각 백색 결정으로서 수득하였다.
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.20-7.29 (4H,m), 4.48-4.52 (1H,m), 3.96 (2H,brs), 3.32 (1H,dd,J=16.7,5.3Hz), 3.24 (2H,m), 2.86 (1H,dd,J=16.7,1.0Hz), 2.02-2.06 (1H,m), 1.84 (1H,m), 1.52-1.65 (3H,m), 1.49 (9H,s)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3620, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
질량분석계 분석(EI) m/z: 303(M+).
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.42 (1H,d,J=7.0Hz), 7.26-7.36 (2H,m), 7.23 (1H,d,J=7.0Hz), 5.29 (1H,d,J=6.2Hz), 4.12 (2H,m), 2.95 (2H,m), 2.53 (1H,q,J=6.9Hz), 1.91-1.98 (2H,m), 1.72-1.80 (2H,m), 1.61-1.67 (1H,m), 1.49 (9H,s), 1.38-1.42 (1H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3605, 2980, 2935, 1680, 1430, 1365
질량분석계 분석(EI) m/z: 303(M+).
[참조예 3]
스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염
10ml의 에탄올 중에, 2.51g(8.27mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘](참조예 2에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시킨 후에, 빙냉 하에서 10.0ml(40.0mmol)의 4N 염산염/디옥산 용액을 5분 동안 적가하였다. 이것을 빙냉 하에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반하였다. 반응혼합물의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 이로써 1.64g(83%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 250-251℃
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm:
8.99 (2H,m), 7.13-7.22 (4H,m), 5.19 (1H,s), 4.38 (1H,s), 3.13-3.26 (5H,m), 2.77 (1H,dd,J=16.5,3.2Hz), 2.07 (1H,d,J=14.0Hz), 1.82-1.99 (2H,m), 1.60 (d,J=14.0Hz)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3390, 2973, 2826, 1598
질량분석계 분석(EI) m/z: 203(M+)(유리된 형태)
[참조예 4]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘]
40ml의 염화메틸렌 중에, 2.00g(6.59mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-히드록시)인단)-1,4'-피페리딘](참조예 2에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 12.0g의 분말화된 분자체 4A 및 2.84g(13.2mmol)의 피리디늄 클로로크로메이트를 빙냉 하에서 첨가한 후에, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반하였다. 80ml의 디에틸 에테르를 반응혼합물에 첨가한 후에, 수득된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트=75:25)에 의해 정제하고, 이로써 1.98g(99%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.75 (1H,d,J=8.0Hz), 7.65 (1H,dd,J=8.0,8.0Hz), 7.49 (1H,d, J=8.0Hz), 7.42 (1H,dd,J=8.0,8.0Hz), 4.23 (2H,brs), 2.86 (2H,m), 2.64 (2H,s), 1.99 (2H,dt,J=13.2,4.4Hz), 1.50-1.53 (11H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(CHCl3)
2980, 2940, 1710, 1685, 1430
질량분석계 분석(FAB) m/z: 301(M+)
[참조예 5]
스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘]염산염
20ml의 에탄올 중에, 1.94g(6.50mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(3-인단온)-1,4'-피페리딘](참조예 4에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시킨 후에, 빙냉 하에서 17.0ml(65.0mmol)의 4N 염화수소/디옥산을 5분 동안 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반하였다. 반응혼합물의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 이로써 1.46g(94%)의 표제화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 227-228℃
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm:
9.07 (2H,brs), 7.78 (1H,dd,J=7.8,7.8Hz), 7.65 (1H,d,J=7.8Hz), 7.59 (1H,d,J=7.8Hz), 7.50 (1H,dd,J=7.8,7.8Hz), 3.34-3.37 (2H,m), 2.99-3.05 (2H,m), 2.76 (2H,s), 2.27 (2H,dt,J=13.8,4.1Hz), 1.64-1.68 (2H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3030, 2703, 2500, 1690, 1610, 1470
질량분석계 분석(EI) m/z: 201(M+)(유리된 형태)
[참조예 6]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
(R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 1.0M 톨루엔 용액 0.42ml(0.42mmol)에, N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-인단온)-1,4'-피페리딘] 2.5g(8.30mmol)의 테트라히드로푸란(8.3ml) 용액 및 보란-테트라히드로푸란 착체의 1M 테트라히드로푸란 용액 4.2ml를 각각 1.0ml/분의 속도로 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 빙냉 하에서 물을 첨가하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기층을 NaCl 포화용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:에틸아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하고, 이로써 2.51g(수율: 100%, 광학적 순도: 89% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
수득되는 결정을 수욕 내에서의 가열 하에서 5.0ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 150ml의 헥산을 첨가한 후에, 수득되는 혼합물을 정치하고, 이로써 1.9g의 백색 결정을 수득하였다. 동일한 절차를 다시 반복하고, 이로써 1.52g(수율: 61%, 광학적 순도: 100% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
(또한, 참조예 8에 기술된 바와 같이 제조되는 표제화합물의 니트로벤조일 유도체를 고성능액체크로마토그래피(HPLC)하여 표제화합물의 광학적 순도를 측정하였다.)
융점: 106℃
[
Figure 112000015221577-pct00030
]D 24+50.0°(c=1.0, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.28-7.18 (4H,m), 4.50 (1H,dd,J=4.9,1.9Hz), 4.07-3.83 (2H,m), 3.32 (1H,dd,J=16.7Hz,4.9Hz), 3.30-3.12 (2H,m), 2.86 (1H,dd,J=16.7Hz,1.9Hz), 2.08-1.99 (1H,m), 1.89-1.78 (1H,m), 1.49(9H,s), 1.64-1.42 (2H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3349, 2934, 1698, 1425, 1367, 1168,1162
질량분석계 분석(FAB) m/z: 304([M+H]+)
원소분석(C18H25NO3를 기준으로 한 %)
계산치: C;71.26, H;8.31, N;4.62
실측치: C;70.99, H;8.24, N;4.68
[참조예 7]
스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염
12.4ml의 에탄올 중에, 1.5g(4.95mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘](참조예 6에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 6.2ml의 4N 염화수소-1,4-디옥산을 빙냉 하에서 첨가한 후에, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 에테르로 세정하고, 이로써 1.1g(수율: 93%)의 스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점: 247℃
[
Figure 112000015221577-pct00031
]D 24+46.2°(c=0.50, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δppm:
8.98 (2H,m), 7.22-7.17 (4H,m), 5.20 (1H,d,J=5.0Hz), 4.40-4.37 (1H,m), 3.26-3.13 (5H,m), 2.77 (1H,dd,J=16.5 Hz,3.2 Hz), 2.07 (1H,d,J=14.0Hz), 1.99-1.82 (2H,m), 1.60 (1H,d,J=14.0Hz)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
3413, 3269, 2937, 1607, 1431, 1074, 765
질량분석계 분석(EI) m/z: 203(M+ 유리된 형태)
원소분석(C13H17NOㆍHCl을 기준으로 한 %)
계산치: C;65.13, H;7.57, N;5.84, Cl;14.79
실측치: C;64.89, H;7.48, N;5.82, Cl;15.01
[참조예 8]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2S)-(4-니트로벤조일옥시)인단-1,4'-피페리딘]
2.0ml의 염화메틸렌 중에, 30.3mg(0.1mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘](참조예 6에 기술된 바와 같이 제조됨)을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 0.042ml(0.3mmol)의 트리에틸아민, 1.2mg(0.01mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 및 28mg(0.15mmol)의 4-니트로벤조일 클로리드를 첨가한 후에, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하고, 이로써 42mg(수율: 93%, 광학적 순도: 100% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2S)-(4-니트로벤조일옥시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다. 화합물의 광학적 순도를 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
융점: 75.6℃
[
Figure 112000015221577-pct00032
]D 24+141.5°(c=1.18, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
8.25 (2H,d,J=8.9Hz), 8.11 (2H,d,J=8.9Hz), 7.34-7.17 (4H,m), 5.83 (1H,d,J=5.3Hz), 4.11-3.84 (2H,m), 3.52 (1H,dd,J=17.4Hz,5.3Hz), 3.32-3.13 (1H,m), 3.04 (1H,d,J=17.4Hz), 3.02-2.92 (1H,m), 2.16-1.97 (2H,m), 1.73-1.58 (2H, m), 1.47 (9H, s)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
2975, 1723, 1695, 1530, 1279, 1167
질량분석계 분석(FAB) m/z: 452([M+H]+)
원소분석(C25H28N2O6를 기준으로 한 %)
계산치: C;66.36, H;6.24, N;6.19, O;21.21
실측치: C;66.33, H;6.37, N;5.95
HPLC 분석:
컬럼; Chiral Cel AD(Daicel Chemical Industries, Ltd., 내경: 4.6mm, 길이: 250mm)
용리액; 헥산:2-프로판올=50:50
유량; 0.5ml/분
온도; 40℃
검출; 254nm
잔류시간; 17.1분
[참조예 9]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2R)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
(S)-2-메틸-CBS-옥사자보라진의 1.0M 톨루엔 용액 0.083ml(0.083mmol) 및 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2-인단)-1,4'-피페리딘] 0.5g(1.66mmol)을 사용하여, 참조예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 215mg(수율: 43%, 광학적 순도: 100% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2R)-히드록시)-인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
(참조예 10에 기술된 바와 같이 제조된 표제화합물의 니트로벤조일 유도체를 HPLC하여 표제화합물의 광학적 순도를 측정하였다.)
수득되는 화합물의 융점, 핵자기공명스펙트럼, 적외선흡수스펙트럼 및 질량분석계 분석은 참조예 7에서 제조된 (S)-형태의 것과 일치하였다.
[]D 24-51.7°(c=1.0, 메탄올)
원소분석(C18H25NO3를 기준으로 한 %)
계산치: C;71.26, H;8.31, N;4.62
실측치: C;71.09, H;8.25, N;4.98
[참조예 10]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2R)-(4-니트로벤조일옥시)인단-1,4'-피페리딘]
30.3mg(0.1mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2R)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘](참조예 9에 기술된 바와 같이 제조됨)을 사용하여, 참조예 8에 기술된 방식과 유사하게 43mg(수율: 95%, 광학적 순도: 100% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[(2R)-(4-니트로벤조일옥시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다. 화합물의 광학적 순도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다.
수득되는 화합물의 융점, 핵자기공명스펙트럼, 적외선흡수스펙트럼 및 질량분석계 분석은 참조예 8에서 제조된 (S)-형태의 것과 일치하였다.
[
Figure 112000015221577-pct00034
]D 24-139.9°(c=0.76, 클로로포름)
원소분석(C25H28N2O6ㆍ1/4H2O를 기준으로 한 %)
계산치: C;65.70, H;6.29, N;6.13
실측치: C;65.97, H;6.38, N;6.01
HPLC 분석:
컬럼; Chiral Cel AD(Daicel Chemical Industries, Ltd., 내경: 4.6mm, 길이: 250mm)
용리액; 헥산:2-프로판올=50:50
유량; 0.5ml/분
온도; 40℃
검출; 254nm
잔류시간; 10.1분.
[참조예 11]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2R,3S)-에폭시)인단-1,4'-피페리딘]
2.0ml의 염화메틸렌 중에, 100mg(0.35ml)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[1H- 인덴-1,4'-피페리딘]을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 11.4mg(0.018mmol)의 (S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산-디아미노망간(III) 클로리드를 첨가한 후에, 19mg(0.11mmol)의 4-페닐피리딘-N-옥시드를 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수득되는 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 차아염소산 나트륨의 1.0M 수용액 1.1ml(0.7mmol)를 혼합물에 첨가한 후에, 수득되는 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응혼합물에 첨가하고, 수득되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 수용액으로 세정하고나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 추출물의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(현상제; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)하고, 이로써 53.6mg(수율: 51%, 광학적 순도: 91% ee)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2R,3S)-에폭시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
화합물의 광학적 순도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다.
융점: 149℃
[
Figure 112000015221577-pct00035
]D 25+62.2°(c=1.0, 메탄올, 99% ee)
핵자기공명스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.49 (1H,d,J=7.3Hz), 7.32-7.15 (3H,m), 4.28 (1H,d,J=2.9Hz), 4.11 (1H,d,J=2.9Hz), 4.30-4.03 (2H,m), 3.15 (2H,br.t,J=12.0Hz), 1.95-1.74 (3H,m), 1.51 (9H,s), 1.58-1.50 (1H,m)
적외선흡수스펙트럼 νmax cm-1(KBr):
2949, 1679, 1424, 1365, 1244, 1168, 765
질량분석계 분석(EI) m/z: 301(M+ 유리된 형태)
원소분석(C18H23NO3을 기준으로 한 %)
계산치: C;71.74, H;7.69, N;4.65
실측치: C;71.62, H;7.67, N;4.59
HPLC 분석:
컬럼; Chiral Cel AD(Diacel Chemical Industries, Ltd., 내경: 4.6mm, 길이: 250mm)
용리액; 헥산:2-프로판올=80:20
유량: 0.5ml/분
온도: 40℃
검출: 210nm
잔류시간: 13.2분
[참조예 12]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
5.0ml의 1,4-디옥산 중에, 125mg(0.415mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2R,3S)-에폭시)인단-1,4'-피페리딘]을 용해시켰다. 수득되는 용액에, 151mg(2.49mmol)의 암모늄 포르메이트 및 10mg의 5% 팔라듐-탄소를 첨가한 후에, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에, 120mg의 암모늄 포르메이트 및 10mg의 5% 팔라듐-탄소를 더 첨가하고, 수득되는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온에서 정치시킨 후에, 여과하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액; 헥산:에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하고, 이로써 118mg(수율: 94%)의 N-t-부톡시카르보닐스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다.
표제화합물의 물리적 데이터는 모두 참조예 6의 화합물의 것과 일치하였다.
[참조예 13]
N-t-부톡시카르보닐-스피로[((2S,3R)-에폭시)인단-1,4'-피페리딘]
100mg(0.35mmol)의 N-t-부톡시카르보닐-스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘] 및 11.4mg(0.018mmol)의 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-t-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산-디아미노망간(III) 클로리드를 사용하여, 참조예 11에 기술된 것과 유사한 방식으로 52.4mg(수율: 50%, 광학적 순도: 87% ee)의 N-t-부톡시카르보닐스피로[((2S,3R)-에폭시)인단-1,4'-피페리딘]을 백색 결정으로서 수득하였다. 화합물의 광학적 순도를 HPLC 분석에 의해 측정하였다.
융점, 핵자기공명스펙트럼, 적외선흡수스펙트럼 및 질량분석계 분석은 참조예 11에서 제조된 (2R,3S)-형태의 것과 일치하였다.
[
Figure 112000015221577-pct00036
]D 25-63.5°(c=0.50, 메탄올, 99% ee)
원소분석(C18H23NO3ㆍ1/3을 기준으로 한 %)
계산치: C;70.33, H;7.76, N;4.56
실측치: C;70.22, H;7.79, N;4.53
HPLC 분석:
컬럼; Chiral Cel AD(Diacel Chemical Industries, Ltd., 내경: 4.6mm, 길이: 250mm)
용리액; 헥산:2-프로판올=80:20
유량: 0.5ml/분
온도: 40℃
검출: 210nm
잔류시간: 10.9분
[조제예]
본 발명의 화합물 I 또는 그것의 에스테르 또는 다른 유도체를 유효성분으로서 함유하는 약제학적 제제를 다음과 같이 제조한다:
[조제예 1] 분말
실시예 1의 화합물(5g), 락토스(895g) 및 옥수수 전분(100g)을 혼합기 내에서 혼합하여 분말을 수득할 수 있다.
[조제예 2] 과립
실시예 2의 화합물(5g), 락토스(865g) 및 저치환된 히드록시프로필셀룰로스(100g)를 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로스의 10% 수용액 300g을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 혼련하고, 압출 과립화장치를 사용하여 혼련된 물질을 과립화하고나서, 과립화된 생성물을 건조함으로써, 과립을 제조할 수 있다.
[조제예 3] 캡슐
실시예 3의 화합물(5g), 락토스(115g), 옥수수 전분(58g) 및 마그네슘 스테아레이트(2g)를 V형 혼합기 내에서 혼합하고나서, 수득되는 혼합물을 180mg으로 나누어 No.3 캡슐 내에 충진시킴으로써, 캡슐을 수득할 수 있다.
[조제예 4] 정제
실시예 4의 화합물(5g), 락토스(90g), 옥수수 전분(34g), 결정질 셀룰로스(20g) 및 마그네슘 스테아레이트(1g)을 혼합기 내에서 혼합하고나서, 수득되는 혼합물을 정제화 장치를 사용하여 정제화함으로써, 정제를 수득할 수 있다.
[시험예]
[시험예 1] NK1 수용체 결합 시험
(a) 생 폐막 표본의 제조
숫컷 하틀리 기니아 피그(Hartley guinea pig)의 폐로부터 생 폐막 표본을 제조하였다. 즉, 클로로포름 마취 하에서 복대동맥으로부터 방혈한 후에, 즉시 폐 및 기도 조직을 절제함으로써, 이 동물을 희생시켰다.
완충액(1)(50mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 절제된 폐를 관류시킨 후에, 폐를 얇은 절편으로 썰고나서, 폴리트론(Polytron)을 사용하여 완충액(2)(120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 균질화하였다.
나일론 메시(50㎛)를 통과시키고 원심분리(30,000 x g, 30분, 4℃)에 의해 분리하여 균등액으로부터 조직 괴를 제거하였다.
펠렛을 빙냉된 완충액(3)(10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 재현탁화하고, 4℃에서 60분 동안 비교란된 상태로 정치시킨 후에, 수득되는 현탁액을 원심분리하고, 2회 세정(30,000 x g, 15분, 4℃)하였다.
생 막 표본을 사용시까지 -80℃에서 보관하였다.
(b) 수용체 결합 시험
250㎕의 생 폐막 표본 용액을 시험 약물 및 [3H]-물질 P(최종 농도: 1nM)(50mM 트리스-HCl, pH 7.4, 6mM 염화망간, 800㎍/ml BSA, 8㎍/ml 케모스테인, 8㎍/ml 류펩틴, 80㎍/ml 바시트라신 및 20㎍/ml 포스포라미돈)의 혼합 용액 250㎕에 첨가한 후에, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
반응 후에, 막 성분을 자동 여과 시스템(Brandel)을 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman) 상에서 회수하였다.
또한, 유리 필터를 0.1% 폴리에틸렌이민 용액으로 약 4시간 동안 예비처리하여 비특이적 결합을 최소화하였다.
막 성분을 함유하는 필터를 4ml의 피코플로우(Picoflow)를 포함하는 작은 플 라스틱 병으로 옮기고, 액체 섬광 계수기(Beckman, LCS3500)로 방사능을 측정하였다.
[시험예 2] NK2 수용체 결합 시험
(a) 생 회장 표본의 제조
숫컷 하틀리 기니아 피그의 회장으로부터 생 막 표본을 제조하였다. 즉, 즉, 클로로포름 마취 하에서 복대동맥으로부터 방혈한 후에, 즉시 회장을 절제함으로써, 이 동물을 희생시켰다.
절제된 회장을 슬라이드 글라스로 문질러서 내용물, 분비물 및 상피로 분리하였다. 완충액(1)(50mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 얇은 절편으로 썰은 후에, 폴리트론(Polytron)을 사용하여 완충액(2)(120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 균질화하였다.
나일론 메시(50㎛)를 통과시키고 원심분리(30,000 x g, 30분, 4℃)에 의해 분리하여 균등액으로부터 조직 괴를 제거하였다.
펠렛을 빙냉된 완충액(3)(10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 재현탁화하고, 4℃에서 60분 동안 비교란된 상태로 정치시킨 후에, 수득되는 현탁액을 원심분리하고, 2회 세정(30,000 x g, 15분, 4℃)하였다.
생 막 표본을 사용시까지 -80℃에서 보관하였다.
(b) 수용체 결합 시험
250㎕의 생 회장막 표본 용액을 시험 약물 및 [3H]-SR-48968(Amersham, 최종 농도: 1nM)(50mM 트리스-HCl, pH 7.4, 6mM 염화망간, 800㎍/ml BSA, 8㎍/ml 케모스테인, 8㎍/ml 류펩틴, 80㎍/ml 바시트라신 및 20㎍/ml 포스포라미돈)의 혼합 용액 250ml에 첨가한 후에, 실온에서 30분 동안 배양하였다.
반응 후에, 막 성분을 자동 여과 시스템(Brandel)을 사용하여 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman) 상에서 회수하였다.
또한, 유리 필터를 0.1% 폴리에틸렌이민 용액으로 약 4시간 동안 예비처리하여 비특이적 결합을 최소화하였다.
막 성분을 함유하는 필터를 4ml의 피코플로우(Picoflow)를 포함하는 작은 플라스틱 병으로 옮기고, 액체 섬광 계수기(Beckman, LCS3500)로 방사능을 측정하였다.
[시험예 3] 증가된 혈관 침투도에 대한 저해 효과
NK1 수용체 길항 물질 P(SP)에 의해 유발된 증가된 혈관 침투도에 대한 저해 효과를 정상적인 기니아 피그(숫컷 하틀리 기니아 피그, 체중: 약 400g)를 사용하여 수득된 누출 안료의 양을 기준으로 하여 평가하였다. 펜토바르비탈(25mg/kg, i.p.)로 마취된 기니아 피그에 안료(에반스 블루(Evans blue): 20mg/kg)를 순차적으로 투여한 후에, 즉시 SP(1㎍/kg)를 정맥주사하여 증가된 혈관 침투도를 유발하였다. 15분 후에, 클로로포름 마취 하에서 희생시켰고, 기도의 주 영역으로 침투된 안료의 양을 Harada의 방법(J.Pharm.Pharmacol. 23, 218(1971))에 따라서 측정하였다. 시험화합물을 0.5% 트라간트 현탁액 중에 현탁화시키고, 수득되는 현탁 액을 SP에 의해 유발 1시간 전에 경구 투여하였다.
저해 효과는 시험화합물이 투여되는 기니아 피그에서의 누출 안료의 양을 기준으로 하였다.
[시험예 4] 기도 수축에 대한 저해 효과
NK2 수용체 작용제인 뉴로키닌 A(NKA)에 의해 유발된 기도 수축에 대한 시험 약물의 저해 효과를 정상적인 기니아 피그(숫컷 하틀리 기니아 피크, 체중: 약 500g)를 사용하여 다양한 Konzett-Roessler 방법(Nauyn-Schmiedeberg Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71(1940))에 따라서 기도 내압을 기준으로 하여 평가하였다.
즉, 펜토바르비탈(30mg/kg, i.p.)로 마취된 기니아 피그 내에 기도 캐뉼라를 이식하고, 갈라민(20mg/kg, i.v.)을 투여한 후에, 기니아 피그를 즉시 8ml/kg 및 60 사이클/분에서 양압호흡시켰다(Ugo-Basile, 7025). 인공호흡 도중의 기도 내압을 기도 캐뉼라의 곁가지에 장착된 압력 변환기(Nippon Denko, TP-200T)에 의해 증폭시키고, 수신하고(Nippon Denko, AP-601G), 레코더(Nippon Denko, WT-685G)로 기록하였다. 아트로핀(1mg/kg, i.v.) 및 프로판올올(1mg/kg, i.v.)로 예비처리한 5분 후에, 4㎍/kg의 NKA를 정맥내 투여하여 기도 수축을 유발하였다. 그리고나서, 기도 내압을 10분 동안 측정하였다. 시험화합물을 시험예 3에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, NKA에 의한 유발 1시간 전에 경구 투여하였다.
시험화합물이 투여되는 군과 비투여된 군 사이의 기도 영역의 내압을 비교함 으로써, 저해 활성을 측정하였다.
[시험예 5] NK3 수용체 결합 시험
(a) 생 뇌막 표본의 제조
숫컷 하틀리 기니아 피그의 뇌로부터 생 막 표본을 제조하였다. 즉, 즉, 클로로포름 마취 하에서 복대동맥으로부터 방혈함으로써, 이 동물을 희생시켰다. 우뇌실로부터 완충액(1)(50mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 관류한 후에, 뇌를 즉시 적출하였다. 절제된 뇌를 폴리트론(Polytron)을 사용하여 완충액(2)(120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 균질화하였다. 나일론 메시(50㎛)를 통과시키고 원심분리(30,000 x g, 30분, 4℃)에 의해 분리하여 균등액으로부터 조직 괴를 제거하였다. 펠렛(막 성분)을 빙냉된 완충액(3)(10mM EDTA 및 300mM 염화칼륨을 함유하는 완충액(1)) 중에서 현탁화하고, 4℃에서 60분 동안 비교란된 상태로 정치시킨 후에, 수득되는 현탁액을 원심분리하고, 2회 세정(30,000 x g, 15분, 4℃)하였다. 이것을 완충액(1) 중에서 현탁화하여 생 막 표본을 제조하였다. 이것을 수용체 결합 시험에서 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
(b) 수용체 결합 시험
반응을 위해 사용되는 시험 튜브를 소 혈청 알부민(BSA) 5mg/ml를 함유하는 완충액(1)으로 미리 처리하였다. [3H]-센크티드, 6mM의 염화망간, 800㎍/ml의 BSA, 8㎍/ml의 키모스테인, 8㎍/ml의 류펩틴, 80㎍/ml의 바시트라신 및 20㎍/ml의 포스포라미돈를 함유하는 완충액(1) 100㎕에, 400㎍/ml의 BSA 및 시험화합물을 함유하는 완충액(1) 150㎕를 첨가하였다. 수득되는 혼합물에, 250㎕의 생 뇌막 표본(1mg/ml의 단백질 농도로 조절됨)을 출반 반응물에 첨가하였다(그 시점에서, 반응상 중에서의 [3H]-센크티드의 최종 농도는 2.5nM이었다.).
실온에서의 60분 동안의 배양 후에, 0.1% 폴리에틸렌이민 용액으로 4시간 초과 동안 예비처리한 자동 여과 시스템(Brandel)을 사용하는 GF/B 유리 섬유 필터(Whatman) 상에서 막성분을 회수한 후에, 5ml의 빙냉된 완충액(4)(400㎍/ml의 BSA 및 0.01%의 나트륨 도데실술페이트를 함유하는 5mM 트리스-염산, pH 7.4)으로 3회 세정하였다.
막 성분을 함유하는 필터를 4ml의 피코플로우(Picoflow)를 포함하는 작은 플라스틱 병으로 옮기고, 액체 섬광 계수기(Aloka, LSC3500)로 방사능을 측정하였다.
[3H]-센크티드의 비특이적 결합(수용체 이외의 부위, 예를 들면, 필터에 대한 결합)으로 인한 방사능을 측정하기 위하여, 과량의 센크티드(최종 농도: 10 μM)를 첨가하여 실험을 수행하고, 방사능을 측정하였다.
시험화합물로 인한 센크티드-수용체 결합의 저해비를 다음의 식에 의해 계산하였다.
저해비(%) = [1-(C-A)/(B-A)] ×100
A: 비특이적 결합으로 인한 방사능
B: 시험화합물을 첨가하지 않은 시험에서의 방사능
C: 시험화합물을 첨가한 시험에서의 방사능
본 발명의 화합물들은 NK1, NK2 및 NK3 수용체 모두에 대해 화합물 A보다 우수한 길항 활성을 나타내었다.
본 발명의 스피로피페리딘 유도체가 NK1, NK2 및 NK3 수용체에 대해 우수한 길항 활성을 나타내고, 독성이 덜하고, 약동학적으로 우수하기 때문에, 약제, 특히 천식 및/또는 기관지염, 비염, 알레르기 또는 요실금에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (33)

  1. 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006013360980-pct00037
    [식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은, 하기 정의된 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴기 또는 하기 정의된 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 하기 정의된 헤테로아릴기를 나타내고,
    A는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고,
    B는 단일 결합, C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기를 나타내고,
    D는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    E는 C1-4 알킬렌기 또는 C2-4 알케닐렌기를 나타내고,
    Figure 112006013360980-pct00038
    는
    Figure 112006013360980-pct00039
    (식에서,
    G는 하기 정의된 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 C5-8 시클로알칸 고리 또는 하기 정의된 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C5-8 시클로알켄 고리를 나타내고,
    Ar은 하기 정의된 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 하기 정의된 아릴 고리 또는 하기 정의된 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환된 하기 정의된 헤테로아릴 고리를 나타낸다)를 나타내고,
    R3는 하기 정의된 저급 알킬기를 나타내고,
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    단, G는 단지 옥소기로 치환된 기 또는 저급 알칸술포닐기로만 치환된 기를 포함하지는 않고;
    치환기 군 A 는 할로겐 원자, 하기 정의된 저급 알킬기, 하기 정의된 할로게노-저급 알킬기, 하기 정의된 저급 알콕시기, 하기 정의된 저급 알콕시기로 치환된, 카르보닐기를 함유하는 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록실기, 하기 정의된 저급 지방족 아실기, 하기 정의된 저급 지방족 아실기로 치환된, 아미노기를 함유하는 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기 및 시아노기로 이루어지고;
    치환기 군 B 는 옥소기, 히드록실기, 카르복실기 및 티올기로 이루어지고;
    치환기 R1 및 R2의 정의에서의 언급된 아릴기는 (C3-10) 시클로알킬기와 임으로 축합될 수 있는 (C5-14) 방향족 탄화수소기이고;
    치환기 R1 및 R2의 정의에서 언급된 헤테로아릴기는, 또다른 고리기와 임의로 축합될 수 있는, 1개 내지 3개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 포함하는 5원 내지 7원의 방향족 헤테로고리기이고;
    치환기 R3의 정의에서 언급된 저급 알킬기 및 치환기 군 A 는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    치환기 Ar의 정의에서 언급된, 상기 정의된 치환기 군 A 로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있는 아릴 고리는 C6-14 방향족 탄화수소 고리이고;
    치환기 Ar 의 정의에서 언급된, 상기 정의된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1개 내지 3 개의 기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 7원 방향족 헤테로시클릭 고리이고;
    치환기 군 A 의 정의에서 언급된 할로겐-저급 알킬기는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기이고;
    치환기 군 A 의 정의에서 언급된 저급 알콕시기 및 치환기 군 A 의 정의에서 언급된 저급 알콕시카르보닐기의 저급 알콕시 부분은 산소원자에 부착되는 상기 정의된 저급 알킬기이고;
    치환기 군 A 의 정의에서 언급된 저급 지방족 아실기 및 치환기 군 A 의 정의에서 언급된 저급 지방족 아실아미노기의 저급 지방족 아실 부분은 C2-7 지방족 아실기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 아릴기, 헤테로아릴기 또는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 아릴기 또는 하기 정의된 치환기 군 A1으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염:
    치환기 군 A1 은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴기 또는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 카르보닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, D가 산소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 C1-4 알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, E가 C2-3 알킬렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112006013360980-pct00040
    가
    Figure 112006013360980-pct00041
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서, G가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 B로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환된 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 11 항에 있어서, G가 히드록시기로 치환된 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 1 항에 있어서, R1 이 아릴기, 헤테로아릴기 또는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
    R2 는 아릴기 또는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
    A는 카르보닐기를 나타내고;
    B는 단일 결합을 나타내고;
    D는 산소 원자를 나타내고;
    E는 C1-4 알킬렌기를 나타내고,
    Figure 112006013360980-pct00087
    는
    Figure 112006013360980-pct00088
    를 나타내고;
    n 은 1 또는 2 를 나타내는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서, R1 은 아릴기 또는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 치환기 군 A1 로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
    R2 는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 치환기 군 A 로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
    A는 카르보닐기를 나타내고;
    B는 단일 결합을 나타내고;
    D는 산소 원자를 나타내고;
    E는 C2-3 알킬렌기를 나타내고;
    Figure 112006013360980-pct00089
    는
    Figure 112006013360980-pct00090
    (식 중, G 는 히드록시기로 치환된 시클로펜탄 또는 시클로펜텐 고리를 나타낸다)를 나타내고;
    n 은 2 를 나타내는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염:
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘],
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘], 및
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘].
  26. 제 1 항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염:
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(2-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 및
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[(3-히드록시)인단-1,4'-피페리딘].
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