JP2004517818A - 細胞障害抑制剤 - Google Patents
細胞障害抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004517818A JP2004517818A JP2002535685A JP2002535685A JP2004517818A JP 2004517818 A JP2004517818 A JP 2004517818A JP 2002535685 A JP2002535685 A JP 2002535685A JP 2002535685 A JP2002535685 A JP 2002535685A JP 2004517818 A JP2004517818 A JP 2004517818A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substance
- cell damage
- salt
- salts
- cyclosporin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
Abstract
【化1】
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は細胞障害を抑制する医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は細胞障害抑制剤としてのFR901459物質に関する。
【従来の技術】
細胞に細胞死を誘導した場合、細胞の種類および/または細胞死誘導の方法に関わらず、多くの事例において、細胞死に先立ってミトコンドリア内膜の膜電位が低下することが観察される。すなわち、細胞死刺激により生じるカルシウムホメオスタシスおよびエネルギー代謝の障害が引き金になって、透過移行孔(permeability transition pore)として知られる内膜上の経路が開口し、それによってミトコンドリアの膜電位の低下だけでなく、ミトコンドリアの膨化(swelling)を起こし、細胞死に至る種々の反応を強く誘発すると考えられる。そのため、ミトコンドリア透過移行(permeability transition)を抑制する薬剤は、種々の病状における組織内の細胞死を抑制する治療薬として使用できると予測される。すでに、in vitroでカルシウム誘発によるミトコンドリアの膜電位の低下及び膨化(swelling)をシクロスポリンAが抑制し、さらに虚血脳モデルにおいて良好な神経細胞死抑制作用を示すことが報告されている(たとえばWO96/22104)。
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、免疫抑制剤であるシクロスポリンAが細胞障害の治療のために投与される場合、その免疫抑制作用は望ましくない副作用となる。そのため、免疫抑制および他の副作用に対する危険性が低く、さらに優れた神経障害抑制作用または神経保護作用を有する薬剤が求められていた。
【0002】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者は、FR901459物質(日本公開特許H5−271267号公報)が、シクロスポリンAよりも強力にミトコンドリアの透過移行を抑制し、さらにFR901459物質が、シクロスポリンAよりも低い免疫抑制作用を持つばかりでなく、それのラットへの経口投与の場合に起こる毒性も、シクロスポリンAを用いる場合よりも強くないということを最初に明らかにした。したがって、本発明で説明されるFR901459物質の活性は、多くの細胞障害性疾患、たとえば脳虚血、脳障害、心筋梗塞および肝疾患に対して、シクロスポリンAと比較して、副作用が少なく、より高い治療効果を示す薬剤を提供するために有用である。
【0003】
FR901459物質は、真菌スタキボトリス・チャータウムNo.19392(Stachybotrys chartaum No. 19392)に属する菌株の発酵によって製造することができる。この菌株は、特許生物寄託センター(日本国 305−5466 茨城県つくば市東1丁目1−1 中央第6)に、FERM BP−3364(寄託日:1991年4月16日)として寄託されている。FR901459物質は、シクロスポリンAとは異なる下記の式で表すことができる。
【0004】
【化1】
【0005】
その化学式はC62H111N11O13であり、その分子量は1,217である。
【0006】
FR901459物質は、上記の日本公開特許H5−271267に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【0007】
種々の要因(たとえば、虚血、低酸素血症、脳血管発作、代謝性要因、毒性要因、外傷、外科手術要因、圧迫、出血、発熱要因、化学的要因、放射線照射、血管痙攣、神経変性疾患、神経変性過程、感染症、癲癇および上記の要因から二次的に生じる種々の要因)から生じる多くの様態(たとえば細胞組織への障害、細胞組織の死、脳障害、全体的または局所的脳破壊から生じる疾患、活動不全および死亡等)において、細胞障害が明らかにされている。細胞障害は多くの後遺症を伴うものである。
【0008】
本発明では、「細胞障害の抑制」は「細胞障害の抑制または軽減に至る効果」と定義され、細胞障害を受けた細胞組織に対する保護、蘇生または再生効果を意味する。
【0009】
本発明の目的のため、「細胞障害抑制剤」は、細胞障害を抑制または軽減するための有効用量を含む「治療または予防用薬剤またはそれを含有する医薬組成物」と定義されている。
【0010】
本発明は、下記の細胞障害誘発症状、状況または疾患の治療のために、または治療および細胞保護のために使用される治療または予防用薬剤を提供するために、FR901459物質またはその塩を使用することを開示し、;たとえば、FR901459物質またはその塩は、外傷(刺傷、閉鎖脳障害、頭蓋内腫瘤亢進および頭蓋内圧亢進、外科的障害)、生理的異常(電解質、ブドウ糖、ビタミン、代謝性、恒常性)、中毒(代謝毒、毒素、神経毒)、放射線被爆(急性および遅延作用)、血管痙攣などにおいて治療または細胞保護に用いられる治療または予防用薬剤の製造のために、さらに上記の症状から二次的にまたは遅れて発現する種々の疾患、たとえば視覚、聴覚、前庭機能、嗅覚などに関わる特定の器官の神経障害を伴う疾患;脳幹を含む脳および脊髄細胞組織または末梢神経系の疾患およびある種の特異疾患(脊髄炎、脊髄障害)など;神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、ハンチントン病など);感染症(ヘルペスウィルス感染、細胞後遺症を伴うエイズ、エイズ脊髄障害など;老化;脳血栓、脳塞栓または脳出血を伴う虚血性神経障害;呼吸器系全身性低酸素症(麻酔における低酸素性脳症等);貧血;赤血球およびヘモグロビンの機能不全;高血圧;虚血性肝臓疾患(肝硬変など);BまたはC型肝炎;腎臓血流障害;癲癇または痙攣を伴う神経障害;および心筋肥大の治療のために、または肝臓再生プロモータ;肝臓移植の保護または細胞死を伴う組織疾患の予防のための組織保護剤;臓器移植体の保存のための添加剤;発毛剤;神経伝達物質の抑制剤;記憶調節作用剤などとして用いることができる。
【0011】
さらに、FR901459物質またはその塩は、細胞障害の発生前、発生中または発生後に細胞組織および細胞機能に対する保護効果を確保するために投与することもできる。
【0012】
本発明において、FR901459物質またはその塩を有効成分として含有する細胞障害抑制剤は、種々の経路による投与、たとえば経口;舌下;頬内、経鼻;吸入;非経口(皮内、臓器内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、中心静脈内、肝静脈内、末梢静脈内、リンパ液内、心臓内、動脈内、選択的または高度選択的脳動脈内、または脳実質組織内、またはカテーテルを通した脳静脈系から脳室への逆行性灌流);脳または脊髄組織への投与;脳脊髄液腔を通してまたは脳脊髄液腔への直接または加圧下での暴露、脳槽穿開または腰椎穿刺によるクモ膜下、脳槽、硬膜下または硬膜外腔への注入;眼内注入または眼周辺注射を含む眼周辺注入;眼球内、眼球構造または眼球層への点滴;耳管、乳頭状空気室、外および内耳道を含む聴覚管、鼓膜、中耳、蝸牛らせん状神経節、迷路などを含む内耳への注入;または腸管、直腸、膣、尿管または膀胱への投与に適するように有機または無機の担体または賦形剤と共に製剤される種々の固体、半固体または液体の医薬製剤の形態で投与できる。子宮内および周産期の適応症においても、母親の血管内、または子宮、子宮頚部および膣を含む器官、胎芽、胎児、新生児、連合組織と羊膜、へその緒と静脈、胎盤などの空間部へ投与することができる。非経口投与が好ましいが、前記経路を患者の症状に応じて変わるものである。
【0013】
FR901459物質またはその塩は、治療薬剤として単独に投与することができるが、製剤の一部として用いてもよい。本発明の「細胞障害抑制剤」は、少なくとも一つまたはいくつかの適当な有機または無機の担体または賦形剤と共に、または他の薬理学的に有効な物質と混合して有効成分を含有する固体、半固体または液体の医薬製剤の形態で使用することができる。たとえば前記有効成分は製薬上、常用される無毒の担体と混合することができ、顆粒、錠剤、ペレット剤、トローチ、カプセル剤、坐剤、クリーム、軟膏、エーロゾル、吸入用粉末;注射可能な液剤、乳剤または懸濁剤などの液体剤形態;経口摂取用の製剤;点眼剤;および投与に適する他の投与形態として提供することもできる。必要ならば、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、硬化剤、着色剤などの添加剤;芳香剤および緩衝剤;および他の常用添加剤を上記製剤に配合することができる。
【0014】
本発明の「細胞障害抑制剤」において、疾患の経過または症状に応じて予測される細胞障害抑制効果を確実にするために、十分な量のFR901459物質またはその塩が製剤される。
【0015】
FR901459物質またはその塩の治療有効用量は、患者の年令および症状により変化し、製剤形態、投与方法、疾患の時期および投与間隔にも依存するが、治療薬剤は、通常、組成物の全重量に基づいて0.1〜90%の割合で製剤される。細胞障害の抑制のためには、体重1kgにつき1日当たり0.0001〜50mg、好ましくは0.001〜25mgの範囲の量を非経口投与することができ、または体重1kgにつき1日当たり0.001〜100mg、好ましくは0.01〜60mgの範囲の量を経腸投与することができる。しかしながら、予測される治療効果を得るためには上記の上限を超えることが必要になる場合がある。
【0016】
FR901459物質の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であり、たとえば、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩(たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩など;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など;アンモニウム塩)、有機塩基との塩(たとえば有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩など)、無機酸付加塩(たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など)、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩(たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)、塩基性または酸性アミノ酸(たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など)との塩を挙げることができる。
【0017】
FR901459物質またはその塩は溶媒和化合物(たとえば水和物、エタノレートなど)を含む。
【0018】
FR901459物質またはその塩は結晶形および非結晶形を含む。
【0019】
本発明は、本明細書中で述べられた条件下で、本発明の治療薬剤の使用に関する。したがって、本発明は、とりわけ、すべての関連広告、ラベル、包装、データシート、折り込み広告、製品仕様、広告物、キャラクター、パンフレット、雑誌、書籍;種々の媒体、たとえばファックス、電話、写真、ラジオ、ビデオ、テレビ、映画、インターネット、電子メールなどを用いる会話および通信;情報のコンピュータ支援プレゼンテーション、臨床試験に関する提案、細胞障害抑制に関して本発明の治療薬剤を用いる臨床試験のためのプロトコール等も包含する。
【0020】
本書で言及された特許明細書および公報は、引用によって本書に組み込まれる。
【0021】
【実施例】
下記の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するためのものであって、本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【0022】
実施例1
脳から分離されたミトコンドリアのカルシウム誘発腫張(swelling)に対するFR901459物質とシクロスポリンAの効果
生体組織を構成する細胞に細胞毒性ストレス(酸素欠乏、栄養因子欠乏など)が加えられると、細胞質内のカルシウムが増加し、これがミトコンドリアの浸透移行孔(permeability transition pore)の開口を誘発し、その結果、ミトコンドリア内外の無機イオン、水および、生体分子が、ミトコンドリア内に入り込み、ミトコンドリアの膜電位の降下およびミトコンドリアの腫張(swelling)を生じ、細胞死に至る。この反応は、ミトコンドリアを生体組織から分離し、ミトコンドリア浮遊液中のカルシウム濃度を上げることによって再現できる。散乱光(540nm)(540nmの光が90°の角度で散乱される)(パーキン・エルマー(Perkin−Elmer)LS−50B蛍光分光計)の強度を測定することによってミトコンドリアの腫張を監視した。CaCl2の添加前の状態(分散光の強度:約1.3)およびアラメチシン(40μg/mgミトコンドリアタンパク質)の添加による強制腫張後の状態(分散光の強度:約0.4)を基準として、シクロスポリンAとFR901459物質の各濃度において、ミトコンドリアの腫張抑制率を測定した。
【0023】
その結果、シクロスポリンAは約250nMで約50%の抑制率をもたらしたのに対し、FR901459物質は約25nMで50%の抑制率をもたらした。このことは、FR901459物質がシクロスポリンAの約10倍の活性があることを示している。
【0024】
シクロスポリンAまたはFR901459物質が細胞障害の治療のために投与される場合、各薬剤の免疫抑制作用は望ましくない副作用となる。FR901459物質は、免疫抑制作用がより低く、治療薬剤としてシクロスポリンAよりも好ましい性質を有していることを実施例2に示す。
【0025】
実施例2
マウスにおけるMLR反応に対するFR901459物質およびシクロスポリンAの効果
Cancer Res.46巻、(1960〜1965)(1986)に、和泉らによって報告されている方法にしたがって、脾臓細胞を雌Balb/c(H−2d)マウスおよび雌C57BL/6(H−2b)マウスからそれぞれ採取し、細胞懸濁液を調製した。平底微量定量プレ−トに、Balb/cから誘導した5×105個の応答細胞及びC57BL/6から採取した細胞をX戦処理した2.5×105個の刺激細胞を含むRPMI培地(10%のウシ胎仔血清、50μMの2−メルカプトエタノール、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを加えたもの)の100μlずつ分注した。細胞を、5%CO2、95%空気の加湿(飽和水蒸気)雰囲気中、37℃で72時間増殖させた。最後の4時間には、18.5kBqの3H標識チミジン(ニューイングランドニュークリア(New England Nuclear)、ボストン、マサチューセッツ)を培地に加えた。次に、細胞をマイクロハーベスタのグラスファイバー細片で回収し、細胞増殖の程度を放射能から判断した。その結果を表1に示す。
表1
ラットにおけるMLRに対するFR901459物質とシクロスポリンAの抑制効果
【0026】
【表1】
*:p<0.05、対照と比較(ダネット(Dunnet)の多重比較)
**:p<0.01、対照と比較(ダネット(Dunnet)の多重比較)
【0027】
表1に示されたように、FR901459物質は、10ng/ml以上の濃度において統計的に著しいMLR抑制活性を示すのに対し、シクロスポリンAは、3.2ng/ml以上の濃度において著しい抑制活性を示した。
【0028】
実施例1および2から、FR901459物質の、細胞死の誘導によって生じるミトコンドリア障害(浸透移行)を阻害する効果は、シクロスポリンAの約10倍でありながら、その免疫抑制作用は、シクロスポリンAの約1/3であることが示された。
【0029】
【発明の効果】
したがって、FR901459物質は、細胞障害、特に神経障害に対して抑制効果を示す、優れた細胞障害抑制剤として有用である。さらに、FR901459物質は、細胞死を伴うあらゆる組織疾患、たとえば肝臓および心臓における虚血再灌流障害、腎臓における血流障害などにおいて、有効な組織保護剤として適用されると考えられる。
【0030】
本書で引用された特許、特許出願および公報は、引用によって本書に組み込まれる。
Claims (8)
- FR901459物質またはその塩を医薬として許容される担体または賦形剤と共に含有する、細胞障害を抑制するための医薬組成物。
- FR901459物質またはその塩の、細胞障害抑制剤の製造への使用。
- FR901459物質またはその塩をヒトまたは動物に投与することを特徴とする、細胞障害を抑制する方法。
- 細胞障害が神経細胞障害である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞障害が神経変性疾患である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞障害が虚血性神経障害である、請求項1に記載の組成物。
- FR901459物質の医薬として許容される組成物およびそれに関連する文書から構成される販売用包装製品であって、その文書には、細胞障害を抑制するために前記の医薬として許容される組成物を用いることができるまたは用いるべきであることが明記されている。
- 包装材料と前記包装材料内に含まれるFR901459物質とからなる製品であって、FR901459物質は細胞障害を抑制することに有効であり、前記包装材料は、細胞障害を抑制するためにFR901459物質を用いることができるまたは用いるべきであることを表示するラベルまたは文書から構成される。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000319197 | 2000-10-19 | ||
PCT/JP2001/009168 WO2002032447A2 (en) | 2000-10-19 | 2001-10-18 | Cell damage inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004517818A true JP2004517818A (ja) | 2004-06-17 |
JP4232866B2 JP4232866B2 (ja) | 2009-03-04 |
Family
ID=18797700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002535685A Expired - Fee Related JP4232866B2 (ja) | 2000-10-19 | 2001-10-18 | 細胞障害抑制剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040033946A1 (ja) |
EP (1) | EP1372695A2 (ja) |
JP (1) | JP4232866B2 (ja) |
AR (1) | AR031010A1 (ja) |
AU (1) | AU2001295966A1 (ja) |
CA (1) | CA2426381A1 (ja) |
WO (1) | WO2002032447A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005032576A1 (ja) * | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Astellas Pharma Inc. | C型肝炎治療剤 |
JP2008520543A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規環状ペプチド化合物 |
JP2009513562A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | アステラス製薬株式会社 | 新規環状ペプチド化合物 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006005610A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Novartis Ag | Use of a combination of cyclosporine and pegylated interferon for treating hepatitis c (hcv) |
AU2005322242B2 (en) * | 2004-12-23 | 2010-02-11 | Novartis Ag | Compositions for HCV treatment |
BRPI0519355A2 (pt) * | 2004-12-23 | 2009-01-20 | Novartis Ag | compostos para tratamento contra flaviviridae |
AU2008250254B2 (en) | 2007-05-02 | 2012-08-16 | Astellas Pharma Inc. | New cyclic peptide compounds |
-
2001
- 2001-10-18 EP EP01976752A patent/EP1372695A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-18 CA CA002426381A patent/CA2426381A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 AR ARP010104892A patent/AR031010A1/es unknown
- 2001-10-18 AU AU2001295966A patent/AU2001295966A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 JP JP2002535685A patent/JP4232866B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-18 US US10/399,044 patent/US20040033946A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-18 WO PCT/JP2001/009168 patent/WO2002032447A2/en not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005032576A1 (ja) * | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Astellas Pharma Inc. | C型肝炎治療剤 |
JP2008520543A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規環状ペプチド化合物 |
JP4735861B2 (ja) * | 2004-11-22 | 2011-07-27 | アステラス製薬株式会社 | 新規環状ペプチド化合物 |
JP2009513562A (ja) * | 2005-10-26 | 2009-04-02 | アステラス製薬株式会社 | 新規環状ペプチド化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR031010A1 (es) | 2003-09-03 |
JP4232866B2 (ja) | 2009-03-04 |
EP1372695A2 (en) | 2004-01-02 |
US20040033946A1 (en) | 2004-02-19 |
WO2002032447A2 (en) | 2002-04-25 |
WO2002032447A3 (en) | 2003-10-30 |
CA2426381A1 (en) | 2002-04-25 |
AU2001295966A1 (en) | 2002-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2268732C2 (ru) | Способы лечения митохондриальных нарушений | |
US8551972B2 (en) | Agonists of A2A adenosine receptors for treating recurrent tumor growth | |
JPH10511682A (ja) | ジドブジン、1592u89および3tcまたはftcの相乗的組み合わせ | |
EA013591B1 (ru) | Применение пептидных соединений для профилактики, облегчения и лечения головной боли и болезненных состояний, связанных с или вызванных распространяющейся кортикальной депрессией (csd) | |
WO2009155777A1 (zh) | 法舒地尔化合物的用途、方法及其药物组合物 | |
US20160068809A1 (en) | Use of zeburaline for the treatment of autoimmune diseases or immune rejection of transplants | |
WO2020177292A1 (zh) | Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途 | |
Ali et al. | Belumosudil with ROCK-2 inhibition: chemical and therapeutic development to FDA approval for the treatment of chronic graft-versus-host disease | |
JP4232866B2 (ja) | 細胞障害抑制剤 | |
JP2018502915A (ja) | 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法 | |
JP2002527350A (ja) | 発作を治療するのに有用なアミノ酸誘導体 | |
ES2811674B2 (es) | Compuestos de ácido ascórbico y quinona en combinación con un agente antiparasitario para el tratamiento de una enfermedad parasitaria | |
PT1604991E (pt) | Potenciador do efeito antitumoral e agente antitumoral | |
WO2020177291A1 (zh) | 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途 | |
WO2019161761A1 (zh) | 一种治疗疟疾的药物组合物 | |
CN113559102B (zh) | 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐 | |
WO2016000361A1 (zh) | 奥拉西坦或左旋奥拉西坦在制药领域中的新应用 | |
KR20160113720A (ko) | 황 함유 모이어티를 포함하는 당 유도체 및 이의 제조 방법 및 mps iiic의 치료를 위한 이의 사용 방법 | |
JP2000507211A (ja) | 単純ヘルペス感染症の組合せ治療におけるヌクレオシド類似体 | |
RU2721282C2 (ru) | Способ лечения рассеянного склероза (варианты) | |
JP2001139483A (ja) | 薬用人蔘からなる脳細胞または神経細胞保護剤 | |
JP5376786B2 (ja) | 神経細胞賦活組成物 | |
CN113242735A (zh) | 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作 | |
WO2005007191A1 (ja) | 医薬組成物 | |
CA2262765A1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AA64 | Notification of invalidation of claim of internal priority (with term) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A241764 Effective date: 20031215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20031225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20031225 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041013 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20050323 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20050323 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050520 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050610 |
|
A072 | Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072 Effective date: 20051018 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080523 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080922 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081104 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081202 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141219 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141219 Year of fee payment: 6 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141219 Year of fee payment: 6 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141219 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |