ES2193159T5 - Una formulación de factor de coagulación viii. - Google Patents

Una formulación de factor de coagulación viii. Download PDF

Info

Publication number
ES2193159T5
ES2193159T5 ES94915722T ES94915722T ES2193159T5 ES 2193159 T5 ES2193159 T5 ES 2193159T5 ES 94915722 T ES94915722 T ES 94915722T ES 94915722 T ES94915722 T ES 94915722T ES 2193159 T5 ES2193159 T5 ES 2193159T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
factor viii
viii
administration
formulation
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES94915722T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2193159T3 (es
Inventor
Jack Spira
Lars Widlund
Thomas Österberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
Swedish Orphan Biovitrum AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390516&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2193159(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biovitrum AB, Swedish Orphan Biovitrum AB filed Critical Biovitrum AB
Publication of ES2193159T3 publication Critical patent/ES2193159T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2193159T5 publication Critical patent/ES2193159T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA FORMULACION FARMACEUTICA PARA ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA QUE COMPRENDE FACTOR VIII DE COAGULACION RECOMBINANTE Y UTILIZACION DEL MISMO PARA FABRICAR MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA. LA FORMULACION COMPRENDE UN FACTOR VIII DE COAGULACION RECOMBINANTE ALTAMENTE PURIFICADO EN UNA CONCENTRACION DE AL MENOS 1000 IU/ML, QUE DA SORPRENDENTEMENTE ALTOS NIVELES FACTOR VIII ACTIVO EN LA CORRIENTE SANGUINEA DESPUES DE LA ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA. LA FORMULACION ESTA PENSADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA POR ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA. EL FACTOR VIII RECOMBINANTE ES PREFERIBLEMENTE UN DERIVADO DE SUPRESION DEL MISMO, QUE PUEDE SER UTILIZADO PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA ADMINISTRACION SUBCUTANEA.

Description

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica que comprende factor de coagulación VIII recombinante y al uso de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar la hemofilia. La formulación, que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, comprende un factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml, que da niveles sorprendentemente altos de factor VIII activo en la corriente sanguínea después de la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica. La formulación está destinada al tratamiento de la hemofilia mediante la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica. El factor VIII recombinante es preferiblemente un derivado de supresión del mismo, que puede usarse para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea.
Antecedentes de la invención
La hemofilia es una enfermedad hereditaria que se conoce desde hace siglos pero sólo en las últimas tres décadas ha sido posible diferenciar entre las diversas formas: hemofilia A, hemofilia B y hemofilia C. La hemofilia A es la forma más frecuente. Afecta sólo a varones con una incidencia de uno o dos individuos por 10.000 varones nacidos vivos. La enfermedad está provocada por un nivel muy disminuido o una ausencia de factor de coagulación VIII (factor antihemofílico) biológicamente activo, que es una proteína normalmente presente en el plasma. La manifestación clínica de la hemofilia A es una fuerte tendencia a la hemorragia y, antes de que se introdujera el tratamiento con concentrados de factor VIII, la edad media de esos pacientes era menor que 20 años. Los concentrados de factor VIII obtenidos a partir de plasma están disponibles desde hace aproximadamente tres décadas. Esto ha mejorado considerablemente la situación para el tratamiento de pacientes con hemofilia y les ha dado la posibilidad de llevar una vida normal.
Los concentrados de factor VIII terapéuticos se han preparado hasta ahora mediante fraccionación de plasma. Sin embargo, existen ahora métodos disponibles para la producción de factor VIII en cultivo celular usando técnicas de DNA recombinante, según se presenta, por ejemplo, en J Gitschier y otros, Nature 312, p. 330-37, 1984 y EP-A-160
457.
Los concentrados de factor VIII derivados de plasma humano contienen varias formas de factor VIII completamente activas fragmentadas (Andersson y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 83, p. 2979-83, Mayo de 1986). La forma activa más pequeña tiene una masa molecular de 170 kDa y consiste en dos cadenas de 90 kDa y 80 kDa que se mantienen unidas mediante un puente de ion metálico. Se hace referencia aquí a EP-A-197 901.
Kabi Pharmacia ha desarrollado un producto de factor VIII recombinante que corresponde a la forma de factor VIII plasmático de 170 kDa en concentrados de factor VIII terapéuticos. La molécula de factor VIII recombinante truncada se denomina r-VIII SQ y es producida por células de ovario de hámster chino (CHO) en un procedimiento de cultivo celular en medio libre de suero.
La estructura y la bioquímica de los productos de factor VIII recombinante han sido descritas en general por Kaufman en Tibtech, Vol 9, 1991 y Hematology, 63, p. 155-65, 1991. La estructura y la bioquímica de r-VIII SQ han sido descritas en WO-A-91/09122.
Las proteínas grandes se administran normalmente intravenosamente de modo que el medicamento esté directamente disponible en la corriente sanguínea. Sin embargo, sería ventajoso que un medicamento pudiera administrarse subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente ya que estas formas de administración son mucho más fáciles de manejar para el paciente. Especialmente, si el medicamento debe tomarse regularmente durante toda la vida y el tratamiento ha de empezar pronto, cuando todavía el paciente es un niño.
Sin embargo, un medicamento con una molécula muy grande y lábil, tal como factor de coagulación VIII de 170 a 300 kDa, tiene normalmente una biodisponibilidad muy baja si se administra subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente, ya que la captación no es suficiente y la degradación es intensa. Por lo que se sabe, la única proteína de factor de coagulación que se ha administrado mediante inyección subcutánea es el factor IX (90 kDa).
Todas las preparaciones de factor VIII disponibles actualmente en el mercado se elaboran como una formulación para administración intravenosa y se estabilizan con albúmina de suero humano.
Descripción de la invención
Con gran sorpresa, se ha encontrado que el factor VIII, que es una proteína muy sensible, puede administrarse subcutáneamente y, en contraste con toda la experiencia previa, se obtuvo una absorción aceptable y un alto nivel de proteína de factor VIII activo en la sangre.
Se ha desarrollado así una formulación que hace posible administrar factor VIII subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente y que da un gran beneficio a todos los pacientes que necesiten factor VIII.
El factor VIII SQ recombinante está indicado para el tratamiento de la hemofilia clásica.
La semivida para r-VIII SQ es aproximadamente 12 horas para seres humanos cuando se inyecta intravenosamente.
Para el tratamiento profiláctico, se administran 15-25 UI/kg de peso corporal de factor VIII tres veces a la semana. Una inyección intravenosa es normalmente 5-10 ml.
Una inyección administrada subcutáneamente está entre 0,05 y 1 ml y la concentración de factor VIII debe ser por lo tanto muy alta en tal formulación.
Esto es posible de obtener, por ejemplo, con el presente factor VIII recombinante altamente purificado.
La idea de la invención es así una combinación del hallazgo de que el factor VIII puede absorberse en la corriente sanguínea cuando se administra como una formulación farmacéutica subcutánea, intramuscular o intradérmica y que es posible producir una formulación que comprende la alta concentración requerida de factor VIII para este propósito.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica, que comprende factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml, formulación que da un nivel terapéutico de actividad de factor VIII en la sangre después de la administración.
La composición se administra preferiblemente subcutáneamente.
La actividad de factor VIII en la formulación es al menos 1000 UI/ml, preferiblemente más de 1500 UI/ml y lo más preferiblemente de 5000 a 100.000 UI/ml.
El volumen administrado es preferiblemente de 0,25 a 1,5 ml y más preferiblemente de 0,5 a 1 ml. El volumen también puede ser de 0,1 a 1 ml.
El factor VIII es recombinante y puede estar en su forma de longitud completa o preferiblemente como un derivado de supresión del mismo. Más preferiblemente, el derivado de supresión es factor VIII SQ recombinante (r-VIII SQ). Por derivado de supresión se entiende aquí factor de coagulación VIII en el que falta la totalidad o parte del dominio
B. Adicionalmente, la molécula de r-VIII SQ puede estar modificada químicamente, por ejemplo mediante pegilación, carbohidratos o polipéptidos conectados covalentemente, para mejorar la estabilidad de la molécula in vivo.
El presente factor VIII usado está altamente purificado, es decir, tiene una actividad específica de más de 5000 UI/mg de proteína, incluso más de 12.000 UI/mg, y se estabiliza preferiblemente sin la adición de albúmina.
La formulación también puede comprender cloruro sódico o potásico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,1
M.
Es necesario calcio (u otros iones metálicos divalentes) para el mantenimiento de la asociación de la cadena pesada y ligera del factor VIII. Se añade aquí como cloruro cálcico (CaCl2), pero también pueden usarse otras sales tales como gluconato cálcico, glubionato cálcico o gluceptato cálcico. La composición comprende preferiblemente cloruro cálcico o gluconato cálcico en una cantidad de más de 0,5 mM.
Se usa preferiblemente un aminoácido para tamponar el sistema y también protege a la proteína en la fase amorfa si la formulación se liofiliza. Un tampón adecuado podría ser L-histidina, lisina y/o arginina. La L-histidina se ha elegido primeramente debido a la buena capacidad tamponadora de la L-histidina alrededor de pH 7.
La formulación, que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, podría comprender
i) al menos 1500 UI/ml de un derivado de supresión de factor VIII recombinante
ii) al menos 0,01 mg/ml de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán
iii) cloruro sódico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,1 M
iv) sal cálcica, tal como cloruro cálcico o gluconato cálcico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,5 mM
v) un aminoácido tal como L-histidina en una cantidad de más de 1 mM.
También puede estar presente en la formulación un tensioactivo no iónico y se elige preferiblemente de copolímeros de bloques, tales como poloxámero o éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monolaurato de polioxietilen-(20)-sorbitán o monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán. El tensioactivo no iónico, si se usa, debe estar presente preferiblemente en una cantidad por encima de la concentración micelar crítica (CMC). Véase Wan y Lee, Journal of Pharm Sci, 63, p. 136, 1974.
El éster de ácido graso de polioxietilensorbitán se usa preferiblemente en una cantidad de al menos 0,01 mg/ml.
Podrían añadirse a esta formulación mono- o di-sacáridos o alcoholes sacáricos, preferiblemente sacarosa. Podrían añadirse antioxidantes tales como glutationa, acetilcisteína, tocoferol, metionina, EDTA, ácido cítrico, butilhidroxitolueno y/o butil-hidroxianisol. Además, podrían añadirse conservantes tales como alcohol bencílico, fenol, ácido sórbico, parabenes y clorocresol.
La formulación comprende preferiblemente L-histidina y sacarosa. La relación de cloruro sódico a L-histidina y sacarosa en la composición para liofilización es adecuadamente mayor que 1:1 (p:p), preferiblemente mayor que 2:1 (p:p).
La formulación podría estar en una forma secada, preferiblemente liofilizada. El producto secado se reconstituye con agua estéril para inyección o una solución tamponadora farmacéuticamente aceptable, o se mezcla o reconstituye con una solución acuosa, que contiene mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas, antes de la administración, hasta un volumen de 0,1 a 2 ml.
La formulación reivindicada también puede ser una solución acuosa estable lista para la administración. También puede ser una dispersión, por ejemplo una suspensión, una formulación liposómica o una emulsión que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml.
La formulación podría almacenarse en un ambiente con oxígeno reducido según se describe en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/-SE94/00265.
Podrían añadirse mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas. Ejemplos de mejoradores de la absorción adecuados son fosfolípidos, ácidos grasos, sales biliares, salicilatos y EDTA. Ejemplos de inhibidores de proteasas adecuados son aprotinina y EDTA.
La formulación reivindicada puede prepararse mezclando factor VIII con un tensioactivo no iónico en una solución acuosa, preferiblemente junto con un aminoácido tal como L-histidina, sal sódica, sacarosa y una sal cálcica, o eluyendo factor VIII procedente de la última etapa de purificación con un tampón que contiene un tensioactivo no iónico en una solución acuosa, preferiblemente junto con sal sódica, sacarosa, sal cálcica y un aminoácido tal como L-histidina.
La invención también se refiere al uso de la formulación reivindicada para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica para tratar la hemofilia, preferiblemente para el uso de un derivado de supresión de factor VIII recombinante para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea. El medicamento puede estar en una solución o dispersión acuosa adecuada, o liofilizado. También se refiere a un método para el tratamiento de la hemofilia mediante la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica de la formulación reivindicada.
Los datos presentados en los ejemplos indican que el r-VIII SQ puede inyectarse subcutáneamente y recuperarse en una forma activa intravenosamente in vivo. Este es un hallazgo muy sorprendente, ya que tal formulación no se ha conocido previamente.
La protección no se limita a una composición bajo estos ejemplos.
PARTE EXPERIMENTAL
Materiales y métodos
La producción de factor VIII SQ recombinante (r-VIII SQ) se realizó esencialmente como se describe en la Patente WO-A-91/09122, ejemplo 1-3. Una línea celular CHO deficiente en DHFR (DG44N.Y.) se sometió a electroporación con un vector de expresión que contenía el gen de r-VIII SQ y un vector de expresión que contenía el gen de dihidrofolato-reductasa. Después de la selección sobre medio selectivo las colonias supervivientes se rastrearon individualmente con respecto a la actividad del factor VIII. Se eligió un clon de producción y este se adaptó subsiguientemente al crecimiento en suspensión libre de suero en un medio definido y finalmente se desarrolló un procedimiento de fermentación a gran escala. El sobrenadante se recoge después de ciertos períodos de tiempo y se purifica adicionalmente según se describe más adelante.
El medio acondicionado clarificado se ajustó con respecto al pH y se aplicó a una columna de S-Sepharose FF. Después del lavado, el factor VIII se eluyó con un tampón salino que contenía CaCl2 5 mM.
La inmunoabsorción se llevó a cabo en una resina de inmunoafinidad en la que el ligando era un anticuerpo monoclonal (8A4) dirigido hacia la cadena pesada del factor VIII. Antes de cargar a la columna, el eluato S se trató con TNBP al 0,3% y Octoxynol 9 al 1%.
La columna se equilibró, se lavó y el factor VIII se eluyó con un tampón que contenía CaCl2 0,05 M y etilenglicol al 5%.
El eluato de mAb se cargó en una columna Q-Sepharose FF, equilibrada con el tampón de elución en la etapa de inmunoafinidad. Después de lavar, el factor VIII se eluyó con L-histidina 0,05 M, cloruro sódico 0,6 M, cloruro cálcico 4 mM y pH 6,8.
El eluato Q se aplicó a una columna de filtración en gel (Superdex 200 p.g.). La equilibración y la elución se llevaron 5 a cabo con un tampón que contenía L-histidina, cloruro sódico y cloruro cálcico.
El pico de la proteína se recogió y la solución se formuló antes de liofilizar.
Este material de r-VIII SQ se recibía a partir de la etapa de purificación final. La actividad del factor VIII y la concentración de los componentes inactivos se ajustaron diluyeron con un tampón apropiado que contenía polietilenglicol (PEG). La solución se filtró estérilmente (0,22 µm) a continuación, se distribuyó y se liofilizó.
10 EJEMPLOS EJEMPLO 1
Se preparó factor VIII recombinante de acuerdo con el método descrito bajo la Parte Experimental.
La composición liofilizada que contenía r-VIII SQ era la siguiente, por vial, que se reconstituía en 4 ml de agua estéril para inyección:
Composición por vial:
L-Histidina, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Polietilenglicol (PEG 4000), mg Monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán (Tween 80®), mg VIII:C cargados, UI/vial VIII:C en solución reconstituida, UI/ml
31,0 70,1 2,35 4,0 1 4400 1060
15
Ratones albinos macho que pesaban aproximadamente 30 g y de la raza NMRI, SPF, fueron inyectados subcutáneamente en el cuello con la solución de r-VIII SQ reconstituido.
El volumen inyectado al nivel de dosis de 10.000 UI/kg era 9,4 ml/kg y el nivel de dosis superior 50.000 UI/kg, 5 veces mayor, 47 ml/kg. En el tratamiento con placebo se usó solución salina, 9,4 ml/kg. Tres-cinco minutos antes del 20 muestreo de sangre los ratones fueron anestesiados intraperitonealmente con Mebumal® (pentobarbital) veterinario, 60 mg/ml. El volumen inyectado era 9,4 ml/kg, es decir aproximadamente 0,3 ml/ratón. Bajo la anestesia, se recogieron 0,45 ml de sangre de la vena cava en jeringas de plástico que contenían 0,05 ml de citrato sódico 0,13 M. El plasma se preparó a continuación a partir de la sangre recogida mediante centrifugación (8800 g durante 7 minutos) y se mantuvo congelado en tubos Cryoflex de plástico a -70ºC hasta el momento de la determinación de la
25 actividad del factor VIII.
Resultados:
TABLA 1
VIII:C en plasma a partir de ratones que reciben 10.000 UI/kg de peso corporal de r-VIII SQ subcutáneamente.
Tiempo después de la administración (horas)
VIII:C (UI / ml) X ± Sd n número de observaciones
0
0,82 ± 0,43 12
0,33
1,23 ± 0,41 3
1,0
1,38 ± 0,56 4
1,5
1,83 ± 0,60 12
2,0
1,43 ± 0,91 8
4,0
1,34 ± 0,72 6
6,0
1,27 ± 0,42 4
8,0
1,55 ± 0,80 4
16,0
0,62 ± 0,28 4
20,0
0,58 ± 0,12 3
24,0
0,76 ± 0,53 4
TABLA 2
Dosis - Respuesta en ratones que reciben r-VIII SQ subcutáneamente. Dosis: Dosis de r-VIII SQ administrada (UI/kg). Respuesta: VIII:C en plasma (UI/ml) 1,5 horas después de la administración subcutánea.
Dosis (UI/kg)
Respuesta (UI/ml) Respuesta (UI/ml) (ajustada a la línea de base) n número de observaciones
Blanco (línea de base) Solución salina 10.000 50.000
0,82 ± 0,43 1,21 ± 0,34 1,83 ± 0,60 2,47 ± 0,60 -0,39 1,01 1,65 12 4 12 6
5
Resultados
1. El cambio de VIII:C en el plasma con el tiempo después de una dosis subcutánea de r-VIII SQ, 10.000 UI/kg, muestra el modelo típico para un fármaco que es absorbido a partir de un depósito subcutáneo (véase la Tabla 1). El nivel de VIII:C máximo en plasma se observa aproximadamente 1,5 horas después de
10 la administración (véase la Tabla 1).
2.
La absorción de r-VIII SQ a partir de un depósito subcutáneo se verifica adicionalmente por el incremento en la concentración máxima observada cuando la dosis se incrementa cinco veces. No se observó un efecto significativo sobre el nivel en plasma obtenido de VIII:C cuando el volumen de inyección subcutánea se cambiaba desde 9,4 hasta 47 ml/kg mientras que la dosis de r-VIII SQ se mantenía constante. Además,
el VIII:C obtenido en el plasma era esencialmente independiente de la osmolalidad de la solución de administración.
3.
La biodisponibilidad de r-VIII SQ después de la administración subcutánea en el ratón era aproximadamente 10% de la biodisponibilidad después de la administración intravenosa. La biodisponibilidad se calculó a partir del área bajo la curva de actividad (VIII:C)-tiempo.
EJEMPLO 2
Se usó factor VIII derivado de plasma. La composición de la solución congelada que contenía factor VIII derivado del plasma era la siguiente:
Composición por ml:
L-Histidina, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Polietilenglicol (PEG 4000), mg Albúmina humana, mg VIII:C, UI/ml
7,8 35,1 0,59 1,0 10,0 250
10 Ratones albino macho que pesaban aproximadamente 30 g y de la raza NMRI, SPF, fueron inyectados subcutáneamente en el cuello con la solución de factor VIII reconstituida.
El volumen inyectado al nivel de dosis de 10.000 UI/kg era aproximadamente 40 ml/kg. En el tratamiento con placebo se usó una solución que contenía cloruro sódico al 9% (p/v). Tres-cinco minutos antes del muestreo de la sangre los ratones fueron anestesiados intraperitonealmente con Mebumal® (pentobarbital) veterinario, 60 mg/ml. El
15 volumen de la dosis era aproximadamente 1,2 ml/ratón. Bajo la anestesia, se recogieron 0,45 ml de sangre de la vena cava en jeringas de plástico que contenían 0,05 ml de citrato sódico (0,13 M). Se preparó plasma a partir de la sangre mediante centrifugación (8800 g durante 7 minutos) y a continuación se almacenó en tubos Cryoflex de plástico a -70ºC hasta la determinación de VIII:C.
Resultados:
20 TABLA 3 Resultados:
VIII:C en plasma a partir de ratones que reciben factor VIII derivado de plasma, 10.000 UI/kg, subcutáneamente. VIII:C en la solución de administración era aproximadamente 250 UI/ml.
Tiempo después de la administración (horas)
VIII:C (UI/ml) X±SD n número de observaciones
0
1,04±0,30 4
1
1,20±0,53 4
1,5
1,39±0,04 4
2
0,85±0,34 4
4
1,19±0,49
4
6
1,32±0,53 4
8
1,15±0,39 4
16
1,27±0,08 4
20
1,17±0,41 4
24
1,32±0,21 4
1. La biodisponibilidad de factor VIII derivado del plasma es bastante baja de acuerdo con los resultados del estudio in vivo en ratones (Tabla 3). La biodisponibilidad del factor VIII derivado del plasma es aproximadamente 1/10 de la biodisponibilidad de r-VIII SQ. De ahí que la biodisponibilidad de r-VIII SQ sea
5 sustancialmente superior que la biodisponibilidad de factor VIII derivado de plasma humano. El nivel de plasma máximo de VIII:C se observa aproximadamente 1,5 horas después de la administración subcutánea.
EJEMPLO 3
Se preparó factor VIII recombinante de acuerdo con el método descrito bajo la Parte Experimental, con las siguientes excepciones: (i) el material de r-VIII SQ que era recibido a partir de la etapa de purificación final se diluía 10 con un tampón que no contenía PEG, (ii) la solución de r-VIII SQ no se liofilizaba, se almacenaba a -70ºC. La solución de r-VIII SQ tenía la siguiente composición:
Composición por vial:
L-Histidina, mg Sacarosa, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán (Tween 80®, mg) VIII:C cargado, UI/vial VIII:C, UI/ml*
7,5 158 45 1,25 0,50 6070 1130
*Solución de r-VIII SQ diluida (una parte de solución de r-VIII SQ + 1 parte de agua, v:v)
La solución de r-VIII SQ se diluyó con agua estéril para inyección (1 parte de solución de r-VIII SQ + 1 parte de agua, 15 v:v) antes de la administración cuando la dosis de VIII:C estaba por debajo de 3000 UI/kg de peso corporal.
Monos cynomolgus hembra (Macaca fascicularis) que pesaban aproximadamente 3-3,5 kg fueron inyectados con la solución de r-VIII SQ subcutáneamente en la región dorsal. Dependiendo de la dosis, el volumen de inyección se variaba entre aproximadamente 0,2 y 2,0 ml/kg de peso corporal. Se administraron inyecciones subcutáneas con dosis simples de 250, 2500 y 5000 UI/kg. En cada ocasión de muestreo, se recogieron 1,8 ml de sangre en tubos
20 que contenían citrato como anticoagulante (0,2 ml). Después de la centrifugación, el plasma se separó y se congeló en partes alícuotas (< -60ºC).
Resultados:
TABLA 4 (continuación)
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 250 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
1 2 3
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 1 4 8 10 12 14 24
2,152,322,432,482,412,292,201,76 1,49 1,75 1,52 1,67 1,76 1,70 1,69 1,32 1,76 1,92 1,89 1,92 2,03 2,01 2,00 1,98
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 250 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
1 2 3
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
30 48
2,312,18 1,46 1,64 1,90 1,96
TABLA 5
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 2500 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
4 5 6
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 2 6 9 11132240
1,95 2,43 3,51 3,91 3,47 3,11 2,38 2,01 1,35 1,86 2,45 2,47 2,24 2,06 1,55 1,49 2,30 3,05 3,59 4,16 3,68 3,34 2,79 2,38
TABLA 6
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 5000 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 2470 UI/ml.
Mono Nº
7 8 9
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 2 6
2,04 2,99 4,56 1,78 2,37 3,33 1,54 2,99 5,32
(continuación)
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 5000 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 2470 UI/ml.
Mono Nº
7 8 9
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
9 11132240
4,75 4,72 4,23 3,03 2,76 3,89 3,82 3,06 2,33 1,77 5,70 5,46 4,63 3,46 2,60
TABLA 7
Dosis-respuesta en monos que recibían r-VIII SQ subcutáneamente. Dosis: Dosis de r-VIII SQ administrada (UI/kg de peso corporal). Respuesta: VIII:C en plasma (UI/ml) aproximadamente 9 horas después de la administración.
Dosis (UI/kg)
Respuesta (UI/ml) Respuesta (UI/ml, ajustada a la línea de base) n número de observaciones
Blanco (línea de base) 250 2500 2500 5000
1,8 ± 0,3 -0,37 ± 0,05 1,70 ± 0,06 2,05 ± 0,57 3,4 ± 1,20 9 3 3 3 3
5 Resultados:
1. De acuerdo con los resultados (Tabla 4-6), la concentración en plasma como una función del tiempo sigue el modelo típico para el fármaco que es absorbido después de la administración subcutánea. La concentración máxima de VIII:C se observa aproximadamente 9 horas después de la administración.
2. La relación dosis-respuesta (Tabla 7) da una verificación adicional de que existe una absorción de VIII:C 10 en la corriente sanguínea después de una inyección subcutánea.
3. La biodisponibilidad de r-VIII SQ después de la administración subcutánea en el mono era aproximadamente 5-10%. La biodisponibilidad se calculó a partir del área bajo la curva de actividad (VIII:C)tiempo. La biodisponibilidad era esencialmente independiente de la dosis de r-VIII SQ.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una formulación farmacéutica que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml y es adecuada para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica, que comprende factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml.
  2. 2.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que está adaptada para la administración subcutánea.
    5 3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la actividad del factor VIII es mayor que 1500 UI/ml.
  3. 4. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el factor VIII es un derivado de supresión de factor de coagulación VIII recombinante donde falta la totalidad o parte del dominio B.
  4. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: 10 (i)al menos 1500 UI/ml de un derivado de supresión de factor VIII recombinante en el que falta la totalidad o
    parte del dominio B; (ii)al menos 0,01 mg/ml de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán; (iii)cloruro sódico; (iv)una sal cálcica; y
    15 (v)un aminoácido en una cantidad de más de 1 mM.
  5. 6.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que dicho derivado de supresión del factor VIII es el derivado de supresión denominado “factor VIII SQ”.
  6. 7.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el factor VIII SQ se ha modificado químicamente mediante pegilación o carbohidratos o polipéptidos enlazados covalentemente.
    20 8. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una solución acuosa estable lista para la administración.
  7. 9. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se mezcla o se reconstituye con una solución acuosa que contiene mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas antes de la administración.
ES94915722T 1993-07-05 1994-03-31 Una formulación de factor de coagulación viii. Expired - Lifetime ES2193159T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302308 1993-07-05
SE9302308A SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1993-07-05 Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2193159T3 ES2193159T3 (es) 2003-11-01
ES2193159T5 true ES2193159T5 (es) 2011-07-29

Family

ID=20390516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES94915722T Expired - Lifetime ES2193159T5 (es) 1993-07-05 1994-03-31 Una formulación de factor de coagulación viii.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5972885A (es)
EP (1) EP0710114B2 (es)
JP (1) JP3827713B2 (es)
AT (1) ATE233099T1 (es)
AU (1) AU6762794A (es)
CA (1) CA2163112C (es)
DE (1) DE69432179T3 (es)
DK (1) DK0710114T4 (es)
ES (1) ES2193159T5 (es)
MX (1) MX9402339A (es)
PT (1) PT710114E (es)
SE (2) SE504074C2 (es)
WO (1) WO1995001804A1 (es)
ZA (1) ZA942035B (es)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113010A (en) * 1994-03-31 1999-10-28 Pharmacia & Upjohn Ab Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
SE9403915D0 (sv) * 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7244824B2 (en) 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7253262B2 (en) 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
SE9502285D0 (sv) * 1995-06-22 1995-06-22 Pharmacia Ab Improvements related to injections
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US7560107B2 (en) * 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
US6593459B1 (en) * 1998-06-16 2003-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
US7223845B2 (en) 1998-06-16 2007-05-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
US20030143662A1 (en) 1998-06-16 2003-07-31 Cummings Richard D. Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof
BR0008405B1 (pt) 1999-02-22 2014-04-22 Baxter Int Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
CN1767857A (zh) * 2003-02-26 2006-05-03 尼克塔治疗亚拉巴马公司 聚合物－因子ⅷ部分共轭物
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7977460B2 (en) * 2003-05-19 2011-07-12 National Institute For Biological Standards And Control Compositions comprising coagulation factors IXA and VIII for the treatment of haemophilia A or B
CN1266144C (zh) * 2003-09-01 2006-07-26 上海凯曼生物科技有限公司 黄芩甙和黄芩甙元的用途和剂型
ES2229931B1 (es) * 2003-10-03 2006-01-16 Grifols, S.A. Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos.
DE102004005095A1 (de) 2004-01-27 2005-09-22 Coty B.V. Kosmetische Zusammensetzung mit wasserbeständiger Parfümkomponente
PL1750733T3 (pl) 2004-05-03 2014-05-30 Univ Emory Sposób podawania świńskiego czynnika krzepnięcia VIII pozbawionego domeny B
WO2006053299A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Healthcare Llc Site-directed modification of fviii
TWI264608B (en) * 2005-04-08 2006-10-21 Delta Electronics Inc Light tunnel module
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
DK2101821T3 (da) 2006-12-15 2014-10-06 Baxter Healthcare Sa Faktor VIIA-(poly)sialinsyre-konjugat med forlænget halveringstid in vivo
DK2167117T3 (da) * 2007-06-13 2012-11-19 Csl Behring Gmbh Anvendelse af VWF-stabiliserede FVIII-præparater til ekstravaskulær administration til terapeutisk og profylaktisk behandling af blødningsforstyrrelser
US20100168018A1 (en) 2008-11-07 2010-07-01 Baxter International Inc. Factor viii formulations
MX362028B (es) 2009-02-03 2019-01-04 Amunix Pharmaceuticals Inc Polipeptidos recombinantes extendidos y composiciones que comprenden los mismos.
US10172949B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
US10172950B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
NZ597022A (en) 2009-06-09 2014-05-30 Prolong Pharmaceuticals Llc Hemoglobin compositions
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
HUE028056T2 (en) 2009-07-27 2016-11-28 Baxalta GmbH Blood coagulation protein conjugates
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
WO2011012850A2 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Lipoxen Technologies Limited Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins
JP5908401B2 (ja) 2009-07-27 2016-04-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 血液凝固タンパク質複合体
US20120148557A1 (en) * 2009-08-20 2012-06-14 Ulrich Kronthaler Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders
AU2010290077C1 (en) 2009-08-24 2015-12-03 Bioverativ Therapeutics Inc. Coagulation factor IX compositions and methods of making and using same
ES2880038T3 (es) 2009-12-06 2021-11-23 Bioverativ Therapeutics Inc Polipéptidos quiméricos e híbridos de factor VIII-Fc, y métodos de uso de los mismos
GB201007356D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Leverton Licence Holdings Ltd Conjugated factor VIIa
WO2012006623A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Biogen Idec Hemophilia Inc. Systems for factor viii processing and methods thereof
MX2013000301A (es) 2010-07-09 2013-05-09 Biogen Idec Hemophilia Inc Factores quimericos de coagulacion.
PL2616486T3 (pl) 2010-09-15 2019-05-31 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Warianty czynnika viii mające zmniejszony wychwyt komórkowy
EP2635297B1 (en) 2010-11-05 2019-02-27 Baxalta GmbH A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity
CA2822591C (en) 2010-12-22 2020-12-29 Baxter International Inc. Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein
US9422338B2 (en) 2011-05-19 2016-08-23 Epodose Llc Compounds that bind to the erythropoietin receptor
KR20190041032A (ko) * 2011-06-10 2019-04-19 박스알타 인코퍼레이티드 재조합 vwf의 투여에 의한 응고 질환의 치료
PL2717898T3 (pl) 2011-06-10 2019-06-28 Bioverativ Therapeutics Inc. Związki o działaniu prokoagulacyjnym i sposoby ich stosowania
RS58578B1 (sr) 2011-07-08 2019-05-31 Bioverativ Therapeutics Inc Faktor viii himernih i hibridnih polipeptida i postupci za njihovu upotrebu
US10656167B2 (en) 2011-07-25 2020-05-19 Bioverativ Therapeutics Inc. Assays to monitor bleeding disorders
DK2768521T3 (en) 2011-10-18 2016-10-24 Csl Behring Gmbh Combined use of a sulfated glykosamin glycan and a Hyaluronidase to improve bio-availability of factor VIII
US9393289B2 (en) 2011-10-18 2016-07-19 Csl Behring Gmbh Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor VIII
EP3453402B1 (en) 2012-01-12 2021-07-21 Bioverativ Therapeutics Inc. Reducing immunogenicity against factor viii in individuals undergoing factor viii therapy
BR112014017165B1 (pt) 2012-01-12 2023-05-02 Bioverativ Therapeutics Inc Proteína quimérica compreendendo uma proteína de fator viii, composição farmacêutica, e seus usos
ES2771208T3 (es) 2012-02-15 2020-07-06 Bioverativ Therapeutics Inc Composiciones de factor VIII y métodos de preparación y uso de las mismas
EP3549953A1 (en) 2012-02-15 2019-10-09 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor viii proteins
CN104427995A (zh) 2012-06-08 2015-03-18 比奥根艾迪克Ma公司 嵌合凝血因子
CA2875246A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Procoagulant compounds
EP2870250B2 (en) 2012-07-06 2022-06-29 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof
CN110054699A (zh) 2012-07-11 2019-07-26 比奥贝拉蒂治疗公司 具有xten和血管性血友病因子蛋白的因子viii复合物、及其用途
EP2877202A4 (en) 2012-07-25 2016-06-01 Biogen Ma Inc BLOOD FACTOR MONITORING TEST AND USES THEREOF
EP2908847B1 (en) 2012-10-18 2022-03-30 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of using a fixed dose of a clotting factor
WO2014070953A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Biogen Idec Ma Inc. Methods of Using FVIII Polypeptide
ES2959747T3 (es) 2013-02-15 2024-02-28 Bioverativ Therapeutics Inc Gen del factor VIII optimizado
AU2014228938B2 (en) 2013-03-15 2019-05-02 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor IX polypeptide formulations
LT2968477T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Faktoriaus viii polipeptido kompozicijos
CA2910110A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating bleeding disorders
EP2796145B1 (en) 2013-04-22 2017-11-01 CSL Ltd. A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge
CN105392495A (zh) 2013-06-28 2016-03-09 比奥根Ma公司 具有xten的凝血酶可裂解连接子和其用途
US10947269B2 (en) 2013-08-08 2021-03-16 Bioverativ Therapeutics Inc. Purification of chimeric FVIII molecules
WO2015023891A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Biogen Idec Ma Inc. Factor viii-xten fusions and uses thereof
EP3065769A4 (en) 2013-11-08 2017-05-31 Biogen MA Inc. Procoagulant fusion compound
ES2967617T3 (es) 2013-12-06 2024-05-03 Bioverativ Therapeutics Inc Herramientas de farmacocinética poblacional y sus usos
CN106456718A (zh) 2014-01-10 2017-02-22 比奥根Ma公司 因子viii嵌合蛋白及其用途
KR102382402B1 (ko) 2014-02-04 2022-04-01 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 번역 후 변형을 강화시키기 위한 통류 방식 양이온 교환 크로마토그래피의 용도
RU2714154C2 (ru) 2014-06-06 2020-02-12 Октафарма Аг Препарат, содержащий фактор viii и пептиды фактора фон виллебранда
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
MA40864A (fr) 2014-10-31 2017-09-05 Biogen Ma Inc Hypotaurine, gaba, bêta-alanine et choline pour la régulation de l'accumulation de sous-produits résiduaires dans des procédés de culture de cellules mammifères
EA201890423A1 (ru) 2015-08-03 2018-07-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения
TWI777175B (zh) 2015-11-13 2022-09-11 日商武田藥品工業股份有限公司 用於ａ型血友病基因治療之編碼表現增加之重組ｆｖｉｉｉ變異體之病毒載體
US10189889B2 (en) 2015-11-13 2019-01-29 Baxalta Incorporated Viral vectors encoding recombinant FVIII variants with increased expression for gene therapy of hemophilia A
LT3411478T (lt) 2016-02-01 2022-09-26 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimizuoti viii faktoriaus genai
CN109790529A (zh) 2016-06-24 2019-05-21 财团法人牧岩生命科学研究所 包含FVIII和vWF因子的嵌合蛋白及其用途
JP2020504082A (ja) 2016-11-11 2020-02-06 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 血液凝固障害の処置又は予防における血管外投与のための切断型フォン・ヴィルブランド因子ポリペプチド
BR112019011115A2 (pt) 2016-12-02 2019-10-01 Bioverativ Therapeutics Inc métodos para tratar artropatia hemofílica usando fatores de coagulação quiméricos
BR112019011198A2 (pt) 2016-12-02 2019-12-17 Bioverativ Therapeutics Inc métodos de indução de tolerância imune a fatores de coagulação
US11446365B2 (en) 2017-08-09 2022-09-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
TW201920255A (zh) 2017-08-09 2019-06-01 美商生物化學醫療公司 核酸分子及其用途
WO2019152692A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Bioverativ Therapeutics, Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
IL312315A (en) 2018-04-04 2024-06-01 Sigilon Therapeutics Inc Implantable particles and related methods
JP2021523878A (ja) 2018-05-18 2021-09-09 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 血友病ａを処置する方法
MX2021000582A (es) 2018-07-16 2021-04-12 Baxalta Inc Terapia genica de hemofilia a mediante el uso de vectores virales que codifican variantes del factor viii (fviii) recombinantes con mayor expresion.
BR112021002017A2 (pt) 2018-08-09 2021-05-11 Bioverativ Therapeutics Inc. moléculas de ácido nucleico e usos das mesmas para terapia genética não viral
UY38389A (es) 2018-09-27 2020-04-30 Sigilon Therapeutics Inc Dispositivos implantables para terapia celular y métodos relacionados
TW202039546A (zh) 2019-01-16 2020-11-01 美商巴克斯歐塔公司 用於a型血友病基因治療之編碼表現增加之重組fviii變異體的病毒載體
TW202115127A (zh) 2019-06-19 2021-04-16 美商百歐維拉提夫治療公司 治療血友病及低骨質密度之方法及組成物
JP2023506171A (ja) 2019-12-12 2023-02-15 武田薬品工業株式会社 発現が上昇した組換えｆｖｉｉｉバリアントをコードするウイルスベクターを使用する、血友病ａの遺伝子療法
US20230190881A1 (en) 2020-02-17 2023-06-22 Biotest Ag Subcutaneous administration of factor viii
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
CN117858895A (zh) 2021-06-14 2024-04-09 武田药品工业株式会社 使用表达增强的编码重组fviii变体的病毒载体的血友病a基因疗法
TW202323274A (zh) 2021-08-23 2023-06-16 美商百歐維拉提夫治療公司 優化因子viii基因
CN118019758A (zh) 2021-09-30 2024-05-10 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 编码免疫原性降低的因子viii多肽的核酸
WO2024081309A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Sigilon Therapeutics, Inc. Engineered cells and implantable elements for treatment of disease

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4027013A (en) * 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4495175A (en) * 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
US4746508A (en) * 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
FI86885C (fi) * 1984-04-20 1992-10-26 Genentech Inc Foerfarande foer framstaellning av human rekombinantfaktor viii och nukleinsyrasekvenser och vektorer anvaend daertill
US4868112A (en) * 1985-04-12 1989-09-19 Genetics Institute, Inc. Novel procoagulant proteins
US5451521A (en) * 1986-05-29 1995-09-19 Genetics Institute, Inc. Procoagulant proteins
US5576194A (en) * 1986-07-11 1996-11-19 Bayer Corporation Recombinant protein production
IL83192A (en) * 1986-07-18 1992-11-15 Gist Brocades Nv Method for the preparation of proteins with factor viii activity by microbial host cells;expression vectors,host cells,antibodies
US5171844A (en) * 1987-06-12 1992-12-15 Gist-Brocades N.W. Proteins with factor viii activity: process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them
FR2619314B1 (fr) * 1987-08-11 1990-06-15 Transgene Sa Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
US4904584A (en) * 1987-12-23 1990-02-27 Genetics Institute, Inc. Site-specific homogeneous modification of polypeptides
US5204323B1 (en) * 1988-10-06 1995-07-18 Ciba Geigy Corp Hirudin antidotal compositions and methods
SE465222C5 (sv) * 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
SE468050C (sv) * 1991-03-15 1998-04-27 Pharmacia & Upjohn Ab Rekombinant derivat av human faktor VIII
DE4111393A1 (de) † 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
GB9122609D0 (en) † 1991-10-24 1991-12-04 Brownlee George G Improvements relating to the treatment of haemophilia
GB9211538D0 (en) * 1992-06-01 1992-07-15 Blake David R Antiinflammatory agent
DK0627924T3 (da) † 1992-10-02 2001-04-30 Genetics Inst Sammensætning, der omfatter koagulationsfaktor VIII formulering, fremgangsmåde til dens fremstilling og anvendelse af et overfladeaktivt middel som stabilisator
AU5602394A (en) * 1992-11-13 1994-06-08 Duke University Chimeric blood coagulation proteins
US5563045A (en) * 1992-11-13 1996-10-08 Genetics Institute, Inc. Chimeric procoagulant proteins
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AU6762794A (en) 1995-02-06
SE504074C2 (sv) 1996-11-04
WO1995001804A1 (en) 1995-01-19
SE9401105D0 (sv) 1994-03-31
DE69432179T2 (de) 2003-07-24
SE9302308L (sv) 1995-01-06
EP0710114B2 (en) 2011-03-16
CA2163112C (en) 2007-08-07
PT710114E (pt) 2003-06-30
EP0710114A1 (en) 1996-05-08
ES2193159T3 (es) 2003-11-01
ATE233099T1 (de) 2003-03-15
MX9402339A (es) 1995-01-31
DE69432179D1 (de) 2003-04-03
SE9302308D0 (sv) 1993-07-05
DK0710114T4 (da) 2011-07-11
US5972885A (en) 1999-10-26
JP3827713B2 (ja) 2006-09-27
DE69432179T3 (de) 2012-01-19
DK0710114T3 (da) 2003-06-23
JPH09500624A (ja) 1997-01-21
EP0710114B1 (en) 2003-02-26
CA2163112A1 (en) 1995-01-19
ZA942035B (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2193159T5 (es) Una formulación de factor de coagulación viii.
RU2142290C1 (ru) Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода
JP3939750B2 (ja) 凝固第ｖｉｉｉ因子の皮下、筋肉内または皮内投与用の製薬調合剤
AU726498B2 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
ES2208736T3 (es) Formulacion proteinica que comprende factor viii o factor ix de coagulacion en una solucion acuosa.
CZ290342B6 (cs) Kompozice stabilní při skladování, obsahující koagulační faktor VIII a neiontovou povrchově aktivní látku a způsob její výroby
JPH08245418A (ja) 安定なトランスグルタミナーゼ製剤およびそれらを製造する方法
Wang et al. Coagulation factor VIII: structure and stability
KR101710471B1 (ko) 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
ES2449044T3 (es) Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino
AU2017305856A1 (en) Pharmaceutical formulations of C1 esterase inhibitor
KR100373882B1 (ko) 인자ⅷ의피하,근내또는피내투여용약제학적제형
JPH10504310A (ja) 生物学的に活性な化合物で患者を治療する方法
MXPA96004455A (es) Formulacion farmaceutica para administracionsubcutanea, intramuscular o intradermica de factorviii o factor ix