UA62926C2 - Methods for treatment or prevention of interstitial cystitis and dosage form containing duloxetine - Google Patents
Methods for treatment or prevention of interstitial cystitis and dosage form containing duloxetine Download PDFInfo
- Publication number
- UA62926C2 UA62926C2 UA98094777A UA98094777A UA62926C2 UA 62926 C2 UA62926 C2 UA 62926C2 UA 98094777 A UA98094777 A UA 98094777A UA 98094777 A UA98094777 A UA 98094777A UA 62926 C2 UA62926 C2 UA 62926C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- duloxetine
- treatment
- interstitial cystitis
- active ingredient
- prevention
- Prior art date
Links
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 21
- 206010046477 Urethral syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 8
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- -1 sachet Substances 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,5-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 JCVDICFLPGDHAT-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100163433 Drosophila melanogaster armi gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028484 Urethral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 201000010585 urethral diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pistons, Piston Rings, And Cylinders (AREA)
- Transplanting Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heat Treatment Of Articles (AREA)
- Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Інтерстиціальний цистит є хронічною виснажливою запальною хворобою сечового міхура. Згадана хвороба є найбільш поширеною серед жінок у віці приблизно від тридцяти до шістдесяти років, причому початкові прояви цієї хвороби припадають, як правило, на вік близько сорока років. Вона характеризується цілим рядом утруднень сечовипускання, наприклад, тиском та болем у надлобковій ділянці у разі наповнення сечового міхура, підвищенням частоти випадків сечовипускання, ніктурією, дизурією, невідкладним та подразливим випорожненням, пов'язаним із морфологічними та гістологічними змінами у сечовому міхурі. Згаданий стан визначається як "інтерстиціальний цистит", оскільки, як вважають, ця хвороба не вражає поверхні сечового міхура, але натомість вражає проміжки між клітинами, тобто інтерстиції, у вистілці сечового міхура.
Уретральний синдром є спорідненим виснажливим розладом випорожнення сечового міхура невідомої етіології, який вражає жінок, у яких спостерігається багато з характерних ознак, наведених вище.
Як зазначається у патенті США Мо 5145859, виданому 8 вересня 1992 року, який у повному обсязі включено до цього опису шляхом посилання, існує цілий ряд сполук, які пропонуються для лікування згаданих захворювань, застосування яких базується на різних теоріях щодо етіології інтерстиціального циститу та уретрального синдрому. Жодна з цих лікувальних схем до цього часу не довела своєї повної придатності.
У зв'язку з незадоволеністю способами лікування інтерстиціального циститу, які пропонуються на цей час, існує потреба у ефективнішому та безпечнішому способі лікування.
Суть винаходу
Цей винахід надає способи лікування або профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому у ссавця, які включають введення ссавцеві, який цього потребує, ефективної кількості дулоксетину.
Докладний опис та варіанти втілення винаходу, яким віддається перевага.
Дулоксетин - це М-метил-3-(1-нафталенілокси)-3-(2-тієніл)упропанамін. Його, як правило, вводять у вигляді (к)-енантіомеру та хлористоводневої солі. Уперше дулоксетин було розкрито у патенті США
Мо4956388, в якому розкривається синтез згаданої сполуки, а також її висока активність як інгібітора поглинання серотоніну та норепінефрину. Термін "дулоксетин" у даному тексті слід розуміти як такий, що означає будь-яку сіль кислоти або вільну основу згаданої сполуки, а також енантіомер або рацемат. Слід розуміти, однак, що перевага віддається (ї)-енантіомеру.
Термін "лікування" (або "лікувати") який використано у цьому описі, має своє загальноприйняте значення, яке охоплює перешкоджання, запобігання, профілактику, стримування та уповільнення, зупинення або звертання у зворотному напрямку розвитку, тяжкості або зумовлених симптомів.
Запропоновані цим винаходом способи охоплюють як терапевтичне, так і профілактичне застосування.
Дулоксетин є безпечним лікарським засобом, і його застосування з метою лікування або запобігання інтерстиціального циститу або уретрального синдрому як у дорослих, так і у дітей, є найліпшим способом лікування згаданої хвороби завдяки його підвищеній безпеці. Ця сполука є надзвичайно селективною, має лише незначні (якщо взагалі має) фізіологічні ефекти - окрім вищезгаданих щодо норепінефрину та серотоніну, і, таким чином, не має побічних ефектів та небажаних активностей. Крім того, згадана сполука є ефективною у відносно низьких дозах, що обговорюється нижче, і може безпечно та ефективно прийматись один раз на добу. Таким чином, проблеми, зумовлені необхідністю багаторазового приймання лікувального засобу пацієнтами, якими є діти та неорганізовані дорослі, не виникають.
Доза дулоксетину для лікування певного конкретного пацієнта з певною конкретною хворобою, якій (дозі) віддаватиметься перевага, буде різною у залежності від характеристик пацієнта, як то є відомо усім клініцистам та лікарям. Доза дулоксетину буде залежати від таких факторів, як інші хвороби, на які страждає даний пацієнт, вік та вага пацієнта, які необхідно буде приймати до уваги. Проте, як правило, добова доза дулоксетину становить від. приблизно їмг до приблизно 8Омг. Більша перевага віддається діапазону від приблизно 5мг до приблизно 40мг; ще один діапазон, якому віддається перевага, від приблизно 5мг до приблизно 20мг, при цьому доза вводиться один раз на добу.
Дулоксетин випускають у формі для перорального застосування, і на цей час його застосовують перорально у формі таблетки або капсули, наповненої гранулами з кишковорозчинною оболонкою. При здійсненні цього винаходу перевага віддається пероральному застосуванню у згаданих лікарських формах.
Однак при здійсненні цього винаходу можуть також застосовуватися інші шляхи введення, яким, у певних випадках, може надаватись перевага. Наприклад, черезшкірне введення може бути дуже бажаним для пацієнтів, які страждають на забутливість або є вередливими щодо перорального прийняття лікарського засобу. Можуть виготовлятися пероральні або черезшкірні лікарські форми пролонгованої дії, однак їм не віддають перевагу, оскільки дулоксетин є достатньо ефективним при застосіванні один раз на добу і майже немає необхідності вдаватись до додаткових зусиль, пов'язаних із виготовленням засобу пролонгованої дії.
В цілому, одержання лікарських форм дулоксетину для використання згідно з цим винаходом відповідає способам одержання лікарських форм дулоксетину, призначених для інших цілей; фактично, придатними є способи, відомі фахівцю-фармацевту. Водночас лікарською формою дулоксетину, якій віддається перевага, є кишковорозчинні пелети, або гранули, певна кількість яких уміщується у желатинову капсулу.
Кишковорозчинна лікарська форма дулоксетину, якій віддається перевага, має а) серцевину, яка складається з дулоксетину та фармацевтично прийнятного наповнювача; б) факультативний відокремлювальний шар; с) кишковорозчинний шар, який складається З ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5) та фармацевтично прийнятного наповнювача; са) факультативний завершувальний шар. Наведений нижче приклад демонструє приготування такої лікарської форми.
Приклад 10мг Дулоксетину (основи)/капсулу.
Перелік матеріалів.
Гранули
Цукрозно-крохмальні кульки, нонпарель, 20-25 меш (0,840-0,706 мм) 60,28мг
Шар Дулоксетину
Дулоксетин 11,21
Гідроксипропілметилцелюлоза 3,74
Відокремлювальний шар
Гідроксипропілметилцелюлоза 2,51
Цукроза 5,00
Тальк, 500 меш (0,020мм) 10,03
Кишковорозчинний шар
НРМСАФБ, шарувата плівка (І Е), компанія "Зпіп-Еіви Спетісаї! Со.", Токіо, Японія 25,05
Триетилцитрат 5,00
Тальк, 500 меш 7,52
Завершувальний шар
Гідроксипропілметилцелюлоза 8,44
Титану діоксид 2,81
Тальк незначна кількість 141 ,60мг
Шар дулоксетину було одержано шляхом суспендування дулоксетину у 495 (у масовому відношенні) розчині гідроксипропілметилцелюлози у воді та помелу згаданої суспензії на млині СовВаї! (компанія "Ргута
Мавгпіпеп АС", Рейнфельден, Швейцарія), модель М5-12. Для одержання цього продукту партіями у 1,0Окг було застосовано сушарку з псевдозрідженим шаром із колонкою Вюрстера. Відокремлювальний шар додавали з 495 (у масовому відношенні) розчину гідроксипропілметилцелюлози у воді, у якому також було розчинено цукрозу.
Для одержання суспензії кишковорозчинної оболонки дистильовану воду охолоджували до 10"С та додавали полісорбат, триетилцитрат та емульсію силікону з подальшим диспергуванням або розчиненням.
Після цього додавали НРМСАФ і тальк із перемішуванням до одержання однорідної суміші; НРМСА5 було повністю нейтралізовано шляхом додання гідроксиду амонію до повного розчинення полімеру. До цієї суспензії додавали і ретельно перемішували 0,590 (у масовому відношенні) водний розчин карбоксиметилцелюлози. Температуру суспензії під час здійснення процесу нанесення оболонки підтримували на рівні 20"С. Після цього суспензію додавали до частково виготовлених пелет у колонці
Вюрстера зі швидкістю розпилення приблизно 15мл/хв із підтриманням температури впускного повітря на рівні приблизно 50"С. Після завершення додавання цієї суспензії згаданий продукт спочатку сушили у колонці Вюрстера при 50"С, потім на піддонах у сушильній камері впродовж З год при 60"С. Після цього наносили завершувальний шар, який складався з 4,595 (у масовому відношенні) розчину гідроксипропілметилцелюлози, що містив титану діоксид та пропіленгліколь як пластифікатор. Пелети були повністю висушені у сушарці із псевдозрідженим шаром, після чого ними заповняли желатинові капсули
Ме3.
Пацієнтом, який буде мати користь при здійсненні цього винаходу, є пацієнт, який страждає на одну або декілька хвороб, докладне обговорення яких наведено нижче, або який має підвищений ризик захворювання на таку хворобу. Діагностування цих хвороб або ідентифікування пацієнта, який знаходиться у стані підвищеного ризику захворювання на одну або декілька з цих хвороб, повинно здійснюватись лікарем або психіатром. Зараз вважають, що активність дулоксетину щодо пригнічення поглинання серотоніну та норепінефрину є тим самим механізмом, завдяки якому у вказаних пацієнтів пом'якшуються наслідки хвороби, на яку вони страждають, або навіть пацієнти позбуваються хвороби.
Було визначено, що спосіб за цим винаходом є ефективним для лікування ссавців, зокрема -- жінок середнього віку, у яких спостерігають симптоми інтерстиціального циститу та/або уретрального синдрому.
Відповідно, клінічну та місцеву імунну реакцію на сполуки, що застосовують згідно з цим винаходом, досліджували у відкритому випробуванні з 10 жінками, хворими на інтерстиціальний цистит, хворобу яких було діагностовано у відповідності до узгоджених критеріїв, розроблених у 1987 році на семінарі у
Національному Інституті Здоров'я. Для об'єктивної оцінки симптомів та клінічної реакції пацієнтів винахідники оцінювали (за шкалою від 0 до 2) такі симптоми: частота, невідкладність, ніктурія, дизурія та біль у надлобковій ділянці, як розкрито в патенті США Мо5145859, який було видано 8 вересня 1992 року, включеному у повному обсязі до цього опису шляхом посилання. Сполуку за цим винаходом уводили як разову добову дозу, визначену за допомогою дозотитрувальної проби. Інгібіторну активність сечового інтерлейкіну-2 (І -2-ІМ), маркера клітинноопосередкованого запалення, вимірювали за допомогою лінії клітин, залежної від мишачого інтерлейкіну-2.
Пацієнтів опитували для оцінки зменшення клінічних симптомів. Побічні ефекти лікарського засобу були мінімальними. Активність сечового ПП -2-І1М перед лікуванням підтверджує присутність клітинноопосередкованого запалення: через 4 місяці лікування активність ІІ -2-ІМ є нормальною у більшості пацієнтів, незалежно від тяжкості симптомів, що є свідченням того, що сполуки Формули | проявляють імуносупресорний ефект. Ці дані показують, що сполуки Формули | можуть бути ефективним зручним пероральним лікарським засобом для лікування інтерстиціального циститу, який (лікарський засіб) добре переноситься.
На додаток до цього, як більш наглядно демонструється у наведеному нижче Прикладі 2, винахідники спостерігали подібні результати також щодо лікування уретрального синдрому. Як наслідок, експериментальні дані чітко свідчать про те, що сполуки, застосовані у цьому винаході, можуть бути ефективними терапевтичними агентами для лікування інтерстиціального циститу та/(або уретрального синдрому.
Як результат, було встановлено, що дулоксетин є особливо придатним для лікування інтерстиціального циститу та/або уретрального синдрому, оскільки він не тільки забезпечує ефективне полегшення, але й може вводитися перорально, і є відносно недорогим. Було виявлено, що у пацієнтів, які одержують дулоксетин, суттєво поліпшується патологічний стан, який є наслідком двох вищезгаданих виснажливих захворювань сечового міхура, і у них відновлюється спроможність до здійснення їхньої повсякденної діяльності з відносно нормальним існуванням, у порівнянні до їхнього стану перед проведенням лікування.
Цей винахід буде додатково описано за допомогою наведених нижче прикладів, які не слід вважати такими, що обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1.
Матеріали та методи.
Пацієнти. Інтерстиціальний цистит було діагностовано у 10 жінок віком від 23 до 51 року відповідно до узгоджених критеріїв, встановлених на семінарі Національного Інституту Здоров'я, що стосувався інтерстиціального циститу, у серпні 1987 року (Джиленуотер Дж. І. (СШепуафєег 9. М.) та Уейн А.Дж. (Меєїп А.).): Зиттагу ої те Майопаї Іпзійше ої Аппйів, Оіареїез, Оідезіїме апа Кідпеу Оізеазез МогкеПпор оп
Іпсеггійа! Сувзійів, Майопаї! Іпешйшез ої Неайй, ВешШезаа, Магуїапа, Ацо. 28-29, 1987, 9. Огої!., 140:203, 1988), та відповідно до патенту США Ме5145859:
Інтерстиціальний цистит: Критерії діагностування
Критерії включення Критерії виключення й й й й Молодше 18 років; злоякісні або доброякісні
Хронічна виразка сечового міхура (у разі наявності, й дитя б й б : ій автоматичне включення); пухлини; радіаційний, ту еркульозний, актеріальний або циклофосфамідний цистит; позитивні фактори (для включення необхідно мати г, Я Я й . о вагініт; тривалість симптомів « 1 року; як мінімум 2 з них): біль у надлобковій ділянці, у ділянці таза, уретри, пнекологічний рак; уретральний дивертикул; вагіни або промежини; конкременти сечового міхура або нижньої частини уретри; сечового міхура (тиск водяного стовпчика см х 00 аТИвНИЙ герпес (НОМ 1); частота пробудження «5 1хв.); впродовж 12 год;
Я н ніктурія «2; нейрогенна дисфункція сечового знижена еластичність на цистометрограмі; міхура; об'єм виділення під час пробудження 2400 мл; біль або відчуття наповненості сечового міхура відсутність невідкладності при наповненні сечового полегшуються при випорожненні міхура; симптоми полегшуються за допомогою антибіотиків, сечових анальгетичних засобів або антисептичних препаратів
Цистометрію проводять після припинення застосування інших способів лікування та перед застосуванням будь-яких способів лікування: об'єм виділення усіх пацієнтів під час пробудження становить менше ніж З5Омл (діапазон від 150мл до 340мл).
Оцінка симптомів: Оцінка симптомів у балах (загальний діапазон балів: від 0 до 10) утворює основу для оцінки ефективності лікування. Тяжкість кожного симптому оцінюється за допомогою числового значення, що виглядає таким чином:
Оцінка тяжкості симптомів:
Симптом Опис Кількість балів
Частота (денний час) Випорожнення кожні 3-5 год (9)
Випорожнення кожні 1-2 год 1
Більше, ніж одне випорожнення кожної години 2
Терміновість Невідкладність випорожнення, яка дорівнює о фактичній частоті
Невідкладність випорожнення, яка перевищує 4 фактичну частоту
Постійна потреба випорожнення 2
Ніктурія Відсутність ніктурії або Щ випорожнення впродовж о ночі
Ніктурія від 2 до 4 разів впродовж ночі 1
Частіше 4 разів упродовж ночі 2
Дизурія Відсутність дизурії (9)
Переміжна дизурія 1
Дизурія під час кожного випорожнення 2
Біль у надлобковій (очеревинно-промежинній) Відсутність болю (9) ділянці
Переміжний біль 1
Постійний біль 2
Під час діагностування та перед будь-яким лікуванням кожний пацієнт, який підпадає під параметри симтомів включення або виключення за узгодженими критеріями семінару Національного Інституту
Здоров'я (наведеними вище), набере за цими оцінками щонайменше 4 бали (частота -1; невідкладність «1; ніктурія «1; та дизурія або біль у надлобковій ділянці «1.
Збирання сечі: проби сечі збирали від усіх пацієнтів перед та впродовж лікування. Випорожнену сечу піддавали центрифугуванню при 1000 х уд впродовж 10 хв при 4"С і супернатант відокремлювали від осаду.
Сечовий супернатант піддавали 0,2мкм фільтруванню (ацетат целюлози) при 4"С із метою видалення будь- яких бактерій та дебрису і відбирали 1мл аліквоту для визначення рівня креатиніну (апарат СЕЕАТІМІМЕ І
АМАГУЯ2ЕМ"М, компанія ВесКтап Іпзігитепіє, Іпсо., Бреа, Каліфорнія) Супернатант піддавали ультрафільтруванню (потрійний об'єм) у фізрозчині, забуференому фосфатом (РВ5), з О0,1мкг/мл альбуміну (компанія бідта, Сент Луїс, Міссурі) за допомогою фільтрувальної установки (межа пропускання фільтра - молекулярна маса 5000; компанія Атісоп, Дівере, Масачусетс). Концентрований супернатант діалізують за допомогою системи трубопроводів із межею пропускання 3500 (у кожусі для охолодження сухим льодом) із подальшим вакуумним ліофілізуванням. Одержаний порошок зберігають при -20260.
Визначення активності ІІ -2-ІМ: Біопроба для 1І--2-ІМ є модифікацією методу визначення активності ІІ -2, описаного Джілісом та співробітниками. С Джіліс (5. Сів) та інші, "Т-СеїЇ Стомй Расіог: Рагатеїегз ОЇ
Ргодисіоп Апа А Оцапійайме Місгоаззау Еог Асіїмпу, доштаї ої Іттипоіоду, 120:2027, (1978). Цитотоксичну лінію Т-клітин, залежних від мишачого ІЇ-2, (СТІ -М), одержують із лінії клітин СТ-6. Дж. Касагамі (9. Кивидаті) та інші, "Іпіезіїпа! Іттипе Неасіїміу То Іпіепешкіп-2 Оійегз Атопду Стопп'є Оізеазе, ШОІсегайме
Соїйв Апа Сопігоїв", Савігоепіегоіоду, 97:1 (1989). Клітини СТІ І -М підтримують у рідкому культуральному середовищі, яке представляє собою суміш (1:11) середовища АРМІ (Меморіальний Інститут Парку Розвел) 1640 та модифікованого за методом Дульбекко середовища Ігла (ОМЕМ; 4,5г/л глюкози), доповненому 2,9мг/мл глюкози, 9,4мММ ГЕПЕС-буфера, 1,9мг/мл глутаміну, 289мкг/мл аргініну, 0,12М замінних амінокислот, 5х103 М 2-меркаптоетанолу, 4,595 сироваткою зародка великої рогатої худоби, 9бод/мл пеніциліну, 9Омкг/мл стрептоміцину, 22мкг/мл фунгізону, 0,45мг/мл гентаміцину та 20од/мл рекомбінантного
І/-2 людини.
Клітини СТІ І -М промивають та суспендують у культуральному середовищі при концентрації 107.мл".
Проби ставлять із потрійним повтором таким чином: послідовне розведення аліквотної проби (5О0мкл), розведення 1:10 стандарту рекомбінантного ІІ-2 людини та 107 клітин СТІ І -Ме5 (100мкл) вносять до лунок титраційного мікропланшета. Титраційні мікропланшети інкубують у зволоженій 695 атмосфері СО» при 377С упродовж 24 год; клітини опромінюють на 19-й годині метилтимідином, міченим радіоактивним тритієм, у дозі 1мкКі/лунку (питома активність 6б,7Кі/МмМ, компанія Мем Епдіапа Мисієаг, І.Е.ЮОиропі, Бостон,
Масачусетос).
Клітини збирають на паперові диски скловолоконного фільтра. Згадані диски вміщують до сцинтиляційної рідини й рівень включення тимідину визначають засобами рідинної сцинтиляційної спектрофотометрії. Інгібіторну активність ІЇ-2 обчислюють за допомогою модифікованого пробіт-аналізу.
Проліфераційним "максимумом" є включення тимідину, міченого радіоактивним тритієм, обумовлене рівнем активності екзогенного ІЇ-2 у лунках контрольного титраційного мікропланшета, який визначається чотирма повторами для кожної проби. Проліфераційний "мінімум" визначають за мінімальним рівнем включення тимідину, міченого радіоактивним тритієм, обумовленого стандартним інгібітором ІІ-2.
Результати розрахунків, проведених за допомогою пробіт-аналізу, було відкоректовано на незначні коливання включення тимідину у контрольних лунках між пробами та дозволені порівняння інгібіторної активності між пробами серед зразків сечі. Завдяки цій обробці даних, обчислене значення інгібіторної активності ІІ -2 у ліофілізованих пробах сечі змінювалось від проби до проби у межах, які не перевищували 1095. Активність 1 -2-ІМ виражають в од/мг сечового креатиніну. Активність ЇЇ -2-ІМ у сечі здорових дорослих людей становить менше ніж 0,05 од/мг сечового креатиніну. Дж. Фляйшман (9. РІєїзсптапп) та інші. уоигпаї ої Віоіодіса! Недшаюгтз апа Нотеозіаїйс Адепів. 4:73, (1990).
Призначення лікарського засобу: Спочатку усім пацієнтам призначають загальну добову дозу, яка дорівнює ЗОмг і вводиться у вигляді разової таблетованої лікарської форми пролонгованої дії.
Контролювання пацієнтів: Пацієнтів опитують та двічі на місяць вимірюють тиск крові впродовж 2 перших місяців лікування, впродовж 2 перших місяців після підвищення дози й один раз на місяць у подальшому. Оцінка тяжкості симптомів під час кожного опитування базується на відчуттях пацієнта впродовж перших 24 год.
Приклад 2
Дулоксетином, крім пацієнтів з інтерстиціальним циститом, лікували також пацієнтів з уретральним синдромом із застосуванням титраційної проби та протоколу лікування, описаного у патенті США
Мо5145859. Подібно даним Прикладу 71, позитивна реакція на сполуки цього винаходу у обмеженому дослідженні підтверджує гіпотезу про те, що як уретральний синдром, так і інтерстиціальний цистит належать до одного спектра хвороб, можливо - є варіантами рефлекторної симпатичної дистрофії.
Цей винахід було розкрито на варіантах його втілення, яким віддається перевага. Після прочитання та осмислення цього опису фахівцям стане очевидною можливість внесення модифікацій та змін. Усі такі модифікації та зміни або їхні еквіваленти у тій мірі, як вони охоплені формулою винаходу, слід вважати частиною цього винаходу.
Сполуку, яка застосовується у способах за цим винаходом, можна вводити безпосередньо без будь- якої лікарської форми; проте, як правило, ці сполуки вводять у формі фармацевтичних композицій, які містять фармацевтично прийнятний наповнювач та щонайменше один активний інгредієнт. Ці композиції можуть вводитись найрізноманітнішими шляхами, у тому числі перорально, ректально, черезшкірно, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово та інтраназально. Багато сполук, які використовують у способах за цим винаходом, є ефективними у вигляді як композицій для ін'єкцій, так і пероральних композицій. Такі композиції виготовляють способом, добре відомим фахівцям, і вони містять щонайменше одну діючу речовину. Див., наприклад, ВЕМІМЕТОМ'Є РНАВМАСЕЦШОТІСАЇ. 5СІЕМСЕЄ5, (16 видання, 1980).
При виготовленні композицій, які застосовують у цьому винаході, активний інгредієнт, як правило, змішують із наповнювачем, розбавляють наповнювачем-розріджувачем або розміщують у носії, який може мати форму капсули, саше, паперового пакетика або іншого контейнера. У разі, якщо наповнювач використовують як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виконує роль носія, розчинника або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, пелет, порошків, пастилок, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як у твердому, так і у рідкому середовищі), мазей, до складу яких може входити, наприклад, до 1095 (мас.) діючої речовини, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних розфасованих порошків.
При виготовленні лікарської форми може виникнути необхідність у помелі діючої речовини для одержання частинок відповідного розміру перед поєднанням з іншими інгредієнтами. У разі, якщо діюча речовина є практично нерозчинною, її, як правило, розмелюють до розміру частинок, меншого ніж 0,074 мм.
У разі, якщо діюча речовина є практично розчинною у воді, розмір її частинок, як правило, доводять помелом до практично однорідного розподілу у складі лікарської форми, наприклад, до приблизно 0,420мм.
Як можливі приклади придатних носіїв можна навести лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійську камедь, кальцію фосфат, альгінати, трагакант, желатину, кальцію силікат, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу. Лікарські форми можуть додатково містити змащувальні речовини, наприклад, тальк, магнію стеарат та мінеральні масла; змочувальні речовини; емульгуючі та суспендуючі речовини; консервуючі речовини, наприклад, метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджуючі речовини та коригенти. Лікарські форми за цим винаходом можна виготовляти таким чином, щоб забезпечити швидке, відстрочене або пролонговане вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту - за допомогою способів, добре відомих фахівцям.
Композиції у варіанті, якому віддають перевагу, виготовляють як однодозову лікарську форму, причому кожна доза містить від приблизно 0,05мг до приблизно 100мг, частіше - від приблизно 1,0мг до приблизно
Зомг активного інгредієнта. Термін "однодозова лікарська форма" означає фізично окремі вироби, придатні для застосування як неподільні дози для людей та інших ссавців, причому до складу кожного такого виробу входить попередньо визначена кількість діючої речовини, розрахована на те, щоб викликати бажаний терапевтичний ефект, у поєднанні із придатним фармацевтичним наповнювачем.
Активні сполуки, у принципі, є ефективними у широкому діапазоні дозувань. Наприклад, добові дози за нормальних умов становитимуть від приблизно 0,01мг/кг до приблизно ЗОмг/кг маси тіла. При лікуванні дорослих людей особлива перевага віддається діапазону від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 15мг/кг на добу, у вигляді разової або подрібненої дози. Слід розуміти, однак, що кількість фактично введеної сполуки буде вирішуватись лікарем з огляду на відповідні обставини, у тому числі з урахуванням хвороби, що її лікують, вибраного шляху введення, фактичної сполуки або сполук, що їх уводять, віку, маси та реакції конкретного пацієнта та тяжкості симптомів пацієнта, і, таким чином, вищезазначені діапазони дозувань не слід вважати такими, що обмежують обсяг цього винаходу. У деяких випадках більш ніж адекватними можуть виявитись дози, менші ніж нижня межа вищезгаданого діапазону, у той час як в інших випадках можуть бути застосованими більші дози без спричинення будь-якого шкідливого побічного ефекту, за умови, однак, що такі збільшені дози спочатку поділяються на декілька менших доз для введення впродовж доби. На додаток до описаної перед тим таблетованої лікарської форми з кишковорозчинною оболонкою, у цьому винаході застосовуються також способи лікування або запобігання інтерстиціального циститу або уретрального синдрому з використанням дулоксетину у цілому ряді лікарських форм. Нижче наведено приклади таких лікарських форм.
Лікарська форма 1.
Виготовляють тверді желатинові капсули, які містять такі інгредієнти:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт (-и) 30,0
Крохмаль 305,0
Магнію стеарат 5,0
Вищенаведені інгредієнти змішують і засипають у тверді желатинові капсули у кількості 34Омг.
Лікарська форма 2.
Виготовляють таблетовану лікарську форму з використанням таких інгредієнтів:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт(-и) 25,0
Целюлоза мікрокристалічна 200,0
Колоїдний діоксид кремнію 10,0
Стеаринова кислота 5,0
Наведені компоненти змішують і пресують до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 240мг.
Лікарська форма 3.
Виготовляють суху порошкову лікарську форму для інгаляцій, до складу якої входять такі компоненти:
Інгредієнт до (мас.)
Активний інгредієнт(-и) 5
Лактоза 95
Активний інгредієнт змішують із лактозою, й одержану суміш засипають в інгаляційний пристрій для сухих порошків.
Лікарська форма 4.
Таблетки, кожна з яких містить ЗОмг активного інгредієнта, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
(мг/таблетку)
Активний інгредієнт(-и) 30,Омг
Крохмаль 45,0мг
Целюлоза мікрокристалічна 35,0мг
Полівінілпіролідон (у вигляді . 4, Омг 1095 розчину у воді)
Натрійкарбоксиметильований 4 БМГ крохмаль '
Магнію стеарат О,5мг
Тальк 1,0мг
Разом 120мг
Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Ме20 (0,840мм) і ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають через сито Ме16 (1,19мм). Утворені таким чином гранули висушують при 50-607С і пропускають через сито Ме16 (1,19мм). Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито Ме30 (0,594мм), додають до гранул, які після перемішування пресують на таблетувальній машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 120мг.
Лікарська форма 5.
Капсули, кожна з яких містить 40мг медикаменту, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт(-и) 40,Омг
Крохмаль 109,0мг
Магнію стеарат 1,0мг
Разом 150,0мг
Активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та магнію стеарат змішують, пропускають через сито Мо 20 і уміщують у тверді желатинові капсули у кількості 150 мг.
Лікарська форма 6.
Супозиторії, кожний з яких містить 25мг активного інгредієнта, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт(-и) 25Мг
Гліцериди насичених жирних 2000мг кислот до
Активний інгредієнт(-и) пропускають через сито Мобо (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розплавлених із застосуванням мінімального потрібного нагріву. Після цього суміш виливають у супозиторну форму номінальною місткістю 2г і витримують до охолодження.
Лікарська форма 7.
Суспензії, кожна з яких містить 50мг медикаменту на 5,0мл дозу, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт(-и) 50,0мг
Ксантанова камедь 4, Омг
Натрійкарбоксиметильована целюлоза (1195)
Мікрокристалічна целюлоза (89905) 50,0мг
Цукроза 1,75г
Натрію бензоат 10,О0мг
Коригент та барвник За потребою
Дистильована вода до 5,О0мл
Медикамент, цукрозу та ксантанову камедь змішують, пропускають через сито Ме10 (2,00мм) і змішують із попередньо виготовленим розчином мікрокристалічної целюлози та натрійкарбоксиметильованої целюлози у воді. Натрію бензоат, коригент та барвник розводять деякою кількістю води і додають із перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для отримання необхідного об'єму.
Лікарська форма 8.
Капсули, кожна з яких містить 15мг медикаменту, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт(-и) 15,0мг
Крохмаль 407,0мг
Магнію стеарат 3,Омг
Разом 425,0мг
Активний інгредієнт(-и), целюлозу, крохмаль та магнію стеарат змішують, пропускають через сито Ме20 і уміщують у тверді желатинові капсули у кількості 425Ммг.
Лікарська форма 9.
Внутрішньовенну лікарську форму виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт(-и) 250,0мг
Ізотонічний фізрозчин 1000мл
Лікарська форма 10.
Місцева лікарська форма може бути одержана таким чином:
Інгредієнт Кількість
Активний інгредієнт(-и) 1-10г
Емульгувальний віск Зог
Вазелінове масло 20г
М'який безбарвний парафін до 100г
М'який безбарвний парафін нагрівають до розплавлення. До нього додають вазелінове масло та емульгувальний віск і перемішують до розчинення. Додають активний інгредієнт і перемішують до диспергування. Після цього одержану суміш охолоджують до твердіння.
Лікарська форма 11.
Під'язикові або защічні таблетки, кожна з яких містить 10мг активного інгредієнта, виготовляють таким чином:
Інгредієнт Кількість на таблетку
Активний інгредієнт(-и) 10,Омг
Гліцерин 210,5мМг
Вода 143,Омг
Натрію цитрат 4,5мМг
Полівініловий спирт 26,5мМг
Полівінілпіролідон 15,5мг
Разом А10,Омг
Гліцерин, воду, натрію цитрат, полівініловий спирт та полівінілліролідон змішують шляхом безперервного перемішування при підтримуванні температури вище 90"С. Після розчинення полімерів згаданий розчин охолоджують приблизно до 50-557С і повільно примішують медикамент. Гомогенізовану суміш розливають до форм, виготовлених з інертного матеріалу, для одержання дифузної матриці із включенням лікарського засобу товщиною приблизно 2-4мм. Після цього згадану дифузну матрицю розрізають на окремі таблетки відповідного розміру.
В іншій лікарській формі, якій віддають перевагу і яка застосовується у способах за цим винаходом, використовують засоби черезшкірної доставки ("пластирі"). Такі черезшкірні пластирі можна застосовувати для забезпечення безперервного або періодичного введення сполук за цим винаходом у контрольованих кількостях. Конструкція та використання черезшкірних пластирів для доставки фармацевтичних речовин є добре відомими у цій галузі. Дивись, наприклад, патент США Мо5023252, виданий 11 червня 1991 року, який включено до цього опису шляхом посилання. Такі пластирі можуть бути виготовлені з можливістю безперервної або періодичної доставки фармацевтичних речовин, а також для їх доставки за потребою.
Часто може виникнути бажання або необхідність безпосереднього або опосередкованого введення фармацевтичної композиції до головного мозку. До способів безпосереднього введення належить введення катетера для доставки лікарського засобу до вентрикулярної системи хазяїна з метою обходження гематоенцефалічного бар'єру. Опис однієї з таких імплантованих систем доставки, яка використовується для транспортування біологічних факторів до певних анатомічних ділянок тіла, наведено у патенті США
Ме5011472, виданому 30 квітня 1991 року, який включено до цього опису шляхом посилання.
До опосередкованих способів, яким, як правило, віддається перевага, належить виготовлення композицій, які забезпечують латенсифікацію лікарського засобу шляхом перетворення гідрофільних лікарських засобів на ліпідорозчинні лікарські засоби або проліки. Латенсифікація, взагалі, забезпечується шляхом блокування гідроксильних, карбонільних. Сульфатних та первинних амінних груп, які входять до складу лікарського засобу. Для того. Щоб зробити лікарський засіб більш ліпідорозчинним та придатним для транспортування через гематоенцефалічний бар'єр. В альтернативному варіанті доставка гідрофільних лікарських засобів може бути активізована шляхом внутрішньо артеріального впорскування гіпертонічних розчинів, які можуть тимчасово відкривати гематоенцефалічний бар'єр.
Claims (6)
1. Спосіб лікування або профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому у ссавця, який включає введення ссавцю, який цього потребує, ефективної кількості дулоксетину.
2. Спосіб за п. І, який відрізняється тим, що згаданому ссавцю вводять від 30 до 150 мг дулоксетину на добу.
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що дулоксетин уводять у формі кишковорозчинної таблетки.
4. Застосування дулоксетину як засобу для лікування або профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому.
5. Фармацевтична композиція, яка як активний інгредієнт містить дулоксетин, для використання при лікуванні або для профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому.
6. Застосування дулоксетину як активного інгредієнта для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1315796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 | |
PCT/US1997/003410 WO1997033880A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-03-07 | Methods of treating or preventing interstitial cystitis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62926C2 true UA62926C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=21758595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98094777A UA62926C2 (en) | 1996-03-11 | 1997-07-03 | Methods for treatment or prevention of interstitial cystitis and dosage form containing duloxetine |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0888330B1 (uk) |
JP (1) | JP2000506863A (uk) |
KR (1) | KR19990087671A (uk) |
CN (1) | CN1217721A (uk) |
AT (1) | ATE239467T1 (uk) |
AU (1) | AU730448B2 (uk) |
BR (1) | BR9708027A (uk) |
CA (1) | CA2250288A1 (uk) |
CZ (1) | CZ287798A3 (uk) |
DE (1) | DE69721747T2 (uk) |
DK (1) | DK0888330T3 (uk) |
EA (1) | EA001325B1 (uk) |
ES (1) | ES2197993T3 (uk) |
HU (1) | HUP9902884A3 (uk) |
IL (1) | IL126159A (uk) |
NO (1) | NO984160D0 (uk) |
NZ (1) | NZ331811A (uk) |
PL (1) | PL328959A1 (uk) |
PT (1) | PT888330E (uk) |
RO (1) | RO117296B1 (uk) |
UA (1) | UA62926C2 (uk) |
WO (1) | WO1997033880A1 (uk) |
YU (1) | YU39598A (uk) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1149991C (zh) | 1998-09-15 | 2004-05-19 | 伊莱利利公司 | 持久性疼痛的治疗 |
EP1383495A1 (en) * | 2001-03-29 | 2004-01-28 | Eli Lilly And Company | Duloxetine for treatment of hot flashes |
AU2003225837B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | NE and 5-HT reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
DE10247689A1 (de) * | 2002-10-12 | 2004-04-22 | Martin Rahe | Implantat in der Harnblase |
EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
US20100285123A1 (en) * | 2005-06-20 | 2010-11-11 | Rudresha Korlakunte Virupakshalah Prasad | Controlled Release Dosage Formulation of Duloxetine |
WO2008077939A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
EP2018860A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
EP1938840A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
WO2009066181A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
RU2719929C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2020-04-23 | Юрий Анатольевич Игнашов | Способ выбора лечения женщин с синдромом болезненного мочевого пузыря |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US574474A (en) * | 1897-01-05 | Course-indicating apparatus | ||
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
-
1997
- 1997-03-07 KR KR1019980707135A patent/KR19990087671A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 ES ES97914868T patent/ES2197993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 BR BR9708027A patent/BR9708027A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 PL PL97328959A patent/PL328959A1/xx unknown
- 1997-03-07 WO PCT/US1997/003410 patent/WO1997033880A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 HU HU9902884A patent/HUP9902884A3/hu unknown
- 1997-03-07 NZ NZ331811A patent/NZ331811A/en unknown
- 1997-03-07 CA CA002250288A patent/CA2250288A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-07 RO RO98-01370A patent/RO117296B1/ro unknown
- 1997-03-07 DE DE69721747T patent/DE69721747T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 EP EP97914868A patent/EP0888330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 PT PT97914868T patent/PT888330E/pt unknown
- 1997-03-07 EA EA199800816A patent/EA001325B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 AU AU21962/97A patent/AU730448B2/en not_active Ceased
- 1997-03-07 DK DK97914868T patent/DK0888330T3/da active
- 1997-03-07 CN CN97194337A patent/CN1217721A/zh active Pending
- 1997-03-07 AT AT97914868T patent/ATE239467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 CZ CZ982877A patent/CZ287798A3/cs unknown
- 1997-03-07 IL IL12615997A patent/IL126159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 JP JP9532666A patent/JP2000506863A/ja not_active Ceased
- 1997-07-03 UA UA98094777A patent/UA62926C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-09 YU YU39598A patent/YU39598A/sh unknown
- 1998-09-10 NO NO984160A patent/NO984160D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2197993T3 (es) | 2004-01-16 |
HUP9902884A3 (en) | 2000-12-28 |
AU730448B2 (en) | 2001-03-08 |
NO984160L (no) | 1998-09-10 |
KR19990087671A (ko) | 1999-12-27 |
IL126159A0 (en) | 1999-05-09 |
NO984160D0 (no) | 1998-09-10 |
BR9708027A (pt) | 1999-08-03 |
YU39598A (sh) | 1999-09-27 |
NZ331811A (en) | 2001-04-27 |
CZ287798A3 (cs) | 1999-05-12 |
PL328959A1 (en) | 1999-03-01 |
EA199800816A1 (ru) | 1999-02-25 |
CN1217721A (zh) | 1999-05-26 |
RO117296B1 (ro) | 2002-01-30 |
HUP9902884A2 (en) | 2000-07-28 |
JP2000506863A (ja) | 2000-06-06 |
DE69721747T2 (de) | 2004-04-01 |
EP0888330A4 (en) | 1999-04-07 |
DE69721747D1 (de) | 2003-06-12 |
CA2250288A1 (en) | 1997-09-18 |
PT888330E (pt) | 2003-09-30 |
EP0888330B1 (en) | 2003-05-07 |
ATE239467T1 (de) | 2003-05-15 |
IL126159A (en) | 2003-01-12 |
EP0888330A1 (en) | 1999-01-07 |
EA001325B1 (ru) | 2001-02-26 |
DK0888330T3 (da) | 2003-09-01 |
AU2196297A (en) | 1997-10-01 |
WO1997033880A1 (en) | 1997-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090012161A9 (en) | Pharmaceutical composition comprising a beta-3-adrenoceptor agonist and a serotonin and/or norepinephrine reuptake inhibitor | |
JP5661900B2 (ja) | アルコール摂取症状を軽減するための方法 | |
EP3318249A1 (en) | Dimethyl fumarate dosage regimens for the treatment of multiple sclerosis | |
RU2000107124A (ru) | Лечение опосредуемых клеткой иммунных болезней | |
JPH11506433A (ja) | 結腸送達のための多重腸溶性ポリマーコーティングを有するビサコジル投与形態 | |
GB2487808A (en) | Oral adjuvant or formulation comprising a lipid and an alcohol | |
UA62926C2 (en) | Methods for treatment or prevention of interstitial cystitis and dosage form containing duloxetine | |
WO2003103659A1 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
UA120249C2 (uk) | Фармацевтичні композиції для лікування від helicobacter pylori | |
JP2950845B2 (ja) | アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法 | |
JPH05194209A (ja) | 血管内皮細胞機能改善剤 | |
CA2442410A1 (en) | Duloxetine for treatment of hot flashes | |
CN101889996A (zh) | 含有坦索罗辛的直肠给药组合物 | |
US6150396A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
KR20240065134A (ko) | 피부 방사선 손상의 예방 및 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
US20050154041A1 (en) | Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and alpha-agonist | |
US20040152733A1 (en) | Duloxetine for treatment of hot flashes | |
JP5575927B2 (ja) | ペントキシフィリンの便秘の予防または治療における応用 | |
CN108853017A (zh) | 一种雌三醇纳米口服制剂的组方与制备工艺 | |
US20240100070A1 (en) | Use of cholecalciferol as adjuvant in the treatment of muscular dystrophies | |
AU4389201A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
CN111035626B (zh) | 一种载罗氟司特药物的plga生物降解缓释制剂的制备方法 | |
US20150037399A1 (en) | Novel use of pipoxolan and its pharmaceutical composition | |
ES2309148T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden pravastatina para reducir los niveles de colesterol ldl. | |
UA145542U (uk) | Спосіб лікування інфекційних захворювань |