KR101010411B1 - 온단세트론의 직장내 투여를 위한 온도 감응성 액상좌제조성물 - Google Patents

온단세트론의 직장내 투여를 위한 온도 감응성 액상좌제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온단세트론 액상좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 겔화온도가 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로써 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않으면서 투여 후 직장에서 체온에 의해 겔화하여 우수한 약효를 나타내는 온단세트론 좌제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, (1) 실온에서는 적절한 점도를 가지는 액체 상태로 존재하여 직장투여용 존데를 사용한 투여가 용이하면서 개개인의 직장 크기 및 형태에 따라 그대로 투여될 수 있어 투여시 자극이나 거부감이 없어 환자의 통증 혹은 불편함을 없애줄 수 있으며, (2) 적절한 겔화온도를 가져서 일단 직장에 투여된 후에는 체온에 의하여 겔상으로 변하여 흘러나오지 않으면서도 여전히 환자의 통증 혹은 불편함을 유발하지 않을 뿐만 아니라 (3) 적절한 점막부착성을 가져 직장 점막에 효과적으로 머무르면서 온단세트론을 점막을 통해 흡수되도록 할 수 있는 온단세트론 액상 좌제를 제공한다.
온단세트론, 액상좌제

Description

온단세트론의 직장내 투여를 위한 온도 감응성 액상좌제 조성물 {Pharmaceutical preparation composition of ondansetron liquid suppository for rectal delivery}
본 발명은 온단세트론 액상좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 겔화온도가 30 ∼ 36 ℃가 되도록 제조함으로써 기존좌제의 단점인 생체점막의 심각한 손상을 유발하지 않으면서 투여 후 직장에서 체온에 의해 겔화하여 우수한 약효를 나타내는 온단세트론 좌제 조성물에 관한 것이다.
1. 온단세트론
온단세트론 (Fig. 1)은 매우 선택적인 5-HT3 수용체의 길항제로써 구토 억제제로 폭넓게 이용되는 약물이다. 5-HT3 수용체의 길항제는 선택적인 세로토닌 저해제로 5-HT3 수용체에 세로토닌의 결합을 경쟁적으로 방해한다. 온단세트론은 특히, 항암제인 cisplatin처럼 high emetogenic drug 에 의해 유발되는 구토를 조절하는데 가장 효과적이다. 이 방사선 치료 및 수술 후에 나타나는 구토의 억제 및 치료에도 효과적으로 이용되고 있다. 세포독성을 가진 화학요법에 사용된 약물과 방사선요법에 의해 유발되는 구토증의 조절에 온단세트론의 영향은 말초신경과 중추신 경에 위치한 뉴런위의 5-HT3 수용체의 길항작용에 의해 이루어진다. 수술 후의 구토와 메스꺼움에 관한 메커니즘은 아직 알려지지 않았으나 세포독성에서 유발 된 구토와 메스꺼움과 동일한 경로에 의한 것으로 보여진다. 온단세트론은 경구 투여에 의해 효과적으로 위장관에서 잘 흡수되어지며 cytochrome P450 계의 다양한 isoenzyme에 의해 간에서 대사된다. 그러나 이들 효소를 유발하거나 억제하지는 않는다. 온단세트론은 약한 염기성 (pKa 7.4)을 가지고 있고 물에 잘 녹이기 위해 염산 온단세트론의 염인 염산 온단세트론이 다양한 제형에 이용되고 있다. 염산 온단세트론은 물이나 낮은 pH조건에서 이온화되는 성질을 가지고 있어 pH가 낮아짐에 따라 용해도가 크게 증가하지만 투과율이 크게 떨어진다(1). 온단세트론은 경구투여에 의해 50-60%정도의 생체 이용률을 보이며 빠른 흡수로 경구 투여 후 대체적으로 1시간 30분정도에 혈중 최고 농도에 도달하고 반감기는 4시간정도로 약효의 지속 시간은 9시간 정도로 하루 3회 투여가 일반적이다. 현재 온단세트론은 주로 염산 온단세트론이라는 염의 형태로 조프란(Zofranⓡ) 정제 및 주사제로 판매 및 투여되고 있으며 드물지만 좌약 및 분사제도 이용되고 있다. 경구에 의한 온단세트론 투여는 구토 환자들에게 적용하기 힘 들 수 있고 게다가 온단세트론은 매우 쓴맛을 가지고 있기 때문에(2) 소아들의 경우 이를 경구로써 투여 하기 매우 힘들다. 이 외에 온단세트론이 매우 빠르게 위장관에서 흡수되어 반감기도 낮고 이로 인해 치료 효과를 유지해야 하기 위해서는 하루 3회 복용이 일반적이다. 그러나 온단세트론은 매우 비싼 약으로 비싼 항암제 이외에 이로 인한 부작용을 줄이기 위해 비싼 진토제를 투여하는 것이 경제적으로 부담이 될 수 있다.(3) 주사제의 경우 빠른 효과를 볼 수 있으나 주사의 사용에 대한 심리적, 물질적 고통 및 알러지와 같은 문제점이 나타날 수 있다.(3) 이러한 문제점들을 극복하기 위해 생체이용율 및 약효시간을 증가시키고 쓴 맛의 차폐 및 구토환자에게 투여가 용이하도록 경비흡수, 경피흡수 및 좌제 등 여러 가지 다른 온단세트론의 제형 개발이 진행되고 있다. 그러나 경비 흡수의 경우 주사제에 비해 높은 생체 이용률에도 불구하고 빠른 흡수로 여러번 투여해야 하하고, 이 때문에 코의 점막이 손상되기 쉽다. 이와 함께 투여시 손실이 생기기 쉽다는 단점을 가진다. 또 경피 흡수의 경우 피부를 통한 흡수 속도나 그 흡수율이 떨어지는 문제점을 보이고 있다. retention enema를 통한 직장의 투여는 58%의 생체이용률을 보이나 부정확한 양의 투여와 투여의 불편함이 함께 문제로 대두되고 있다.
2. 직장 투여
직장은 대장의 말단부인 S상 결장에서부터 항문까지의 부분으로, 길이는 약 10-15 cm로서 직장 하부에서 항문 바로 윗부분을 직장항문부 (항문관)라고 한다. 직장은 좋은 혈액 공급원이나 표면적은 작고 융모가 존재하지 않는다. 또한 직장은 완충능력이 거의 없는 0.5-1.25 ml 정도의 소량의 점성을 지닌 용액이 존재한다. 이런 특징 때문에 경구 흡수가 좋은 약물은 직장 내 흡수율이 떨어지는 경향이 있다. 또한 직장 내 매우 소량의 수분이 존재하므로 경구에 의한 약물 흡수 보다는 직장으로 약물을 흡수하기 위해 더 큰 용해도를 요구되어 진다. 직장은 위장관보다 높은 pH 7-8를 갖고 있고 용액이 소량 존재하므로 직장의 pH는 직장 내 물질에 따 라 결정된다. 따라서 직장의 pH 보다 낮은 pKa를 갖고 있는 대부분의 약산의 약물의 흡수에는 좋은 영역이 아니다. 그러나 온단세트론과 같이 높은 pKa를 갖고 있는 약염기인 약물에서는 위장관에 비해 흡수에 도움이 될 수 있다. 직장 내 약물 투여는 위장관내에서 분해되거나 간에서 대사가 일어나는 약물들을 위한 non-invasive 방법으로 제시되고 있다. 직장에서 가능한 간 대사는 약물이 하류 혹은 가운데 정맥에서 흡수 될 때 수많은 connection들에 의해 superior rectal vein에 도달 하거나 약물이 빠르게 위로 이동하여 superior rectal vein을 통해 쉽게 흡수되어 일어날 수 있다. 이런 가능성들에도 불구하고 부분적으로 간 대사를 피할 수 있기 때문에 경구제제보다 흡수가 거의 같거나 높을 수 있다.
직장을 통한 약물의 투여는 히포크라테스 시대부터 알려져 있는 오래된 약제이나 문화적으로 그리고 정서적인 관점 때문에 잘 받아들이고 있지 않아 현재 경구나 주사제에 비해 일반적이지는 않다. 그러나 최근 들어 이 투여 경로는 메스꺼움이나 구토증을 가진 환자나 입으로 투여가 불가능한 환자들에게는 적당한 투여 방법으로 제시되고 있고 항암제와 펩타이드로 구성된 약물은 많은 연구자들이 효과적인 치료를 위해서는 비경구적 투여 방법인 직장을 통한 약물의 흡수에 많은 연구를 하고 있다. 또한 고형 좌제 혹은 다른 직장용 투여 방법은 만성적 질환을 위한 오랫동안 치료를 요구되어질 때 지속적 방출을 위한 제형으로 유용하다. 더 나아가 수술 후 고통이나 악성 고통을 가진 환자의 치료를 위해 직장 내 투여에 대한 가능성이 크게 관심을 끌고 있다. 따라서 다량의 약물들이 전신작용을 위해 직장 내 투여용으로 제형화 되고 있지만 아직도 많은 사람들이 직장을 통한 투여는 불신하고 있다.
3. 액상 좌제
고형 좌제는 일반적으로 실온에서는 고체 상태로 존재하나 체온에서 액상으로 변해 체내에 투여 시 점막을 통해 약물이 투여 되도록 만들어진 제형이다. 이 고형 좌제는 투여가 비교적 안전하고 환자 본인 스스로가 손쉽게 투여할 수 있는 방법으로서 현재 이용되고 있는 직장 투여를 위한 제형 중 98% 이상을 차지하는 제형이다. 미국의 제약회사인 글락소사에서 온단세트론 고형 좌제를 시판중이다. 온단세트론 고형 좌제는 반감기가 6시간 정도로 경구에 비해 길며 지속적인 방출에 의해 그 약효가 경구에 비해 오랫동안 유지될 수 있으나 생체 이용률이 경구의 77%로 낮다. 이것은 아마 약물의 정량적 투여가 불가능하고 투여후의 손실에 의해 빚어진 결과라고 보여진다. 즉, 고형 좌제의 경우 온도의 증가에 따라 액상으로 변하는 제형이어서 주입시 손으로 오랫동안 잡고 있으면 쉽게 약물이 제형 밖으로 나오게 되어 정량의 투여가 불가능하다. 또한 표면이 매우 미끄러워 항문의 괄약근 안으로 깊이 주입되지 않으면 쉽게 밖으로 나올 수 있다. 투여된 후에는 액상이기 때문에 활동하면서 셀 수 있고 이를 방지하기 위해 투여 후 약 30분간 누워 있어야 한다는 단점이 있다. 따라서 이런 문제로 정확한 양을 투입하기 어려워 약물의 손실을 보완하기 위해 적정량보다 대부분 적량보다 과량의 약물을 포함한 제형을 만들게 된다. 일반적으로 고형 좌제는 경구로의 투여가 불가능한 환자에게 유용하나 경구와 비슷한 효과를 보이기 위해서는 용량의 증가가 요구된다. 암 환자의 경우 그 치료를 위해 고가의 약물을 이용할 수밖에 없는데 암 치료시의 부작용의 완화 및 예방을 위해 비교적 고가인 온단세트론의 용량을 늘리는 것은 경제적인 측면에서 큰 문제로 볼 수 있다. 이 밖에 깊이 주입하고자 하다가 항문의 점막에 상처가 생길 수 있다.
따라서 이러한 고형 좌제의 문제를 해결하기 위하여 다른 대안으로써 새로운 좌제의 개발이 요구되어진다. 그 하나로 온도 감응성 액상 좌제가 최근 많은 연구가 진행되고 있다. 온도 감응성 액상 좌제는 온도의 증가에 따라 액상이 겔상이 되는 제형이다. 이 제형은 고형 좌제와는 달리 실온에서는 액상이나 생체온도에서는 겔화되어 직장 내에서 유동성이 거의 없어 투여 부위에서 직장 점막을 통해 결장으로의 약물의 이동에 의한 간 대사를 최소한으로 피하면서 약물의 전신 혹은 국소 작용이 가능하다. 또한 투여 시 액상으로 존재하기 때문에 투여 시 환자의 고통이나 샐 염려가 거의 없으며 비교적 정확한 용량의 약물 투여가 가능하며 개체차가 크지 않다고 할 수 있다. 최근에는 직장점막내의 젤의 부착성을 증가시키기 위해 다양한 종류의 부착능을 가진 고분자를 이용함으로써 약물의 결장으로의 이행을 최소화함으로써 약물의 생체이용률을 크게 증가시키고 있다. 온도 감응성 좌제의 기제로 이용되는 고분자는 폴록사머가 가장 많이 쓰이고 있다. 폴록사머는 poly(oxyethylene) -poly(oxypropylene)- poly(oxyethylene) [POE-POP-POE]의 중합체이다. 폴록사머용액은 낮은 온도에서는 액상이나 온도가 올라가면 겔상이 되는 온도에 따른 졸(sol)-겔(gel)의 요변성을 나타내고 점막세포막을 손상시키지 않는다고 보고되었다. 또한 폴록사머는 용해제, 에멀젼화제 및 습윤제 등으로 제약 산 업에 널리 이용되고 있다. 또한 화상부위에서의 약물의 지속적 방출을 위한 지속성 제제, 안과용제, 주사제 및 항암제 등 이용범위가 날로 넓어지고 있다.
(1) 실온에서는 적절한 점도를 가지는 액체 상태로 존재하여 직장투여용 존데를 사용한 투여가 용이하면서 개개인의 직장 크기 및 형태에 따라 그대로 투여될 수 있어 투여시 자극이나 거부감이 없어 환자의 통증 혹은 불편함을 없애줄 수 있으며,
(2) 적절한 겔화온도를 가져서 일단 직장에 투여된 후에는 체온에 의하여 겔상으로 변하여 흘러나오지 않으면서도 여전히 환자의 통증 혹은 불편함을 유발하지 않을 뿐만 아니라,
(3) 적절한 점막부착성을 가져 직장 점막에 효과적으로 머무르면서 온단세트론을 점막을 통해 흡수되도록 할 수 있는 온단세트론 액상 좌제를 제공하고자 한다.
본 발명은,
폴록사머 36 ∼ 40 중량% 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 ∼ 1.0 중량%, 유효성분으로서 온단세트론 0.05~0.28 중량%, 그리고 물을 함유하고,
상기 폴록사머는 폴록사머 P 407와 폴록사머 P 188와의 혼합물이며
폴록사머 P 407:폴록사머 P 188의 중량비가 0.80~1.25 : 1이고
폴록사머 총 중량%와 폴록사머 P 407의 중량%의 곱이 7.80% 미만이고
겔화온도가 30 ∼ 36 ℃인 온단세트론의 온도 감응성 액상좌제 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르는 신규한 온단세트론 좌제 조성물은 생체점막의 손상을 주지 않는 폴록사머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물에 의해 겔화온도를 30 ∼ 36 ℃로 조정함으로써 실온에서는 액상이고 투여 후 직장에서 체온에 의해 겔화하여 약효를 나타낼 뿐만 아니라 직장 점막에 손상이 발생하지 않도록 한다.
본 발명에 따르는 온단세트론 좌제 조성물에 함유되는 각 조성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르는 좌제 조성물 중 기제 중 하나인 폴록사머는 온도감응성 고분자로서 작용하며, 온단세트론의 용해도를 고려하여 조성물 총 중량에 대하여 36 중량% 이상이어야 하고 점도의 증가에 따른 제조상의 문제로 인하여 40 중량%를 초과하여서는 안 된다. 즉 폴록사머가 36 중량% 미만일 경우 좌제 조성물 중 온단세트론이 완전히 용해된 상태로 존재하지 않을 우려가 있으며 40 중량%를 초과할 경우에는 점도가 지나치게 증가하여 제조가 불가능하게 된다.
또한 폴록사머는 폴록사머 P 407와 폴록사머 P 188를 혼합물로 사용하는 것이 바람직하며, 폴록사머 P 407:폴록사머 P 188의 중량비가 0.80~1.25 : 1가 적당 하다. 상기 중량비가 0.80 미만일 경우 겔화온도가 높아져서 체온을 초과하고, 1.25 초과일 경우 겔화온도가 상온 이하로 낮아진다.
그런데 조성물 총 중량에 대하여 폴록사머 407을 20 중량% 이상 사용할 경우 폴록사머 188의 중량에 대하여 1.05 배 이하가 되면 원하는 겔화 온도보다 낮은 온도에서 겔로 변한다. 즉 폴록사머 407가 20 중량% 이상으로 고함량일 경우 폴록사머 188의 함량이 함께 고함량이어서는 바람직하지 않다. 따라서 폴록사머 407을 20 중량% 이상의 중량을 사용할 경우는 폴록사머407이 폴록사머 188의 중량에 대하여 1.05 배를 초과하는 것이 바람직하다. 결론적으로 폴록사머 총 중량%와 폴록사머 P 407 중량%의 곱이 7.80% 미만인 것이 바람직하다. 예를 들면, 폴록사머 P 407의 중량%가 20 %일때 조성물 중 폴록사머 총 중량%가 40%이면 둘의 곱은 8.00%가 되어 바람직하지 않은 것이며 폴록사머 총 중량%가 36%이면 둘의 곱은 7.20%가 되어 바람직한 것이다.
본 발명에 따르는 좌제 조성물 중 기제 중 또 다른 하나인 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점막 부착성 고분자로서 작용하며, 조성물 총 중량에 대하여 히드록시메틸셀룰로오스는 0.5 ∼ 1.0 중량%로 사용할 경우 절적한 겔화 온도를 가지며 점막 내에 투여 시 빠져나옴 현상(leakage)이 일어나지 않아 적절하다. 그러나 0.5 중량% 미만의 경우 겔화 온도는 적절하나 점막 내에 투여 시 빠져나옴 현상이 일어나므로 사용이 불가능하다. 또한 1.0 중량%을 초과한 경우 원하는 겔화 온도보다 낮은 온도에서 겔로 변하므로 투여 시에 문제가 된다.
본 발명에 따르는 좌제 조성물 중 약효성분인 온단세트론은 기재 중 용해된 상태로 존재하여 보관기간 중 침전이 생기지 않아야 하며, 그 존재에도 불구하고 조성물의 적정 겔화온도 30 ∼ 36 ℃가 유지되어야 한다. 온단세트론을 0.28 중량%까지 사용하였을 경우 절적한 겔화 온도를 가지며 석 달간의 보관기간 동안 온단세트론의 용해도 감소에 의한 침전이 생기지 않았다. 그러나 이를 초과한 경우 원하는 겔화 온도는 더 이상 크게 변하지는 않으나 제조 후 약 2주이내 에 온단세트론의 용해도 감소로 점차 침전이 생기는 것을 확인하였다. 따라서 온단세트론의 과농도에 의한 침전이 야기될 수 있으므로 0.28 중량%를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물 중 온단세트론 함량을 0.28중량% 이하에서는 그 함량을 변화시키더라도 겔화온도 등 물리화학적 특성의 변화를 나타내지 않는다.
본 발명에 따르는 온단세트론 좌제 조성물의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하며, 통상의 부형제, 희석제 등을 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
본 발명은, (1) 실온에서는 적절한 점도를 가지는 액체 상태로 존재하여 직장투여용 존데를 사용한 투여가 용이하면서 개개인의 직장 크기 및 형태에 따라 그대로 투여될 수 있어 투여시 자극이나 거부감이 없어 환자의 통증 혹은 불편함을 없애줄 수 있으며, (2) 적절한 겔화온도를 가져서 일단 직장에 투여된 후에는 체온 에 의하여 겔상으로 변하여 흘러나오지 않으면서도 여전히 환자의 통증 혹은 불편함을 유발하지 않을 뿐만 아니라 (3) 적절한 점막부착성을 가져 직장 점막에 효과적으로 머무르면서 온단세트론을 점막을 통해 흡수되도록 할 수 있는 온단세트론 액상 좌제를 제공한다.
따라서 본 발명의 조성물을 사용함으로써, 소아와 같이 경구 투여가 곤란한 경우에 투약이 가능하게 되었으며, 1일 3회 투여를 1일 1회 투여로의 변경이 가능하여 복약순응도를 크게 향상시킬 수 있으며, 뿐만 아니라 기존의 좌제가 갖고 있던 단점인 투여 후의 불편함 및 점막 손상과 같은 문제점을 해결할 수 있게 되었다.
항암 치료 시 일반적으로 나타나는 부작용은 구토 및 메스꺼움이며 이는 심각한 질환은 아니나 지속적으로 항암치료를 받아야 하는 환자들의 경우 음식물의 섭취에 의한 체력의 유지가 필요한데 구토 및 메스꺼움 때문에 음식물의 섭취가 불가능한 경우 지속적인 항암 치료에 장해가 될 수 있다. 따라서 효과적인 항구토제인 온단세트론의 투여가 일반적이다. 그러나 무엇보다 온단세트론은 고가의 약물이면서 쓴맛과 구토 때문에 경구로 복용이 쉽지 않으며 특히 소아암 환자의 경우 경구 투여가 더욱 어려워 지속적인 항암 치료에 문제를 야기할 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 온도 감응성 온단세트론 액상 좌제를 이용할 경우 쓴맛과 구토 때문에 경구로 복용이 쉽지 않은 온단세트론의 투여를 효과적으로 대체할 수 있으리라 기대된다. 또한 기존의 경구 투여시 온단세트론 8 mg 정제를 3회 투여하거나 혹은 온단세트론 고형 좌제 16 mg 을 1회 투여 하는 대신에, 약물을 천천히 방출시키는데 효과적인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 본 발명의 액상 좌제를 사용함으로써 온단세트론 8 mg 액상 좌제를 하루 한 번의 투약으로도 충분히 약효를 유지할 수 있게 된다. 따라서 비교적 고가인 온단세트론의 투여 비용 및 반복 투여에 의한 항암 치료 환자의 고통을 크게 줄일 수 있을 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 P-18-1.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (분자량, 86000) 0.8 g 을 천천히 물 50g 에 넣고 실온에서 완전히 녹인 후 폴록사머 188 18g 을 넣어 4 ℃에서 다시 완전히 녹였다. 상기 용액에 폴록사머 407 18g 을 넣고 천천히 저어주면서 4℃에서 완전히 녹였다. 얻어진 용액에, 10 mg/g 농도의 온단세트론 수용액 8g을 넣어준 후 최종적으로 약 3.2g의 물을 넣어 총 중량이 100 g이 되도록 한 후 균질한 상태가 될 때까지 천천히 저어주었다. 만들어진 조성물은 사용할 때까지 4℃에 보관하였다.
기타 실시예들 및 비교예들
상기 실시예 P-18-1의 방법에 따라 하기 표 1~3의 조성물들을 각각 제조하였 다.
폴록사머 407 (g) 폴록사머 188 (g) 온단세트론 (g) 히드록시프로필
메틸셀룰로오스 (g)		 물 총 중량 (g)
비교예 P-18-1 18 17 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-18-1 18 18 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-18-2 18 20 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-18-3 18 22 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-18-2 18 23 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-19-1 19 16 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-19-1 19 17 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-19-2 19 21 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-19-2 19 22 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-20-1 20 15 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 P-20-1 20 16 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-20-2 20 19 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 P-20-3 20 20 0.08 0.8 q.s. 100
폴록사머 407 (g) 폴록사머 188 (g) 온단세트론 (g) 히드록시프로필
메틸셀룰로오스 (g)		 물 총 중량 (g)
비교예 H-1 18 20 0.08 0.4 q.s. 100
실시예 H-1 18 20 0.08 0.5 q.s. 100
실시예 H-2
(실시예 P-18-2)		 18 20 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 H-3 18 20 0.08 1.0 q.s. 100
비교예 H-2 18 20 0.08 1.2 q.s. 100
비교예 H-3 18 20 0.08 1.5 q.s. 100
폴록사머 407 (g) 폴록사머 188 (g) 온단세트론 (g) 히드록시프로필
메틸셀룰로오스 (g)		 물 총 중량 (g)
실시예 O-1 18 20 0.05 0.8 q.s. 100
실시예 O-2
(실시예 P-18-2)		 18 20 0.08 0.8 q.s. 100
실시예 O-3 18 20 0.16 0.8 q.s. 100
실시예 O-4 18 20 0.24 0.8 q.s. 100
실시예 O-5 18 20 0.28 0.8 q.s. 100
비교예 O-1 18 20 0.30 0.8 q.s. 100
폴록사머 407 (g) 폴록사머 188 (g) 온단세트론 (g) 카보폴 934 (g) 물 총 중량 (g)
비교예 C-1 18 20 0.08 0 q.s. 100
비교예 C-2 18 20 0.08 0.2 q.s. 100
비교예 C-3 18 20 0.08 0.4 q.s. 100
비교예 C-4 18 20 0.08 0.6 q.s. 100
비교예 C-5 18 20 0.08 0.8 q.s. 100
비교예 C-6 18 20 0.16 0.2 q.s. 100
실험예 1. 겔화 온도 측정
제조된 액상 좌제의 점도 및 점탄성 모듈러스 (modulus)를 20℃에서 40℃까지 온도의 증가에 따라 유량계 (Reometer: ARES, Rheometric Scientific Ltd, Piscataway, NJ, USA)를 이용하여 측정하였다. 측정된 데이터 전환은 측정 장치 내의 소프트웨어에 의해 행하여졌다. 결과는 표 5~8에 나타내었다.
실험예 2. 점막 부착력 측정
제조된 액상 좌제의 점막 부착능을 확인하기 위하여 텍스춰 분석기 (texture analyzer: TA-TX2, Stable Micro Systems, England)를 이용하여 측정하였다. 제조된 온도 감응성 액상 좌제를 유리판 (glass plate)에 코팅 한 후 지름 0.5 cm 의 probe 에 rat에서 취한 직장을 고무줄로 고정한 후 0.1 N 의 힘으로 30초 동안 시료에 접촉시킨다. 30초 후에 프로브는 1.0 mm/sec의 속도로 접촉한 시료로부터 위로 움직이면서 그 시료로부터 떨어지는데 필요한 힘을 측정하였다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)와 카보폴 934 (C934)의 비율을 변화시키면서 액상 좌제의 점막 부착성을 측정하였다. 결과는 표 6 및 8에 나타내었다. 점막 부착성 고분자인 HPMC와 카보폴 934의 첨가로 액상 좌제의 점막 부착성은 최소 2.5배 이상 증가되었다. 또한 점막 부착성은 고분자의 양이 증가에 따라 증가되었으며 특히 HPMC에 비해 카보폴 934의 첨가에 의해 점막 부착성이 크게 증가됨을 확인하였다. 지나치게 큰 점막 부착 능은 점막을 손상 시킬 수도 있고 낮은 주입용이도를 보여 제제를 투여 시에 문제가 될 수 있다. 결론적으로 본 발명에 따르는 액상 좌제는 모두 적절한 점막 부착성을 갖음을 확인하였다.
실험예 3. 주입용이도 ( syringeability ) 측정
제제의 주입용이도 (syringeability)는 주사기로부터 제제의 투여의 용이함을 만족시키기 위한 중요한 특성이다. 제조된 액상 좌제의 주입용이도를 확인하기 위하여 텍스춰 분석기 (texture analyser: TA-TX2, Stable Micro Systems, England)를 이용하여 측정하였다. 각 제형를 1 mL 플라스틱 주사기에 40 mm 높이까지 채운다. 시료가 채워진 주사기는 클램프를 이용하여 수직으로 세운 후 프로브의 하단부와 주사기의 피스톤이 접촉할 때까지 접촉한다. 프로브는 2.0 mm/sec의 속도로 40 mm 까지 아래로 움직이면서 주사기 내부에 담긴 제형을 내보내는 데 저항값을 측정하였다.
HPMC와 카보폴 934의 비율을 변화시키면서 액상 좌제의 주입용이도를 측정하였다. 결과는 표 6 및 8에 나타내었다. 이 실험에서는 카보폴 934의 경우 농도의 증가에 따라 점도가 크게 증가하고 따라서 주입용이도도 크게 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 이것은 농도의 증가에 따라 주사기에서 제형을 밀어내는데 많은 힘이 요구되어진다는 것을 의미한다. 이에 비해 HPMC는 농도의 증가에 따라 주입용이도가 낮아진다는 것을 알 수 있었으나 카보폴 934에 비해 농도의 증가에 따라 크게 낮아지지 않았다. 결론적으로 본 발명에 따르는 액상 좌제는 모두 적절한 주입용이도를 갖음을 확인하였다.
겔화온도 (℃) 침전형성 여부 점도수준에 따른 제조상 곤란성 최종평가: 적용가능여부
비교예 P-18-1 35.4±0.4 침전형성됨 용이 침전형성때문에 적용불가
실시예 P-18-1 34.8±0.2 균질액 용이 적용가능
실시예 P-18-2 33.1±0.1 균질액 용이 적용가능
실시예 P-18-3 32.2±0.1 균질액 용이 적용가능
비교예 P-18-2 32.7±0.2 균질액 고점도때문에 제조곤란 고점도때문에 적용불가
비교예 P-19-1 34.2±0.5 침전형성됨 용이 침전형성때문에적용불가
실시예 P-19-1 33.8±0.6 균질액 용이 적용가능
실시예 P-19-2 30.5±0.8 균질액 용이 적용가능
비교예 P-19-2 29.2±0.3 균질액 고점도때문에 제조곤란 고점도때문에적용불가
비교예 P-20-1 31.5±0.2 침전형성됨 용이 침전형성때문에적용불가
실시예 P-20-1 30.3±0.3 균질액 용이 적용가능
비교예 P-20-2 28.1±0.5 균질액 용이 낮은 겔화온도 때문에 적용불가
비교예 P-20-3 27.5±0.2 균질액 용이 낮은 겔화온도 때문에 적용불가
겔화온도 (℃) 점막부착력 (N) 주입용이도 (N·㎜) 최종평가: 적용가능여부
비교예 H-1 33.2±0.2 0.99±0.02 11.15 ± 0.24 투여후 빠져나옴 현상때문에 적용불가
실시예 H-1 33.0±0.2 1.16±0.06 11.54 ± 0.10 적용가능
실시예 H-2
(실시예 P-18-2)		 33.1±0.1 1.24±0.05 12.25 ± 0.21 적용가능
실시예 H-3 30.6±0.1 1.38±0.03 12.54 ± 0.09 적용가능
비교예 H-2 29.5±0.6 1.40±0.08 - 낮은 겔화온도 때문에 적용불가
비교예 H-3 29.0±0.8 1.45±0.04 - 낮은 겔화온도 때문에 적용불가
겔화온도 (℃) 침전형성 여부 최종평가: 적용가능여부
실시예 O-1 33.4±0.3 균질액 적용가능
실시예 O-2
(실시예 P-18-2)		 33.1±0.1 균질액 적용가능
실시예 O-3 33.5±0.5 균질액 적용가능
실시예 O-4 32.0±0.5 균질액 적용가능
실시예 O-5 32.3±0.2 균질액 적용가능
비교예 O-1 32.6±0.8 침전형성됨 적용불가
겔화온도 (℃) 침전형성 여부 점막부착력 (N) 주입용이도 (N·㎜) 최종평가: 적용가능여부
비교예 C-1 36.4 ± 0.3 균질액 0.46 ± 0.03 10.55 ± 0.80 점착력 부족 때문에 적용불가
비교예 C-2 35.4 ± 0.5 균질액 1.36 ± 0.03 12.35 ± 0.90 적용가능
비교예 C-3 34.9 ± 0.3 균질액 1.54 ± 0.04 15.12 ± 0.60 적용가능
비교예 C-4 33.2 ± 0.2 균질액 1.76 ± 0.02 20.78 ± 1.04 적용가능
비교예 C-5 - - - - 고점도때문에 제조불가능
비교예 C-6 - 침전형성됨 - - 침전형성때문에 적용불가
실험예 4. 점성도 측정
제조한 액상 좌제의 전단속도 (shear rate)에 대한 점성도 및 전단응력 (shear stress)을 상온과 체온에서 측정하기 위해 유량계 (Rheometer: ARES, Rheometric Scientific Ltd, Piscataway, NJ, USA)를 이용하였다. 실시예 P-18-2 및 비교예 C-2의 액상좌제에 대하여 그리고 각각 실온 과 체온에서 액상좌제의 유동학적 특성을 평가하였다.
도 1에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 본 발명의 액상좌제인 실시예 P-18-2 의 액상좌제에 대하여 실온 (◆: 25℃)과 체온 (■: 36℃)에서 전단속도에 따른 전단응력을 측정한 결과를 나타내었으며,
도 2에는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 카보폴 934를 포함한 비교예 C-2 의 액상좌제에 대하여 실온 (◆: 25℃)과 체온 (▲: 36℃)에서 전단속도에 따른 전단응력을 측정한 결과를 나타내었다.
정상 전단 유동에서 두 제형 모두 온도에 관계없이 유사플라스틱 흐름 (pseudoplastic flow)을 보여주었다. 즉, 전단속도의 증가함에 따라 전단력의 증가 혹은 점도의 감소를 나타내었다. 이는 직장에 투여를 위해 만들어진 제형에서는 이상적이다. 예로 주사기를 통해 방출시, 높은 전단력에서 제형이 쉽게 흐를 수 있으므로 투여가 용이할 수 있고 낮은 전단력에서는 흐름성이 낮아 투여부위에서 혹은 보관시 제형의 손실없이 유지될 수 있다. 이들 제형의 흐름의 특성을 비교하기 위해 파워 로우 모델 (Power Law model)을 이용하여 밀도 지표 (consistency index)와 유동학적 거동 지표 (flow behavior index)를 표 9에 나타내었다. 온도가 증가함에 따라 밀도 지표가 증가와 유동학적 거동의 감소를 확인할 수 있다. 유동학적 거동 지표가 1에 가깝다는 것은 제형이 마치 액상처럼 존재한다는 것을 나타낸다. 이것은 폴록사머의 일반적인 성질과 잘 일치한다. 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하고 있는 실시예 P-18-2의 경우 25℃에서 0.789로서 1에 가까워 우수한 조성으로 확인되었다.

밀도 지표 유동학적 거동 지표
25℃ 36℃ 25℃ 36℃
비교예 C-2 53.282 772.01 0.442 0.195
실시예 P-18-2 8.823 917.87 0.789 0.201
이상의 실험을 통하여 상기 실시예들 뿐만 아니라 비교예 C-2 ,C-3 및 C-4도 본 발명의 목적을 달성하기 위한 수단으로서 적용가능한 조성으로 확인되었으나 약물의 제조용이성, 온단세트론과의 상호작용 및 상기 유동학적 특성 측면에서 최종적으로 점막 부착성 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스이 카보폴 394보다 우수한 것으로 판정하였다.
실험예 5. 점탄성도 측정
실시예 P-18-2의 액상 좌제의 점탄성을 유량계 (Rheometer: ARES, Rheometric Scientific Ltd, Piscataway, NJ, USA)를 이용하여 측정하였다. 제제의 점탄성 특성인 (G', G") 은 도수 (frequency)의 변화에 따라 상온과 체온에서 측정하였다.
결과는 도 3에 나타내었다. 점탄성적 특성은 제형의 구조적인 정보를 제공한다. 이 실험에서는 주기적인 진동 변형에 따른 제형의 점탄성적 성질을 36℃에서 나타내었다. 주파수가 증가함에 따라 저장 탄성율의 증가와 손실 탄성율의 감소를 나타내고 있다. 따라서 본 연구에서 사용된 액상 좌제는 측정된 점 각 주파수 범위에서 점성적 성질에 비해 탄성적 성질이 우세함을 보여주고 있으며 이런 경향성은 36℃에서 제형은 탄성적 특징을 가진 겔로써 존재한다는 것을 보여준다. 또한 주파수가 증가함에 따라 탄성적 성질이 증가하는 결과는 반고형 상태의 식품 및 의약품에서 자주 관찰되는 경향이다. 따라서 본 발명의 액상 좌제가 36℃에서 반고형 상태임을 확인할 수 있었다.
실험예 6. 방출 시험
실시예 P-18-2의 액상 좌제로부터의 온단세트론의 방출을 Frantz-type diffusion cell (Franz, 1975)을 이용하여 시간별로 측정하였다. Diffusion cell의 상부에 0.4um membrane filter를 가진 a circular plastic container (12 mm diameter, Millipore-CM, Millipore, Bedford, MA, USA)를 두고 하부에는 22～26 mL의 인산완충생리식염액 (pH 7.4)을 가하였다. 하부는 자석교반기로 700 rpm으로 교반하였으며, 온도는 항온순환조(Refrigerated Bath Circulator, model RBC-10, Jeio Tech Co., Seoul, Korea)를 이용하여 37℃로 유지하였다. 상부에 온단세트론의 농도가 800 ㎍/g이 되도록 한 점막 부착능을 가진 온도 감응성 액상 좌제 100㎕를 가한 후 시간별로 하부에서 0.1 mL씩을 취하여 HPLC로 온단세트론을 정량하였다. 이와같은 방법으로 상부의 점막 부착능을 가진 온도 감응성 액상 좌제로부터 약물이 방출되어 반투막을 투과하여 하부로 이행된 약물량을 측정하였다. 하부로부터 시간별로 0.1 mL을 취한 후에 다시 새로운 인산완충생리식염액 용액 0.1 mL을 가하여 원래의 부피를 유지하도록 하였다. HPLC시스템은 Nanospace SI-1 series (Shiseido, Tokyo, Japan), 2002 UV-Vis detector (Shiseido, Japan), 2003 autosampler (Shiseido, Japan), 2001 pump (Shiseido, Japan), 2009 degassing unit(Shiseido, Japan)로 구성되었다. 흡광파장은 305 nm, 칼럼은 C18 칼럼 (150 × 2.1 ㎜, 5 ㎛)을 사용하였고 이동상은 10 mM acetate buffer (pH 4.0)/ACN (67/33, v/v%)으로 분석을 행하였다.
결과는 도 4에 나타내었다. 대조제제로 점막 부착성 고분자 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 액상 좌제 (비교예 C-1: ●) 를 사용하였다. 실시예 P-18-2 (■)의 액상 좌제는 대조제제에 비해 비교적 서서히 약물이 방출되었으며 바람직한 약물방출양상을 나타내었다. 아울러 점막 부착성 고분자의 첨가로 온도 감응성 고분자로만 구성된 액상좌제에 비해 약물방출이 조절될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 7. rat 의 경구투여 및 직장투여에 의한 약물역학실험
온단세트론의 경구 투여를 위해 미리 24시간동안 절식시킨 웅성 랫드(SD계) 6마리의 대퇴부 동맥에 카데타를 삽입한 후 존데(zonde)를 사용하여, 생리식염액으로 희석한 온단세트론 액제를 온단세트론으로서 700 ㎍/kg을 경구 투여하였다. 투여 후 3, 5, 7, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480 분에 혈액 약 0.4 mL씩 취하였으며, 혈액을 10000 g, 4℃에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 중의 온단세트론의 농도는 HPLC-UV법으로 정량하였다.
한편 미리 24시간동안 절식시킨 웅성 랫드(SD계) 6마리의 대퇴부 동맥에 카데타를 삽입한 후 실시예 P-18-2의 액상 좌제를 온단세트론으로써 700 ㎍/kg 씩 흰 쥐 경구 투여용 존데를 이용하여 항문에서 투여하였다. 투여 후 3, 5, 7, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480 분에 혈액 약 0.4 mL씩 취하였으며, 혈액을 10000 g, 4℃에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 중의 온단세트론의 농도는 HPLC-UV법으로 정량하였다.
HPLC시스템은 Nanospace SI-1 series (Shiseido, Tokyo, Japan), 2002 UV-Vis detector (Shiseido, Japan), 2003 autosampler (Shiseido, Japan), 2001 pump (Shiseido, Japan), 2009 degassing unit(Shiseido, Japan)로 구성되었다. 흡광파장은 305 nm, 칼럼은 CN 칼럼 (150 × 2.1 ㎜, 5 ㎛)을 사용하였고 이동상은 10 mM acetate buffer (pH 4.0)/ACN (80/20, v/v%)으로 분석을 행하였다. 랫트 혈장 시료 120 ㎕를 마이크로 원심분리기용 튜브에 옮긴 후 여기에 10 ㎕/ml 농도의 내부 표준 물질 4.5 ㎕ 과 1N 수산화 나트륨 용액 6을 넣어준다. 15 초 동안 용액을 섞어준 후 디클로로메탄 1000 ㎕를 넣어 다시 40초간 섞어준다. 섞어준 용액은 4℃에서 10분간 원심분리하여 하층을 마이크로 원심분리기용 튜브에 옮긴 후 질소 가스로 건조 시킨다. 건조된 잔류물은 이동상 30 ㎕로 재분산 시킨 후 HPLC-UV법으로 정량하였다.
결과는 도 5 및 표 10에 나타내었다. 온단세트론 액제 (■) 및 온단세트론 액상 좌제 (●)를 700 ㎍/kg의 온단세트론 농도로 각각 경구투여 및 직장 투여하여 다음과 같은 혈중농도-시간 곡선을 얻었다. 약물역학 파라미터 중 경구투여를 하였을 경우에는 15분 이내에 Tmax 에 도달하는 반면 직장 투여시는 혈중 최고 농도 도달 시간이 평균 50분으로 증가 되었다. 이와 함께 T1 /2 에 있어서 액상좌제가 경구 제제에 비해 크게 증가함을 확인하였다. 이는 액상좌제의 경우 제형이 직장으로 투여된 후 점막에 부착되어 서서히 방출되기 때문으로 사료된다. 또한 AUC에 있어서도 액상좌제가 경구 제제에 비해 상당히 증가된 수치를 보이고 있다. 이러한 생체 이용률의 향상은 직장 투여에 의한 간 대사 회피도 하나의 요인이라 할 수 있다.

경구투여 직장투여
경구용 액제 실시예 P-18-2의 액상좌제
AUClast (ng·min/mL) 57.75 ± 11.10 81.99 ± 42.29*
AUCinf (ng·min/mL) 58.39 ± 11.19 85.66 ± 40.61*
MRT (min) 78.35 ± 13.30 118.62 ± 28.30*
Cmax (ng/mL) 45.05 ± 8.07 33.99 ± 11.85
Tmax (min) 10.83 ± 2.04 50.00 ± 15.49
T1 /2 (min) 43.42 ± 9.74 88.34 ± 26.76
* P<0.05 경구용 액제와의 비교
실험예 8. 직장점막 손상 시험
액상 좌제중 폴록사머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 직장투여에 쓰일 수 있을 정도로 직장 점막에 안정하다고 하나 이를 확인하기 위해 액상 좌제의 직장 투여 후 직장 점막의 손상을 확인하였다. 미리 24시간 동안 절식시킨 흰 쥐에 액상 좌제를 700 ㎍/kg 씩 흰 쥐 (SD계 랫트) 경구 투여용 존데를 이용하여 항문을 통해 실시예 P-18-2의 액상좌제를 투여하였다. 8시간 후에 흰 쥐를 이산화탄소로 치사시킨 후 복부를 절개하고 직장을 잘라내어 생리식염수로 잘 씻은 후 10% 포름알데하이드-중성탄산염완충용액으로 고정시킨 후 파라핀으로 처리하고 얇은 절편으로 잘라 헤마토실린-에오신용액으로 염색한 후 현미경으로 관찰하였다.
결과는 도 6에 나타내었다. 온단세트론 액상 좌제를 직장에 투여하고 8시간 후 랫트의 직장점막(B)은 액상좌제를 투여하지 않은 랫트의 직장점막(A)과 비교하여, 액상 좌제의 투여에 따른 뚜렷한 직장 점막의 손상을 보이지 않았다.
실험예 9. 건강한 성인 지원자로부터 경구 투여 및 직장 투여에 의한 약물역학실험
온단세트론의 경구 투여를 위해 6명의 성인 남성의 상완 정맥 부위에 카데타를 삽입한 후 조프란 1정 (온단세트론으로서 8 mg)을 경구 투여하였다. 투여 전과 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간에 혈액 약 10 mL씩 취하였으며, 혈액을 10000 g, 4℃에서 10분간 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 중의 온단세트론의 농도는 HPLC-UV법으로 정량하였다.
온단세트론의 직장 투여를 위해 6명의 성인 남성의 상완 정맥부위에 카데타를 삽입한 후 10 mL의 주사기에 연결된 직장 튜브를 사용하여 실시예 O-2 (즉 실시예 P-18-2; 온단세트론으로서 8 mg) 및 실시예 O-3 (온단세트론으로서 12 mg) 의 액상 좌제를 직장 투여하였다. 투여 전과 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 시간에 혈액 약 10 mL씩 취하였으며, 혈액을 10000 g, 4℃에서 10분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장 중의 온단세트론의 농도는 HPLC-UV법으로 정량하였다.
HPLC시스템은 Nanospace SI-1 series (Shiseido, Tokyo, Japan), 2002 UV-Vis detector (Shiseido, Japan), 2003 autosampler (Shiseido, Japan), 2001 pump (Shiseido, Japan), 2009 degassing unit(Shiseido, Japan)로 구성되었다. 흡광파장은 305 nm, 칼럼은 CN 칼럼 (150 × 2.1 ㎜, 5 ㎛)을 사용하였고 이동상은 10 mM acetate buffer (pH 4.0)/ACN (80/20, v/v%)으로 분석을 행하였다. 사람 혈장 시료 300 ㎕를 마이크로 원심분리기용 튜브에 옮긴 후 여기에 10 ㎕/ml 농도의 내부 표준 물질 4.5 ㎕과 1N 수산화 나트륨 용액 15 ㎕을 넣어준다. 15 초 동안 용액을 섞어준 후 디클로로메탄 1000 ㎕를 넣어 다시 40초간 섞어준다. 섞어준 용액은 4℃에서 10분간 원심분리하여 하층을 마이크로 원심분리기용 튜브에 옮긴 후 질소 가스로 건조 시킨다. 건조된 잔류물은 이동상 30 ㎕로 재분산 시킨 후 HPLC-UV법으로 정량하였다.
온단세트론 정제 (온단세트론 8 mg: ■) 및 액상 좌제 (온단세트론 8 mg : ▲및 온단세트론 12 mg: ●)를 경구 및 직장 투여하여 다음과 같은 혈중농도-시간 곡선을 얻었다 (도 7). 경구투여에 비해 액상 좌제의 투여에 의한 생체 이용률 증가는 랫트 실험에서도 이미 확인되었으며 이러한 현상은 본 실험에서 더욱 탁월한 증가현상을 보였다. 또한 약물역학 파라미터 중 Tmax, , T1 /2, MRT에서 액상좌제에 의해 약물이 서서히 방출되므로 반감기가 경구 제제와 동일한 용량의 약물이 투여된 경우 경구제에 비해 약 2.7배, 그리고 경구제의 1.5배의 용량이 투여된 경우 약 1.5배가 경구제에 비해 증가됨을 알 수 있었다 (표 11). 액상 좌제 중 약물의 농도가 높은 액상 좌제의 투여에서 상대적으로 낮은 반감기를 보여 주는 것은 낮은 농도가 높은 농도에 비해 액상 겔이 충분히 약물을 포함할 수 있는 농도여서 천천히 약물이 액상 겔에서 방출되는 것으로 보여진다. 약물의 농도를 약 1.5배 증가시킴으로써 경구제에 비해 생체이용률을 2배가량 증가시킬 수 있음을 알 수 있다. 따라서 현재 화학요법에 의한 항암치료시 하루 3회 복용하는 것이 일반적이나 본 발명의 액상 좌제를 복용할 경우 하루 1번 복용으로도 충분한 효과를 보여 줄 수 있을 것으로 판단된다. 또한 액상 좌제를 직장 투여할 경우 지원자 모두 쉽게 스스로 투여할 수 있었으며 투여중의 어떠한 불편함이나 투여 후의 액상 좌제의 유실이 생기지도 않았다.

 경구투여 직장투여 직장투여
온단세트론 정제 (조프란):
온단세트론 8 mg		 실시예 O-2 (실시예 P-18-2):
온단세트론 8 mg		 실시예 O-3:
온단세트론 12 mg
AUClast (ng·h/mL) 199.85 ± 82.14 356.94 ± 55.39* 480.26 ± 136.45*
AUCinf (ng·h/mL) 220.19 ± 96.14 498.10 ± 128.49* 518.33 ± 139.70*
MRT (h) 5.57 ± 1.37 9.90 ± 0.93* 9.02 ± 0.60*
Cmax (ng/mL) 40.85 ± 25.07 24.74 ± 2.22 45.16 ± 21.30
Tmax (h) 1.50 ± 0.32 5.83 ± 2.04 5.50 ± 1.76
T1 /2 (h) 4.10 ± 1.51 11.69 ± 4.26* 6.03 ± 1.03*
* P<0.05 온단세트론 정제와의 비교
액상 좌제는 상온에서는 낮은 점도의 액상으로 존재하므로 주사기를 이용하여 직장으로 투여될 때 투여 시 손실 없이 정량 투여가 가능하였다. 투여 후에는 생체 온도에서 높은 점도의 겔로 변화하여 대장으로의 이행이 거의 없어 초회 통과 효과를 피할 수 있었고 움직임에 의해 항문 밖으로 새어 나오지도 않았다. 이 결과 쥐를 통한 in vivo 실험에서 경구제에 비해 생체이용률이 크게 증가됨을 확인하였다. 더욱이 된 액상 좌제는 직장 점막 부착되어 약물의 방출을 조절할 수 있어 그 반감기가 뚜렷이 증가되는 것을 확인하였다. 점막 부착에 따른 직장 점막의 손상을 관찰하였고 직장 점막 손상에 영향을 끼치지 않는 것을 확인하였다. 또한 온단세트론의 농도에 따른 변화를 살펴보았을 때 카보폴 934의 경우 온단세트론과의 상호작용으로 온단세트론의 농도의 변화에 따라 액상 좌제에서 카보폴 934와 온단세트론의 침전물이 생기는 등 안정적인 액상을 유지하지 못했다. 그러나 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 액상 좌제는 온단세트론의 용량의 증가에 따른 문제를 야기하지 않고 다양한 농도의 온단세트론 액상 좌제의 제조가 가능하였다. 따라서 HPMC를 포함한 액상 좌제를 성인 남성을 통한 실험을 수행하였고 그 결과 투여에 따른 이물감이나 불쾌감 없이 경구제에 비해 높은 생체이용률과 반감기를 얻을 수 있었다.
따라서 본 발명에 따르는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 온도 감응성 온단세트론 액상 좌제는 현재 시판 중인 고형 좌제 혹은 경구제에 비해 환자 순응도 및 생체이용률 그리고 반감기 등이 뚜렷이 향상되어 항암 치료 후에 생기는 구토를 예방하거나 치료를 위해 기존의 온단세트론 8 mg 정제를 3회 투여하거나 혹은 온단세트론 고형 좌제 16 mg 을 1회 투여하는 대신에, 단지 온단세트론 액상 좌제 8 mg 을 하루 한 번의 투약만으로도 충분히 약효를 유지할 수 있게 된다. 따라서 비교적 고가인 온단세트론의 투여 비용 및 반복 투여에 의한 항암 치료 환자의 고통을 크게 줄일 수 있을 것이다.
도 1은, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한 본 발명의 액상좌제인 실시예 P-18-2 의 액상좌제에 대하여 실온 (◆: 25℃)과 체온 (■: 36℃)에서 전단속도에 따른 전단응력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 2는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 대신 카보폴 934를 포함한 비교예 C-2 의 액상좌제에 대하여 실온 (◆: 25℃)과 체온 (▲: 36℃)에서 전단속도에 따른 전단응력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이며,
도 3은, 실시예 P-18-2의 액상 좌제의 체온에서의 주기적인 진동변화에 따른 저장탄성율 (■)과 손실탄성율 (●)의 변화를 나타낸 그래프이며,
도 4는, 실시예 P-18-2 (■) 및 비교예 C-1 (●)의 액상 좌제로부터 시간에 따른 온단세트론 방출양상을 나타낸 그래프이며,
도 5는, 6마리의 SD계 랫트에 700 ㎍/kg의 온단세트론 농도로 온단세트론 액제를 경구투여한 결과(■)와 실시예 P-18-2의 액상 좌제를 직장 투여한 결과(●)로 얻은 혈중농도-시간 곡선이며,
도 6은, SD계 랫트에 실시예 P-18-2의 액상좌제를 직장투여하지 않은 직장점막(A)과 직장투여한 후의 직장점막(B)의 현미경 관찰 비교사진이며,
도 7은, 6명의 성인남자에게 온단세트론 정제 (온단세트론 8 mg: ■) 및 액상 좌제 (온단세트론 8 mg, ▲; 및 온단세트론 12 mg, ●)를 경구 및 직장 투여하여 얻은 혈중농도-시간 곡선이다.

Claims (1)

  1. 폴록사머 36 ∼ 40 중량% 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 ∼ 1.0 중량%, 유효성분으로서 온단세트론 0.05~0.28 중량%, 그리고 물을 함유하고,
    상기 폴록사머는 폴록사머 P 407와 폴록사머 P 188와의 혼합물이며
    폴록사머 P 407:폴록사머 P 188의 중량비가 0.80~1.25 : 1이고
    폴록사머 총 중량%와 폴록사머 P 407의 중량%의 곱이 7.80% 미만이고
    겔화온도가 30 ∼ 36 ℃인 온단세트론의 온도 감응성 액상좌제 조성물.
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