ES2197993T3 - Procedimientos de tratamiento o prevencion de cistitis intersticial. - Google Patents
Procedimientos de tratamiento o prevencion de cistitis intersticial.Info
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA METODOS PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA CISTITIS INTERSTICIAL O SINDROME URETRAL EN UN MAMIFERO. DICHOS METODOS CONSISTEN EN ADMINISTRAR A UN MAMIFERO QUE LO PRECISE, UNA CANTIDAD EFECTIVA DE DULOXETINA.
Description
Procedimientos de tratamiento o prevención de
cistitis intersticial.
La cistitis intersticial es un trastorno
inflamatorio debilitante crónico de la vejiga. Esta enfermedad es
muy común en las mujeres de treinta a sesenta años y, por lo
general, se inicia aproximadamente a los cuarenta años. Se
caracteriza por varias dificultades urinarias tales como presión
suprapúbica y dolor al llenarse la vejiga, frecuencia urinaria,
nocturia, disuria, tenesmo vesical y micción irritativa asociados a
cambios morfológicos e histológicos en la vejiga. Este trastorno se
tipifica como ``cistitis intersticial'' porque se considera que no
afecta la superficie de la vejiga sino que involucra a los espacios
intercelulares, es decir, a los intersticios de la pared de la
vejiga.
El síndrome uretral es una enfermedad dolorosa de
la micción asociada de etiología desconocida, que afecta a las
mujeres, en la que se manifiestan muchos de los trastornos
señalados más arriba.
Como se observó en la patente de EE.UU.
5.145.859, concedida el 8 de septiembre de 1992, se han propuesto
varios compuestos para tratar estas enfermedades, los cuales se
basan en diferentes teorías sobre la etiología de la cistitis
intersticial y el síndrome uretral. Hasta la fecha ninguno de estos
regímenes de tratamiento ha demostrado tener un éxito absoluto.
Debido a la actual insatisfacción de la población
afectada en relación con los tratamientos que se comercializan en la
actualidad para la cistitis intersticial, existe la necesidad de un
tratamiento más eficaz y seguro.
Esta invención describe procedimientos de
tratamiento o prevención de la cistitis intersticial o del síndrome
uretral en un mamífero que comprenden la administración de
duloxetina a un mamífero con necesidad de la misma.
La duloxetina es la
N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)-propanamina.
Se la suele administrar como el enantiómero (+) y como sal
clorhidrato. Se describió por primera vez en la patente de EE.UU.
4.956.388, que describe la síntesis del compuesto y su alta
potencia como inhibidor de la absorción de serotonina y
norepinefrina. La palabra ``duloxetina'' se usará aquí para
referirse a cualquier sal por adición de ácido o a la base libre de
la molécula, y al enantiómero o la mezcla racémica. Sin embargo,
también se debe entender que se prefiere el enantiómero (+).
El término ``tratamiento'' (o ``tratar'') que se
utiliza aquí incluye el significado generalmente aceptado que
comprende impedir, evitar, refrenar, y ralentizar, detener o
revertir el avance, la gravedad o un síntoma resultante. De modo
que el uso de la presente invención comprende la administración
terapéutica y profiláctica.
La duloxetina es un fármaco seguro, y se lo
utiliza para tratar o evitar la cistitis intersticial o el síndrome
uretral, tanto en adultos como en niños; es un tratamiento superior
para estos trastornos debido a su mayor seguridad. El compuesto es
particularmente selectivo, teniendo unos pocos efectos
fisiológicos, si es que los tiene, aparte de los vinculados a la
evolución de la norepinefrina y la serotonina y, por consiguiente,
no tiene efectos secundarios ni actividades indeseadas. Además,
como se comenta más abajo, es eficaz a dosis relativamente bajas, y
se lo puede administrar con seguridad y eficacia una vez al día. De
este modo se evitan todas las dificultades derivadas de la
administración múltiple a los pacientes que son niños o adultos
desorganizados.
La dosis más preferida de duloxetina para el
tratamiento de un paciente dado con cualquier trastorno particular
variará dependiendo de las características del paciente, como saben
todos los médicos internistas y licenciados en medicina. Factores
tales como otras enfermedades que padece el paciente, su edad y su
tamaño y otras medicaciones que pueda estar usando tendrán efecto
sobre la dosis de duloxetina y se tendrán en cuenta. Por lo
general, sin embargo, la dosis diaria de duloxetina es de
aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg. Se prefiere más el
intervalo de administración comprendido entre los aproximadamente 5
a los aproximadamente 40 mg, y otro intervalo preferido es entre
los aproximadamente 5 a los aproximadamente 20 mg, con una dosis al
día.
La duloxetina está disponible para la
administración oral y actualmente se la administra por esta vía,
usando la presentación en comprimidos o en cápsulas llenas de
gránulos con cubierta entérica. En el uso práctico de la presente
invención se prefiere la administración oral con estas formas
farmacéuticas. Sin embargo, también son factibles otras vías de
administración y pueden preferirse en ciertos casos. Por ejemplo,
la administración transdérmica puede ser muy deseable para los
pacientes que son olvidadizos o que les resulta irritante la toma
de medicamentos. Es posible preparar formulaciones de liberación
prolongada, ya sean orales o percutáneas, pero no son las preferidas
debido a que la duloxetina es totalmente eficaz cuando se la
administra una vez al día y el esfuerzo adicional de preparar el
producto de acción prolongada brinda pocos beneficios.
Por lo general, la formulación de duloxetina para
el uso de la presente invención sigue los procedimientos usados en
la formulación de duloxetina para otros fines y, en realidad, los
procedimientos habituales de la ciencia farmacéutica son adecuados.
Sin embargo, una formulación preferida de la duloxetina consiste en
bolitas o gránulos entéricos de los cuales se cargan varios en una
cápsula de gelatina.
La formulación entérica preferida de duloxetina
consta de: a) un centro formado por duloxetina y un excipiente
farmacológicamente aceptable; b) una capa separadora opcional; c)
una capa entérica formada por succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa (SAHPMC) y un excipiente aceptable desde
el punto de vista farmacéutico; d) una capa de acabado opcional. El
ejemplo siguiente muestra la preparación de una formulación
preferida de este tipo.
10 mg de duloxetina alcalina/cápsula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Lista de materiales \+\cr Perlas\+\cr Pequeñas perlas de sacarosa-fécula, malla de 20-25 \+ 60,28 mg\cr Capa de duloxetina\+\cr \quad Duloxetina \+ 11,21\cr \quad Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 3,74\cr Capa separadora\+\cr \quad Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 2,51\cr \quad Sacarosa \+ 5,00\cr \quad Talco, malla de 500 \+ 10,03\cr Capa entérica\+\cr \quad SAHPMC, incongelable, Shin-Etsu Chemical Co., Tokio, Japón \+ 25,05\cr \quad Citrato de trietilo \+ 5,00\cr \quad Talco, malla de 500 \+ 7,52\cr Capa de acabado\+\cr \quad Hidroxipropilmetilcelulosa \+ 8,44\cr \quad Dióxido de titanio \+ 2,81\cr \quad Talco \+ trazas \cr \+ 141,60 mg\cr}
La capa de duloxetina se preparó suspendiendo
este fármaco en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa en agua
al 4% p/p y moliendo la suspensión con un CoBall Mill (Fryma
Mashinen AG, Rheinfelden, Suiza) modelo MS-12. Para
elaborar este producto se usó un secador de lecho fluido con una
columna Wurster, con un tamaño de lote de 1,0 kg. La capa de
separación se agregó de una solución de hidroxipropilmetilcelulosa
en agua al 4% p/p en la cual también se disolvió sacarosa.
Para preparar la suspensión para la cubierta
entérica, se enfrió agua purificada hasta los 10ºC, se agregaron
citrato de trietilo y emulsión de celulosa, y se dispersaron o
disolvieron. Entonces se agregaron el SAHPMC y el talco, se
agitaron hasta obtener homogeneidad, y se neutralizó totalmente el
SAHPMC agregando hidróxido de amonio hasta la disolución total del
polímero. Se agregó a esta suspensión una solución acuosa de
carboximetilcelulosa al 0,5% p/p y se mezcló minuciosamente. La
suspensión entérica se mantuvo a 20ºC durante la elaboración de la
cubierta. Luego se agregó la suspensión entérica a las bolitas
parcialmente terminadas en la columna Wurster, a una tasa de
pulverización de aproximadamente 15 ml/min, manteniendo la
temperatura del aire que ingresa en aproximadamente 50ºC. Se secó
el producto en la Wurster a 50ºC una vez que ya se había agregado
totalmente la suspensión entérica, y luego se secó sobre bandejas
durante 3 horas en una cámara de secado a 60ºC. Luego se aplicó una
capa de acabado que consistió en una solución de
hidroxipropilmetilcelulosa al 4,5% p/p que contenía dióxido de
titanio y propilenglicol como plastificante. Las bolitas se secaron
totalmente en un secador de lecho líquido y con ellas se rellenaron
luego cápsulas de gelatina de tamaño 3.
El paciente a beneficiarse por el uso práctico de
la presente invención es un paciente con uno o más trastornos
comentados en detalle más abajo, o que está expuesto a un riesgo
elevado de contraer un trastorno de ese tipo. El diagnóstico de
estos trastornos o la identificación de un paciente en riesgo de
padecer uno o más de los mismos la debe hacer un médico o un
psiquiatra. En la actualidad se considera que la potencia de la
duloxetina para inhibir la absorción de serotonina y norepinefrina
es el mecanismo mediante el cual este fármaco beneficia a esos
pacientes, ya sea por alivio de los efectos del trastorno que
padecen o por eliminación total del trastorno.
Se ha determinado que el uso según la presente
invención es eficaz en el tratamiento de mamíferos, en particular,
mujeres de mediana edad. Con respecto a esto, se ha investigado la
respuesta clínica e inmunitaria local a los compuestos de la
presente invención en un estudio abierto con 10 pacientes mujeres
con cistitis intersticial, cuya enfermedad se diagnostica según los
criterios acordados en un taller de los Institutos Nacionales de
Salud de Estados Unidos en 1987. Para que los síntomas y la
respuesta clínica de las pacientes fueran objetivos, los inventores
dieron una puntuación (escala de 0 a 2) a los síntomas de
frecuencia, tenesmo vesical, nocturia, disuria y dolor suprapúbico,
según lo descrito en la patente de EE.UU. 5.145.859, concedida el 8
de septiembre de 1992, cuyo contenido completo se incorpora al este
documento como referencia. El compuesto de la presente invención se
administró en una dosis diaria única determinada por una prueba de
ajuste de la dosis. La actividad inhibidora de la
interleucina-2 urinaria
(IL-2-IN), un marcador de la
inflamación mediada por células, se midió mediante una línea
celular murina dependiente de la interleucina-2.
Se examinó la reducción de los síntomas clínicos
en las pacientes. Los efectos secundarios del fármaco fueron
mínimos. La actividad IL-2-IN
urinaria anterior al tratamiento confirmó la presencia de
inflamación mediada por células: después de 4 meses de tratamiento
la actividad IL-2-IN era normal en
la mayoría de las pacientes, más allá de la gravedad de los
síntomas, lo cual indica que los compuestos de Fórmula I ejercen un
efecto inmunosupresor. Los datos permiten suponer que los
compuestos de Fórmula I pueden ser un medicamento oral eficaz, bien
tolerado y conveniente para el tratamiento de la cistitis
intersticial.
Además, como se demuestra más claramente más
abajo en el Ejemplo 2, los inventores también observaron respuestas
similares en el tratamiento del síndrome uretral. Como resultado,
los datos de la evaluación indican claramente que los compuestos
empleados en la presente invención pueden ser agentes terapéuticos
eficaces para el tratamiento de la cistitis intersticial o del
síndrome uretral.
Como resultado, se ha concluido que la duloxetina
es particularmente adecuada para el tratamiento de la cistitis
intersticial o el síndrome uretral porque proporciona alivio
eficaz, está disponible para la administración oral y es
relativamente económica. Se ha descubierto que las pacientes que
reciben duloxetina reducen notablemente los procesos patológicos
que manifiestan estos dos trastornos dolorosos de la vejiga, y
pueden llevar a cabo sus actividades cotidianas de una forma
relativamente normal en comparación a como lo hacían en el estado
previo al tratamiento.
La presente invención se describirá más en
detalle en los ejemplos siguientes, los cuales no son
limitantes.
Se diagnostica cistitis intersticial a 10
pacientes mujeres, de 23 a 51 años siguiendo los criterios
acordados en el taller de los Institutos Nacionales de Salud de
Estados Unidos sobre cistitis intersticial en agosto de 1987
(Gillenwater, J. Y. y Wein, A. J.: Summary of the National Institute
of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on
Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda,
Md., Agosto 28-29, 1987, J. Urol. 140:203,
1988) y la patente de EE.UU. 5.145.859:
Cistitis intersticial: criterios de
diagnóstico
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{ll}\hline Criterios de inclusión \+ Criterios de exclusión \\\hline Úlcera de Hunner (si está presente, \+ Menos de 18 años. \\ inclusión automática) \+ Tumores benignos o malignos. \\ \+ Cistitis por radiación, tuberculosa, \\ Factores positivos (para la inclusión se \+ bacteriana o por ciclofosfamida. \\ requieren al menos 2): \+ Vaginitis. \\ \+ Duración de los síntomas < 1 año. \\ Dolor suprapúbico, pélvico, uretral, \+ Cáncer ginecológico. \\ vaginal o perineal. \+ Divertículo uretral, cálculos en la vejiga o \\ \+ en el uréter inferior. \\ Glomerulaciones en cistoscopia después \+ Herpes activo (HSV II). \\ de la distensión de la vejiga (presión \+ Frecuencia del despertar < 5 en 12 horas. \\ de agua 80 cm x 1 min.). \+ Nocturia < 2. \\ \+ Disfunción de vejiga neurógena. \\ Distensibilidad disminuida en el \+ Capacidad al despertar > 400 ml. \\ cistometrograma. \+ Ausencia de tenesmo vesical con el \\ \+ llenado de la vejiga. \\ Dolor durante el llenado de la vejiga que se \+ Síntomas aliviados por los antibióticos, \\ se alivia con la micción. \+ analgésicos urinarios o antisépticos. \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se realizan pruebas cistométricas después del
cese de otras formas de tratamiento y antes de establecer el
tratamiento: todas las pacientes tenían una capacidad de la vejiga
al despertar menor de 350 ml (intervalo de 150 ml a 340 ml).
Las puntuaciones de los síntomas (intervalo total
de puntuación: 0 a 10) es la base de la evaluación de la eficacia
del tratamiento. Se asigna un valor numérico a la gravedad de cada
síntoma de la siguiente forma:
Encuesta sobre la gravedad de los
síntomas
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lll}\hline Síntoma \+ Descripción \+ Puntuación \\\hline Frecuencia \+ Micción una vez cada 3 a 5 horas \+ 0 \\ (diurna) \+ Micción una vez cada 1 a 2 horas \+ 1 \\ \+ Micción más de una vez por hora \+ 2 \\ Tenesmo vesical \+ Necesidad imperiosa de orinar igual a la \+ 0 \\ \+ frecuencia real \+ \\ \+ Necesidad imperiosa de orinar superior a la \+ 1 \\ \+ frecuencia real \+ \\ \+ Necesidad imperiosa de orinar constante \+ 2 \\ Nocturia \+ Sin nocturia, o 1 micción por noche \+ 0 \\ \+ Nocturia, 2 a 4 veces por noche \+ 1 \\ \+ Más de 4 veces por noche \+ 2 \\ Disuria \+ Sin disuria \+ 0 \\ \+ Disuria intermitente \+ 1 \\ \+ Disuria con cada micción \+ 2 \\ Dolor suprapúbico \+ Sin dolor \+ 0 \\ (abdominoperineal) \+ Dolor intermitente \+ 1 \\ \+ Dolor constante \+ 2 \\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
En el momento del diagnóstico y antes de iniciar
ningún tratamiento, cualquier paciente que cumpla con los parámetros
de los descriptores de inclusión y no resulte excluido por los de
exclusión, según los criterios acordados en el taller de los NIH
(arriba), tendrá una puntuación de ``4'' como mínimo en esta
encuesta (frecuencia < 1; tenesmo < 1; nocturia < 1 y
disuria o dolor suprapúbico < 1).
Se recogen muestras de orina de todas las
pacientes antes y durante el tratamiento. La orina evacuada se
centrifuga a 1.000 x g durante 10 minutos a 4ºC y se separa el
sobrenadante del sedimento. El sobrenadante de la orina se somete a
una filtración de 0,2 \Box (acetato de celulosa) a 4ºC para
eliminar las bacterias y los detritos, y se extrae una alícuota de 1
ml para la medición de la creatinina (CREATININE II
ANALYZER^{TM}, Beckman Instruments, Inc., Brea, California,
EE.UU.). Se ultrafiltra el sobrenadante contra un volumen 3 x de
solución salina de tampón fosfato(PBS) con 0,1 \Box g/ml de
albúmina (Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU.) usando un dispositivo
para filtración (limite de PM: 5.000; Amicon Deavers, Massachusetts,
EE.UU.). El sobrenadante concentrado se dializa usando fibras con un
límite de PM de 3.500, se congela en coquilla con hielo seco y se
liofiliza al vacío. El polvo se almacena a -20ºC.
El bioanálisis para
IL-2-IN es una modificacióndel
procedimiento para medir la actividad IL-2 descrito
por Gillis y asociados (S. Gillis, y col., ``T- Cell Growth Factor:
Parameters Of Production And A Quantitative Microassay For
Activity'', Journal of Immunology, 120:2027, (1978)). La
línea de linfocitos T murina citotóxica dependiente de
IL-2 (CTLL-N) deriva de la línea
celular CT- 6. (J. Kusugami, y col., ``Intestinal Immune Reactivity
To Interleukin-2- Differs Among Crohn's Disease,
Ulcerative Colitis And Controls'', Gastroenterology, 97:1
(1989)). Los CTLL-N se mantienen en cultivo líquido
con una mezcla 1:1 de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 y
medio Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM; 4,5 g/l de glucosa)
suplementado con 2,9 mg/ml de glucosa, tampón HEPES 9,4 mM, 1,9
mg/ml de glutamina, 289 \Box g/ml de arginina, aminoácidos no
esenciales 0,12 M, 2-mercaptoetanol 5 x 10^{-5}
M, suero fetal bovino al 4,5%, 90 unidades/ml de penicilina, 90
\Box g/ml de estreptomicina, 22 \Box g/ml de fungizona, 0,45
mg/ml de gentamicina y 20 unidades/ml de IL-2 humana
recombinante.
Se lavan los CTLL-N y se
suspenden a una concentración de 10^{-5}/ml en el medio de
cultivo. Las determinaciones se realizan por triplicado de la
siguiente forma: una dilución en serie de la alícuota de muestra
(50 \Boxl), una dilución 1:10 de IL-2 humana
recombinante normal y 10^{-4} CTLL-N (100 \Box
l) se colocan en pocillos de microlitro. Las placas de microlitro se
incuban a 37ºC durante 24 horas en una atmósfera húmeda con
CO_{2} al 6% y en la hora 19 se estimulan los linfocitos con 1
\BoxCi/pocillo de metiltimidina tritiada (actividad específica
6,7 Ci/mM, New England Nuclear, I. E. Dupont, Boston,
Massachusetts, EE.UU.).
Se recogen las células sobre los discos de papel
de un filtro de vidrio. Los discos se colocan en líquido de
centelleo y se mide la absorción de timidina por espectrofotometría
por centelleo líquido. La actividad inhibidora de la
IL-2 se calcula con análisis ``probit'' (unidad de
probabilidad) modificado.
La proliferación ``máxima'' es la absorción de
timidina tritiada causada por la cantidad de actividad de la
IL-2 exógena en los pocillos de microlitro de
control evaluada por cuadruplicado para cada determinación. La
proliferación ``mínima'' deriva de la cantidad menor de absorción
de timidina tritiada causada por el patrón de inhibición de la
IL-2. El cálculo ``probit'', corregido por las
pequeñas variaciones interanalíticas de la absorción de timidina en
los pocillos de control, permitió las comparaciones interanalíticas
de la actividad inhibidora entre las muestras de orina. Con este
tratamiento de los datos, el valor calculado de la actividad
inhibidora de la IL-2 de las muestras de orina
liofilizadas varía menos del 10% entre análisis y análisis. La
actividad IL-2-IN se expresa en
unidades/mg de creatinina urinaria (U/mg c.u.). La actividad
IL-2- IN es menor de 0,05 U/mg c.u. en la orina de
adultos sanos. (J. Fleischmann y col., Journal of Biological
Regulators and Homeostatic Agents, 4:73, (1990)).
Inicialmente se tratan todas las pacientes con
una dosis total diaria de 30 mg, que se administra como un
comprimido único de liberación prolongada.
Se entrevistan las pacientes y se les mide la
tensión arterial dos veces al mes durante los 2 primeros meses de
tratamiento, durante los 2 primeros meses después de aumentar la
dosis y a partir de ese momento una vez al mes. La puntuación de la
gravedad de los síntomas en cada entrevista se basa en los síntomas
experimentados por las pacientes durante las 24 horas previas.
Además del tratamiento de pacientes con cistitis
intersticial, se trataron con duloxetina pacientes con síndrome
uretral, usando la prueba de ajuste de la dosis y el protocolo de
tratamiento descrito en la patente de EE.UU. 5.145.859. Al igual
que los datos del Ejemplo 1, la respuesta positiva a los compuestos
de la presente invención en este estudio limitado apoya la
hipótesis de que el síndrome uretral y la cistitis intersticial son
parte del mismo espectro de enfermedad, tal vez como variantes de
una algodistrofia simpática.
La invención se ha descrito con referencia a las
realizaciones preferidas. Como es obvio, a otras personas se les
ocurrirán modificaciones y alteraciones después de leer y entender
esta especificación. Se tiene la intención de incluir todas esas
modificaciones y alteraciones en la medida en que estén dentro del
ámbito de las reivindicaciones adjuntas o las equivalentes a las
mismas.
Es posible administrar el compuesto empleado en
los procedimientos de esta invención directamente, sin ninguna
formulación; no obstante, los compuestos se suelen administrar en
forma de composiciones farmacéuticas que constan de un excipiente
aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos un
principio activo. Estas composiciones se pueden administrar por
diversas vías, incluyendo la oral, la rectal, la transdérmica, la
subcutánea, la intravenosa, la intramuscular y la intranasal.
Muchos de los compuestos que se emplean en los procedimientos de la
presente invención son eficaces como composiciones inyectables y
orales. Esas composiciones se preparan según las técnicas
farmacéuticas convencionales conocidas y comprenden al menos un
compuesto activo. Véase, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, 16ª edición, 1980.
Al elaborar las composiciones empleadas en la
presente invención el principio activo se suele mezclar con un
excipiente, diluir con un excipiente o adjuntar a un excipiente que
admita la presentación en cápsula, sobrecito, papel u otro
recipiente. Cuando el excipiente sirva como eluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido, que actúe como vehículo,
portador o medio para el principio activo. Así las composiciones
pueden tener la forma farmacéutica de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas para chupar, sobrecitos, cápsulas, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como
sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo
un 10% en peso de los compuestos activos, cápsulas de gelatina
blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y
polvos envasados estériles.
Al preparar la formulación, puede ser necesario
moler los compuestos activos para proporcionar el tamaño de
partícula adecuado antes de combinarlos con otras sustancias.
Cuando el compuesto activo es muy insoluble, se lo suele moler hasta
un tamaño de partícula menor a la malla 200. Cuando el principio
activo es muy soluble en agua, por lo general se ajusta el tamaño
de partícula para proporcionar una distribución sustancialmente
uniforme en la formulación, por ejemplo, malla de aproximadamente
40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados son:
lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, féculas, goma
arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden
incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de
magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes
y agentes de suspensión; agentes conservantes como
metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes
edulcorantes y aromatizantes. Las composiciones de la invención se
pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida
o retardada de la sustancia activa después de la administración al
paciente empleando los procedimientos técnicos conocidos.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
una presentación de dosis unitaria, cada una de las cuales contiene
desde aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, la mayoría de
las veces aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg de la
sustancia activa. El término ``presentación de dosis unitaria'' se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada
dosis una cantidad predeterminada de sustancia activa calculada
para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con una
cantidad farmacéuticamente aceptable de excipiente.
Por lo general, los compuestos activos son
eficaces en un intervalo de administración amplio. Por ejemplo, las
dosis diarias suelen estar comprendidas en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal.
En el tratamiento de adultos humanos, se prefiere especialmente el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en
dosis simples o divididas. Sin embargo, se entiende que la cantidad
real a administrar del compuesto será determinada por un médico en
vista de las circunstancias pertinentes, entre ellas la enfermedad
a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o los
compuestos administrados, la edad, el peso y la respuesta de cada
paciente particular y la gravedad de los síntomas del paciente y,
por tanto, los intervalos de administración mencionados no tienen la
intención de limitar de ninguna forma el campo de aplicación de la
invención. En algunos casos las dosis a niveles por debajo del
límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que
adecuadas, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún
mayores sin causar efectos secundarios peligrosos, siempre que esas
dosis mayores se dividan antes en varias dosis más pequeñas para
administrarlas a lo largo del día. Además de la formulación en
comprimido entérico descrita, la presente invención también emplea
procedimientos de tratamiento o de prevención de la cistitis
intersticial o del síndrome uretral que usan duloxetina en varias
formulaciones. Ejemplos de estas formulaciones son los
siguientes:
Se preparan cápsulas de gelatina rígida que
contienen los siguientes componentes:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad (mg/cápsula) \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 30,0\cr Fécula \+ \qquad 305,0\cr Estearato de magnesio \+ \qquad 5,0\cr}
Los componentes mencionados más arriba se
mezclan, y se rellenan las cápsulas de gelatina dura en cantidades
de 340 mg.
Se prepara la fórmula de un comprimido con los
siguientes componentes:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad (mg/comprimido) \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 25,0\cr Celulosa microcristalina \+ \qquad 200,0\cr Dióxido de silicona coloidal \+ \qquad 10,0\cr Ácido esteárico \+ \qquad 5,0\cr}
Se mezclan los componentes y se comprimen para
formar comprimidos cada uno de los cuales pesa 240 mg.
Se prepara una formulación para inhalador de
polvo seco usando siguientes componentes:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Peso % \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 5\cr Lactosa \+ \qquad 95\cr}
La mezcla activa se mezcla con la lactosa y se
añade la mezcla a un dispositivo para inhalar polvo seco.
Se preparan comprimidos, cada uno de los cuales
contiene 30 mg de principio activo del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad (mg/comprimido) \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 30,0 mg\cr Fécula \+ \qquad 45,0 mg\cr Celulosa microcristalina \+ \qquad 35,0 mg\cr Polivinilpirrolidona (como \+ \qquad 4,0 mg\cr solución acuosa al 10%)\+\cr Almidón con carboximetilo de sodio \+ \qquad 4,5 mg\cr Estearato de magnesio \+ \qquad 0,5 mg\cr Talco \+ \qquad 1,0 mg \cr Total \+ \qquad 120 mg\cr}
La sustancia activa, la fécula y la celulosa se
pasan a través de un tamiz de malla 20 (EE.UU.) y se mezcla
minuciosamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla
con los polvos resultantes que luego se pasan a través de un tamiz
de malla 16 (EE.UU.). Los gránulos producidos de esta forma se
secan a 50-60ºC y se pasan a través de una criba de
malla nº 16 (EE.UU.). El almidón con carboximetilo de sodio, el
estearato de magnesio y el talco se pasan previamente a través de
un tamiz de malla nº 30 (EE.UU.) y luego se agregan a los gránulos
los cuales después de mezclar se comprimen en una máquina de
comprimidos para obtener comprimidos de 120 mg de peso.
Se elaboran cápsulas, cada una de las cuales
contiene 40 mg de medicamento del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad (mg/cápsula) \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 40,0 mg\cr Fécula \+ \qquad 109,0 mg\cr Estearato de magnesio \+ \qquad 1,0 mg \cr Total \+ \qquad 150,0 mg\cr}
El principio activo, la celulosa, la fécula y el
estearato de magnesio se mezclan y se pasan a través de un tamiz de
malla nº 20 (EE.UU.), y se rellenan cápsulas de gelatina dura de
150 mg.
Se elaboran supositorios, cada uno de las cuales
contiene 25 mg de principio activo del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ Cantidad \cr Principio/s activo/s \+ 25 mg\cr Glicéridos de ácidos grasos saturados para \+ 2.000 mg\cr}
Las sustancias activas se pasan a través de una
criba de malla nº 60 (EE.UU.) y se suspenden en los glicéridos de
ácidos grasos saturados fluidificados con el mínimo calor
necesario. Luego se vierte a mezcla dentro de un molde de
supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Se elaboran suspensiones, cada una de las cuales
contiene 50 mg de medicamento por cada dosis de 5,0 ml del siguiente
modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 50,0 mg\cr Goma xantan \+ \qquad 4,0 mg\cr Carboximetilcelulosa sódica (11%)\+\cr Celulosa microcristalina (89%) \+ \qquad 50,0 mg\cr Sacarosa \+ \qquad 1,75 g\cr Benzoato de sodio \+ \qquad 10,0 mg\cr Sabor y color \+ \qquad tanto como se desee\cr Agua purificada para \+ \qquad 5,0 ml\cr}
El medicamento, la sacarosa y la goma xantan se
mezclan, se pasan a través de una criba de malla nº 10 (EE.UU.) y
luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato
de sodio, el sabor y el color se diluyen con parte del agua y se
agregan con agitación. Luego se agrega agua suficiente como para
producir el volumen requerido.
Se elaboran cápsulas, cada una de las cuales
contiene 15 mg de medicamento del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad (mg/cápsula) \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 15,0 mg\cr Fécula \+ \qquad 407,0 mg\cr Estearato de magnesio \+ \qquad 3,0 mg \cr Total \+ \qquad 425,0 mg\cr}
Los principios activos, la celulosa, la fécula y
el estearato de magnesio se mezclan y se pasan a través de una
criba de malla nº 20 (EE.UU.) y con el resultante se rellenan
cápsulas de gelatina dura con 425 mg.
Se puede preparar una formulación intravenosa del
siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 250,0 mg\cr Solución salina isotónica \+ \qquad 1.000 ml\cr}
Se puede preparar una formulación para uso
externo del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 1-10 g\cr Cera emulsionante \+ \qquad 30 g\cr Parafina líquida \+ \qquad 20 g\cr Parafina blanca blanda \+ \qquad a 100 g\cr}
La parafina blanca blanda se calienta hasta que
se fluidifica. La parafina líquida y la cera emulsionante se
incorporan y se agitan hasta su disolución. Se agrega la sustancia
activa y se agita hasta su dispersión. Luego se enfría la mezcla
hasta que se solidifica.
Se puede preparar comprimidos sublinguales o para
colocarse entre las encías y las mejillas, cada uno con 10 mg de
sustancia activa del siguiente modo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ Componente \+ \qquad Cantidad Por comprimido \cr Principio/s activo/s \+ \qquad 10,0 mg\cr Glicerol \+ \qquad 210,5 mg\cr Agua \+ \qquad 143,0 mg\cr Citrato de sodio \+ \qquad 4,5 mg\cr Alcohol de polivinilo \+ \qquad 26,5 mg\cr Polivinilpirrolidona \+ \qquad 15,5 mg \cr Total \+ \qquad 410,0 mg\cr}
El glicerol, el agua, el citrato de sodio, el
alcohol de polivinilo y la polivinilpirrolidona se mezclan juntos
con agitación continua y se mantienen a una temperatura de
aproximadamente 90ºC. Una vez que los polímeros se han disuelto, se
enfría la solución a aproximadamente 50-55ºC y se
mezcla el medicamento lentamente. Se vierte la mezcla homogénea
dentro de formas elaboradas con material inerte para producir una
matriz de difusión que contiene fármaco de un espesor de
aproximadamente 2-4 mm. Luego se corta esta matriz
de difusión para formar comprimidos individuales aproximadamente
del mismo tamaño.
Otra formulación preferida empleada en los
procedimientos de la presente invención usa dispositivos de
administración transdérmica (``parches''). Estos parches
transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua
o discontinua de los compuestos de la presente invención en
cantidades controladas. La elaboración y el uso de los parches
transdérmicos para la administración de los agentes farmacéuticos
es una técnica bien conocida. Véase, por ejemplo, la patente
de EE.UU. 5.023.252, publicada el 11 de junio de 1991. Estos
parches se pueden confeccionar de modo tal que administren los
agentes terapéuticos de forma continua, pulsátil o según la
demanda.
Con frecuencia, es deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, ya sea
directamente o indirectamente. Las técnicas directas suelen
involucrar la colocación de un catéter de administración del fármaco
dentro del sistema ventricular del anfitrión para pasar la barrera
hematoencefálica. Un sistema implantable de administración como tal,
usado para el transporte de factores biológicos a regiones
anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de
EE.UU. 5.011.472, concedida el 30 de abril de 1991.
Generalmente se prefieren las técnicas indirectas
que suelen implicar la formulación de composiciones que
proporcionan la ``latentización'' del fármaco por conversión de los
fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles o profármacos. La
latentización se logra, por lo general, mediante el bloqueo de los
grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en
el fármaco para hacerlo más liposoluble y fácil de transportar a
través de la barrera hematoencefálica. Como alternativa, la
administración de fármacos hidrófilos se puede aumentar por
infusión intrarterial de las soluciones hipertónicas que pueden
abrir transitoriamente la barrera hematoencefálica.
Claims (1)
1. El uso de la duloxetina para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la prevención de la cistitis
intersticial o el síndrome uretral.
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