RO117296B1 - Metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale - Google Patents
Metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale Download PDFInfo
- Publication number
- RO117296B1 RO117296B1 RO98-01370A RO9801370A RO117296B1 RO 117296 B1 RO117296 B1 RO 117296B1 RO 9801370 A RO9801370 A RO 9801370A RO 117296 B1 RO117296 B1 RO 117296B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- duloxetine
- interstitial cystitis
- formulation
- active ingredient
- mesh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pistons, Piston Rings, And Cylinders (AREA)
- Transplanting Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heat Treatment Of Articles (AREA)
- Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Inventia de fata de refera la o metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale sau sindromului interstitial la un mamifer, care consta in administrarea zilnica, in doza unica sau divizata, de 30...150 mg duloxetina, sub mai multe forme farmaceutice, de preferinta sub forma de tablete enterice, timp de cel putin 3 saptamani, pana la amendarea simptomelor, toate acestea fiind stabilite de catre medicul clinician, in functie de particularitatile pacientului si de tipul afectiunii.
Description
Invenția se referă la o metodă pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstițiale sau sindromului uretral, la un mamifer.
Este cunoscut că cistita interstițială reprezintă o afecțiune inflamatorie cronică invalidantă, a vezicii urinare. Boala este mai frecventă la femei cu vârste cuprinse între treizeci și șaizeci de ani, cu debut caracteristic al afecțiunii în jurul vârstei de aproximativ patruzeci de ani. Se caracterizează printr-un număr de simptome urinare, cum ar fi durere și presiune suprapubiană, disurie, micțiuni imperioase și evacuare iritativă, asociate cu modificări morfologice și histologice la nivelul vezicii urinare. Afecțiunea este caracterizată ca “cistită interstițială”, deoarece boala nu afectează suprafața vezicii, ci implică spațiile dintre celule, în principal interstițiul peretelui vezical.
Sindromul uretral reprezintă tulburările de evacuare dureroasă a vezicii urinare, cu etiologie necunoscută, care afectează femeile ce prezintă simptomele descrise mai sus.
După cum se precizează în US 5145859, există un număr de compuși pentru tratamentul acestei afecțiuni, pe baza diferitelor teorii ale etiologiei cistitei interstițiale și ale sindromului uretral.
Nici una dintre aceste scheme terapeutice nu s-a dovedit până în prezent, eficientă în totalitate.
Duloxetina este N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propamina. Ea este administrată în mod obișnuit sub forma enantiomerului (+) și ca sare clorhidrică. Aceasta a fost prezentată inițial în US 495S388, care descrie modalitatea de sinteză a compusului, precum și acțiunea puternică ca inhibitor de absorbție al serotoninei și al norepinefrinei.
Din cauza actualului insucces al tratamentelor existente pentru cistita interstițială în rândul populației afectate, se impune necesitatea unui tratament mai eficace și mai sigur.
Metoda conform invenției constă în aceea că se administrează zilnic, în doză unică sau divizată, de 3O...15Omg, duloxetină, sub mai multe forme farmaceutice, de preferință sub formă de tablete enterice, timp de cel puțin 3 săptămâni, până la amendarea simptomelor, dozele zilnice urmând a fi stabilite de către medicul clinician, în funcție de particularitățile pacientului și de tipul afecțiunii.
Invenția prezintă următoarele avantaje pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstițiale sau sindromului uretral, la adulți și la copii:
- siguranță îmbunătățită a metodei de tratament;
- lipsa de efecte adverse sau acțiuni nedorite, compusul fiind selectat în mod particular;
- eficiență la doze relativ scăzute, compusul fiind administrat o dată pe zi;
- sunt complet evitate dificultățile create de dozarea fracționată la anumiți pacienți, cum ar fi copiii sau adulții necooperanți.
în condițiile prezentei invenții se folosesc termeni care au următoarele semnificații.
Denumirea de “duloxetină” va fi folosită pentru desemnarea oricărei săruri de adiție acidă sau a bazei libere a moleculei, precum și a enantiomerului sau amestecului racemic. Trebuie precizat că se referă la enantiomerul [+).
Termenul “tratament” (sau “tratare”), după cum este folosit în context, presupune semnificația general acceptată, care include evitarea,, prevenirea, limitarea,
RO 117296 Bl încetinirea, oprirea sau modificarea evoluției, progresiei bolii sau a simptomelor.
Astfel, metoda acestei invenții cuprinde atât administrarea profilactică, cât și terapeutică.
Termenul de “formă de dozare unitară” se referă la unități distincte fizic, prefe- 50 rabile pentru dozări unitare, pentru subiecții umani și alte mamifere, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de substanță activă, calculată să producă efectul terapeutic dorit, în asociere cu excipient preferabil din punct de vedere farmaceutic.
Doza indicată, de duloxetină, pentru tratamentul unui anumit pacient cu un anumit tip de afecțiune, variază în acord cu particularitățile pacientului, după cum toți 55 clinicienii și medicii sunt informați. Vor fi luați în considerare factori precum alte boli de care suferă pacientul, vârsta și greutatea pacientului, alte medicamente care se administrează pacientului și care pot avea un efect asupra dozei de duloxetină. în general, doza zilnică de duloxetină variază de la aproximativ 1 mg la aproximativ 80 mg. Un interval de dozare de preferat este de la aproximativ 5 mg la aproximativ 40 60 mg, precum și de la aproximativ 5 mg la aproximativ 20 mg, cu administrare o dată pe zi.
Duloxetină este disponibilă pentru administrare orală și în prezent se administrează oral, sub formă de tablete sau capsule acoperite cu granule de protecție enterică. La aplicarea actualei invenții se preferă administrarea orală a acestora. 65
De altfel, alte căi de administrare sunt posibile și pot fi preferate în anumite situații. De exemplu, administrarea transdermică este de preferat la pacienții care sunt capricioși sau uită să-și administreze medicamentul pe cale orală. Formulările cu eliberare continuă, pentru administrare orală sau per cutanată, pot fi preferate, dar nu sunt, deoarece duloxetină este complet eficientă atunci când se administrează o 70 dată pe zi și se obține un beneficiu minim în urma efortului suplimentar de preparare a produșilor cu eliberare continuă.
în general, formularea duloxetinei pentru utilizare conform prezentei invenții, urmează metodele folosite pentru formularea duloxetinei în alte scopuri, iar metodele utilizate în domeniul farmaceutic sunt adecvate. De altfel, o formulare preferată a 75 duloxetinei, cuprinde tablete enterice sau granule, dintre care o parte este încărcată în capsule de gelatină.
Formularea enterică preferată de duloxetină cuprinde a) un miez alcătuit din duloxetină și un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic; b) un strat separator opțional; c) un strat enteric alcătuit din succinat de hidroxipropilmetilceluloză 80 acetat (HPMCAS) și un excipient acceptabil farmaceutic; d) un strat de finisare opțional.
în continuare, se dau 14 exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Obținerea a 10mg duloxetină bază/capsulă
Granule85
Sucroză - de exemplu amidon, rețea 20-25 .......................... 60,28mg
Strat de duloxetină
Duloxetină 11,21
Hidroxipropilmetilceluloză ..................... 3,7490
Strat separator
Hidroxipropilmetilceluloză 2,51
RO 117296 Bl
Sucroză.................................5,00
Talc, rețea 500 .......................... 10,03
Strat enteric
HPMCAS, grad LF, Shin-Etsu Chemical........... 25,05
Co., Tokyo, Japan
Trietil citrat 5,00
Talc, rețea 500 7,52
Strat de finisare
Hidroxipropilmetilceluloză8,44
Dioxid de titan 2,81
Talc ...................................Urme
141,60 mg
Stratul de duloxetină s-a alcătuit prin suspendarea duloxetinei în soluție 4% g/g de hidroxipropilmetil - celuloză în apă și măcinarea suspensiei cu o moară CoBall (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switerland) model MS -12. Un uscător cu pat fluid cu coloană Wurster s-a utilizat pentru obținerea acestui produs, la o dimensiune de serie de 1,0 kg. Stratul separator s-a adăugat dintr-o soluție 4% g/g de hidroxipropilceluloză în apă, în care s-a dizolvat, de asemenea, sucroza.
în scopul preparării suspensiei de acoperire enterică, s-a răcit apa purificată la 10°C, iar polisorbatul, trietil citratul și emulsia de silicon s-au adăugat și s-au dispersat ori s-au dizolvat. Apoi s-au adăugat HPMCAS și talc, și s-au agitat până la omogenizare, iar HPMCAS s-a neutralizat complet prin adiția de hidroxid de amoniu, până la completarea soluției de polimer. La această suspensie s-a adăugat o soluție de carboximetilceluloză, 0,5% g/g, cu amestecare riguroasă. Suspensia enterică s-a adăugat apoi la tabletele parțial finisate într-o coloană Wurster, la o rată de flux de aproximativ 15 ml/min, menținând temperatura aerului la intrare la aproximativ 50°C. Produsul s-a uscat în coloană Wurster la 500°C, în timp ce suspensia enterică s-a adăugat complet, apoi s-a uscat pe tăvi timp de trei ore, într-un dispozitiv uscat la 60°C. Apoi s-a aplicat un strat de finisare care constă dintr-o soluție de 4,5% g/g hidroxipropilmetilceluloză ce conține dioxid de titan și propilen glicol ca plastifiant. Tabletele s-au uscat complet într-un uscător cu pat fluid și apoi s-au umplut în capsule gelatinoase de dimensiune 3.
Pacientul care poate beneficia de aplicarea prezentei invenții este un pacient care prezintă una sau mai multe afecțiuni prezentate în detaliu în continuare, sau care are un risc crescut de a dezvolta o asemenea afecțiune. Diagnosticul acestor afecțiuni sau identificarea pacienților cu risc crescut trebuie efectuate de către un clinician sau un psihiatru. Se cunoaște în prezent că acțiunea duloxetinei de inhibare a metabolizării serotoninei și norepinefrinei este mecanismul prin care aceasta aduce un beneficiu pacienților, prin ameliorarea simptomelor bolii de care pacientul suferă sau chiar vindecarea totală a afecțiunii.
S-a determinat faptul că metoda actualei invenții este eficientă pentru tratarea mamiferelor, în special a femeilor de vârstă medie, care prezintă simptome de cistită interstițială și/sau sindrom uretral. Din acest punct de vedere, răspunsul clinic și imunologic la acest compus al actualei invenții s-a investigat printr-un studiu clinic
RO 117296 Bl experimental deschis, cuprinzând 10 pacienți de sex feminin cu cistită interstițială, a căror afecțiune s-a diagnosticat în conformitate cu criteriile consensuale stabilite în 140 1987 la seminarul Național Institut of Health. Pentru a obiectiva simptomele și răspunsul clinic al pacienților, autorii actualei invenții au alcătuit un scor (scala O la 2] al simptomelor ca: micțiunile imperioase, polakiuria, nicturia, disuria și durerea suprapubiană, după cum se descrie în US 5145895, și al cărui conținut este inclus prin referire în lucrarea de față. Un compus al prezentei invenții s-a administrat ca 145 doză zilnică unică, determinată printr-un test de titrare a dozei. Activitatea inhibitorie a interleukinei-2 urinare (IL-2-IN), un marker al inflamației mediate celular, s-a determinat folosind o linie celulară dependentă de interleukina-2 de șoarece.
Pacienții au fost monitorizați din punct de vedere al reducerii simptomelor clinice. Efectele adverse ale medicamentului au fost minime. Activitatea IL-2-IN urinară 150 înaintea terapiei a confirmat prezența inflamației mediate celular: după patru luni de terapie, activitatea IL -2- IN s-a normalizat la majoritatea pacienților, independent de gravitatea simptomelor, constatare care indică faptul că acest compus cu formula I exercită un efect imunosupresiv. Datele sugerează faptul că compusul cu formula I poate fi o medicație cu administrare orală eficientă, bine tolerată, convenabilă pentru 155 tratamentul cistitei interstițiale.
în plus, după cum se demonstrează clar în exemplul 2 de mai jos, autorii actualei invenții notează rezultate asemănătoare cu privire la tratamentul sindromului uretral. Ca rezultat, datele testării indică clar că acești compuși ai prezentei invenții pot reprezenta agenți terapeutici eficienți pentru tratamentul cistitei interstițiale 160 și/sau sindromului uretral.
în consecință, s-a demonstrat că duloxetina este în mod special preferabilă pentru tratamentul cistitei interstițiale și/sau sindromului uretral, deoarece nu furnizează doar ameliorarea eficientă asimptomrlor, ci este disponibilă în forme pentru administrare orală și este relativ ieftină. S-a demonstrat că pacienții care primesc 165 duloxetină prezintă ameliorarea condițiilor patologice reprezentate de aceste două afecțiuni dureroase ale vezicii urinare și sunt capabili să-și desfășoare activitățile zilnice în mod normal comparativ cu situația lor înainte de tratament.
Exemplul 2. Monitorizarea criteriilor de diagnostic și a pacienților
Diagnosticul cistitei interstițiale este aribuit celor 10 pacienți de sex feminin, 170 cu vârsta cuprinsă între 23 și 50 de ani, în conformitate cu criteriile consensuale stabilite la seminarul Național Institutes of Health asupra cistitei interstițiale, August, 1987 (Gillenwater, J.Y. și Wein, A.J.: Summary ofthe Național Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, Național
Institutes of Health, Bethesda, Md., Aug. 28-29, 1987, J. Urol., 140: 203, 1988) 175 și în US 5145895
Cistita interstițială: criterii de diagnostic
Criterii de includere
Criterii de excludere
180
Ulcerația Hunner (dacă este prezentă, includere automată) vârsta sub 18 ani tumori benigne iradiere, tuberculoză
RO 117296 Bl
185
Criterii de includere
Criterii de excludere
190
195
200
Factori pozitivi (sunt necesari cel puțin pentru includere):
durere suprapubiană, pelvină, uretrală, vaginală sau perineală granuloame la cistoscopia efectuată efectuată după distensia vezicii (80 cm presiune a apei x 1 min.) complianță scăzută la cistometrogramă durere la umplerea vezicală care se ameliorează la evacuare
205 cistită bacteriană sau determinată 2 ciclofosfamide vaginită durata simptomelor < 1 an cancer ginecologic diverticul uretral, calculi vezicali sau de ureter inferior herpes activ (HAV II) polakiurie diurnă < 5 în 12 h nicturie < 2 disfuncții determinate de vezica neurologică capacitate vezicală diurnă>400ml absența tenesmelor când vezica este plină simptome care se amelorează sub antibiotice, analgezice urinare sau antiseptice
210
Tehnicile de cistometrie se efectuează după întreruperea altor metode de tratament și înainte de instituirea terapiei: toți pacienții au prezentat o capacitate vezicală diurnă mai mică de 350 ml (cu variații între 150ml și 340 ml).
Evaluarea simptomelor: scorurile simptomelor (variație totală a scorului: O: 1 □) au reprezentat baza de evaluare a eficacității tratamentului. Pentru severitatea fiecărui simptom s-a atribuit o valoare numerică, după cum urmează:
Urmărirea severității simptomelor
215 --------------------------------------------------------
Simptom | Descriere | Scor | |
Polakiurie | evacuare o dată la fiecare | 0 | |
(diurnă) | 3 până la 5 ore | ||
220 | evacuare o dată la fiecare | ||
1 până la 2 ore | 1 | ||
evacuare mai frecventă | |||
decât o dată pe oră | 2 | ||
Micțiuni imperioase | necesitate de urinare | O | |
225 | egală frecvența reală de | ||
de urinare | |||
necesitate de urinare | |||
constantă | 2 | ||
Nicturie | absența nicturiei sau o | □ | |
230 | micțiune pe noapte |
RO 117296 Bl
Simptom | Descriere | Scor |
nicturie cu 2 până la 4 | ||
micțiuni pe noapte | 1 | |
mai mult de 4 micțiuni pe | ||
noapte | 2 | |
Disurie | absența disuriei | 0 |
disurie intermitentă | 1 | |
disurie la fiecare micțiune | 2 | |
Durere suprapubiană | absența durerii | 0 |
(abdominalo-perineală) | durere intermitentă | 1 |
durere permanentă | 2 |
235
240
După etapa diagnosticului, dar înainte de orice tratament, fiecare pacient care s-a încadrat în parametrii de stabilire a includerii sau excluderii, conform criteriilor consensuale ale seminarului NIH (de mai sus), vor totaliza un scor de cel puțin “4 în cadrul acestei monitorizări (polakiurie <1; micțiuni dureroase <1; nicturie <1 și, fie disurie fie durere suprapubiană <1).
Recoltarea urinii
Probele de urină s-au recoltat de la toți pacienții înainte și în timpul tratamentului. Urina evacuată s-a centrifugat la 1DO x g timp de 10 min, la 4°C, iar supernatantul s-a sedimentat. Supernatantul de urină s-a supus unei filtrări de 0,2 μ (acetat de celuloză) la 4°C pentru înlăturarea detritusurilor și bacteriilor, iar o fracțiune s-a separat pentru măsurarea creatininei (CREATININE II ANALYZER™, Beckman Instrumenta, Inc., Brea, California). Supernatantul s-a ultrafiltrat cu 3 x volum, în tamponfosfat salin (PBS) cu albumină 0,1 pg/ml (Sigma, St. Louis, Missouri) utilizând un dispozitiv de filtrare (5000 MW calibrat; Amicon, Deavers, Massachusetts). Supernatantul concentrat s-a dializat utilizând tubulatură 3500 MW calibrată, s-a supus răcirii cu gheață și s-a liofilizat sub vid. Pudra s-a păstrat la -20°C.
Măsurarea activității IL-2-IN
Testarea biologică pentru IL-2-IN s-a modificat după metoda de măsurare a activității IL - 2, descrisă de Gillis and associates S. Gillis, et al., “Factorul de creștere pentru celulele T: Parametrii de Producție și o Microanaliză Cantitativă pentru activitate, Journal of Immunology, 120:2027, (1978). Linia de celule T citotoxice, dependentă de IL - 2 de șoarece (CTLL - N) provine din linia celulară CT - B. J. Kusugami, et al., “reactivitatea imunologică intestinală la interleukina - 2 este diferită în cadrul bolii Crohn, colita ulcerativă și martori”, Gastroenterology, 97:1 (1989). Liniile celulare CTLL - N s-au menținut în cultură lichidă utilizând un amestec 1:1 mediu Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 și Dulbecco s Modified Eagles Medium (DMEM); 4,4 g/l glucoză) suplimentat cu 2,9 mg/ml glucoză, 9,4 mM tampon HEPES, 1,9 mg/ml glutamină, 289 pg/ml arginină, aminpacizi neesențiali 0,12 M, 2 - mercaptol 5 x 1O5M, ser bovin fetal 4,5%, penicilină 90 unități/ml, streptomicină 90 pg/ml, gentamicină 0,45 mg/ml și IL-2 umană recombinată 20 unități/ml.
Liniile celulare CTLL-N s-au spălat și s-au suspendat la o concentrație de 10-5/ ml într-un mediu de cultură. Testele s-au efectuat în triplicat, după cum urmează: o
245
250
255
260
265
270
275
RO 117296 Bl diluție seriată a unei fracțiuni din probă (50μΙ), o diluție 1:1O a IL - 2 standard umane recombinate și CTLL - N 104 (1 ΟΟμΙ) s-au așezat în recipiente microlitrice. Pliculețele microlitrice s-au incubat în atmosferă de C02 umidificată 6% la 37°C timp de 24 h, iar celulele s-au impulsionat cu 1 pCi / recipient de timidină metil-tritiată (6,7 Ci/mM activitate specifică, New England Nuclear, I. E. Dupont, Boston, Massachusetts).
Celulele s-au recoltat pe discuri de hârtie de filtru din sticlă. Discurile s-au așezat într-un fluid de scintilație, iar absorbția timidinei s-a măsurat prin spectrometrie cu scintilație lichidă. Activitatea inhibitorie a IL - 2 s-a calculat prin analiză experimentală modificată.
Proliferarea “maximală” reprezintă absorbția timidinei tritiate detrminată de valoarea activității IL - 2 exogene în recipientele microlitrice de control, evaluată în quadruplicat pentru fiecare analiză. Proliferarea “minimală” derivă din cantitatea minimă de timidină tritiată absorbită, determinată de valoarea standard inhibitorie a IL - 2. Calcularea experimentală s-a corectat, pentru variațiile minore, din analize ale absorbției timidinei în recipientele martor și a permis compararea între testări a activității inhibitoare din probele de urină. Prin acest tratament, valoarea calculată a activității inhibitorii a IL - 2 în probele de urină liofilizată variază cu mai puțin de 10% de la testare la testare. Activitatea IL - 2 - IN este mai mică decât 0,05 U/mg u.c. în urina adulților sănătoși. J. Fleischmann, et al., Journal of Biologica! Regulators and Homeostatic Agents, 4:73, (1990).
Repartizarea medicației
Toți pacienții au fost tratați inițial cu o doză zilnică de 30 mg, care s-a administrat ca o tabletă unică, cu eliberare extinsă.
Monitorizarea pacienților
Pacienții au fost consultați și li s-a măsurat tensiunea arterială de două ori pe lună, în primele două luni de terapie, în primele două luni după creșterea dozei și apoi o dată pe lună. Scorul severității simptomrlor la fiecare consult s-a bazat pe simptomatologia pacientului din ultimele 24 h.
Exemplul 3. Formularea compozițiilor folosite în metoda de tratament în plus, la tratamentul pacienților cu cistită interstițială, pacienții cu sindrom uretral au fost tratați cu duloxetină, folosind testul de titrare și protocolul de tratament descrise în US 5145853. Asemănător datelor din exemplul 1, răspunsul pozitiv la compușii prezentei invenții, în acest studiu limitat, susține ipoteza că sindromul uretral și cistita interstițială fac parte din spectrul aceleiași boli, probabil ca variante sofisticate ale distrofiei simpatice reflexe.
Invenția a fost descrisă cu referire la întocmirile formulate. Evident, modificări și alterări vor apare cu ocazia citirii și înțelegerii acestei specificații. Se intenționează includerea acestor modificări pe măsură ce apar în cadrul sferei de revendicări sau a echivalenților acestora.
în timp ce este posibilă administrarea unui compus folosit în metodele acestei invenții în mod direct, fără o anumită formulare, compușii sunt de obicei administrați sub forma compozițiilor farmaceutice, cuprinzând excipienți acceptabili farmaceutic și cel puțin un ingredient activ. Compozițiile pot fi administrate pe căi variate, inclusiv pe cale orală, rectală, transdermică, subcutanată, intravenoasă, intramusculară și intranazală. Majoritatea compușilor utilzați în metodele acestei invenții sunt eficienți atât pe cale injectabilă, cât și pe cale orală. Asemenea compoziții sunt obținute prin
RO 117296 Bl metode bine cunoscute în domeniul farmaceutic și cuprind cel puțin un compus activ. A se vedea de exemplu, Remington’s. Pharmaceutical Sciences, (16 th ed. 1980).
La fabricarea compozițiilor folosite în metodele actualei invenții, ingredientul activ se amestecă de obicei cu un excipient, se diluează cu un excipient sau se acoperă cu un asemenea transportor, care poate fi sub formă de capsule, plicuri, pungi sau alte recipiente. Când excipientul folosește drept diluant, acesta poate fi solid, semi-solid, sau o substanță lichidă, care acționează ca vehicul, transportor sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compozițiile pot fi sub formă de tablete, capsule, pudră, drajeuri, plicuri, cașete, suspensii, elixire, emulsii,soluții, siropuri, aerosoli (ca solid într-un mediu lichid), unguente conținând de exemplu până la 10% compus activ, capsule gelatinoase solide și moi, supozitoare, soluții injectabile sterile și pudră împachetată steril.
Pentru prepararea unei formulări poate fi necesară măcinarea compusului activ în vederea obținerii unei dimensiuni adecvate a particulei, înainte de combinarea cu alți ingredienți. Dacă compusul activ este insolubil, acesta este măcinat în mod obișnuit până la o dimensiune a particulelor mai mică decât (200 mesh) 6200 ochiuri/cm2. Dacă compusul activ este solubil în apă, dimensiunea particulelor se ajustează prin măcinare, pentru a furniza o distribuție uniformă în formulare, de exemplu aproximativ (40 mesh) 248 ochiuri/cm2.
Exemplele de excipienți preferați includ lactoza, dextroza, sucroza, sorbitolul, manitolul, amidonul, guma arabică, tragacanta, fosfatul de calciu, alginații, gelatina, silicatul de calciu, celuloza microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloza, apa, siropul și metil celuloza. Formulările pot include în mod adițional: agenți lubrifianți precum talcul, stearatul de magneziu și uleiul mineral; agenți de umectare; agenți emulsifianți și de suspendare; agenți de conservare precum metil și propilhidroxibenzoați; agenți de îndulcire; și agenți aromatizanți. Compozițiile acestei invenții pot fi formulate astfel, încât să genereze o eliberare rapidă, susținută sau întârziată, a ingredientului activ, după administrarea la un pacient, prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.
Compzițiile se formulează de preferat în forme cu dozare unitară, fiecare dozare conținând de la aproximativ 0,05 la aproximativ la 100 mg, de obicei de la aproximativ 1,0 la aproximativ 30 mg de ingredient activ.
Compușii activi sunt în general eficienți în limite largi de dozare. De exemplu, dozările zilnice se situează în limite ce variază de la aproximativ 0,01 la aproximativ 30 mg/kg de greutate corporală. Pentru tratamentul persoanelor adulte se preferă în special doze situate între aproximativ 0,1 și 15 mg/kg/zi, cu administrare unică sau divizată. în orice caz, trebuie precizat faptul că doza de compus administrată va fi stabilită de către clinician, în lumina circumstanțelor prezentate, inclusiv afecțiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul sau compușii administrați, vârsta, greutatea, răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului, iar în felul acesta, limitele de dozare de mai sus nu intenționează să limiteze scopul actualei invenții. în anumite cazuri, doze mai mei decât limita inferioară prezentată pot fi adecvate, în timp ce în alte cazuri doze mai mari pot fi folosite fără apariția vreunui efect advers, cu precizarea că aceste doze mari se divid în câteva doze mai mici, pentru administrare de-a lungul zilei. în plus față de tabletele enterice descrise mai sus, actuala invenție folosește metode de tratare sau prevenire a cistitei interstițiale sau sindromului uretral utilizând duloxetină sub mai multe formulări.
325
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 117296 Bl
Exemplul 4 Prepararea formulării 1
INGREDIENTI CANTITATE (mg/capsulă)
Ingredient activ 30,0
Amidon 305,0
Stearat de magneziu 5,0
Ingredienții de mai sus se amestecă și se toarnă în capsule gelatinoase solide, în cantități de 340 mg.
Exemplul 5. Prepararea formulării 2 formulă de tabletă se obține folosind ingredienții de mai jos:
INGREDIENTI
Ingredient activ.....
Celuloză microcristalină Dioxid de silicon coloidal
CANTITATE (mg/tabletă)
............................... 25,0
.............................. 200,0
Acid stearic
............................... 10,0
5,0
Componentele s-au amestecat și s-au comprimat pentru a forma tablete, cântărind fiecare 240 mg.
Exemplul 6. Prepararea formulării 3
S-a obținut o formulare de pudră inhalantă uscată, conținând următoarele componente:
INGREDIENTI GREUTATE %
Ingredient activ....................................... 5
Lactoză ........................................... 95
Amestecul activ s-a combinat cu lactoză, și s-a introdus într-un dispozitiv de inhalare a pudrei uscate.
Exemplul 7. Prepararea formulării 4
Tabletele, conținând fiecare 30 mg de ingredient activ, s-au preparat după cum urmează:
NGREDIENȚI
Ingredient activ.....
Amidon ..........
Celuloză microcristalină
CANTITATE (mg/tabletă)
.............30,0
.............45,0
.............35.0
Polivinilpirolidonă (ca soluție 10 %în apă) 4,0
Sodiu carboximetil amidon 4,5
Stearat de magneziu 0,5
Talc 1,0
TOTAL120mg
Ingredientul activ, amidonul și celuloza se trec printr-o sită (nr.2O mesh US) cu 62 ochiuri/cm2 și se amestecă insistent. Soluția de polivinilpirolidonă se amestecă cu pudrele rezultate, care se trec apoi printr-o sită (nr.16 mesh US) cu 40 ochiuri/cm2. Granulele astfel obținute se usucă la 50-60°C și se trec printr-o sită (nr. 16 US) cu 40 ochiuri/cm2. Sodiu carboximetil amidonul, stearatul de magneziu și talcul, în prealabil trecute printr-o sită (nr. 30 mesh US) cu 139,5 ochiuri/cm2, se adaugă la granulele care, după amestecare, se comprimă într-un dispozitiv de tabletare pentru a forma tablete, fiecare cântărind 120 mg.
RO 117296 Bl
Exemplul 8. Prepararea formulării 5 415
Capsulele, fiecare conținând 40 mg de medicament, s-au obținut în modul următor:
INGREDIENȚI CANTITATE (mg/capsulă)
Ingredient activ40,0
Amidon ......................................... 109,0420
Stearat de magneziu 1,0
TOTAL150,0
Ingredientul activ, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu s-au amestecat, s-au trecut printr-o sită (nr.2O mesh US] cu 62 ochiuri/cm2 și s-au turnat în capsule gelatinoase solide în cantități de 150mg.
Exemplul 9. Prepararea formulării 6
Supozitoarele, fiecare conținând 25 mg de ingredient activ, s-au preparat după
425 cum urmează:
INGREDIENȚI CANTITĂȚI (mg)
Ingredientul activ....................................25,0
Gliceride ale acizilor grași saturați până la ..................2.000
430
Ingredienții activi s-au trecut printr-o sită ( nr.6O mesh US) cu 558 ochiuri/cm2 și s-au suspendat în gliceridele acizilor grași saturați topiți în prealabil, utilizând căldura minimă necesară.
435
Amestecul s-a turnat apoi într-o matriță de supozitoare cu capacitatea de 2,0 g și s-a lăsat la răcit.
Exemplul 10. Prepararea formulării 7
Suspensiile, fiecare conținând câte 50 mg de medicament per 5,0 ml doză, s-au obținut după cum urmează:
INGREDIENȚI CANTITĂȚI (mg; ml)
Ingredient activ.....................................50,0
Gumă de xantan .................................... 4,0
440
Carboximetil celuloză de sodiu (11%)
Celuloză microcristalină (89%)...........................50,0
Sucroză..........................................1,75
445
Benzoat de sodiu
10,0
Aromă și colorant ................................... q. v.
Apă purificată.................................până la 5 ml
Ingredientul activ, sucroza și guma xantanică s-au amestecat, s-au trecut printr-o sită (nr. 10 mesh US) cu 15,5 ochiuri/cm2 și apoi s-au amestecat cu o soluție preparată în prealabil din celuloză microcristalină și carboximetil celuloză de sodiu în apă. Benzoatul de sodiu, aroma și colorantul s-au diluat cu apă și s-au adăugat prin agitare. Apoi s-a adăugat apă, suficientă pentru a obține volumul necesar.
Exemplul 11. Prepararea formulării 8
Capsulele, fiecare conținând 15 mg de medicament, s-au preparat după cum urmează:
450
455
INGREDIENȚI
Ingredient activ . . .
Amidon ........
Stearat de magneziu
CANTITĂȚI (mg/capsulă)
.................................15,0
....'............................ 407,0
..................................3,0
460
TOTAL
425,0
RO 117296 Bl
Ingredienții activi, celuloza, amidonul și stearatul de magneziu s-au amestecat, s-au trecut printr-o sită (nr.2O mesh US) cu 62 ochiuri/cm2 și s-au turnat în capsule de gelatină, solide, în cantități de 425 mg.
Exemplul 12. Prepararea formulării 9
O formulare pentru administrare intravenoasă poate fi obținută după cum urmează:
INGREDIENȚI CANTITĂȚI (mg; ml;)
Ingredient activ................................... 250 mg
Soluție salină izotonică ............................. 1.000 ml
Exemplul 13. Prepararea formulării 10 □ formulare pentru aplicare locală poate fi obținută în următorul mod: INGREDIENȚI CANTITĂȚI (g)
Ingredient activ 1-10
Ceară emulsifiată 30
Parafină lichidă 20
Parafină albă moale............................. până la 100
Parafina albă moale s-a încălzit până când s-a topit. Parafina lichidă și ceara emulsifiantă s-au încorporat și s-au agitat până la dizolvare. Ingredientul activ s-a adăugat și s-a continuat agitarea până s-a obținut dispersarea. Amestecul s-a răcit apoi până la solidificare.
Exemplul 14. Prepararea formulării 11
Tabletele pentru administrare sublinguală sau bucală, fiecare conținând 10 mg de ingredient activ, pot fi preparate în modul următor:
INGREDIENȚI CANTITĂȚI (mg per tabletă)
Ingredient activ 10,0
Glicerol 210.0
Apă 143,0
Citrat de sodiu 4,5
Polivinil alcool 26,5
Polivinil pirolidonă 15,5
TOTAL410,0
Glcerolul, apa, citratul de sodiu, polivinil alcoolul și polivinilpirolidona s-au amestecat prin agitare continuă și s-au menținut la o temperatură de aproximativ 90°C.
Când polimerii s-au transformat în soluție, soluția s-a răcit la aproximativ
5O...55°C și medicamentul s-a amestecat încet. Amestecul omogen s-a turnat în forme alcătuite din material inert, pentru obținerea unei matrice de difuziune care conține medicamentul, având o grosime de aproximativ 2-4 mm. Matricea de difuziune s-a tăiat apoi pentru formarea tabletelor individuale cu dimensiuni adecvate.
O altă formulare preferată folosită în metodele actualei invenții utilizează dispozitive pentru administrare transdermică (“plasture”). Plasturele transdermic poate fi folosit pentru obținerea unei administrări continue sau discontinue a compusului prezentei invenții în doze controlate. Fabricarea și utilizarea plasturelui transdermic pentru furnizarea agentului farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. A se vedea, de exemplu US 5023252. Un asemenea plasture poate fi fabricat astfel, încât eliberarea agentului farmaceutic să se realizeze în mod continuu, pulsatil sau la nevoie.
RO 117296 Bl în mod frecvent, este de dorit sau necesar a se introduce compoziția farma- 510 ceutică la nivelul creierului, fie direct, fie indirect. Tehnicile de administrare directă implică plasarea cateterului de administrare a medicamentului în sistemul ventricular al gazdei, pentru a depăși bariera hemato-encefalică. Un asemenea sistem de administrare implantabil, utilizat pentru transportul factorilor biologici la nivelul unei regiuni anatomice specifice a corpului, este înscris în US 5011472. 515
Tehnicile indirecte, care sunt în general de preferat, implică în mod normal formularea compozițiilor astfel, încât să determine potențarea medicamentului prin conversia medicamentului hidrofil în medicament lipo-solubil.
Potențarea se atinge în general prin blocarea grupărilor hidroxil, carboxil, sulfat și a grupărilor amino primare, răspunzătoare de transportul prin bariera hemato- 520 encelică.
Ca alternativă, furnizarea medicamentelor hidrofile poate fi crescută prin injectare intra-arterială a soluțiilor hipertone care pot deschide în mod tranzitor bariera hemato-encefalică.
Claims (1)
- RevendicareMetodă pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstițiale sau sindromului uretral la un mamifer, caracterizată prin aceea că, constă în administrarea zilnică, în doză unică sau divizată, de 30... 150 mg duloxetină, sub mai multe forme farmaceu- 530 tice, de preferință sub formă de tablete enterice, timp de cel puțin 3 săptămâni, până la amendarea simptomelor, toate acestea fiind stabilite de către medicul clinician, în funcție de particularitățile pacientului și de tipul afecțiunii.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1315796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 | |
PCT/US1997/003410 WO1997033880A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-03-07 | Methods of treating or preventing interstitial cystitis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO117296B1 true RO117296B1 (ro) | 2002-01-30 |
Family
ID=21758595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO98-01370A RO117296B1 (ro) | 1996-03-11 | 1997-03-07 | Metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0888330B1 (ro) |
JP (1) | JP2000506863A (ro) |
KR (1) | KR19990087671A (ro) |
CN (1) | CN1217721A (ro) |
AT (1) | ATE239467T1 (ro) |
AU (1) | AU730448B2 (ro) |
BR (1) | BR9708027A (ro) |
CA (1) | CA2250288A1 (ro) |
CZ (1) | CZ287798A3 (ro) |
DE (1) | DE69721747T2 (ro) |
DK (1) | DK0888330T3 (ro) |
EA (1) | EA001325B1 (ro) |
ES (1) | ES2197993T3 (ro) |
HU (1) | HUP9902884A3 (ro) |
IL (1) | IL126159A (ro) |
NO (1) | NO984160D0 (ro) |
NZ (1) | NZ331811A (ro) |
PL (1) | PL328959A1 (ro) |
PT (1) | PT888330E (ro) |
RO (1) | RO117296B1 (ro) |
UA (1) | UA62926C2 (ro) |
WO (1) | WO1997033880A1 (ro) |
YU (1) | YU39598A (ro) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1149991C (zh) | 1998-09-15 | 2004-05-19 | 伊莱利利公司 | 持久性疼痛的治疗 |
EP1383495A1 (en) * | 2001-03-29 | 2004-01-28 | Eli Lilly And Company | Duloxetine for treatment of hot flashes |
AU2003225837B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | NE and 5-HT reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
DE10247689A1 (de) * | 2002-10-12 | 2004-04-22 | Martin Rahe | Implantat in der Harnblase |
EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
US20100285123A1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-11-11 | Rudresha Korlakunte Virupakshalah Prasad | Controlled Release Dosage Formulation of Duloxetine |
WO2008077939A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
EP2018860A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
EP1938840A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
WO2009066181A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
RU2719929C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2020-04-23 | Юрий Анатольевич Игнашов | Способ выбора лечения женщин с синдромом болезненного мочевого пузыря |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US574474A (en) * | 1897-01-05 | Course-indicating apparatus | ||
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
-
1997
- 1997-03-07 KR KR1019980707135A patent/KR19990087671A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 ES ES97914868T patent/ES2197993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 BR BR9708027A patent/BR9708027A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 PL PL97328959A patent/PL328959A1/xx unknown
- 1997-03-07 WO PCT/US1997/003410 patent/WO1997033880A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 HU HU9902884A patent/HUP9902884A3/hu unknown
- 1997-03-07 NZ NZ331811A patent/NZ331811A/en unknown
- 1997-03-07 CA CA002250288A patent/CA2250288A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-07 RO RO98-01370A patent/RO117296B1/ro unknown
- 1997-03-07 DE DE69721747T patent/DE69721747T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 EP EP97914868A patent/EP0888330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 PT PT97914868T patent/PT888330E/pt unknown
- 1997-03-07 EA EA199800816A patent/EA001325B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 AU AU21962/97A patent/AU730448B2/en not_active Ceased
- 1997-03-07 DK DK97914868T patent/DK0888330T3/da active
- 1997-03-07 CN CN97194337A patent/CN1217721A/zh active Pending
- 1997-03-07 AT AT97914868T patent/ATE239467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 CZ CZ982877A patent/CZ287798A3/cs unknown
- 1997-03-07 IL IL12615997A patent/IL126159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 JP JP9532666A patent/JP2000506863A/ja not_active Ceased
- 1997-07-03 UA UA98094777A patent/UA62926C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-09 YU YU39598A patent/YU39598A/sh unknown
- 1998-09-10 NO NO984160A patent/NO984160D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2197993T3 (es) | 2004-01-16 |
HUP9902884A3 (en) | 2000-12-28 |
AU730448B2 (en) | 2001-03-08 |
NO984160L (no) | 1998-09-10 |
KR19990087671A (ko) | 1999-12-27 |
IL126159A0 (en) | 1999-05-09 |
NO984160D0 (no) | 1998-09-10 |
BR9708027A (pt) | 1999-08-03 |
YU39598A (sh) | 1999-09-27 |
NZ331811A (en) | 2001-04-27 |
CZ287798A3 (cs) | 1999-05-12 |
PL328959A1 (en) | 1999-03-01 |
EA199800816A1 (ru) | 1999-02-25 |
CN1217721A (zh) | 1999-05-26 |
HUP9902884A2 (en) | 2000-07-28 |
JP2000506863A (ja) | 2000-06-06 |
DE69721747T2 (de) | 2004-04-01 |
EP0888330A4 (en) | 1999-04-07 |
DE69721747D1 (de) | 2003-06-12 |
UA62926C2 (en) | 2004-01-15 |
CA2250288A1 (en) | 1997-09-18 |
PT888330E (pt) | 2003-09-30 |
EP0888330B1 (en) | 2003-05-07 |
ATE239467T1 (de) | 2003-05-15 |
IL126159A (en) | 2003-01-12 |
EP0888330A1 (en) | 1999-01-07 |
EA001325B1 (ru) | 2001-02-26 |
DK0888330T3 (da) | 2003-09-01 |
AU2196297A (en) | 1997-10-01 |
WO1997033880A1 (en) | 1997-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Juergens et al. | Antiinflammatory effects of euclyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo | |
RO117296B1 (ro) | Metoda pentru tratarea sau prevenirea cistitei interstitiale | |
TWI331920B (en) | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients | |
JP2019529491A (ja) | 毛髪の成長を刺激するためのアルファ−ケトブチレート、アルファ−ケトグルタレート、および2−ヒドロキシブチレート | |
US6150396A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
WO2023098088A1 (zh) | 外泌体在胸主动脉夹层/动脉瘤中的作用 | |
Ying et al. | Angina pectoris as a complication of ritodrine hydrochloride therapy in premature labor | |
CN110038002B (zh) | 丹酚酸a防治肌肉萎缩、肌病及肌肉骨骼并发症的用途 | |
US11723940B2 (en) | Compositions for preventing or treating diseases or disorders associated with neuro-inflammation, neuro-apoptosis, or neuro-oxidative damage and uses thereof | |
CN112755015A (zh) | Pt2385在制备防治肺动脉高压的药物中的应用 | |
Morse et al. | Bilateral adrenalectomy for hypertensive vascular disease: Hormonal requirements in the presence of renal insufficiency: Body potassium in chronic hyperkalemia | |
McCoy et al. | Use of drugs in the diagnosis and treatment of pheochromocytoma: Case report | |
US20040152733A1 (en) | Duloxetine for treatment of hot flashes | |
WO2020077747A1 (zh) | 一种具有辅助降血压功效的组合物及保健食品 | |
CN110624081A (zh) | 一种治疗甲状腺肿的中药组合物及其制备方法 | |
JP2005524604A (ja) | 活性炭を含有する経口製剤及びその用途 | |
AU4389201A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
Elder et al. | Indomethacin in the treatment of primary dysmenorrhoea | |
Clifford et al. | Dimethyl myleran therapy combined with abdominal aortic occlusion | |
CN105560236B (zh) | 一种含有银杏内酯b和非肽类凝血酶抑制剂的药物组合物及其制备方法和用途 | |
Turner et al. | Comparison of efficacy of a single daily dose of 400 mg acebutolol and 100 mg atenolol in the treatment of arterial hypertension | |
RU2148409C1 (ru) | Способ лечения хронической железодефицитной анемии при маточных кровотечениях | |
JP2024520111A (ja) | 不眠症を治療するための組成物及びその使用 | |
CN118236359A (zh) | 硫酸特布他林在防治肠缺血再灌注损伤中的应用 | |
BR112020005537A2 (pt) | composição, combinação de inositol e alfa-lactalbumina para uso, uso do inositol, kit e produto alimentício ou bebida |