EP2176266A2 - Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP2176266A2
EP2176266A2 EP06775928A EP06775928A EP2176266A2 EP 2176266 A2 EP2176266 A2 EP 2176266A2 EP 06775928 A EP06775928 A EP 06775928A EP 06775928 A EP06775928 A EP 06775928A EP 2176266 A2 EP2176266 A2 EP 2176266A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
imidazo
alkyl
pyridazin
optionally
heterocycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06775928A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Olaf Prien
Benjamin Bader
Ulrich ZÜGEL
Stuart James Ince
Christoph Huwe
Karina Schuck
Knut Eis
Ulrich LÜCKING
Rolf Jautelat
Judith GÜNTHER
Manfred Husemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2176266A2 publication Critical patent/EP2176266A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI 1 -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6-
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy,
  • heterocycloalkyl As heterocycloalkyl z. Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisoquinolinyl, Octahydroisoquinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, Octahydroquinolinyl,
  • Substituents with multiple substitution may be the same or different.
  • the aryl groups contained in R 1 or R 2 , Heteroaryl, C3-C6-cycloalkyl or C3-C6-heterocycloalkyl groups a maximum of 3 of the above-mentioned Substutuenten.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds.
  • physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid and the like.
  • Preferred compounds of the general formula I are those compounds in which R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally one or more times with -HaI, - OH, - CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, aryl , Aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or - NR 3 COOR 7 substituted C 1 -C 6 -al
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of -H, C 1 -C 4 -alkyl substituted by NR 3 R 4 , optionally additionally mono- or polysubstituted with - Hal, -OH, -CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 heterocycloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C 1 -C 6 -alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 (CO) -L, or - NR 3 COOR 7 substituted, optionally one or more times with -HaI
  • Another object of the present invention is a compound of general formula IIa and their use for the preparation of a compound of formula I, in which
  • R 1 and R 2 in addition to the above definition can together form a C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - ( CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -HaI, -OH, C1-
  • C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxyalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxyalkyl, -NR 3 R 4 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or substituted with optionally mono- or polysubstituted with -HaI, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy or - (CO) -R 6 -substituted aryl or heteroaryl can be, with the
  • R 6 and R r are the same or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C1-C6-alkoxy, C1-C6-haloalkoxy,
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 , -SO 2 NR 3 R 4 , -SO 2 R 3 or - (CO) -NR 3 -L substituted C1-C6- Alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, where the C 3 -C 6 -heterocycloalkyl in the ring optionally contains one or more nitrogen, Oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more
  • step B4 the product from step B3 is converted to the compound according to general formula I.
  • the isomer mixtures can be prepared by conventional methods such as crystallization, chromatography or salt formation in the isomers, such as. B. are separated into the enantiomers, diastereomers or E / Z isomers, provided that the isomers are not in equilibrium with each other.
  • Step A 4- [3- (2-Methoxy-pyridin-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazin-6-ylamino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Example 6.1)
  • Suitable assays for testing the effectiveness of the compounds of the invention on the modulation capacity of the kinase activity are known. Furthermore, assays are known to investigate the effectiveness of the compounds of the invention in the modulation of cell proliferation.
  • the following biological examples therefore merely serve to exemplify the uses according to the invention of the claimed compounds and are therefore in no way to be understood as limiting.
  • ALK1 phosphorylates serine / threonine residues of the biotinylated substrate bovine ⁇ -casein in the presence of [ ⁇ - 33 P] ATP.
  • the detection of the radioactively labeled product takes place by binding to streptavidin-coated flashplates.
  • the biotin residues of the biotinylated casein bind with high affinity the streptavidin.
  • Radioactively labeled biotinylated casein produced by the ALK1 kinase reaction causes a chemiluminescent signal after streptavidin-mediated binding to the scintillator-containing surface of the flashplates. This signal is due to the proximity of the radioactive label to the scintillator in the whale surface of the flashplates.
  • the detection of the radioactively labeled product takes place by binding to streptavidin-coated flashplates.
  • the biotin residues of the biotinylated casein bind with high affinity to the streptavidin.
  • Radioactively labeled biotinylated casein produced by the ALK4 kinase reaction causes a chemiluminescent signal after streptavidin-mediated binding to the scintillator-containing surface of the flashplates. This signal is due to the proximity of the radioactive label to the scintillator in the whale surface of the flashplates.
  • Unphosphorylated substrate does not cause signal because it contains no radiolabeled phosphate groups.
  • Free [ ⁇ - 33 P] ATP which remains unbound in the solution (supernatant) is washed from the wells of the flashplates and therefore does not contribute significantly to a background signal.
  • the measured signals are therefore a measure of ALK1 kinase activity. The measurement is performed in a Perkin-Elmer TopCount instrument or a Perkin-Elmer ViewLux instrument.
  • Substrate working solution 0.83 ⁇ M ATP, 1.67 ⁇ M biotinylated oc-casein, 7.4 nCi [ ⁇ - 33 P] ATP / ⁇ l in assay buffer
  • Flashplates Streptavidin-coated Flashplates, Perkin Elmer (384-WeII #
  • Flashplate saturation solution 100 ⁇ M ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS
  • IC 50 values are calculated with a 4-parameter fit using in-house software.
  • Fugene and OptiMEM are incubated at RT for 5 min. This mixture is with the
  • DU-145 culture medium
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ii) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -
  • L is optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -C 6 -alkoxyalkoxy, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, or -NR 3 R 4 , substituted
  • R 1 and R 2 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one Contains nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2 ) - groups and / or optionally may contain one or more double bonds, wherein the ring formed by R 1 and R 2 optionally singly or multiply with -CN, -HaI, -
  • NR 3 R 4 is substituted phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiophenyl, furyl, imidazolyl, or pyrazolyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of -H, with NR 3 R 4 substituted C1-C4 alkyl, optionally additionally one or more times with -HaI, -OH , -CN, C1-C6-
  • R 3 and R 4 are the same or different, optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -hydroxyalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -heterocycloalkyl, C 2 -C 6 -alkyl Alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -NR 6 R 7 , -CONR 6 R 7 , - (CO) -R 6 or -COOR 7 substituted C 1 -C 6 -alkyl, wherein R 3 and
  • R6 and R7 May contain double bonds, and wherein R6 and R7, the same or different, is -H, -OH, C1-C6-alkoxy, or C1-C3-alkyl.
  • step C2 the product from step C1 is converted to an imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) by reaction with a compound NHR 1 R 2 in a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction.
  • -amine implemented,
  • step C3 the product from step C2 is reacted with ⁇ / -bromo-succinimide to give a (3-bromo- imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) - (R 1 ) - (R 2 ) -amine,
  • Y is replaced by -H or -HaI
  • R 1 and R 2 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H and jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN 1 C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C1-C6-hydroxyalkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6-alkynyl, aryl, aryloxy, heteroaryl, -S-C1-C6-alkyl, - (CO) -R 6 , -NR 3 R 4 , -NR 3 (CO) -L, or -NR 3 COOR 7 substituted C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -
  • R 1 and R 2 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one
  • R 3 and R 4 may additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which comprises at least one
  • Heterocycloalkyl in the ring may optionally contain one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or -SO 2 - groups and / or one or more double bonds, and, wherein the substituents may be the same or different when substituted several times
  • Q is aryl or heteroaryl
  • a and B are the same or different and are selected from the group consisting of i) H, Hal, -OH, -NR 3 R 4 , -CN, or -NO 2 , ü) optionally mono- or polysubstituted with Hal, -OH, C 3 -C6-heterocycloalkyl, -NR 3 R 4 or - (CO) -NR 3 -L substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 3 -C 4 -cycloalkyl
  • C6-heterocycloalkyl wherein said C 3 -C 6 heterocycloalkyl ring optionally containing one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2) - groups and / or may contain one or more double bonds and iii) -NR 3 (CO) -L, - NR 3 (CO) -NR 3 -L, - (CO) -R 6, -O- (CH 2) P -R 6 , - (CO) - (NR 3 ) -L, -NR 3 (CS) -
  • L optionally mono- or polysubstituted with C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -hydroxyalkoxy, C 1 -
  • R 3 and R 4 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, C 1 -C 6 -alkyl,
  • R 3 and R 4 additionally or alternatively to the above definition together form a C 3 -C 6 -heterocycloalkyl ring which contains at least one nitrogen atom in the ring and optionally additionally in the ring one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms and / or one or more - (CO) - or - (SO 2) - groups and / or optionally one or more double bonds may contain, said by R3 and R4 formed ring is optionally mono- or polysubstituted by -CN, -Hal, - OH, C1-C6 alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C1-C6-hydroxyalkyl, C1-C6-alkoxyalkyl or with -NR 6 R 7, -CONR 6 R 7, - (CO) -R 6 or -COOR 7 and / or optionally a - or more times with -HaI, C1-C6-alkoxy or - (CO) -R 6 substitute
  • R 6 and R 7 are identical or different and are selected from the group consisting of j) -H, jj) optionally mono- or polysubstituted with -HaI, -OH, -CN, substituted

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Inhibitoren für Kinasen, Verfahren zur Herstellung solcher Inhibitoren, Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Inhibitoren und Verwendungen solcher Inhibitoren.

Description

Substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen eigen sich zur Inhibition von Kinasen, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als Kinase-Inhibitoren für die Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungen, die auf eine Fehlfunktion einer Kinase zurückzuführen sind, dies umfasst immunologische und generelle entzündliche Prozesse sowie onkologische Prozesse aber auch Erkrankungen wie beispielsweise Diabetes Typ Il und Asthma sowie Transplantationen; vorzugsweise entzündliche Prozesse und Immunantworten, die das klinische Bild der akuten Dermatitis, der Kontakt-Dermatitis aber auch der Psoriasis aufweisen.
Aus einer einzigen Publikation (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2249-2252.) sind Pyrimidin-Derivate mit einem angehängten lmidazo[1 ,2b]pyridazin-Rest als Kinase-Inhibitoren bekannt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Imidazo[1 ,2b]pyridazin-Ring. Die Patentanmeldung WO 02/066481 (AstraZeneca) beschreibt pyridazin-substituierte Pyrimidine als anti-proliferative Substanzen. Weiterer Stand der Technik wird weiter unten genannt.
Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von immunologischen und auch zellproliferativen Erkrankungen insbesondere in dermatologischen Indikationen.
Es wurde nun gefunden, dass substituierte lmidazo[1 ,2b]pyridazine der allgemeinen Formel I, in der
Formel I
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl,
-NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1 -C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2)-NR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)R4 oder -O-(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1-C6-Haloalkyl, CI-C-6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy,
C1-C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3- C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI1 -OH, -CN, C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, - NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder - A -
mit -(CH2)r-R8 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und R8 für einen Rest
steht
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-
Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
d R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy-, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1 -C6-
Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Haloalkoxy, C1-C6-Haloalkoxyalkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl oder mit - NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocyclόalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, wirksame Verbindungen zur Inhibition von (weiter unten definierten) Kinasen darstellen und daher bei einer Reihe von (weiter unten definierten) Erkrankungen zum Einsatz kommen können.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy,
Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But- 1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But~2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2- Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, AIIyI.
Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylenyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl (Propargyl), But-1-in- 1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl.
C1-C6-Haloalkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor oder Chlor) substituiert ist, wie beispielsweise Fluormethyl, Trichlormethyl, 1 ,2-Difluorethyl, Perfluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 1-Fluor-isopropyl, Perfluorbutyl, etc. Ganz besonders bevorzugt sind Perfluormethyl- und Perfluorethylgruppen.
C1-C6-Haloalkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, bei dem mindestens ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor oder Chlor) substituiert ist, wie beispielsweise Fluormethoxy, Trichlormethoxy, 1 ,2-Difluorethoxy, Perfluorpropoxy, 3,3,3- Trifluorpropoxy, 1-Fluor-isopropoxy, Perfluorbutoxy, etc. Ganz besonders bevorzugt sind Perfluormethoxy- und Perfluorethoxygruppen.
C3-C6-Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 6 Kohlenstoffatome umfassenden
Alkylring, wobei er das Heterocycloalkyl im Ring mindestens ein Atom, gleich oder verschieden, aus folgender Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere -(CO)-, -(CS)- oder -SO2- Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- bindungen im Ring enthalten kann und der Ring selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Als Heterocycloalkyl seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Dioxolanyl, Dithianyl, Dioxanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrooxazolyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisochinolinyl, Octahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Octahydrochinolinyl,
Tetrahydroimidazolonyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Piperazinonyl, N-Methylpyrolidinyl, 2-Hydroxymethyl- pyrolidinyl, 3-Hydroxypyrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, N-Benzyl-Piperazinyl, N-Acetylpiperazinyl, N-Methylsulfonylpiperazinyl, 4-Hydroxypiperidinyl, 4- Aminocarbonylpiperidinyl, 2-Hydroxyethylpiperidinyl, 4-Hydroxymethylpipθridinyl, Imidazolidinyl, Tetrahydroimidazolonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, 1 ,1-Dioxo- thiomorpholinyl, Trithianyl, Tetrahydrotriazinthionyl, Triazinthionyl, Chinuclidinyl, Nortropinyl, Pydridonyl.
Als bevorzugte Heterocycloalkyl-gruppen seien genannt: Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl.N-Methyl-Piperidinyl, Piperazinonyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, Pyrridonyl.
Substituenten am Heterocycloalkylring können beispielsweise sein: Cyano, Halogen, Hydroxy, C1 -C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, CrC6-Alkoxyalkyl, CrC6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy oder C-i-C6-Alkylthio substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder ein Substituent aus der Gruppe -(CO)-CrC6-Alkyl, -(CO)-O-Ci-C6-Alkyl, - (SO2)-CrC6-Alkyl, -(SO2)-Phenyl, -NH2, -N(CrC6-Alkyl)2, -NHCd-Ce-Alkyl) etc.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls auch benzokondensiert sein, wie z.B. (Tetralin)yl etc.
Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Der Arylrest in Q und der in R1 und R2 gegebenenfalls enthaltene Arylrest umfasst jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Tetralinyl etc. Der Heteroarylrest Q umfasst jeweils 5 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Pyrimidin ist vom Begriff Heteroaryl als Gruppe Q nicht umfasst.
Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.
Bevorzugte Heteroaryl reste sind zum Beispiel 5-Ringheteroaromaten, wie Thienyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Benzoderivate der 5-Ringheteroaromaten sowie 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Triazinyl, und und Benzoderivate der 5-Ringheteroaromaten, wie Chinolinyl, Isochinolinyl.
Der in R1 oder R2 optional enthaltene Heteroarylrest umfasst jeweils 5 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Als Beispiele für den Heteroarylrest in R1 oder R2 seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrroidinylyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Tetralinyl, etc.
Bevorzugte Heteroarylreste in R1 oder R2 sind zum Beispiel 5-Ringhetero- aromaten, wie Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl und Benzoderivate davon und 6-Ring-Heteroaromaten, wie Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoderivate davon.
Besonders bevorzugte Heteroarylreste in R1 oder R2 sind Thienyl, Pyrazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl.Pyridinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Sollten in R1 oder R2 mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen vorhanden sein, so dürfen nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein.
So ist beispielsweise eine Gruppe
C6H5
— CH C6H5 als Gruppe R1 oder R2 ausgeschlossen.
Sollten in R1 oder R2 Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-
Heterocycloalkylgruppen enthalten sein, dann können diese ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1- C6-Alkoxy, CI-C-6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die
Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. In einer bevorzugten Ausführungsform tragen die in R1 oder R2 enthaltenen Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen maximal 3 der oben genannten Substutuenten.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel aber unterschiedlicher chemischer Struktur zu verstehen. Man unterscheidet im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere.
Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen Funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere.
Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) - und damit auch die gleiche Summenformel - unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome.
Man unterscheidet im allgemeinen Konfigurationsisomere und Konformationsisomere. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere.
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen.
Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen.
Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30.).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure u.a.
Bevorzugt aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, - OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1- C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A, B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Des Weiteren bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3- C-6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)- R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. Q, A1 B, R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Q ist: -OH, -HaI, -CN, alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt.und wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können. R3, R4, R6, R7, p und L können dabei wie vorstehend definiert variiert sein.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6- Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiert, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1- C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, -NR3R4, oder -NR3COOR7 substituiertes C5-C6- Cycloalkyl, C5-C6-Heterocycloalkyl, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 oder R2 ein Wasserstoffatom.
Insbesondere bevorzugt sind die in den Beispielen genannten Verbindungen:
• 2.0 - 2.21
• 3.0 - 3.80 • 4.0 - 4.11
• 5.0 - 5.389
• 6.0 - 6.2
• 7.0 - 7.1
• 8.0 - 8.1
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I dar, in der
Allgemeine Formel IIa
Y ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) ist , R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1 -C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -
NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1- C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heteracycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-
C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy, C1 -C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die
Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können; wobei drei oder mehr Stickstoffatome im Ring nicht direkt aneinander gebunden sein dürfen; wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6-
Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI1 -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3- Cβ-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, - -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher
Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy,
Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-
C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und Rr gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substi- tuiertes C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy,
C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-HeteiOcycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel IIb sowie deren Verwendung zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel 1 dar, in der
Allgemeine Formel IIb
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist;
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6- Alkyl, CI-C-6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3H-, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2J-NR3R4, -NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)NR4oder -O-(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q anneliierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere
Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p O bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl,
C1-C6-Hydroxyalkoxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6- Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-
Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy oder mit
-NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb stellen vorteilhafte Zwischenstufen dar und können bei der Synthese der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz kommen.
Für die Verbindungen der Formeln IIa und IIb gelten die vorstehend für die Verbindungen der Formel I getroffenen Erläuterungen, einschließlich der bevorzugten Ausführungsformen der Reste, grundsätzlich analog. Besonders bevorzugt ist es, wenn Q ein optional ein oder mehrfach mit -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn X -Cl oder -Br ist.
Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Zwischenprodukte: 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, lmidazo[1 ,2-b]pyridaziη-6-yl-(3- pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine, 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 6- Chloro-3-(3-chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b3pyridazine, 6-Chloro-3-(1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine, 6-Chloro-3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazine.
Ganz besonders bevorzugt sin die in den Beispielen beschriebenen Zwischenprodukte 1.0 - 1.28. Syntheseschema:
I
Allgemeine Formel IIa
Die Erfindung betrifft demgemäß auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 zur Verbindung gemäß der allgemeinem Formel IIa umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt, B2) das Produkt aus Stufe B1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1,2- b]pyridazin III umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIb umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zu einem lmidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin IV umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIa umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Bevorzugt werden die genannten Reaktionen wie folgt ausgeführt:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyτazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2~b]pyridazin-6-yl)-(R1MR2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt, C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Syntheseroute A1 - A4 hergestellt.
Zum Schutz empfindlicher Seitengruppen können die genannten Syntheserouten auch unter Verwendung von Schutzgruppen hergestellt werden. Dem Fachmann sind derartige Schutzgruppentechniken bekannt, z.B. aus T.W. Greene, P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley and Sons, 1991.
Die Stufen A1 , B1 und C1 können beispielsweise durch Erhitzen mit beispielsweise Chloracetaldehyd, auf 60 bis 13O0C, insbesondere 100 bis 130 0C, in n-Butanol als Lösungsmittel und für eine Dauer von 1 Stunde bis 10 Tage, insbesondere 3 bis 6 Tage, ausgeführt werden.
Die Aminierung (Stufen A3, B4 bzw. C2) kann beispielsweise durch Erhitzen mit dem entsprechenden Amin auf 90 - 180 0C, insbesondere 90 0C, für eine Dauer von 1 Stunde bis 24 Stunden, insbesondere 1 Stunde bis 16 Stunden, ausgeführt werden. Das Erhitzen kann mittels konventionellem Erhitzen oder auch mittels Mikrowellenstrahlung durch ein geignetes Gerät erfolgen. Die Verwendung einer Hilfsbase wie beispielsweise K2CO3 oder Et,3N ist nicht immer erforderlich. Die Verwendung eines Lösungsmittels wie beispielsweise Acetonitril, EtOH, n-BuOH oder NMP ist nicht immer erforderlich. Zur Aminierung kann beispielsweise die sogennante Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion verwendet werden. Der Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion kann beispielsweise gemäß einer der Literaturstellen D. Zim, S.L. Buchwald, Org. Lett, 5:2413-2415 (2003) oder S. Urgaonkar, M. Nagarajan, J.G. Verkade, J. Org. Chem., 68:452-459 (2003) durchgeführt werden. Die Umsetzung zum 3-Bromo-Zwischenprodukt (Stufen A2, B2 bzw. C3) kann durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Chloroform und Zugabe des Λ/-Brom- Succinimid bei -5 bis 30 0C, insbesondere bei 0 bis 10 0C, erfolgen, woran sich eine Reaktion über 1 Stunde bis 2 Tage, insbesondere 5 bis 15 Stunden, bei 0 bis 30 0C, insbesondere bei 15 bis 25 0C anschließt. Dem Fachmann sind aber auch alternative Syntheserouten zur Darstellung der erfindungsgemäßen 3-Halogeno-Zwischenstufen bekannt.
Die Stufen A4, B3 bzw. C4 können beispielsweise durch Vorlage der Vorläuferverbindung in Dimethoxyethan und Zugabe einer Boronsäure in Gegenwart einer Palladium(0)-Quelle, beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(O), eines Liganden, beispielsweise Tri-o-tolylphosphin sowie einer Base, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat im Wege der Erhitzung unter Rückfluss für 5 bis 40 Stunden, insbesondere 10 bis 20 Stunden, durchgeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Isomeren, wie z. B. in die Enantiomeren, Diastereomeren oder E/Z Isomeren aufgetrennt werden, sofern die Isomeren nicht miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicherweise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Zu lediglich beispielhaften Synthesedetails wird ergänzend auf die Beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft des Weiteren auch erfindungsgemäße Zwischenprodukte, wie sie in den Ansprüchen definiert sind. Erfindungsgemäße Verbindungen sind als Kinase Inhibitoren, insbesondere der Tyrosin- und Serin/Threonin-Kinasen, geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem Inhibitoren der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
Ein Inhibitor einer Kinase kann daher einerseits zur Untersuchung der Funktionsmechanismen der Kinase, insbesondere der Erforschung einer Erkrankung, die auf einer Fehlfunktion der Kinase zurückgeht, eingesetzt werden. Aber auch eine auf die Fehlfunktion der Kinase zurückgehende Erkrankung kann mit dem Kinase Inhibitor behandelt oder verhindert werden.
Die Erfindung betrifft daher des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere zur Inhibierung einer zellulären Kinase, vorzugsweise Kinasen der Protein Kinase (PK) Familie und hier besonders zur Inhibition von Kinasen der PKC Sub-Familie, ganz besonders zur Inhibition der PKC theta Kinase, bzw. zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer solchen zellulären Kinase, einhergeht.
Darüber hinaus wurde gefunden, dass überaschenderweise die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Inhibitoren der Kinasen der ALK-Familie sind. Unter ALK ist "activin receptor-like kinase" oder "activin-like kinase" zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken dabei auf ALK1 , ALK2, ALK4 und ALK5, insbesondere auf ALK1 und ALK5. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher auch geeignet für die Behandlung oder die Prophylaxe von Erkrankungen, welche mit der Überexpression oder Mutation einer Kinase der ALK-Familie insbesondere ALK1 und ALK5, einhergeht.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Fibrosen, gestörte Wundheilung, diabetische Retinopathie, Nephropathie, altersbedingte Makuladegeneration, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus benigne Tumore, maligne Tumore, Leukämie, wie myeloblastische Leukämie, Lymphoma, Sarcoma, wie
Osteosarcoma oder Chondrosarcoma, Neuroblastoma, Wilm's Tumor, maligne Neoplasmen der Blase, Brust, Lunge, Pankreas, Prostata, Niere, Neoplasien epithelialen Ursprungs, wie Mammakarzinom oder deren Metastasen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden erfindungsgemäße Verbindungen zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung verwendet.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung lässt sich herstellen, indem eine physiologisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.
Als physiologisch wirksame Dosis kommt beispielsweise eine Menge von 1 bis 1000 mg, insbesondere von 50 bis 500 mg, je Gabeeinheit pro Tag für einen 75 kg schweren Menschen in Frage, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Salben Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, sowie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden. Als Hilfsstoffe sei Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind zur topischen Applikation (Salben, transdermale Systeme, Pflaster, Verbände), zur oralen Applikation (Tabletten, Dragees, Säfte, Pulver) oder zur parenteralen Anwendung (Suspension, Injektion).
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Inhibitor in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Inhibitordosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche ' 1 bis 8 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht. Im Folgenden wird die Erfindung an Hand von - lediglich beispielhafte Ausführungsformen darstellenden - Beispielen näher erläutert.
Herstellung der Ausgangsmaterialien:
6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.0 OP 3055)
5.0 g (38.6 mmol) 3-Amino-6-chlorpyridazin wurden zusammen mit 4.7 ml_ (40 mmol) Chloracetaldehyd (55%ig in Wasser) in 15 mL n-Butanol für die Dauer von 5 Tagen auf 1200C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und dreimal mit
Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens i. Vak. entfernt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 4.17 g (70%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.06 (d, 1H); 7.79 (d, 1 H); 7.92, (d, 1H); 7.96 (d, 1 H) ppm.
3-Bromo-6-chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.1 OP 3056)
478 mg (3.11 mmol) 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 10 mL Chloroform vorgelegt und unter Eiskühlung mit 664 mg (3.73 mmol) Λ/-Brom- Succuinimid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei dem abschließenden Entfernen des Solvens i. Vak. wurde das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert, der ohne weitergehende chromatographischen Reinigung in nachfolgende Reaktionen eingesetzt wurde.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.12 (d, 1 H); 7.79 (s, 1 H); 7.90, (d, 1 H) ppm.
6-Chloro-3-iodo-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.2)
14 g 6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.0) wurden in 364 mL Acetonitril suspendiert und 20,51 g N-Iodsuccinimid zugegeben. Der Ansatz wurde bei RT für 19 Stunden gerührt. Weitere 4,31 g N-lod-succinimid wurden zugegeben und der Ansatz 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde gekühlt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 17,67 g des gewünschten Produkts.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,40 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,19 (d, 1H) ppm. Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte:
lmidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (Beispiel 1.3)
100 mg (0.65 mmol) 6-Chloro-imidazo[1,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 9 ml_ Tetrahydrofuran und 3 ml_ Dimethylformamid vorgelegt. Nacheinander wurden 83 mg (0.65 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)-pyrrolidin, 60 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) (Dibenzylidenaceton)palladium(O), 41 mg (0.065 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'- Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 'binaphthyl und 125 mg (1.3 mmol, 2.0 eq) Natrium-fe/f- butylat zugegeben und dann für 4 h auf 80°C erhitzt.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 53 mg (39%) des gewünschten Produktes in Form eines amorphen, weißen Feststoffes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.77-1.89 (m, 6H); 2.54 (m, 4H); 2.66 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 6.18 (s. br, 1H); 6.31 (d, 1 H); 7.44 (d, 1H); 7.57, (d, 1H); 7.61 (d, 1H) ppm.
LC-MS (ACN/H2O 0.01% HCOOH; 33x4.6x1.5μ ODSII1 Gradient: 100% H2O -» 90% ACN in 4.5 min): t = 0.41 min; m/z = 246 [M+H]+ 38%; 123 [M+H]++ 100%; 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.4 )
500 mg (2.15 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in 25 ml_ Dimethoxyethan vorgelegt. Nacheinander wurden 290 mg (2.4 mmol, 1.1 eq.) Phenylboronsäure, 250 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.)
Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und 130 mg (0.43 mmol, 0.2 eq.) Tri-o- tolylphosphin sowie 2.2. ml_ gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung an Kieselgel wurden 239 mg (48%) des gewünschten Produktes isoliert.
1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 7.02 (d, 1 H); 7.35 (m, 1 H); 7.43 (m, 2H); 7.89 (d, 1 H); 7.95 - 8.0 (m, 3H) ppm.
MS (ES+): m/z = 230 (100%)([M+H]+; 232 (45%). 2-(3-Bromo-imidazo[1,2-b]pyridazin~6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.5)
400 mg (1 ,72 mmol) 3-Bromo-6-chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazine und 2,0 ml (33,4 mmol) Ethanolamin wurden 16 h bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 9:1 ) gereinigt. Man erhielt 282 mg des Produktes.
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ = 3,28 - 3,34 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,56 - 3,61 (m, 2H); 4,74 (t, 1H); 6,71 (d, 1 H); 7,13 (t, 1 H); 7,43 (s, 1 H); 7,64 (d, 1 H) ppm.
MS (El+): m/z = 256; 258 (M+H)+. [Mol. Gewicht = 257,09].
2-(3~lodo-imidazo[1, 2-b]pyridazin-6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.6)
562 mg (2,0 mmol) 6-Chlor-3-iod-imidazo[1 ,2-b]pyridazine und 2,35 ml (39,2 mmol) Ethanolamin wurden 16 h bei 900C gerührt. Nach dem Erkalten wurde der Ansatz eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 9:1 ) gereinigt. Man erhielt 224 mg des Produktes.
1H-NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ = 3,27 - 3,35 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,58 - 3,63 (m, 2H); 4,72 (t, 1 H); 6,67 (d, 1 H); 7,06 (t, 1 H); 7,42 (s, 1 H); 7,59 (d, 1H) ppm.
MS (ESI+): m/z = 305 (M+H)+. [Mol. Gewicht = 304,09]. In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 1 :
358 846
358 860
358 861
601 352 6
(Cl
263 (Cl
602 976 8
601 957 6
601 957 2
601 957 0
601 370 5
601 979 6
602 059
5
602 059
7
602 059 6
603 336 3 (Cl
6-Chloro-3-naphthalen-2-yl-imidazo[1,2-b]pyridazine (Beispiel 1.28)
1 ,03 g 6-chloro-3-naphthalen-2-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden aus 3,5 g (12,52 mmol) 6-Chloro-3-iodo-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.2) und 2,37 g (13,78 mmol) 2-Napthylboronsäure (CAS Nr. 32316-92-0) analog zu Beispiel 1.4 hergestellt.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,43 (d, 1H); 7,51 - 7,57 (m, 2H); 7,92 - 7,98 (m, 2H); 8,02 - 8,05 (m, 1 H); 8,13 - 8,16 (m, 1 H); 8,31 (d, 1H); 8,43 (s, 1 H); 8,69 (s, 1 H) ppm. Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte:
Methode A: (3-Phenyl-imidazo[1,2~b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)- amine (Beispiel 2.0)
100 mg (0.435 mmol) 6-Chloro-3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 6 ml_ Tetrahydrofuran und 2 ml_ Dimethylformamid gelöst. Nacheinander wurden 56 mg (0.435 mmol, 1.0 eq.) 1-(3-Aminopropyl)- Pyrrolidin, 40 mg (0.07 mmol, 0.16 eq.) Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (Pd2dba3), 27 mg (0.0435 mmol, 0.1 eq.) rac. 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1 ,1 '- binaphthyl (rac-BINAP) und 84 mg (0.87 mmol, 2 eq.) Natrium-terf-butylat (NaOfBu) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 4 Stunden auf 80 0C erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt und nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung wurden nach mehrfacher Reinigung an Kieselgel 9 mg (6%) des gewünschten Produktes in sauberer Form isoliert. 1H-NMR (CDCI3, über Molekularsieb gelagert): δ = 1.8 (m, 4H); 1.88 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 6.19 (s, br. 1H); 6.38 (d, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.79 (s, 1 H); 8.12 (d, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 322 (100%)([M+H]+.
In analoger Weise werden hergestellt: Tabelle 2:
Methode B: [3-(1-Methyl-1H~pyrazol-4-yl)-imidazo[1,2~b]pyridazin-6-yl]- pyridin-3-ylmethyl-amine (Beispiel 3.0)
35 mg (0.15 mmol) 6-Chloro-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yi)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine wurden unter Argon in einem Gemisch aus 0.67 ml_ Tetrahydrofuran und 0.33 mL Dimethylformamid vorgelegt. Anschließend wurden 0.5 mL einer 0.45 M Lösung von Pyridin-3-yl-methylamin (0.225 mmol) in Toluol zugegeben. Nach Zugabe von Lösungen von 1.72 mg Pd2dba3 (18.8 μmol) und 3.5 mg rac-BINAP (56.3 μmol) in 0.91 mL THF und 31.7 mg NaOfBu (0.3 mmol) in 0.91 mL THF wurde das Reaktionsgemisch für 12 h bei 8O0C geschüttelt.
Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 mL Wasser und 3 mL Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde per HPLC aufgereinigt. Es wurden 8.7 mg (19%) des gewünschten Produktes isoliert.
HPLC-MS (analytisch) des gereinigten Produktes
Detektion: UV = 254 nm; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μm (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min:
Retentionszeit des Produktes = 3.85 min; MS des Produktes: m/z = 301 ([M+H]+)
In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 3:
Beschreibung der HPLC-MS-Analysebedingungen der in Tabelle 3 aufgelisteten Beispiele:
HPLC-MS Methode A: Detektion: UV = 254 nm; Säule: Purospher STAR RP18e, 125x4mm, 5 μm (Merck KGaA, Darmstadt); Flussmittel: A: H2O/0.1% TFA, B: CH3CN/0.1% TFA, Gradient: 5 bis 95% B in 10 min; Flussrate: 1 ml/min:
HPLC-MS Methode B: Detektion: UV = 254 nm; Säule XBridge C18, RP18e, 150x4.8 mm, 5μm (Waters); Gradient 5-95% Acetonitril (0.1% NH4OH) in Wasser (0.1% NH4OH/NH4HCO3) (10 min.); Flußrate 1.0 mL/min.
Methode C: (4-[6-(2-Hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-phenol (Beispiel 4.0)
85 mg (0,33 mmol) 2-(3-Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridaziπ-6-ylamino)-ethanol (Beispiel 1.5), 69 mg (0,5 mmol) 4-Hydroxybenzolboronsäure und 76 mg (0;066 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden unter Argon mit 3,4 ml_ Dimethylglykol und 2 ml_ einer wässrigen NaOH-Lsg. (eine Stammlösung aus 190 mg NaOH in 10 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde 19 Stunden bei 90 0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit ges. NaCI-Lsg. verdünnt und gegen 2 x Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lsg. gewaschen, durch einen Silikonfilter (Fa. Whatman) filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 40 mg des gewünschten Produktes.
1H-NMR (400 MHz; de-DMSO): δ = 3.30 - 3.31 (m, 2H, vom Lösemittel verdeckt); 3,61 - 3,62 (m, 2H); 4,74 (m, 1 H); 6,66 (d, 1 H); 6,81 (d, 2H); 6,94 - 6,96 (m, 1 H); 7,64 - 7,67 (m, 2H); 7,93 (d, 2H); 9,57 (br s, 1 H) ppm.
MS (ESI+): m/z = 271 ([M+Hf). [Mol. Gewicht = 270,29]. In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 4
In analoger Weise werden hergestellt:
Tabelle 5:
- -
Beschreibung der HPLC-MS-Analysebedingungen der in Tabelle 5 aufgelisteten Beispiele:
Detektion: UV = 200 - 350 nm (Waters Acquity HPLC)/ MS 100-800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000); Säule: X Bridge (Waters), 2,1 x 50 mm, BEH 1 ,7 μm; Flussmittel: A: H2O/0.05% HCOOH, B: CH3CN/0.05% HCOOH.
Gradient: 10-90% B in 1,7 min, 90% B für 0,2 min, 98-2% B in 0,6 min; Flussrate: 1 ,3 ml / min.
[3-(2'Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]'piperidin-4-yl-amine (Beispiel 6.0)
Stufe A: 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ylamino]- piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (Beispiel 6.1)
292 mg 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-ylamino]-piperidine- 1 -carboxylic acid tert-butyl ester wurden aus 300 mg (1 , 15 mmol) 6-Chloro-3-(2- methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazine (Beispiel 1.14) und 230 mg (1 ,15 mmol) 4-Amino-piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester (CAS Nr. 87120-72-7) nach Methode A hergestellt.
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,32 - 1 ,38 (m, 11 H); 2,02 - 2,08 (m, 2H); 2,92 - 3,00 (m, 2H); 3,72 - 3,92 (m, 6H); 6,73 (d, 1 H); 7,17 - 7,19 (m, 1 H); 7,64 - 7,66 (m, 1 H); 7,76 - 7,79 (m, 2H); 8,11 - 8,16 (m, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 425 (M+H)+ [Mol. Gewicht = 424,51].
Stufe B: [3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-piperidin-4- yl-amine (Beispiel 6.0)
280 mg (0,66 mmol) 4-[3-(2-Methoxy-pyridin-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- ylamino]-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester wurden in 3 ml_ THF vorgelegt und mit 0,8 ml_ HCl in Dioxan (4M) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. HCl (konz) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden auf 70 0C erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt, mittels Et3N auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen Silikonfilter (Fa. Whatman) filtriert und eingeengt. Bei der abschließenden chromatographischen Auftrennung an Kieselgel wurden 92 mg des gewünschten Produktes isoliert.
1 H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1 ,30 - 1 ,43 (m, 2H); 2,03 - 2,08 (m, 2H); 2,59 - 2,67 (m, 2H); 2,99 - 3,06 (m, 2H); 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H); 6,77 (d, 1 H); 7,15 - 7,18 (m, 1 H); 7,66 - 7,69 (m, 1H); 7,80 (d, 1 H); 8,87 (s, 1 H); 8,15 - 8,19 (m, 2H) ppm.
MS (ES+): m/z = 325 (M+H)+ [Mol. Gewicht = 324,39].
Das nachfolgende Beispiel wurde analog hergestellt:
3-[6-(2-Hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]- benzenesulfonamide (Beispiel 7.0)
82 mg (0,21 mmol) N-tert-Butyl-3-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-imidazo[1,2-b]pyridazin- 3-yl]-benzenesulfonamid wurden unter Argon mit 1 ,7 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 Stunden bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 Lösung und gesättigter NaCI Lösung gewaschen, über einem Whatman Filter filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (DCM / EtOH 6:4) gereinigt. Man erhielt 47 mg des Produktes.
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3,36 - 3,40 (m, 2H); 3,61 - 3,65 (m, 2H); 4,77 (t, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,35 (s, 2H); 7,59 - 7,63 (m, 1H); 7.70 - 7.76 (m, 2H); 7,95 (S, 1 H); 8,25 (d, 1 H); 8,87 (m, 1 H) ppm.
Das nachfolgende Beispiel wurde analog hergestellt:
Die nachfolgenden Beispiele wurden aus 4-;(6-Chloro-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl)- phenol und dem entsprechenden Amin analog zu Beispiel 1.5 hergestellt:
Biologische Wirkungen
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Für den Fachmann ist es klar, dass es ein Reihe von Erkrankungen gibt in denen die Ursache der Erkrankung auf eine Fehlfunktion einer oder mehrerer Kinasen zurückgeht. Fehlfunktionen von Kinasen können durch eine Vielzahl von Mechanismen ausgelöst werden, z.B. eine Kinase kann überexprimiert werden, was zu einer fehlerhaften Zellaktivität führt, oder eine mutierte Kinase kann überexprimiert werden, was ebenfalls zu einer fehlerhaften Zellaktivität führt. Die fehlerhafte Zellaktivität kann beispielsweise eine fehlerhafte Zeilproliferation sein, besonders eine erhöhte Zeilproliferation (Zellhyperproliferation). Das Resultat derartiger Fehlfunktionen kann bespielsweise eine Erkankung sein, die durch Überexpression oder Mutation der Kinase charakterisiert ist.
Passende Assays zum Test der Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Modulationsfähigkeit der Kinaseaktivität sind bekannt. Ferner sind Assays bekannt, um die Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Modulation von Zeilproliferation zu untersuchen. Die folgenden biologischen Beispiele dienen daher lediglich zur beispielhaften Darstellung der erfindungsgemäßen Verwendungen der beanspruchten Verbindungen und sind daher in keiner Weise als limitierend zu verstehen.
Bedeutung von IL-2 in der T Zeilimmunantwort Im folgenden Testsystem wurde untersucht, in welchem Maße Prüfsubstanz die Antikörper-induzierte Interleukin 2 (IL-2) Sekretion beeinflussen. IL-2 stellt ein zentrales Zytokin dar, welches von aktivierten T Zellen gebildet und ausgeschüttet wird. Die IL-2 Synthese in den T Zellen wird von mehreren Kinasen reguliert. Eine inhibitorische Wirkung von Substanzen an Kinasen führt u.a. zu einer Hemmung der IL-2 Synthese und einer Hemmung der T Zeilimmunantwort. Die Zytokin- Bestimmungen wurden mittels ELISA-Kits durchgeführt.
Beschreibung des Testsystems
Periphäre Blut Mononukleäre Zellen (PBMC) wurden aus heparinisierten humanem Vollblut über Gradientenzentrifugation mit Histopaque 1077 (Sigma) bei Raumtemperatur isoliert, die Erythrozyten hypotonisch lysiert und nach zweimaligem Waschen in PBS in Zellkulturmedium (10 % fötales inaktiviertes Kälberserum in RPMI-1640 + Glutamax-I [Gibco]) aufgenommen.
Die 96 well Kulturplatten (Costar) wurden zuvor mit 100 μl Antikörper-Lösung in PBS 0.1 μg/ml in PBS [Gibco]) pro Well für 18 Stunden bei 4 0C inkubiert. Die verwendeten Antikörper waren anti-CD3 und anti-CD28 monoklonale Antikörper
(PharMingen). Nach dreimaligem Waschen mit PBS wurden die Platten mit 200 μl der Zellsuspension versehen (40000 Zellen/well). Zusätzlich wurden die
Prüfsubstanzen in Konzentrationen dazugegeben, so dass sie in den Konzentrationen von 1x10"6 - 1x10'12 M vorlagen. Die Kulturen wurden über 20 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Platten kurz geschüttelt, zentrifugiert und 250μl Überstand abgenommen, die Überstände wurden dann bei -200C eingefroren.
Die lnterleukin-2 Bestimmung erfolgte mit einem ELISA-Kit (Bioscience) und die Absorption des Farbumschlages wurde am SpectraMax 340 PC (Wellenlänge 450 nm) analysiert. Wirksame Substanzen bewirkten eine Herabsetzung der Absorption.
Tabelle 1 : Assay-Daten
ALK1 -Kinase Flashplate-Assay
Um die Wirksamkeit von Verbindungen zu überprüfen, wurde ein ALK1 -Kinase Flashplate-Assay etabliert und verwendet.
ALK1 phosphoryliert in Gegenwart von [γ-33P]ATP Serine/Threonin-Reste des biotinylierten Substrates α-Casein aus Rind. Der Nachweis des radioaktiv markierten Produktes erfolgt durch Bindung an Streptavidin-beschichtete Flashplates. Die Biotinreste des biotinylierten Caseins binden mit hoher Affinität an das Streptavidin. Durch die ALK1-Kinasereaktion entstandenes radioaktiv markiertes, biotinyliertes Casein verursacht ein Chemolumineszenzsignal, nachdem die Streptavidin-vermittelte Bindung an die Scintillator-enthaltenden Oberfläche der Flashplates stattgefunden hat. Dieses Signal beruht auf der Nähe der radioaktiven Markierung zum Scintillator in der Welloberfläche der Flashplates. Unphosphoryliertes Substrat verursacht kein Signal, da es keine radioaktiv markierten Phosphatgruppen enthält. Freies [γ-33P]ATP, welches ungebunden in der Lösung (Überstand) verbleibt wird aus den Wells der Flashplates gewaschen und trägt daher nicht signifikant zu einem Hintergrundsignal bei. Die gemessenen Signale sind daher ein Maß für die ALK1 -Kinaseaktivität. Die Messung erfolgt in einem Perkin-Elmer TopCount-Gerät oder einem Perkin-Elmer ViewLux- Instrument.
Material:
Enzym: Gereinigte humane rekombinante ALK1 -Kinase (GST fusioniert an die intrazelluläre Domäne von ALK1 [His142-Gln503]); selbst hergestellt; Aliquots werden bei -80°C gelagert; verdünnte Enzym-Arbeitslösung: 2.5 ng/μl ALK1 (in
Assaypuffer), wird frisch hergestellt und bis zur Verwendung auf Eis gelagert.
Substrat: biotinyliertes bovines α-Casein. Unbiotinyliertes Casein von Sigma wird mit Standardmethoden unter Verwendung eines Biotin-Λ/-Hydroxy-succinimid
(NHS)-Esters biotinyliert.
Substrat-Arbeitslösung: 0.83 μM ATP, 1.67 μM biotinyliertes α-Casein, 7.4 nCi
[γ-33P]ATP/μl in Assaypuffer
Assayplatten: 384-Well-Platten, small volume, weiss, Greiner (# 784075) Flashplates: Streptavidin-beschichtete Flashplates, Perkin Eimer (384-WeII #
SPM410A)
Assaypuffer: 50 mM Tris/HCI pH 8.0, 1 mM MnCI2, 1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x
Complete EDTA-frei
Stop-Lösung: 33.3 μM ATP, 33.3 mM EDTA, 0.07% Triton X-100 in PBS Sättigungslösung für Flashplates: 100 μM ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS Klebefolie für Platten: Greiner (# 676080)
Assaybeschreibung
Protokoll für einen 5 μl Assay (alle Schritte werden bei 200C durchgeführt; zum Pipettieren wird ein CyBi-Well-Pipettor und ein Multidrop Micro-Dispensor verwendet):
1. 50 nl or 250 nl Substanz in 100% DMSO
2. Zugabe von 3 μl Substrat-Arbeitslösung mit einem CyBi-WeII -Pipettor
3. Zugabe von 2 μl Enzym-Arbeitslösung mit einem Multidrop Micro-Dispensor Inkubation für 60 min bei Raumtemperatur (200C)
4. Zugabe von 15 μl Stop-Lösung mit einem CyBi-Well-Pipettor
5. Transfer von 18 μl Assaygemisch in Flashplates** mit einem CyBi-Well-Pipettor Incubation für mindestens 3 h bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4°C, um die Bindung an die Streptavidin-beschichteten Flashplates zu ermöglichen. 6. Dreimaliges Waschen der Flashplates mit je 50 μl PBS ohne Ca++ und Mg++
7. Verschließen der Platten mit Klebefolie
8. Messung im Topcount (60 sec/Well)
**Sättigung der Flashplates: Die Flashplates werden für mindestens 1 h mit 50 μl Sättigungslösung präinkubiert. 18 μl dieser Lösung werden verworfen, bevor 18 μl Assaygemisch in die Flashplates transferiert werden
Endkonzentrationen, berechnet für 5 μl Reaktionsvolumen: 5 ng ALK1 / Well; 1 μM biotinyliertes α-Casein; 0.5 μM ATP; 22 nCi/Well [γ-33P]ATP; 1 mM MnCI2; 1 mM DTT; 50 mM Tris-HCI, pH 8.0; 0.01 % NP40; 0.5x Complete EDTA-frei; 1 % oder 5% DMSO.
Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, Enzymreaktion in Gegenwart von 10 mM EDTA = 100 % Inhibition) und IC50-Werte werden mit einem 4-Parameter-Fit mit Hilfe einer in-Haus-Software berechnet. ALK4-Kinase Flashplate-Assay
Um die Wirksamkeit von Verbindungen zu überprüfen, wurde ein ALK4-Kinase Flashplate-Assay etabliert und verwendet.
ALK4 phosphoryliert in Gegenwart von [γ-33P]ATP Serine/Threonin-Reste des biotinylierten Substrates α-Casein aus Rind. Der Nachweis des radioaktiv markierten Produktes erfolgt durch Bindung an Streptavidin-beschichtete Flashplates. Die Biotinreste des biotinylierten Caseins binden mit hoher Affinität an das Streptavidin. Durch die ALK4-Kinasereaktion entstandenes radioaktiv markiertes, biotinyliertes Casein verursacht ein Chemolumineszenzsignal, nachdem die Streptavidin-vermittelte Bindung an die Scintillator-enthaltenden Oberfläche der Flashplates stattgefunden hat. Dieses Signal beruht auf der Nähe der radioaktiven Markierung zum Scintillator in der Welloberfläche der Flashplates. Unphosphoryliertes Substrat verursacht kein Signal, da es keine radioaktiv markierten Phosphatgruppen enthält. Freies [γ-33P]ATP, welches ungebunden in der Lösung (Überstand) verbleibt wird aus den Wells der Flashplates gewaschen und trägt daher nicht signifikant zu einem Hintergrundsignal bei. Die gemessenen Signale sind daher ein Maß für die ALK1-Kinaseaktivität. Die Messung erfolgt in einem Perkin-Elmer TopCount-Gerät oder einem Perkin-Elmer ViewLux- Instrument.
Material:
Enzym: kommerziell erhältliche, rekombinante humane ALK4-Kinase (Aminosäuren 150-505), am N-Terminus mit GST fusioniert, exprimiert durch rekombinante Baculoviren in Sf21 Insektenzellen (Upstate Biotechnology, Dundee, Schottland; Cat#14-614MG), Lot#28232U; Aliquots werden bei -800C gelagert; verdünnte Enzym-Arbeitslösung: 2.5 ng/μl ALK1 (in Assaypuffer), wird frisch hergestellt und bis zur Verwendung auf Eis gelagert. Substrat: biotinyliertes bovines α-Casein. Unbiotinyliertes Casein von Sigma wird mit Standardmethoden unter Verwendung eines Biotin-ΛA-Hydroxy-succinimid
(NHS)-Esters biotinyliert.
Substrat-Arbeitslösung: 0.83 μM ATP, 1.67 μM biotinyliertes oc-Casein, 7.4 nCi [γ- 33P]ATP/μl in Assaypuffer
Assayplatten: 384-Well-Platten, small volume, weiss, Greiner (# 784075)
Flashplates: Streptavidin-beschichtete Flashplates, Perkin Eimer (384-WeII #
SPM410A)
Assaypuffer: 50 mM Tris/HCI pH 8.0, 1 mM MnCI2, 1 mM DTT, 0.01% NP40, 0.5x Complete EDTA-frei
Stop-Lösung: 33.3 μM ATP, 33.3 mM EDTA, 0.07% Triton X-100 in PBS
Sättigungslösung für Flashplates: 100 μM ATP, 0.2% Triton X-100 in PBS
Klebefolie für Platten: Greiner (# 676080)
Assaybeschreibung
Protokoll für einen 5 μl Assay (alle Schritte werden bei 200C durchgeführt; zum Pipettieren wird ein CyBi-Well-Pipettor und ein Multidrop Micro-Dispensor verwendet):
1. 50 nl or 250 nl Substanz in 100% DMSO 2. Zugabe von 3 μl Substrat-Arbeitslösung mit einem CyBi-WeII -Pipettor
3. Zugabe von 2 μl Enzym-Arbeitslösung mit einem Multidrop Micro-Dispensor Inkubation für 45 min bei Raumtemperatur (200C)
4. Zugabe von 15 μl Stop-Lösung mit einem CyBi-Well-Pipettor
5. Transfer von 18 μl Assaygemisch in Flashplates** mit einem CyBi-Well-Pipettor Incubation für mindestens 3 h bei Raumtemperatur oder über Nacht bei 4°C, um die Bindung an die Streptavidin-beschichteten Flashplates zu ermöglichen.
6. Dreimaliges Waschen der Flashplates mit je 50 μl PBS ohne Ca++ und Mg++
7. Verschließen der Platten mit Klebefolie
8. Messung im Topcount (60 sec/Well) **Sättigung der Flashplates: Die Flashplates werden für mindestens 1 h mit 50 μl Sättigungslösung präinkubiert. 18 μl dieser Lösung werden verworfen, bevor 18 μl Assaygemisch in die Flashplates transferiert werden
Endkonzentrationen, berechnet für 5 μl Reäktionsvolumen: 1 ng ALK1 / Well; 1 μM biotinyliertes α-Casein; 0.5 μM ATP; 22 nCi/Well [γ-33P]ATP; 1 mM MnCI2; 1 mM DTT; 50 mM Tris-HCI, pH 8.0; 0.01% NP40; 0.5x Complete EDTA-frei; 1% oder 5% DMSO.
Die Daten werden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, Enzymreaktion in Gegenwart von 10 mM EDTA = 100 % Inhibition) und IC50-Werte werden mit einem 4-Parameter-Fit mit Hilfe einer in-Haus-Software berechnet.
ALK1 transactivation assay
Hierbei werden HepG2 Zellkulturen transient mit einem ALK1 Plasmid (Expressionsvektor für den humanen ALK1 Rezeptor) durch bekannte Techniken transfiziert. Gleichzeitig wird ein ID1 Reporter Plasmid, welches 1.3 kB (-1370 bis +86) des ID1 -Promoters stromaufwärts des Luziferase Gens cotransfiziert. ID1 ist ein bekanntes Zielgen von ALK1 und wird daher durch die Cotransfektion mit dem ALK1 Rezeptor transaktiviert. Die spezifische Transaktivierung wird quantifiziert durch ("relative light units", RLU) welche in Abhängigkeit von der Luziferase detektiert werden. Hierfür wurde ein kommerziell erhältliches Kit zur Detektion der Luziferase, enthaltend das Substrat Luciferin, benutzt.
Material:
HepG2 Zellen (Hepatozelluläres Karzinom), ATCC HB-8065 96well Culture Plates 96 white (Packard # 6005680) 96well plate polypropylene for Compound dilution in DMSO PBS-; PBS++, DMSO DMEM Harrf s F12 (Biochrom #F4815) with 10% FCS after dialysis, 1% PenStrep and 200 mM Glutamine OPTI MEM (Gibco #51985-026) Fugene (Roche #1814443 1 mL) steadyliteHTS (Perkin Elmer# 6016981)
Experimentelle Durchführung:
Tag 1: Aussähen der Zellen auf 96-well plates
HepG2 Zellen werden auf 96-well plates mit einer Dichte von 7000 Zellen/well in DMEM/HamsF12 +5%FCS (+ 1% P/S, +1 % GIn) ausgesäht.
Tag 2: Transfektion der Zellen
Pro well: 200 ng DNA: 100 ng ID1-Iuc (in pGL3basic, Promega)+ 5 ng ALKIwt (in pcDNA3.1 ) + 95 ng pcDNA3.1 (Leervektor, Invitogen) 0,4 μl Fugene 6 μl OptiMEM
Fugene und OptiMEM werden 5 min bei RT inkubiert. Diese Mischung wird mit der
DNA für 15 Minuten bei RT inkubiert.
Danach wird die Platte für 1 Stunde bei RT unter Schüttelbedingungen inkubiert.
Nach 4 Stunden bei 37°C wird der Überstand abgesaugt und die Wells mit Medium
(100 μl/well) versetzt, welches wenig Serum (0,2 %FCS) und Testsubstanz enthält. Die Platten werden für weitere 18 Stunen bei 37°C inkubiert. Taα 3: RLU Messung
100 μl Luciferase substrat (steadyliteHTS, Packard) wird pro Well zugefügt und die Platten nach 10 Minuten in einem Luminorneter (e.g. Viktor luminometer, Perkin Eimer) gemessen. Die Luciferase Aktivität wird quantifiziert durch "relative light units" (RLU).
Berechnung des IC50:
ALKIwt - DMSO Kontrolle (ohne ALK1) = 100 %
Substanz (+ALK1 wl) -DMSO Kontrolle (ohne ALK1 )= x % IC50 = 50 % Inhibition der ALK1 Transaktivierung
DU-145 Proliferationsassay
Zunächst wurden DU-145-Zellen in eine 96-Well-Mikrotiterplatte (CulturPlate-96, flat bottom durchsichtig) in einer Konzentration von 200 Zellen pro Well ausgesäht
(Volumen des Kulturmediums: 100 μl; negativ Kontrolle in Magermedium) und für
18 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschließend wurden 100 μl des
Kulturmediums abgenommen und 100 μl Substanzlösung (Verdünnung in
Kulturmedium) zugegeben. Die Zellen werden für 72 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Nach Ende der Substanzbehandlung wurde 5 μl eine Alamar Blue-
Markierungslösung (Biosource Kat # DAL 1100, Lot # 143152SA; gelöst im
Kulturmedium) zugegeben (um eine 1 :20 Verdünnung zu erzeugen) und die Zellen für weitere 3 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschießend wurde die
Proliferationrate mittels Messung am FLxδOO (Fluoreszenzmeßgerät der Fa. BIO- TEK) bei jeweils 528 nm und 590 nm ausgewertet.
Zelllinien und Zellkultur
Es wurden humane Zellkulturlinien verwendet: DU-145 (Prostata-Zelllinie ATCC Nr. HTB-81 ). AIIe Zelllinien wurden in 175 cm2 Kulturflaschen bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit vermehrt und bei 80%-iger Konfluenz entsprechend der jeweiligen Teilungsraten 1 :5 bis 1 :65 gesplittet. Hierzu wurden die Zellen zunächst mit 10 ml PBS gewaschen und mit 2 ml Trypsin (Gibco) benetzt. Überschüssiges Trypsin wurde entfernt und die Zellen für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Das vollständige Ablösen der behandelten Zellen wurde im Mikroskop überprüft. Anschließend wurden die Zellen in das Kulturmedium aufgenommen und im entsprechenden Volumenverhältnis in neue Zellkulturflaschen transferiert.
DU-145 Kulturmedium:
DMEM HAM's F-12 (Fa. Biochrom AG, Kat# F4815) + 1% P/S + 1 % Glutamin +
10% FCS (Fa. Biochrom AG1 Lot'0218G)
DU-145 Magermedium:
DMEM HAM's F-12 (Fa. Biochrom AG, Kat# F4815) + 1% P/S + 1% Glutamin Weitere Proliferationsassays
DNA-replizierende Zellen können mithilfe von Bromodeoxyuiridin (BrdU) markiert und als Maß für die Proliferation von eukaryotischen Zellen verwendet werden. Bei dieser Methode bauen Zellen, die sich in der Synthesephase (S-Phase) befinden, das Thymidinanalogon BrdU Anstelle von Thymidin in die wachsende DNA-Kette ein. Die replizierte DNA ist so mit dem modifizierten Nukleotid BrdU markiert und kann mithilfe eines fluorophormarkierten anti-BrdU-Antikörpers nachfolgend detektiert werden. Die Methode wurde verwendet, um den Effekt von Substanzen auf die Zeilproliferation zu untersuchen. Zunächst wurden HeLa-Zellen in eine 96-Well-Mikrotiterplatte in einer Konzentration von 7500 Zellen pro Well ausgesät (Volumen: 200 μl) und für 18 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschließend wurden 100 μl des Kulturmediums abgenommen und 100 μl Substanzlösung (Verdünnung in Kulturmedium) zugegeben. Die Zellen werden für 6 h, 18 h oder 48 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Nach Ende der Substanzbehandlung wurde die BrdU-Markierungslösung (gelöst im Kulturmedium) zugegeben (10 μM BrdU- Endkonzentration) und die Zellen für weitere 3 h unter Kulturbedingungen vermehrt. Anschießend wurde der BrdU-enthaltende Überstand entfernt und die Zellen mit PBS gewaschen. Danach wurden die Zellen mit 4%-iger Formalinlösung (in PBS gelöst, 0,1% Triton-X-100) für 18 h bei 4°C fixiert und dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Um das eingebaute BrdU für die Antikörpermarkierung zugänglich zu machen, wurde die DNA der Zellen mit Nuklease (GE/Amersham) verdaut. Die Detektion des BrdU erfolgte anschließend mithilfe eines monoklonalen anti-BrdU-Antikörpers (GE/Amersham). Hierzu wurden die fixierten Zellen mit einer Antikörper/Nuklease-Lösung (50 μl / Well) für 45 min bei 370C inkubiert und danach dreimal mit 200 μl PBS gewaschen. Die Fluoreszenzmarkierung erfolgte durch einen fluorophormarkierten Zweitantikörper der an den anti-BrdU-Antikörper bindet. Das Chromatin der Zellkerne wurde mit Hoechst 33342 angefärbt.
Jeweils 9 Bildausschnitte pro Well wurden in den verschiedenen Fluoreszenzkanälen mit einem automatisierten Mikroskop (Discovery- 1, Molecular Devices) aufgenommen und der BrdU-Einbau bzw. die Proliferationrate mittels einer „High-Content Analysis" (HCA)-Methode ausgewertet.
Zelllinien und Zellkultur
Es wurden humane Zellkulturlinien verwendet: HeLa (aus Zervixkarzinom), PC3 (aus Prostatakarzinom) und MCF-7 (aus Mamakarzinom). Zusätzlich wurden CHO Zellen (aus den Ovarien chinesischer Hamster) kultiviert. Alle Zelllinien wurden in 175 cm2 Kulturflaschen bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit vermehrt und bei 80%Mger Konfluenz entsprechend der jeweiligen Teilungsraten 1 :5 bis 1 :65 gesplittet. Hierzu wurden die Zellen zunächst mit 10 ml PBS gewaschen und mit 2 ml Trypsin (Gibco) benetzt. Überschüssiges Trypsin wurde entfernt und die Zellen für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Das vollständige Ablösen der behandelten Zellen wurde im Mikroskop überprüft. Anschließend wurden die Zellen in das zugehörige Kulturmedium aufgenommen und im entsprechenden Volumenverhältnis in neue Zellkulturflaschen transferiert.
HeLa Kulturmedium: Dulbecco's Medium (Gibco), 2 mM Glutamin (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA) PC3 Kulturmedium:
RPMI 1640 Medium (Gibco), 2 mM Glutamin (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco),
100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA)
MCF-7 Kulturmedium:
RPMI 1640 Medium (Gibco), 2 mM Glutamine (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 10% (v/v) fötales Kälberserum (PAA), 0.1 nM Östradiol (Sigma) und 0,2 U/ml Insulin (Sigma)
CHO Kulturmedium:
Ham's F12 Medium (PAA), 2 mM Glutamine (Gibco), 100 U/ml Penicillin (Gibco), 100 μg/ml Streptomycin (Gibco) und 3% (v/v) fötales Kälberserum (PAA)
Weiterer Stand der Technik
WeitererStand der Technik wird gebildet durch die folgenden Druckschriften sowie die in diesen Druckschriften zitierte Literatur:
Prioritäten der vorliegenden Anmeldung:
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt die Priorität der deutschen Patentanmeldung DE 102005 042 742.1 (Anmeldetag: 2.9.2005) in Anspruch, sie beansprucht ferner alle Vorteile der Hinterlegung der US Patentanmeldung 60/713,333 (Anmeldetag: 2.9.2005, provisional application).
Die unabhängigen Ansprüche der prioritätsbegründenden Anmeldung lauten:
1. Verbindung der Formel I
Formel
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3-
L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3- C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -
NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)- NR3R4, oder -O(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7- Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoffoder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder-(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 - C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes
C1-C6-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1 -C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7,
-CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, - OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das
C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,
2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy,
Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel- Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-
Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1 -C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3- C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder - (SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH1 C1-C6-Alkyl, C3-C6--
Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Q -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -
NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-
Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 4, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-
Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder - NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-, oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich:
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
(3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl- propyl)-amine
(S-CS-Chloro-phenyO-imidazoIl ^-blpyridazin-θ-ylHS-morpholin-^yl- propyl)-amine [3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl- methyl-amine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine CyclohexylmethyK3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
(2,4-Diflouro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
[3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl)-amine
1-[2-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2- one
(2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane- 1 ,4-diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1 ,3- diamine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine
[S-CS-Chloro-phenyO-imidazofi ^-blpyridazin-β-yll-pyridin-S-yl-methyl- amine
^-(S-Chloro-phenyO-imidazoCI ^-blpyridazin-e-ylHS-innidazol-i-yl- propyl)-amine
S-CS-Chloro-phenyO-imidazoti^-blpyridazin-θ-ylH^flouro-benzyO-amine
S^S-Chloro-phΘnyO-imidazofi^-^pyridazin-β-yO-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-diflouro-benzyl)- amine
1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-θthyl}-imidazolidin-
2-one
N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1*,N*1*-diethyl- pentane-1 ,4-diamine
N'-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N,N-diethyl- propane-1 ,3-diamine
[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridaziπ-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl]-amine
(4-Fluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-amine
Cyclohexylmethyl-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin- 6-yl]-amine
(2,4-difluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 , 2- b]pyridazin-6-yl]-amine
[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1 H- pyrazol-4-yl)-propyl]-amine 1 -{2-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyrϊdazin-6-yl-amino]- ethyl}-imidazolidin-2-one
(3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin- 4-yl-ethyl)-amine N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl]-pentane-1 ,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-propane-1 ,3-diamine
[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1 - yl-ethyl)-amine
Pyridin-3-yl-methyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2- b]pyridazin-6-yl)-amine
1 -[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)- ethyl]imidazolidin-2-one
(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)- amine
N*1 ,N*1 *-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- pentane-1 ,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-propane- 1 ,3-diamine (2-Pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)- amine 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Inhibierung einer zellulären Kinase, insbesondere einer Kinase aus der Gruppe der Protein Kinase C-Familie, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 10, einhergeht.
12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus „epidermaler Hyperproliferation, wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis,
Multiple Sklerose, ALS, Diabetes, Asthma" ist. 13. Verwendung nach Anspruch 9 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.
15. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase einhergeht, insbesondere einer Erkrankung nach Anspruch 12, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
16. Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
Allgemeine Formel IIa
wobei
Y ersetzt ist durch -H oder -HaI,
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN1 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R1 und R2 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1 -C6- Alkoxyalkyl, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7,
-CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein
Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -
OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-
Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze. 17. Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
Allgemeine Formel IIb
Q Aryl oder Heteroaryl ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ü) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4 oder -(CO)-NR3- L substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-
C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, - NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-
NR3R4, oder -O(CH2)P-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können,
A und B ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalky oder C5-C7- Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoffoder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist, L optional einfach oder mehrfach mit C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 -
C6-Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder
-(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann;
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend bzw. alternativ zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, - OH, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl oder mit -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der Formel I
Formel I
wobei
Q Aryl oder Heteroaryl - unter Ausnahme von Pyrimidin - ist;
A und B gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus i) H, HaI, -OH, -NR3R4, -CN, oder -NO2, ii) optional einfach oder mehrfach mit HaI, -OH, C3-C6-Heterocycloalkyl, -NR3R4, -SO2NR3R4 , -SO2R3 oder -(CO)-NR3-L substituiertes C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-,
Sauerstoff- und/ oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/ oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und iii) -NR3(CO)-L, -NR3(CO)-NR3-L, -(CO)-R6, -O-(CH2)P-R6, -(CO)-(NR3)-L, -NR3(CS)-NR3R4, -NR3(SO2)-L, -(SO2)-NR3R4,
-NR3(CO)NR3R4, -(CO)NR3R4, -CO2R7, -NR3(SO2)R4oder -O-(CH2)p-Aryl sind, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, A und B ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen mit Q annelierten C5-C7-Cycloalkyl oder C5-C7-Heterocycloalkylring bilden, wobei letzterer zumindest ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff-Atom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Sauerstoff- Stickstoff- oder Schwefelatome und/oder eine oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann,
p 0 bis 4 ist,
L optional einfach oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkoxy, C1 -C6-Alkoxy, C1 -C6-Haloalkoxy, C1 -C6-
Alkoxyalkoxy, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder mit -NR3R4, substituiertes C1- C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6- Heterocycloalkyl ist, wobei das C3-C6 Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder ein oder mehrere
Doppelbindungen enthalten kann;
R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1 -C6-Alkyl, C1-C6-
Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, - NR3CONR3R4, -NR3SO2NR4, -SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes
C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder mit ~(CH2)r-R8 Rest, wobei r eine Zahl 0-3 ist und R8 für einen Rest
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl, -NO2, -NH2, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, -SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-
C6-Alkoxyalkyl, , C1-C6-Haloalkoxyalkyl , C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H, und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1 -C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-
Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R3 und R4 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere
-(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R3 und R4 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1- C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1- C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy oder mit
-NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)- R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
R6 und R7 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6-Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können
sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze,
2. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6
Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, - (CO)-R6, -NR3R4, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2- Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-
Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C1-C6- Alkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxyalkyl, C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1 -C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 , wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C2- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C2-Haloalkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, - NR3R4, -NR3(CO)-L, -NR3COOR7, -COOR7, -NR3SO2R4,-SO2NR3R4 , -CONR3R4 oder -SO2R3 substituiertes C1 -C6-Alkyl, C1 -C6-Haloalkyl, C1 -C6-
Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy-, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Heterocycloalkyl, oder
mit -(CH2)R8 Rest, wobei R8 für einen Rest
steht
wobei in R1 oder R2 gegebenenfalls enthaltene Aryl-, Heteroaryl-, C3-C6- Cycloalkyl oder C3-C6-Heterocycloalkylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -HaI, -CN, - OH, -C1-C6-Alkyl, -C1-C2-Haloalkyl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C2-Haloalkoxy, -C1-C6-Hydroxyalkyl, -C3-C6-Cycloalkyl,
-NO2, -NH2, -C1-C6-Haloalkyl, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, NR3SO2R4, -COR6, CO2R7, -SO2NR3R4, -SR3, SOR3, --SO2R3, -OR3, -O(CH2)PR6, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können;
wobei in R1 oder R2 nicht zwei oder mehr Aryl- oder Heteroarylgruppen
Substituenden des selben Kohlenstoffatoms sein dürfen;
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus j) -H und jj) optional ein- . oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryloxy, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3R4, -
NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1- C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl, CS-CΘ-Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das C3-C6- Heterocycloalkyl im Ring optional ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -SO2-
Gruppen und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei die in jj) definierte Gruppe Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, sofern es sich nicht um Alkyl handelt, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können, und wobei R1 und R2 ergänzend zu der vorstehenden Definition gemeinsam einen C3-C6-
Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder - (SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, wobei der durch R1 und R2 gebildete Ring optional einfach oder mehrfach mit -CN, -HaI, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, , C1- C6-Haloalkoxyalkyl , C1-C6-Haloalkoxy, -NR3R4, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 und/oder mit optional ein- oder mehrfach mit -HaI, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy oder -(CO)-R6 substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann, wobei die Substituenten bei mehrfacher Substitution gleich oder verschieden sein können.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, wobei Q ein optional ein oder mehrfach mit -OH, -HaI, -CN, Alkyl, -OR6, oder -NR3R4 substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiophenyl, Furyl, Imidazolyl, oder Pyrazolyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, mit NR3R4 substituiertes C1-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6- Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl,
Aryloxy, Heteroaryl, -S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4 optional, gleich oder verschieden, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sein können, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder -(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3 Alkyl ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -H und C1-C3-Alkyl, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mit NR3R4 substituiertes C3-C4 Alkyl, optional zusätzlich ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, -CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1 -C6-Hydroxyalkyl, C3-C6-
Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, - S-C1-C6-Alkyl, -(CO)-R6, -NR3(CO)-L, oder -NR3COOR7 substituiert, wobei R3 und R4, gleich oder verschieden, optional ein- oder mehrfach mit -HaI, -OH, - CN, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, C1-C6- Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6 Heterocycloalkyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl,
Aryloxy, Heteroaryl, -NR6R7, -CONR6R7, -(CO)-R6 oder -COOR7 substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl sind, wobei R3 und R4 gemeinsam einen C3-C6- Heterocycloalkylring bilden können, der zumindest ein Stickstoffatom im Ring enthält und optional zusätzlich im Ring ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome und/oder ein oder mehrere -(CO)- oder
-(SO2)- Gruppen und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und wobei R6 und R7, gleich oder verschieden, -H, -OH, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Haloalkoxy, oder C1-C3-Alkyl ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei wobei R1 oder R2 gleich -H ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich:
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-Morpholin-4-yl-propyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-amine (3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(3-morpholin-4-yl-propyl)- amine
[3-(1-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl- amine
(3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pyridin-3-yl-methyl-amine (3-lmidazol-1 -yl-propyl)-(3-phenyl~imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine Cyclohexylmethyl-^-phenyl-imidazoCI ^-blpyridazin-ö-yO-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
[3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-phenyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)- amine
1-[2-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]-imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl))-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-pentane-1 ,4- diamine N,N-Diethyl-N'-(3-phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-propane-1 ,3-diamine (3-Phenyl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pyridin-3-yl-methyl-amine [3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(4-fluoro-benzyl)-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-cyclohexylmethyl-amine 3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2,4-difluoro-benzyl)-amine 1-{2-[3-(3-phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}-imidazolidin-2-one N*4*-[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-N*1 *,N*1 *-diethyl- pentane-1 ,4-diamine
N'-tS-CS-Chloro-phenyO-imidazofi ^-blpyridazin-θ-ylj-N.N-diethyl-propane-I .S- diamine
[3-(3-Chloro-phenyl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amine (3-lmidazol-1-yl-propyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl]-amine
(4-Fluoro-benzyl)-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
Cyclohexylmethyl-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
(2,4-difluoro-benzyl)-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- amine
[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-[5-methyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-propyl]-amine 1 -{2-[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino]-ethyl}- imidazolidin-2-one
(3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(2-morpholin-4-yl- ethyl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- pentane-1,4-diamine
N,N-Diethyl-N'-[3-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]- propane-1 ,3-diamine
[3-(1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethyl)-amine Pyridin-S-yl-methyKS-thiophen-S-yl-imidazoti ^-^pyridazin-θ-yO-amine (4-Fluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine CyclohexylmΘthyl-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine (2,4-Difluoro-benzyl)-(3-thiophen-3-y!-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine [3-(5-Methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-propyl]-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6- yl)-amine
1-[2-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl-amino)-ethyl]imidazolidin-2-one (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-(3-thioph8n-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
N*1 ,N*1*-Diethyl-N*4-[3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-pentane-1 A- diamine
N,N-Diethyl-N'-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl]-propane-1 ,3- diamine
(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(3-thiophen-3-yl-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-amine
10. Verbindung nach Anspruch 1 , nämlich Verbindung nach einem der Beispiele:
• 2.0 - 2.21 ,
• 3.0 - 3.80,
• 4.0 - 4.11,
• 5.0 - 5.389,
• 6.0 - 6.2, • 7.0 - 7.1 oder
• 8.0 - 8.1.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit den folgenden Verfahrensstufen:
A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt, A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zur Verbindung gemäß der allgemeinem Formel IIa umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1) 3-Amino-6-halogen-pyτazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird zu einem 3-Halogeno-6-halogeno-imidazo[1 ,2- b]pyridazin III umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIb umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird zu 6-Halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin Il umgesetzt,
C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin IV umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel IIa umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , mit den folgenden Verfahrensstufen: A1) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A2) das Produkt aus Stufe A1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
A3) das Produkt aus Stufe A2 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung
NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem (3- Bromo-imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
A4) das Produkt aus Stufe A3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt,
oder
B1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B2) das Produkt aus Stufe B1 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem 3-Bromo-6- halogeno-imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt,
B3) das Produkt aus Stufe B2 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel Il umgesetzt,
B4) das Produkt aus Stufe B3 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
oder
C1 ) 3-Amino-6-halogen-pyrazin wird mit Chloractetaldehyd zu 6-Halogeno- imidazo[1 ,2-b]pyridazin umgesetzt, C2) das Produkt aus Stufe C1 wird durch Umsetzung mit einer Verbindung NHR1R2 in einer Buchwald-Hartwig-Kreuzkupplungsreaktion zu einem lmidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C3) das Produkt aus Stufe C2 wird mit Λ/-Brom-Succinimid zu einem (3-Bromo- imidazo[1 ,2-b]pyridazin-6-yl)-(R1)-(R2)-amin umgesetzt,
C4) das Produkt aus Stufe C3 wird beispielsweise mit einer Boronsäure, die optional mit den Resten A und B substituiert ist, zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I umgesetzt.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung einer zellulären Kinase.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Inhibierung einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 14, wobei die Kinase der Gruppe der Protein Kinase C-Familie angehört, wie beispielsweise PKC theta, delta, iota, alpha und zeta.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Inhibierung einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 15, wobei die Kinase aus der Klasse der ALK-Familie, bevorzugt ALK1 , ALK2, ALK4 oder ALK5 ist.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression oder Mutation einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 14, insbesondere einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 15 oder einer zellulären Kinase gemäß Anspruch 16, einhergeht.
18. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus benigne Tumore, maligne Tumore, Leukämie, wie myeloblastische Leukämie, Lymphoma, Sarcoma, wie Osteosarcoma oder Chondrosarcoma, Neuroblastoma, Wilm's Tumor, maligne Neoplasmen der Blase, Brust, Lunge, Pankreas, Prostata, Niere, Neoplasien epithelialen Ursprungs, wie Mammakarzinom oder deren Metastasen ist.
19. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung eine Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus epidermaler Hyperproliferation wie Psoriasis, Alzheimer, autoinflammatorische Erkrankungen, Fibrosen, gestörte Wundheilung, diabetische Retinopathie, Nephropathie, altersbedingte Makuladegeneration, Morbus Crohn, überschießende Immunreaktion, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Multiple Sklerose, ALS, Diabetes,
Asthma sein kann.
20. Verwendung nach Anspruch 13 zur Modulation, insbesondere Reduktion, einer Immunreaktion, beispielsweise nach erfolgter Transplantation zur Vermeidung einer Organabstoßung.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit zumindest einem galenischen Hilfsstoff gemischt und zu einer Darreichungsform hergerichtet wird.
22. Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung, welche mit der Überexpression einer zellulären Kinase einhergeht, wobei eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 einer Person verabreicht wird, welche an der Erkrankung erkrankt ist oder zu erkranken droht.
23. Zwischenprodukt gemäß der Formel IIa
allgemeine Formel IIa
wobei
Y für ein Halogenatom steht, und
R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
24. Zwischenprodukt gemäß der allgemeinen Formel IIb
allgemeine Formel IIb
Q, A und B die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und
X Chlor, Brom, 0-SO2-CF3 oder 0-SO2-C4F9 ist.
EP06775928A 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel Withdrawn EP2176266A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005042742A DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2005-09-02 Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/DE2006/001564 WO2007025540A2 (de) 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2176266A2 true EP2176266A2 (de) 2010-04-21

Family

ID=37709434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06775928A Withdrawn EP2176266A2 (de) 2005-09-02 2006-09-01 Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2176266A2 (de)
JP (1) JP5680824B2 (de)
CA (1) CA2620534C (de)
DE (1) DE102005042742A1 (de)
WO (1) WO2007025540A2 (de)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7884109B2 (en) 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
AR062207A1 (es) 2006-08-04 2008-10-22 Takeda Pharmaceutical Derivados de imidazopiridazina inhibidores de quinasas utiles para prevenir y/o tratar el cancer.
CN101594909A (zh) * 2006-09-07 2009-12-02 比奥根艾迪克Ma公司 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AU2007315234A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
KR101546493B1 (ko) * 2006-11-06 2015-08-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 단백질 키나제 억제제로서의 이의 용도
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
EP2152708A1 (de) 2007-05-23 2010-02-17 Pharmacopeia, LLC Purinone und 1h-imidazopyridinone als pkc-theta-inhibitoren
FR2918986B1 (fr) * 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
US20110046127A1 (en) * 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
WO2009140128A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
EP2350075B1 (de) 2008-09-22 2014-03-05 Array Biopharma, Inc. Substituierte imidazo[1,2b]pyridazinverbindungen als trk-kinase-inhibitoren
HUE057625T2 (hu) 2008-10-22 2022-05-28 Array Biopharma Inc TRK kináz inhibitor szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin vegyületek
FR2939134A1 (fr) 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2940284B1 (fr) * 2008-12-19 2011-02-18 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2940285A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102008062826A1 (de) * 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2210891A1 (de) * 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics Neue Adenosin-Rezeptorliganden und Verwendungen davon
EP2408773A2 (de) * 2009-03-20 2012-01-25 Amgen, Inc Inhibitoren von pi3-kinase
EP2430013B1 (de) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteraryl verbindungen als pikk hemmer
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB201002911D0 (en) * 2010-02-19 2010-04-07 Medical Res Council Compound
WO2011146336A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
GB201104669D0 (en) * 2011-03-18 2011-05-04 Medical Res Council Technology Compound
EP2710004A1 (de) 2011-05-17 2014-03-26 Bayer Intellectual Property GmbH Aminosubstituierte imidazopyridazine als mknk1-kinaseinhibitoren
KR101939682B1 (ko) 2011-05-27 2019-01-17 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Ｎ-｛3,4-디플루오로-2-〔(2-플루오로-4-요오도페닐)아미노〕-6-메톡시페닐｝-1-[2,3-디하이드록시프로필]사이클로프로판설폰아미드의 키랄 합성
JP6073868B2 (ja) * 2011-06-01 2017-02-01 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アミノイミダゾピリダジン
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
AP3529A (en) * 2011-07-01 2016-01-11 Bayer Ip Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as alk1 inhibitors
EP2731439A4 (de) 2011-07-12 2014-12-03 Merck Sharp & Dohme Trka-kinase-hemmer, zusammensetzungen daraus und verfahren dafür
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
CA2849345A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
MX347765B (es) * 2011-09-30 2017-05-12 Oncodesign Sa Inhibidores macrociclicos de la quinasa flt3.
CA2850350A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US20140249147A1 (en) * 2011-10-20 2014-09-04 GlaxoSmithKline, LLC Substituted Bicyclic Aza-Heterocycles and Analogues as Sirtuin Modulators
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
CN104487440B (zh) 2012-03-29 2016-11-23 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
ES2660981T3 (es) 2012-04-04 2018-03-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazopiridazinas sustituidas con amino
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
EP2920176B1 (de) * 2012-11-19 2017-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopyridazine als mknk1 kinase hemmstoffe
TWI600654B (zh) 2012-11-19 2017-10-01 艾姆公司 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
EP2951181A1 (de) * 2013-01-30 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazine als mknk-1-kinaseinhibitoren
CN105143227A (zh) 2013-02-20 2015-12-09 拜耳医药股份公司 作为mknk1抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物
JP2016510764A (ja) 2013-03-07 2016-04-11 カリフィア バイオ，インク．Ｃａｌｉｆｉａ Ｂｉｏ， Ｉｎｃ． 混合系キナーゼ阻害剤および治療法
US9518026B2 (en) 2013-05-20 2016-12-13 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of CDPK1 from T. gondii and C. parvum
WO2015039334A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015104254A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
TWI746426B (zh) 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
RU2744852C2 (ru) 2015-10-26 2021-03-16 Локсо Онколоджи, Инк. Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
JP7443057B2 (ja) 2016-05-18 2024-03-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
EP3661935B1 (de) 2017-08-11 2022-10-12 Teligene Ltd Als kinasehemmer nützliche substituierte pyrazolopyrimidine
JP7278273B2 (ja) * 2017-10-18 2023-05-19 ブループリント メディシンズ コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
CN110734437B (zh) * 2018-07-19 2022-04-08 南京烁慧医药科技有限公司 吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CN111718349B (zh) * 2019-03-19 2021-11-02 华中师范大学 含氟吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
AU2020242735B2 (en) * 2019-03-19 2022-12-01 Central China Normal University Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor
CN111718350B (zh) * 2019-03-19 2021-04-13 华中师范大学 吡唑取代的吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
JP7420403B2 (ja) * 2019-05-08 2024-01-23 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤として使用される化合物およびその応用
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066177A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3542661A1 (de) * 1985-12-03 1987-06-04 Bayer Ag Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0979231B1 (de) * 1997-04-25 2004-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung
SE9800835D0 (sv) * 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
KR20020063854A (ko) * 1999-09-17 2002-08-05 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 키나제 억제제
US7105550B2 (en) * 2000-03-01 2006-09-12 Christopher Love 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05006478A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Vertex Pharma Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005066177A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Annex 1 *
Annex 2 (Part 1) *
Annex 2 (Part 2) *
Appendix A *
Certified copy of the priority document PCT/JP2006/315346 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2620534C (en) 2014-05-27
CA2620534A1 (en) 2007-03-08
JP2009506993A (ja) 2009-02-19
JP5680824B2 (ja) 2015-03-04
WO2007025540A2 (de) 2007-03-08
WO2007025540A3 (de) 2007-05-18
DE102005042742A1 (de) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2176266A2 (de) Substituierte imidazo[1,2b]pyridazine als kinase-inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
EP1751118B1 (de) Pyrimidine als plk inhibitoren
DE60225563T2 (de) 4-amino-6-phenyl-pyrroloä2,3-düpyrimidin derivate
DE60316542T2 (de) 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
EP1989198B1 (de) 2, 4-diaminopyrimidinderivate zur behandlung und/oder prävention von krebs, infektionen, entzündungs- und autoimmunerkrankungen
DE69938005T2 (de) Cyanophenyl-derivate
EP2090571B1 (de) Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602004006169T2 (de) Substituierte 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-äcycloalkylaminü-pyrimidoä1,2aüpyrimidin-6-onderivate
DE60302221T2 (de) Heteroaryl substituierte 2-pyridinyl und 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-onderivate
WO2006131552A1 (de) Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren
JP2019523233A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
CA2742322A1 (en) Azepino[4,5-b]indoles and methods of use
WO2008003770A1 (de) Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
JP4572195B2 (ja) ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
JP4572194B2 (ja) 置換された８−パーフルオロアルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
EP1902037A1 (de) 2,4-diamino-pyrimidine als aurora inhibitoren
JP2011528025A6 (ja) 新規化学化合物
JP2011528025A (ja) 新規化学化合物
DE60209721T2 (de) Oxazolo- und furopyrimidine und deren verwendung als medikamente gegen tumore
EP1833830B1 (de) Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
TW201014860A (en) New chemical compounds
EP3019493A1 (de) Modifizierte bet-proteininhibitorische dihydrochinoxalinone und dihydropyridopyrazinone
WO1997032882A1 (de) PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
DE60132531T2 (de) Pyridotriazine und Pyridopyridazine
EP1140096A1 (de) Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20080222

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20111222

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

TPAC Observations filed by third parties

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNTIPA

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20160115