RU2142290C1 - Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода - Google Patents
Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода Download PDFInfo
- Publication number
- RU2142290C1 RU2142290C1 RU95121755A RU95121755A RU2142290C1 RU 2142290 C1 RU2142290 C1 RU 2142290C1 RU 95121755 A RU95121755 A RU 95121755A RU 95121755 A RU95121755 A RU 95121755A RU 2142290 C1 RU2142290 C1 RU 2142290C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- factor viii
- aqueous solution
- coagulation factor
- stable aqueous
- solution
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 56
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 23
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 title claims description 60
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title abstract 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 98
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 4
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 108010025139 recombinant factor VIII SQ Proteins 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 4
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WMYLYYNMCFINGV-CKCBUVOCSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O WMYLYYNMCFINGV-CKCBUVOCSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L calcium glubionate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YPCRNBPOUVJVMU-LCGAVOCYSA-L 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармации, и касается продукта, включающего фактор свертывания крови VIII в водном растворе со сниженной концентрацией кислорода. Сущность изобретения состоит в том, что водный раствор фактора свертывания крови может храниться длительное время, если лекарственный продукт дополнительно содержит инертный газ и/или антиоксидант. Технический результат заключается в повышении стабильности водного раствора фактора свертывания крови VIII. 2 c. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение отосится к конечному лекарственному продукту, включающему фактор свертывания крови VIII в водном растворе со сниженной концентрацией кислорода. В такой форме активность фактора VIII может поддерживаться в течение срока хранения на необычайно высоком уровне. Активность фактора VIII может сохраняться в течение длительного периода времени, если конечное лекарственное средство включает дополнительно инертный газ и/или антиокосидант. Настоящее изобретение относится также к способам снижения концентрации кислорода в водном растворе и к способу улучшения стабильности фактора VIII в водном растворе путем хранения этого раствора в атмосфере инертного газа. С помощью настоящего изобретения стало возможным сохранять по меньшей мере 50% первоначальной активности фактора VIII после хранения в течение по меньшей мере 6 месяцев при температуре от 2 до 10% и pH раствора от 6,5 до 8,5.
Предпосылки к созданию изобретения
Стабильность белков является одной из главных проблем фармацевтической промышленности. Часто она решается с помощью высушивания белка посредством различных способов высушивания, таких как высушивание замораживанием. После этого белок расфасовывают и хранят в сухом виде. Раствор перед высушиванием или высушиванием с помощью замораживания, сухой материал и вновь растворенный продукт должны быть стабильными во избежание существенной потери активности в процессе высушивания, а также во время хранения или применения.
Стабильность белков является одной из главных проблем фармацевтической промышленности. Часто она решается с помощью высушивания белка посредством различных способов высушивания, таких как высушивание замораживанием. После этого белок расфасовывают и хранят в сухом виде. Раствор перед высушиванием или высушиванием с помощью замораживания, сухой материал и вновь растворенный продукт должны быть стабильными во избежание существенной потери активности в процессе высушивания, а также во время хранения или применения.
Высушивание замораживанием является дорогостоящим и длительным процессом, поэтому при изготовлении коммерческого препарата было бы весьма, желательно избежать этого этапа. Помимо этого, пациенту перед употреблением необходимо растворять сухой белок, что может быть для него неудобным.
Гемофилия является наследственной болезнью, известной веками, однако лишь последние три десятилетия стало возможным дифференцировать различные ее формы: гемофилию А, гемофилию В и гемофилию C. Гемофилия А является наиболее распространенной формой. Она поражает только мужчин с частотой 1-2 человека на 10 000 живых новорожденных мальчиков. Заболевание вызывается сильно сниженным уровнем или отсутствием биологически активного фактора свертывания крови VIII (антигемфилического фактора), который является белком, в норме присутствующим в плазме крови. Клиническим проявлением гемофилии А является сильная склонность к кровотечениям, и до внедрения в практику лечения концентратами фактора VIII средняя продолжительность жизни этих пациентов составляла менее 20 лет. Концентраты фактора VIII, полученные из плазмы крови, стали доступными в течение трех последних десятилетий. Это значительно улучшило ситуацию с лечением гемофиликов и дало им возможность вести нормальный образ жизни.
Терапевтические концентраты фактора VIII до настоящего времени получали путем фракционирования плазмы крови. Однако в настоящее время существуют способы получения фактора VIII в культурах клеток с помощью методик рекомбинантной ДНК, как описано например, J. Gitschier и др., Nature 312, стр. 330-37, 1984 и EP-A-160 457. Концентраты фактора VIII, полученные из плазмы крови, содержат несколько фрагментированных форм с полной активностью фактора VIII (Andersson и др., Proc.Natl.Acad. Sci. USA, том 83, стр. 2979-83, май 1986). Самая малая активная форма имеет молекулярную массу 170 кДа и состоит из двух целей 90 кДа и 80 кДа, соединенных между собой ионным мостиком металла. Ссылка сделана на ЕР-А-197901. Kabi Pharmacia разработала рекомбинантный фактор VIII, который соответствует форме 170 кДа плазменного фактора VIII в терапевтических концентратах фактора VIll. Усеченная рекомбинантная молекула фактора VIII обозначается r-VIII SQ и вырабатывается клетками яичника китайского хомячка (CHO) в культуре при отсутствии в конечном пассаже сыворотки в культуральной среде.
Специфическая активность r-VIII SQ составляет примерно 15 000 ME VIII:C на мг белка.
Рекомбинантный фактор VIII SQ показан для лечения классической гемофилии. Его дозы аналогичны дозам концентратов плазменного фактора VIII.
Строение и биохимические свойства рекомбинантных продуктов фактора VIII в общих чертах описаны Kaufman в Tibtech, том 9, 1991 и в Hematology, 63, стр. 155-65, 1991. Строение и биохимические свойства r-VIII SQ описаны в WO-А-91/09122.
Фактор VIII, фракционированннй из плазмы крови, обычно продается в виде порошка, полученного при высушивании замораживанием, который необходимо разводить водой.
Препарат, содержащий небольшое количество белка, обычно теряет свою активность во время очистки, стерильного приготовления, расфасовки и применения. Эту проблему обычно решают путем добавления альбумина человека, который значительно уменьшает потерю активного белка. Альбумин человека действует как главный стабилизатор во время очистки, стерильного приготовления и высушивания замораживанием (см. обзор Wang и др., J.of Parenteral Sci. and Tech. том. 42, номер 2, приложение 1988). Применение альбумина для стабилизации фактора VIII известно, и в настоящее время он используется во всех препаратах фактора VIII высокой степени очистки, имеющихся в продаже.
Тем не менее, желательно избегать добавления альбумина человека к лекарственному белку, полученному посредством методики рекомбинантной ДНК. Помимо этого, применение альбумина, человека в качестве фармацевтического наполнителя часто ограничивает использование многих эффективных и чувствительных аналитических способов изучения белка.
Для стабилизации различных белков было предложено несколько решений. Так, ЕР 35204 (Cutter) раскрывает способ придания термостабильности белковой композиции в присутствии многоатомного спирта. Далее, WO-A-89/09614 (Genentech) раскрывает стабилизированный препарат гормона роста человека, содержащий глицин, маннитол и буфер, а в предпочтительном варианте осуществления изобретения добавлялось также неионное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80. Неионное поверхностно-активное вещество добавляли для уменьшения агрегации и денатурации. Этот препарат имел повышенную стабильность в высушенном замораживанием виде и при последующем растворении. Также, US-А-4783441 (Hoechst) раскрывает водный раствор, содержащий белок, такой как инсулин, и поверхностно-активное вещество.
ЕР 77870 (Green cross) раскрывает добавление аминокислот, моносахаридов, олигосахаридов или сахароспиртов или углеводородной карбоновой кислоты для улучшения стабильности раствора, содержащего фактор VIII. ЕР 117064 (Green cross) раскрывает добавление сахароспирта или дисахаридов к водному раствору фактора VIII для повышения стабильности во время обработки нагреванием.
WO-А-91/10439 (Octapharma) заявляет стабильный раствор фактора VIII или фактора IX для инъекций, который содержит дисахарид, предпочтительно, сахарозу, и одну или более аминокислот, а ЕР 315968 и ЕР 314095 (Rorer) заявляют стабильные препараты фактора VIII различной ионной силы.
US -А-4727027 (Diamond Scientific) направлен на способ фотохимической деконтаминации водных композиций, содержащих биологически активные белки, выделенные из крови или компонентов крови, для минимизации потерь активности. Этот способ включает в себя добавление по меньшей мере одного фурокумарина к композиции и облучение полученной композиции ультрафиолетом (УФ). Перед облучением концентрация кислорода в водной композиции может быть снижена для ингибирования денатурации. Последнее достигается, например, добавлением поглотителей кислорода, альбуминов и/или ферментных систем и/или промывкой инертным газом. Растворы, содержащие фактор VIII, промывали аргоном с аскорбатом и без аскорбата в течение периода времени до 6 часов, US-А-4727027 умалчивает о хранении растворов в течение длительного времени, а также о возможном влиянии сниженной концентрации кислорода на активность фактора VIII при таком хранении.
ЕР-А-0212040 (Immuno) относится к вирусной инактивации фактора VIII нагреванием сухого вещества в окружающей среде со сниженным содержанием кислорода. Нагревание осуществляли в отсутствии стабилизаторов, поскольку последние защищают также и вирусы, снижая, таким образом, эффективность обработки. Тесты выполняли при 90oC в течение 30 часов, ЕР-А-0212040 умалчивает о проблеме низкой стабильности водных растворов, содержащих фактор VIII, которая обычно является гораздо более трудноразрешимой проблемой, чем низкая стабильность сухих продуктов. Это происходит благодаря химическим изменениям, например, гидролизу и дезаминированию, которые значительно больше выражены в растворе, нежели в сухом веществе.
Белки различаются между собой по своим физико-химическим свойствам. При приготовлении фармацевтического препарата, который должен быть физиологически приемлемым и стабильным в течение длительного времени, нельзя принимать во внимание только свойства белка; должны учитываться также и другие аспекты. Примерами последних являются промышленное производство, а также простота употребления и безопасность для пациентов. При испытании различных препаратов последствия этих аспектов непредсказуемы, а зачастую для каждого белка существует единственный раствор.
Применение и производство фактора VIII облегчается, если белок приготавливают и доставляют пациенту в виде стабильного раствора без добавления альбумина, обладающего длительным сроком хранения. Такой раствор облегчает также пациенту пользование конечным лекарственным продуктом. Пациент может инъецировать конечный лекарственный продукт непосредственно, без растворения.
Водные растворы, содержащие химические соединения, чувствительные к кислороду, могут быть дезоксигенированы следующим образом.
Воду для инъекций продувают азотом для снижения концентрации кислорода. Компоненты растворяют и раствор продувают азотом и хранят в атмосфере азота. Во время наполнения флаконы продувают струей азота и флаконы закрывают под струей азота. Однако дезоксигенировать белковый раствор продуванием раствора газом невозможно. Белковые растворы сильно пенятся и многие белковые лекарственные средства, такие как фактор свертывания VIII, денатурируют, если подвергаются такой обработке. Следовательно, ранее не предлагалось хранение водного раствора, содержащего фактор свертывания VIII под инертным газом, таким как азот.
Описание изобретения
Мы обнаружили, что растворы, содержащие фактор свертывания VIII, могут быть дезоксигенированы без денатурации белка. Так, к нашему удивлению, мы обнаружили, что фактор свертывания VIII можно стабилизировать без альбумина, и что такой водный раствор с низким содержанием кислорода стабилен при хранении, например, при 2-8oC. Таким образом, настоящее изобретение относится к конечному лекарственному продукту, включающему в себя фактор VIII в водном растворе со сниженной концентрацией кислорода, для значительного сохранения активности фактора VIII при длительном хранени.
Мы обнаружили, что растворы, содержащие фактор свертывания VIII, могут быть дезоксигенированы без денатурации белка. Так, к нашему удивлению, мы обнаружили, что фактор свертывания VIII можно стабилизировать без альбумина, и что такой водный раствор с низким содержанием кислорода стабилен при хранении, например, при 2-8oC. Таким образом, настоящее изобретение относится к конечному лекарственному продукту, включающему в себя фактор VIII в водном растворе со сниженной концентрацией кислорода, для значительного сохранения активности фактора VIII при длительном хранени.
Фактор VIII может являться как плазменным фактором VIII, так и рекомбинантным фактором VIII. Когда фактор VIII является рекомбинантным, он может быть в форме с полной длиной или, предпочтительно, в виде фрагментов. Более предпочтительно, эти фрагменты являются продуктами расщепления (фрагментами) FVIII SQ (r- VIII SQ). Активность фактора VIII может составлять от 10 до 100 000 МЕ/мл, предпочтительно, от 50 до 10 000 МЕ/мл.
Фактор VIII, используемый в примерах, является высокочищенным, то есть обладает специфической активностью более 5000 МЕ/мг белка, а композиция, согласно настоящему изобретению, стабилизируется без добавления альбумина.
Концентрацию кислорода можно снизить, подвергая водный раствор воздействию атмосферы инертного газа, или сначала снижая давление, а затем вводя инертный газ. Последний процесс предпочтительно повторить в нескольких циклах. Этим способом содержание кислорода в растворе может быть уменьшено до низкого уровня без значительной потери активности фактором VIII. Содержание кислорода в растворе может быть ниже 200 частей на миллион, удобно - ниже 50 частей на миллион, предпочтительно - ниже 10 частей на миллион и наиболее предпочтительно - ниже 2 частей на миллион. Содержание кислорода в используемом контейнере может быть снижено таким же способом, предпочтительно, воздействием атмосферы инертного газа.
Конечный лекарственный продукт относится к лекарственному средству в его окончательном контейнере. Подходящими контейнерами в настоящем изобретении являются, например, флаконы, шприцы и устройства для инъекций.
Раствор хорошо сохраняется под инертным газом, таким как азот, аргон или гелий, что в большой степени поддерживает низкое содержание кислорода. Инертный газ предпочтительно является неблагородным и, наиболее предпочтительно, азотом.
Низкое содержание кислорода может в значительной степени поддерживаться путам добавления антиоксиданта к водному раствору. Так, раствор предпочтительно содержит дополнительно по меньшей мере один антиоксидант, такой как глутатион, ацетилцистеин, метионин, токоферол, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или фенольные соединения. Предпочтительно, антиоксидантом является по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глутатиона, ацетилцистеина и метионина. Комплексирующие агенты, такие как ЭДТА и лимонная кислота, могут дополнительно улучшить стабильность фактора VIII.
Количество антиоксиданта зависит от выбранного соединения. Следовательно, нельзя привести общую концентрацию или количество. Важно, однако, чтобы количество антиоксиданта, если он применяется; было бы фармацевтически приемлемым количеством.
Подходящее значение pH раствора составляет от 6:6 до 8,5, предпочтительно, около 7. Предпочтительно, чтобы в растворе присутствовал неионный поверхностно-активный агент. Неионный поверхностно-активный агент, если он используется, предпочтительно выбирают из блока сополимеров, таких как полоксамер или эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана, такой как полисорбат 20 или полисорбат 80. Неионный поверхностно-активный агент, если он применяется, должен присутствовать в количестве более критической мицелльной концентрации (КМК). Cм. , Wan и Lee, Journal of Pharm.Sci., 63, стр. 136, 1974. Таким образом, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана предпочтительно добавлять в количестве по меньшей мере 0,01 мг/мл.
Водный раствор может дополнительно содержать хлорид натрия или калия, предпочтительно в количестве более 0,1 М.
Ассоциация тяжелых и легких цепей фактора VIII зависит от присутствия кальция (или других ионов двухвалентных металлов). Здесь кальций был добавлен в виде хлорида кальция (CaCI2), однако можно использовать другие соли, такие как глюконат кальция, глюбионат кальция или глюцептат кальция, предпочтительно, в количестве более 0,5 мМ.
Водный раствор предпочтительно содержит аминокислоту, такую как L-гистидин, лизин и/или аргинин, в количестве более 1 мМ. Можно добавить моно- или дисахариды, такие как сахароза или сахароспирты. Предпочтительно, раствор содержит L-гистидин и сахарозу.
Конечный лекарственный продукт предпочтительно включает водный раствор, содержащий:
1) 10-100 000 МЕ/мл рекомбинантного фактора свертывания VIII;
2) по меньшей мере 0,01 мг/мл эфира жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана;
3) хлорид натрия, предпочтительно в количестве более 0,1 М;
4) соль кальция, такую как хлорид кальция или глюконат кальция, предпочтительно, в количестве 0,5 мМ;
5) аминокислоту, такую как L-гистидин, в количестве более 1 мМ;
6) моно- или дисахарид или сахароспирт, предпочтительно, сахарозу или маннитол.
1) 10-100 000 МЕ/мл рекомбинантного фактора свертывания VIII;
2) по меньшей мере 0,01 мг/мл эфира жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана;
3) хлорид натрия, предпочтительно в количестве более 0,1 М;
4) соль кальция, такую как хлорид кальция или глюконат кальция, предпочтительно, в количестве 0,5 мМ;
5) аминокислоту, такую как L-гистидин, в количестве более 1 мМ;
6) моно- или дисахарид или сахароспирт, предпочтительно, сахарозу или маннитол.
К этому раствору может быть добавлен антиоксидант в фармацевтически приемлемом количестве.
Таким образом, конечный лекарственный продукт включает в себя стабильный водный раствор, готовый к употреблению.
Заявленный раствор может быть приготовлен с помощью способа, при котором фактор VIII свертывания крови смешивают с водным раствором или при котором фактор VIII свертывания крови элюируют водным раствором на последнем этапе очистки. Водный раствор предпочтительно содержит по меньшей мере одно добавочное вещество, выбранное из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного агента, антиоксиданта, аминокислоты, такой как L-гистидин, соли натрия, соли кальция и сахарозы.
Настоящее изобретение относится также к способу улучшения стабильности фактора свертывания VIII в водном растворе, при котором раствор хранят под атмосферой инертного газа. Настоящее изобретение относится также к способу, благодаря которому возможно сохранить по меньшей мере 50% активности и даже 80% активности фактора VIII от первоначальной, после хранения в течение по меньшей мере 6 месяцев при температуре от 2 до 10oC и pH раствора от 6,5 до 8,5. Используя настоящее изобретение, можно хранить лекарственный продукт, содержащий фактор VIII в водном растворе, 12 и даже 24 месяца без значительной потери активности фактором VIII. Этот способ особенно подходит для случая, когда фактор VIII представляет r-VIII SQ, поскольку данные, представленные в примерах, свидетельствуют о том, что r-VIII SQ, весьма стабилен в течение до меньшей мере 6 месяцев, если хранится под азотом при 5±3oC.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и представляют данные по стабильности для различных водных растворов, подвергаемых воздействию азотом и аргоном, согласно настоящему изобретению, и воздухом для сравнения. Патентная охрана не ограничивается этими примерами.
Экспериментальная часть
Материалы и методы
Получение рекомбинантного фактора VIII SQ (r-VIII SQ) в основном происходило, как описано в патенте WO-A-91/09122, пример 1-3.
Материалы и методы
Получение рекомбинантного фактора VIII SQ (r-VIII SQ) в основном происходило, как описано в патенте WO-A-91/09122, пример 1-3.
ДГФР-дефицитную клеточную линию CHO (DG44N.Y) электопорировали экспрессирующим вектором, содержащим ген r-VIII SQ, и экспрессирующим вектором, содержащим ген дигидрофолатредуктазы. После селекции на селективной среде выжившие колонии амплифицировали посредством роста в постепенно возрастающих количествах метотрексата. Надосадочную жидкость с полученных в результате колоний индивидуально исследовали на активность фактора VIII. Был выбран продуктивный клон и адаптирован к суспензионному росту на среде определенного состава, не содержащей сыворотки, в результате чего был разработан широкомасштабный ферментативный процесс. Надосадочную жидкость собирали через определенные промежутки времени и затем очищали, как описано ниже.
Осветленной кондиционированной среде придавали определенное значение pH и помещали на колонку с S-сефарозой FF. После отбывания фактор VIII элюировали солевым буфером, содержащим 5 мМ CaCl2. Иммуносорбцию выполняли на иммуноаффинной смоле, в которой лигандом служило моноклональное антитело (8А4), направленное против тяжелой цепи фактора VIII. Перед загрузкой на колонку S-элюат обрабатывали 0,3% ТНБФ и 1% Октоксинолом 9. Колонку уравновешивали, отмывали и фактор VIII элюировали буфером, содержащим 0,05 М CaCl2 и 50% этиленгликоля.
mAb - элюат загружали на колонку с Q-сефарозой FF, уравновешивали элюирующим буфером на иммуноаффинном этапе. После отмывания фактор VIII элюировали 0,05 М L-гистидином, 4 мМ CaCl2, 0,6 М NaCl, pH 6,8.
Q-элюат помещали в гель-фильтрационную колонку (Superdex 200 p.g.). Уравновешивание и элюция выполнялись буфером, согласно рецептуре препарата, в результате чего получали композицию, согласно нижеследующим примерам.
Объем материала r-VIII SQ получали после конечного этапа очистки. Активность фактора VIII и концентрацию неактивных компонентов доводили до желаемых путем разведения соответствующим буфером. Раствор затем стерилизовали фильтрованием (0,22 мкм), расфасовывали и дезоксигенировали путем помещения раствора, в условия пониженного давления и последующего введения инертного газа несколькими циклами.
Активность фактора свертывания VIII оценивали посредством хромогенного субстратного анализа. (Coatest Factor VIII, Chromogenis AB, Moindal, Sweden). Активированный фактор X (Xa) вырабатывается посредством внутреннего метаболического пути, когда фактор VIII действует как кофактор. Фактор Xa затем определяли путем использования синтетического хромогенного субстрата, S-2222, в присутствии ингибитора тромбина 1-2581 для предотвращения гидролиза субстрата тромбином. Реакцию останавливали кислотой, a VIII:C, которая пропорциональна высвобождению пНА (пара-нитроанилина), определяли фотометрически на 450 нм в сравнении с контролем - реагентом. Единицу фактора VIII: C выражали в международных единицах (ME), как определено действующим в настоящее время международным стандартом (МС) концентраций, установленным BOЗ.
Пример 1. Сравнение растворов при хранении в атмосфере азота иди воздуха.
Рекомбинатный фактор VIII получали как описано в разделе "Экспериментальная часть". Растворы хранили при трех разных температурах: 7, 25 и 30oC, соответственно. Объем расфасованного препарата во флаконах составлял 2 мл (табл. 1)
Из этого примера ясно, что отсутствие кислорода при 7oC дает приемлемую потерю VIII:C спустя 6 месяцев при хранении в виде раствора. Даже при 25 или 30oC раствор, согласно настоящему изобретению, может храниться без слишком большой потери активности. Далее, можно видеть, что стабильность была лучше при pH 7, чем при pH 6.
Из этого примера ясно, что отсутствие кислорода при 7oC дает приемлемую потерю VIII:C спустя 6 месяцев при хранении в виде раствора. Даже при 25 или 30oC раствор, согласно настоящему изобретению, может храниться без слишком большой потери активности. Далее, можно видеть, что стабильность была лучше при pH 7, чем при pH 6.
Пример 2. Растворы, содержащие антиоксидант и сахарозу
Рекомбинантный фактор VIII получали как описано в разделе "Экспериментальная часть". Растворы хранили при двух разных температурах, 7 и 25oC, соответственно. Объем расфасованного препарата во флаконах составлял 2 мл (табл.2).
Рекомбинантный фактор VIII получали как описано в разделе "Экспериментальная часть". Растворы хранили при двух разных температурах, 7 и 25oC, соответственно. Объем расфасованного препарата во флаконах составлял 2 мл (табл.2).
Оба раствора продемонстрировали приемлемую стабильность VIII:C спустя шесть месяцев при 7oC.
Пример 3. Сравнение растворов, содержащих глутатион или аскорбиновую кислоту, и хранящихся в атмосфере воздуха или азота.
Рекомбинантный фактор VIII получали, как описано в разделе "Экспериментальная часть". Растворы хранили при температуре 25oC. Объем расфасованного препарата во флаконах составлял 2 мл (табл. 3).
Спустя 2 месяца хранения под атмосферой азота активность фактора VIII сохранялась на уровне приблизительно 80% от начальной величины или более. Это наблюдалось безотносительно к присутствию или отсутствию глутатиона. Однако глутатион значительно повышал стабильность при хранении раствора под атмосферным воздухом. Аскорбиновая кислота снижала стабильность фактора VIII.
Пример 4. Сравнение растворов с глутатионом и без глутатиона, хранившихся под аргоном или атмосферным воздухом
Рекомбинантный фактор VIII получали, как описало в разделе.
Рекомбинантный фактор VIII получали, как описало в разделе.
"Экспериментальная часть". Растворы хранили при двух разных температурах, 7 и 25oC, соответственно. Объем расфасованного препарата во флаконе составлял 2 мл (табл. 4).
Спустя 6 месяцев хранения под аргоном, активность фактора VIII сохранялась на уровне приблизительно 65% или более от начальной величины при температуре хранения 25oC. После хранения при температуре 7oC соответствующая величина составляла 80% или более.
Claims (20)
1. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII, отличающийся тем, что он включает фактор свертывания крови VIII с активностью от 10 до 100.000 МЕ/мл в водном растворе со сниженной концентрацией кислорода.
2. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный газ.
3. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот.
4. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по пп.1 - 3, отличающийся тем, что водный раствор дополнительно содержит, по меньшей мере, один антиоксидант, такой, как глутатион, ацетилцистеин, метионин, токоферол, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол или фенольные соединения.
5. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по п.4, отличающийся тем, что в качестве антиоксиданта используют, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глутатиона, ацетилцистеина и метионина.
6. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что в качестве фактора свертывания крови VIII используют высокоочищенный фактор свертывания крови VIII, а раствор является стабильным без добавления альбумина.
7. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что в качестве фактора свертывания крови VIII используют фактор свертывания крови полной длины или фрагмент рекомбинантного фактора VIII.
8. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что используют активный фактор свертывания крови VIII в концентрации от 50 до 10.000 МЕ/мл.
9. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп.1 - 8, отличающийся тем, что используют водный раствор, дополнительно содержащий неионный поверхностно-активный агент.
10. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по п.9, отличающийся тем, что используют неионный поверхностно-активный агент в количестве, превышающем критическую концентрацию мицеллообразования.
11. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп. 9 и 10, отличающийся тем, что в качестве неионного поверхностно-активного агента используют неионный поверхностно-активный агент, выбранный из блок-сополимеров или эфира жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана.
12. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп.1 - 11, отличающийся тем, что используют водный раствор, дополнительно содержащий соль кальция, такую, как хлорид кальция или глюконат кальция, предпочтительно в количестве, превышающем 0,5 мМ.
13. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп.1 - 12, отличающийся тем, что используют водный раствор, дополнительно содержащий аминокислоту, такую, как L - гистидин, в количестве, превышающем 1 мМ.
14. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови XIII по любому из пп.1 - 13, отличающийся тем, что используют водный раствор, дополнительно содержащий моно- или дисахариды или сахароспирты, предпочтительно сахарозу.
15. Стабильный водный раствор фактора свертывания крови VIII по любому из пп. 1 - 14, отличающийся тем, что используют водный раствор, содержащий 10-100.000 МЕ/мл рекомбинатного фактора свертывания крови VIII, по меньшей мере, 0,01 мг/мл эфира жирной кислоты и полиоксиэтилен сорбитана, хлорид натрия, предпочтительно в количестве, превышающем 0,1М, соль кальция, такую, как хлорид кальция или глюконат кальция, предпочтительно в количестве, превышающем 0,5 мМ, аминокислоту, такую, как L - гистидин в количестве, превышающем 1мМ, моно- или дисахарид или сахароспирт, предпочтительно сахарозу или маннит.
16. Способ получения стабильного водного раствора фактора свертывания крови VIII по любому из пп.1 - 15, отличающийся тем, что фактор свертывания крови VIII смешивают с водным раствором до получения раствора с активностью от 10 до 100.000 МЕ/мл и снижают концентрацию кислорода путем воздействия на раствор атмосферной инертного газа.
17. Способ получения стабильного водного раствора по п.16, отличающийся тем, что фактор свертывания крови VIII смешивают с водным раствором и снижают концентрацию кислорода путем снижения давления и последующего введения инертного газа, предпочтительно повторяющегося в нескольких циклах.
18. Способ получения стабильного водного раствора по любому из пп.16 и 17, отличающийся тем, что фактор свертывания крови VIII элюируют на последнем этапе очистки водным буферным раствором и снижают концентрацию кислорода путем воздействия на раствор атмосферой инертного газа.
19. Способ получения стабильного водного раствора по любому из пп.16 - 18, отличающийся тем, что фактор свертывания крови VIII элюируют на последнем этапе очистки водным буферным раствором и снижают концентрацию кислорода путем снижения давления и последующего введения инертного газа, предпочтительно повторяющегося в нескольких циклах.
20. Способ получения стабильного водного раствора по любому из пп.16 - 19, отличающийся тем, что водный раствор содержит, по меньшей мере, одно добавочное вещество, выбранное из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного агента, антиоксиданта, аминокислоты, такой, как L - гистидин, соли натрия, соли кальция и сахарозы.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE19939301581A SE9301581D0 (sv) | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Protein formulation |
SE9301581-6 | 1993-05-07 | ||
PCT/SE1994/000265 WO1994026286A1 (en) | 1993-05-07 | 1994-03-24 | Oxygen-reduced aqueous solution of factor viii |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95121755A RU95121755A (ru) | 1998-02-10 |
RU2142290C1 true RU2142290C1 (ru) | 1999-12-10 |
Family
ID=20389868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95121755A RU2142290C1 (ru) | 1993-05-07 | 1994-03-24 | Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5962650A (ru) |
EP (1) | EP0700299B1 (ru) |
JP (1) | JP3751633B2 (ru) |
KR (1) | KR100304143B1 (ru) |
CN (1) | CN1113655C (ru) |
AT (1) | ATE218354T1 (ru) |
AU (1) | AU681883B2 (ru) |
CA (1) | CA2161350C (ru) |
CZ (1) | CZ293527B6 (ru) |
DE (1) | DE69430745T2 (ru) |
DK (1) | DK0700299T3 (ru) |
EE (1) | EE03118B1 (ru) |
ES (1) | ES2177579T3 (ru) |
FI (1) | FI111910B (ru) |
HU (1) | HU215263B (ru) |
NO (1) | NO321769B1 (ru) |
NZ (1) | NZ266031A (ru) |
PL (1) | PL174866B1 (ru) |
PT (1) | PT700299E (ru) |
RU (1) | RU2142290C1 (ru) |
SE (1) | SE9301581D0 (ru) |
SK (1) | SK283002B6 (ru) |
WO (1) | WO1994026286A1 (ru) |
ZA (1) | ZA942251B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2493163C2 (ru) * | 2007-07-11 | 2013-09-20 | Ново Нордиск А/С | Способ очистки белка фактора свертывания viii и способ стабилизации белка фактора viii |
RU2510279C2 (ru) * | 2008-09-03 | 2014-03-27 | Октафарма Аг | Новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii |
RU2657578C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2018-06-14 | Грифолз, С.А. | Способ получения человеческого альбумина с пониженным уровнем растворенного кислорода |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
IL113010A0 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
SE9403915D0 (sv) * | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5929031A (en) * | 1995-05-02 | 1999-07-27 | Baxter Biotech Technology Sarl | Storage stable hemoglobin solutions |
US5925738A (en) * | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
EP1154796B1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-20 | University of Connecticut | Novel albumin-free factor viii formulations |
EP1194161B1 (en) * | 1999-07-13 | 2005-11-23 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
JP3466516B2 (ja) | 1999-09-07 | 2003-11-10 | 科学技術振興事業団 | 安定保存可能な酸素輸液剤 |
WO2003055511A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Novo Nordisk A/S | Liquid composition of modified factor vii polypeptides |
ATE428439T1 (de) * | 2001-12-21 | 2009-05-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige zusammensetzung aus faktor vii polypeptiden |
GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
PL207018B1 (pl) * | 2002-06-21 | 2010-10-29 | Novo Nordisk Helth Care Ag | Kompozycja farmaceutyczna, sposób przygotowania stabilnego polipeptydu czynnika VII i zastosowanie polipeptydu czynnika VII |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
MXPA05012476A (es) | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Estabilizacion de proteina en solucion. |
ES2382157T3 (es) | 2003-06-25 | 2012-06-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composición líquida de polipépttidos del factor VII |
ES2335994T3 (es) * | 2003-07-01 | 2010-04-07 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composicion farmaceutica liquida, acuosa de polipeptidos factor vii. |
KR101293503B1 (ko) | 2003-08-14 | 2013-08-07 | 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 | 인자 vii 폴리펩티드의 액상 수성 약학적 조성물 |
CA2549593C (en) | 2003-12-19 | 2014-02-11 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stabilised compositions of factor vii polypeptides |
EP1750733B1 (en) | 2004-05-03 | 2013-12-11 | Emory University | METHOD OF ADMINISTERING PORCINE B-DOMAINLESS fVIII |
US7494974B2 (en) | 2006-10-24 | 2009-02-24 | Ikor, Inc. | Carboxymethylated cross-linked tetrameric hemoglobin |
US7504377B2 (en) | 2006-10-23 | 2009-03-17 | Ikor, Inc. | Nitric oxide-blocked cross-linked tetrameric hemoglobin |
ATE471158T1 (de) * | 2007-04-17 | 2010-07-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von lagerstabilen lösungen aus pelargonium-extrakten |
EP2113564A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
AU2009284113B2 (en) | 2008-08-21 | 2015-05-14 | Octapharma Ag | Recombinantly produced human factor VIII and IX |
BRPI0921429B1 (pt) | 2008-11-07 | 2022-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável |
TWI626057B (zh) | 2009-06-09 | 2018-06-11 | 普龍製藥有限責任公司 | 血紅素組成物 |
US10172950B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
US10172949B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
GB0915480D0 (en) * | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
US11284616B2 (en) | 2010-05-05 | 2022-03-29 | Hemanext Inc. | Irradiation of red blood cells and anaerobic storage |
US9199016B2 (en) | 2009-10-12 | 2015-12-01 | New Health Sciences, Inc. | System for extended storage of red blood cells and methods of use |
JP5930483B2 (ja) | 2010-08-25 | 2016-06-08 | ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドNew Health Sciences, Inc. | 保存中の赤血球の品質及び生存を高める方法 |
JP5859558B2 (ja) | 2010-11-05 | 2016-02-10 | ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドNew Health Sciences, Inc. | 赤血球の照射及び嫌気性保存 |
DK2635297T3 (da) | 2010-11-05 | 2019-05-06 | Baxalta GmbH | En ny variant af antihæmofil faktor viii, der har en øget specifik aktivitet |
US9067004B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-06-30 | New Health Sciences, Inc. | Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly |
EP3061509B1 (en) | 2011-08-10 | 2019-05-22 | New Health Sciences, Inc. | Integrated leukocyte, oxygen and/or co2 depletion, and plasma separation filter device |
JP2016517395A (ja) | 2013-02-28 | 2016-06-16 | ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドNew Health Sciences, Inc. | 血液処理のためのガス枯渇化およびガス添加デバイス |
CN113694272A (zh) | 2015-03-10 | 2021-11-26 | 希玛奈克斯特股份有限公司 | 氧减少一次性套件、装置及其使用方法 |
BR112017022417B1 (pt) | 2015-04-23 | 2022-07-19 | Hemanext Inc | Dispositivo de armazenamento de sangue para armazenar sangue depletado de oxigênio e método para reduzir a saturação de oxigênio do sangue durante o armazenamento |
KR102675532B1 (ko) | 2015-05-18 | 2024-06-13 | 헤마넥스트 인코포레이티드 | 전혈의 저장 방법, 및 그것의 조성물 |
EP4049677A1 (en) | 2016-05-27 | 2022-08-31 | Hemanext Inc. | Anaerobic blood storage and pathogen inactivation method |
MX2021001479A (es) | 2018-08-07 | 2021-04-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Novedosos procesos y vacunas. |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2896381A (en) * | 1954-05-27 | 1959-07-28 | Hodes Lange Corp | Method and apparatus for treating and filling ampoules |
US3143471A (en) * | 1962-01-18 | 1964-08-04 | Merck & Co Inc | Argon method of drying and preserving lyophilized therapeutic products |
US4165370A (en) * | 1976-05-21 | 1979-08-21 | Coval M L | Injectable gamma globulin |
US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
DE3144705C2 (de) * | 1981-11-11 | 1983-12-08 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung eines lagerstabilen, vernetzten Hämoglobinpräparates mit hoher Sauerstoff-Transportkapazität, sowie das nach diesem Verfahren hergestellte Hämoglobinpräparat |
US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4727027A (en) * | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
EP0212040B1 (de) * | 1985-08-05 | 1990-05-23 | IMMUNO Aktiengesellschaft für chemisch-medizinische Produkte | Verfahren zur Herstellung von Präparationen auf Basis von Blutgerinnungsfaktoren |
US4709819A (en) * | 1986-07-23 | 1987-12-01 | Environmental Diagnostics, Inc. | Method for preserving plated media and product |
CA1292686C (en) * | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
GB8808810D0 (en) * | 1988-04-14 | 1988-05-18 | Biopharm Clinical Research Ltd | Heparin-containing formulations |
US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
SE465222C5 (sv) * | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
CN1067910C (zh) * | 1994-10-31 | 2001-07-04 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 高密度非织造织物过滤介质 |
-
1993
- 1993-05-07 SE SE19939301581A patent/SE9301581D0/xx unknown
-
1994
- 1994-03-24 PL PL94311567A patent/PL174866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 WO PCT/SE1994/000265 patent/WO1994026286A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-24 RU RU95121755A patent/RU2142290C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 DE DE69430745T patent/DE69430745T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 KR KR1019950704933A patent/KR100304143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 SK SK1383-95A patent/SK283002B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 ES ES94915307T patent/ES2177579T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 HU HU9503171A patent/HU215263B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 DK DK94915307T patent/DK0700299T3/da active
- 1994-03-24 AT AT94915307T patent/ATE218354T1/de active
- 1994-03-24 EP EP94915307A patent/EP0700299B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 PT PT94915307T patent/PT700299E/pt unknown
- 1994-03-24 CZ CZ19952869A patent/CZ293527B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 NZ NZ266031A patent/NZ266031A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 CN CN94192021A patent/CN1113655C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 AU AU66597/94A patent/AU681883B2/en not_active Ceased
- 1994-03-24 CA CA002161350A patent/CA2161350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-24 US US08/535,251 patent/US5962650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 JP JP52470394A patent/JP3751633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 ZA ZA942251A patent/ZA942251B/xx unknown
- 1994-11-17 EE EE9400380A patent/EE03118B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-06 FI FI955305A patent/FI111910B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-07 NO NO19954457A patent/NO321769B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2493163C2 (ru) * | 2007-07-11 | 2013-09-20 | Ново Нордиск А/С | Способ очистки белка фактора свертывания viii и способ стабилизации белка фактора viii |
RU2510279C2 (ru) * | 2008-09-03 | 2014-03-27 | Октафарма Аг | Новые защитные композиции для рекомбинантного фактора viii |
RU2657578C2 (ru) * | 2014-05-29 | 2018-06-14 | Грифолз, С.А. | Способ получения человеческого альбумина с пониженным уровнем растворенного кислорода |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2142290C1 (ru) | Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода | |
KR100303872B1 (ko) | 응고인자ⅷ제형을포함하는조성물,이것의제조방법및안정화제로서의계면활성제의사용방법 | |
ES2193159T5 (es) | Una formulación de factor de coagulación viii. | |
EP0819010B1 (en) | Protein formulation comprising coagulation factor viii or factor ix in an aqueous sucrose solution | |
RU2136294C1 (ru) | Композиция, содержащая препарат коагуляционного фактора viii, способ ее получения и применение поверхностно-активного вещества в качестве стабилизатора | |
AU677797C (en) | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120325 |