EP1140096A1 - Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie - Google Patents

Verwendung von pyrimidinderivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie

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EP1140096A1
EP1140096A1 EP99967980A EP99967980A EP1140096A1 EP 1140096 A1 EP1140096 A1 EP 1140096A1 EP 99967980 A EP99967980 A EP 99967980A EP 99967980 A EP99967980 A EP 99967980A EP 1140096 A1 EP1140096 A1 EP 1140096A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ethyl
thieno
pyrimidin
piperazin
hexahydro
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99967980A
Other languages
English (en)
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Inventor
Gerd Steiner
Kurt Schellhaas
Wilfried Lubisch
Uta Holzenkamp
Dorothea Starck
Monika Knopp
Laszlo Szabo
Franz Emling
Francisco Javier Garcia-Ladona
Hans-Peter Hofmann
Liliane Unger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1140096A1 publication Critical patent/EP1140096A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the use of pyrimidine derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemia
  • R 1 is a hydrogen atom, a Ci-C-alkyl group, an acetyl or benzoyl group, a phenylalkyl C __- C_ radical, the aromatic optionally by halogen, Ci-C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -C 4th Alkoxy, amino, cyano or mitro groups is substituted, a naphthylalkyl C ⁇ C radical, a phenylalkanone C -C 3 radical or a phenylcarbamoylalkyl C 2 radical, where the phenyl group can be substituted by halogen,
  • R 2 is optionally mono, di- or tri-substituted by halogen atoms, -CC alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C ⁇ -C alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups
  • C represents hydrogen, methyl or hydroxy
  • X represents a nitrogen atom
  • Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • n represents the number 2, 3 or 4.
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _ 3 alkyl-carboxylic acid ester group
  • R 4 represents C ⁇ - 3 alkyl
  • C represents hydrogen, methyl or hydroxy, with a primary amine of the formula III
  • R 2 and B has the meaning given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic compound
  • Solvents in particular a lower alcohol, for example methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, in particular tetrahydrofuran or dioxane, or without a solvent.
  • the reaction is usually carried out at from 20 to 190 ° C., in particular from 60 to 90 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours.
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ - 3 alkyl-carboxylic acid ester group
  • R 4 represents C ⁇ - 3 alkyl
  • C represents hydrogen, methyl or hydroxy, with a primary amine of the formula IV
  • halogenating agent e.g.
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • the free 3-substituted pyrido [4 ', 3': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives of the formula I can in the usual way in the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the aqueous phase was extracted again with methylene chloride and the combined organic phases were concentrated after drying.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase acetone). 2.3 g (72%) of product were isolated, which was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride with a melting point of 233-235 ° C. using HCl / ethyl acetate solution.
  • the aqueous phase was extracted again with methylene chloride and the combined organic phases were concentrated after drying.
  • the crude product was purified by column chromatography (silica gel, mobile phase acetone). 1.0 g (25%) of the product was isolated, which was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride having a melting point of 190-192 ° C. (decomp.) Using HCl / ethyl acetate solution.
  • disorders and dysthymia This also includes anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorders and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory.
  • Q shrinkage and psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an acetyl group, a phenylalkyl C 1 -C 4 radical, the aromatic optionally being replaced by halogen, C 1 -C 4 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, Amino, cyano or nitro groups are substituted or a carboxylic acid -C 3 -C 3 alkyl ester radical,
  • R 2 is optionally mono- or disubstituted by halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups
  • Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group optionally with a benzene nucleus, optionally by halogen atoms, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, amino, Cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1-2 oxygen atoms,
  • A represents NH or an oxygen atom
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _-alkyl-carboxylic acid ester grouping and R 4 C ⁇ _ 3 alkyl, with a primary amine of formula III
  • R 2 has the meaning given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, especially a lower alcohol, e.g. Methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • a lower alcohol e.g. Methanol or ethanol
  • a cyclic saturated ether especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reaction is usually carried out at from 20 to 110 ° C., in particular from 60 to 90 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours.
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _ 3 -alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 means C ⁇ _ 3 -alkyl, with a primary amino alcohol of the formula IV
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • [3 ', 4': 4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives of the formula I can in the usual way in the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the following examples serve to illustrate the invention:
  • the cells were grown in RPMI 1640 medium (Life Technologies), which additionally contained 10% fetal calf serum (FCS), 2 mmol / 1 L-glutamine and 400 mg / 1 Geneticin G 418. The cells were kept until a closed, single-layer
  • 35-day cell layer (“monolayer") in a so-called “tub stack” in an air / 5% CO 2 incubator incubated at 37 ° C.
  • the cells were then detached from the culture vessels using a buffer of the following composition: (data per liter) trypsin 10 mg; EDTA 4 mg; EGTA 200 mg; KC1 200 mg; KH 2 P0 4
  • the compounds according to the invention have a high affinity (K; 30 30 nM) for human 5-HT, 5-HT 3 and 5-HT ID receptor types which are expressed in cloned cell lines.
  • radioligand solution [ 3 H] 5-carboxamidotryptamine (5-CT) for h5HTlB and h5HTlD receptors or [ 3 H] 8-hydroxy-di-propylaminotetralin (8-OH-DPAT) for h5HTlA receptors.
  • the final concentrations the radioligands were set to 3 nmol / 1 and 0.3 nmol / 1, respectively.
  • the assay mixture was incubated at 25 ° C. for 30 minutes and then filtered through fiberglass filters (Whatman GF / B) using a cell harvester (Skatron) and the filters were washed with 5 to 9 ml of cold buffer.
  • the filters were combined in scintillation vials with 5 ml Ultima GoldxR liquid scintillator (Packard), shaken for 1 hour and then the radioactivity was determined in a beta counter (Wallac).
  • the measurement data were determined by means of an iterative non-linear regression analysis using the "Statistical Analysis System (SAS), that described by Munson and Rodbard (Anal. Biochem: 107, 220 (1980))
  • Disorders and dysthymia This includes anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory loss as well as psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or a -CC alkyl group
  • R 3 is an optionally mono- or disubstituted phenyl by halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups -, pyridyl, pyrimidinyl or
  • Pyrazinyl group optionally with a benzene nucleus, which may optionally be mono- or disubstituted by halogen atoms, -CC alkyl, hydroxy, trif luormethyl, -C-alkoxy, amino, cyano or nitro groups and if necessary 1
  • A represents NH or an oxygen atom
  • Z represents a nitrogen atom, carbon tom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _-alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 C ⁇ _ 3 alkyl, with a primary amine of formula III
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, especially a lower alcohol, e.g. Methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • a lower alcohol e.g. Methanol or ethanol
  • a cyclic saturated ether especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reaction is usually carried out at from 30 ° to 110 ° C., in particular from 60 to 90 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours.
  • R 1 has the meaning given above
  • R 3 represents a cyano group or a C 1 -C 8 -alkyl-carboxylic acid ester group
  • R 4 denotes C 3 -C 3 -alkyl, with a primary amino alcohol of the formula IV
  • halogenating agent e.g.
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • the free 3-substituted pyrido [3 ', 4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives of the formula I can in the usual way in the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are for example hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 -alkyl group, an acetyl group, a phenylalkyl C 1 ⁇ C radical, the aromatic optionally being replaced by halogen, C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Amino, cyano or nitro groups is substituted or represents a phenylalkanone radical, where the phenyl group can be substituted by halogen,
  • R 2 is an optionally mono- or disubstituted phenyl by halogen atoms, -C ⁇ C alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups -, Pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, optionally with a benzene nucleus, optionally by halogen atoms, -CC alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C ⁇ -C alkoxy, amino, cyano - or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1-2 oxygen atoms,
  • A represents NH or an oxygen fatom
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • n represents the number 2, 3 or 4.
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _ 3 -alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 means C ⁇ _ 3 -alkyl, with a primary amine of the formula III
  • R 2 has the meaning given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, especially a lower alcohol, e.g. Methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • a lower alcohol e.g. Methanol or ethanol
  • a cyclic saturated ether especially tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reaction is usually carried out at from 20 to 110 ° C., in particular from 60 to 90 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours.
  • R 3 represents a cyano group or a C ⁇ _ 3 alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 means C ⁇ _ 3 alkyl, with a primary amino alcohol of the formula IV
  • halogenating agent e.g.
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • the free 3-substituted pyrido [3 ', 4': 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives of the formula I can in the usual way in the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methane sulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the 6-position acetyl group can be analogous to DE 19 636 769.7 with 10 percent. Hydrochloric acid are cleaved under reflux to the corresponding 30 secondary amines. The alkylations on N-6 to the 6-alkyl derivatives can also be carried out as described in DE 19 636 769.7.
  • central nervous disorders such as seasonal mood disorders and dysthymia.
  • anxiety such as generalized anxiety, panic attacks, sociophobia, obsessive-compulsive disorders and post-traumatic stress symptoms, memory disorders including dementia, amnesias and age-related memory loss as well as psychogenic eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia nervosa.
  • A represents NH or an oxygen atom
  • C represents hydrogen, methyl or hydroxy
  • E - C - NR 3 R 4 means or
  • X represents a nitrogen atom
  • Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an acetyl or benzoyl group, a phenylalkyl C ⁇ -C 4 radical or phenylalkoxy C 2 -C 5 radical, the aromatic optionally by halogen, C] .- C -Alkyl-, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -C -alkoxy, amino, cyano or nitro groups is substituted, a naphthylalkyl C] _- C 3 radical, a phenylalkanone C -C radical or a phenyl or Pyridylcarbamoylalkyl means C 2 radical, where the phenyl or pyridyl group can be substituted by halogen, a C ⁇ -C alkyl group, a methoxy group and by a nitro or amino group,
  • R 2 is an optionally mono, di- or tri-substituted phenyl by halogen atoms, -CC alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C ⁇ C alkoxy, amino, monomethyl ino, dimethylamino, cyano or nitro groups -, pyridyl,
  • Pyrimidinyl or pyrazinyl group which optionally with a benzene nucleus, optionally mono- or disubstituted by halogen atoms, -CC 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, -C 4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be and optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring, which can contain 1-2 oxygen atoms, or by a phenyl-C ⁇ -C 2 alkyl or. alkoxy group may be substituted, where the phenyl radical may be substituted by halogen, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group
  • One use according to the invention also relates to neuroprotection.
  • the use according to the invention can take place in the usual way orally or parenterally, intravenously or intramuscularly.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 1 and 100 mg / kg body weight when administered orally and between 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the drugs can be used in common galenical forms of administration, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et. Al: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 1 to 99% by weight.

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Abstract

Verwendung von Pyrimidin-Derivaten der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung wiedergegebene Bedeutung besitzen, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Behandlung von zerebraler Ischämie und Schlaganfall.

Description

Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
In DE 19636769.7 werden 3-substituierte 3 , 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro- pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] -thieno [2 , 3-d]pyrimidin-Derivate der Formel I beschrieben,
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C -Alkylgruppe, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl C__-C_ Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Mitrogruppen substituiert ist, ein Naphthylalkyl Cι~C-Rest, ein Phenylalkanon C -C3-Rest oder ein Phenylcarbamoylalkyl C2-Rest bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Halogen substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cχ-C -Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino- , Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzol- kern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffato enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, oder durch eine Phenyl-Cι-C -alkyl-bzw. -alkoxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, A H oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
C in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt, R4 Cι-3-Alkyl bedeutet und C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt, mit einem primären Amin der Formel III
B
^(CH)n X Z R2 TTI
H2N
worin R2 und B die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen
Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ohne Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 190°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι-3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt, R4 Cι-3-Alkyl bedeutet und C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt, mit einem primären Amin der Formel IV
B I
^(CH)n OH IV,
H2N
worin B die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V (D = OH) um
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B.
Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (D = Cl, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (D = Cl, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HX Z R2 VI ,
\ /
Y worin X, Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliu carbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungs- mittein, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien 3 -substituierten Pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]- pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II, V und VI
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 2-Amino-3-carboethoxy- (cyano) -4,5,6, 7-tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridine mit 6-ständiger Methyl-, Benzyl-, Acetyl-, Benzoyl-Gruppe oder mit unsubsti- tuierter 6-Position sind literaturbekannt (K. Gewald et al . ) .
a) 2-Ethoxymethylen-amino-3-cyano-6-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2,3-c] pyridin
46,0 g (238 mM) 2-Amino-3-cyano-6-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2,3-c] pyridin in 250 ml Triethylorthoformiat wurden mit 3 , 5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 4 h am Rückfluß gekocht. Danach saugte man den Ansatz über eine Nutsche heiß ab und engte das Filtrat bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Den Rückstand nahm man in 300 ml Methyl- t-butyl-ether auf und erhitzte zum Sieden. Nach Absaugen der unlöslichen Festkörper kristallisierten im Eisbad unter
Rühren 45,4 g (77 %) Produkt aus. Aus der Mutterlauge erhielt man noch 1,7 g (3 %) Produkt als zweite Fraktion. Schmp. : 88-89°C. b) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6-methyl-4, 5, 6,7-tetra- hydro-thieno [2,3-c] pyridin
40,0 g (167 mM) 2-Amino-3 -carboethoxy-6-methyl-4 , 5, 6, 7-tetra- hydro-thieno [2,3-c] pyridin in 250 ml Triethylorthoformiat wurden mit 3 , 2 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 3 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 48,0 g (97 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
c) 2-Amino-3-carboethoxy-6- (4-chlor) -benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro- thieno [2,3-c] pyridin
20,4 g (90,2 mM) 2-Amino-3-carboethoxy -4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2,3-c] pyridin in 250 ml Tetrahydrofuran wurden mit 25,6 g (204 M) 4-Chlor-benzyichlorid und 12,4 g (90 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ganz ein. Den Rückstand verteilte man zwischen Methyl-t- butyl-ether und Wasser, stellte mit Natronlauge alkalisch, wusch die organische Phase mit Wasser und engte ein. Das Rohprodukt löste man in 100 ml heißen Ethanol und ließ unter Rühren kristallisieren. Man isolierte 20,5 g (65 %) Produkt mit Schmp. 134-135°C.
d) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6- (4-chlor) -benzyl- 4,5,6, 7-tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin
19,3 g (55,0 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-6- (p-chlorbenzyl ) -
4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 125 ml Triethylorthoformiat wurden mit 2,0 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man iso- lierte 21,9 g (98 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
e) 2-Amino-3-carboethoxy-6- (3-phenyl) -propyl-4, 5,6, 7-tetrahydro- thieno [2 , 3-c]pyridin
10,0 g (44,2 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2, 3-c)pyridin in 100 ml Xylol wurden mit 9,0 g (45 mM) l-Phenyl-3-brom-propan, 400 mg Kaliumjodid und 6,1 g (44,2 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 6 h am Rückfluß gekocht. Nach Einengen am Rotationsverdampfer nahm man den Rückstand in Wasser auf, stellte auf pH = 10 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase rührte man das Rohprodukt in 50 ml Isopropanoi aus. Die hellen Festkörper wurden abgesaugt und mit Isopropanoi nachgewaschen. Man isolierte 7,8 g (51 %) Produkt mit Schm . 108-110°C.
Analog c) und e) stellte man die weiteren in 6-Position substituierten 4, 5, 6, 7-τetrahydro-thieno[2, 3-c]pyridin Derivate her, z.B. :
2-Amino-3-carboethoxy-6-ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno- [2,3-c]pyridin, Schmp. 74-76°C
2-Amino-3-carboethoxy-6-isopropyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno- [2 , 3-c]pyridin
2-Amino-3-carboethoxy-6-benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thieno- [2,3-c]pyridin, Schmp. 116-118°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (4-methyl) -benzyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2 , 3-c]pyridin
2-Amino-3-carboethoxy-6- (4-nitro) -benzyl-4, 5,6, 7-tetrahydro- thieno[2,3-c]pyridin, Schmp. 170-172°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (4-methoxy) -benzyl-4, 5, 6, 7-tetra- hydro-thieno [2, 3-c]pyridin, Schmp. 154-156°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (2-phenyl) -ethyl-4, 5,6, 7-tetrahydro- thieno [2,3-c] pyridin, Schmp. 80-83°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl) -4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c] pyridin, Schmp. 76-78°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (2- (4-chlor-phenyl) -ethyl) -4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c] pyridin, Schmp. 102-105°C
2-Amino-3-carboethoxy-6- (3- (4-chlor) -phenyl) -propyl-4, 5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c] pyridin
2-Amino-3-carboethoxy-6- (4-pheny) -butyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2 , 3-c] yridin
2-Amino-3-carboethoxy-6- (3-benzoyl) -propyl-4, 5,6, 7-tetra- hydro-thieno [2 , 3-c]pyridin
2-Amino-3-carboethoxy-6- (2-benzoyl-amino) -ethyl-4, 5,6,7- tetrahydro-thieno [2, 3-c] yridin, Schmp. 190-192°C 2-Amino-3-carboethoxy-6- (2- (N-benzoyl) -aminoethyl) -4,5,6,7- tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin
2-Amino-3-carboethoxy-6- (2-benzoyl-amino) -propyl-4, 5,6,7- tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin
f ) N- (3-Carboethoxy-6-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno-
[2, 3-c]pyridin-2-yl) -ethanimidsäureethylester
3 , 0 g ( 12 , 5 mM) 2 -Amino-3 -carboethoxy-4 , 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2 , 3~c]pyridin in 25 ml Triethylorthoacetat wurden mit 0,8 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 3,6 g (93 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
g) 2-Carboethoxy-amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-thieno [2 , 3-c] yridin
5,0 g (18,6 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4 , 5, 6, 7-tetra- hydro-thieno [2 , 3-c] yridin in 50 ml Toluol wurden mit 3,0 g (28 mM) Chlorameisensäureethylester und 2,6 g (18,6 M) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach nahm man die Reaktionsmischung in Eis/Wasser auf, trennte die Toluolphase ab und extrahierte die wäßrige Phase mit Toluol nach. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt. Man isolierte 5,8 g (92 %) Produkt als Öl, das langsam etwas durchkristallisiert.
h) 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3-(2-hydroxy)-ethyl-7-methyl-pyrido- [4' ,3' :4, 5]thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on
86,4 g (292 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6- methyl-4, 5, 6, 7 -tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin in 200 ml
Ethanol wurden mit 17,6 ml (292 mM) Ethanolamin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein und nahm den Rückstand unter Rühren in 30 ml Essigester auf. Die über Nacht ausgefallenen Festkörper saugte man ab und wusch mit wenig Essigester nach. Nach Umkristallisieren aus Ethanol isolierte man 48,0 g (62 %) Produkt mit Schmp. 163-165°C. i) 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- (2 -chlor) -ethyl-7-methyi-pyrido- [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno [2 , 3-d] yrimidin-4-on
42,0 g (158 mM) 3 , 4, 5 , 6 , 7 , 8-Hexahydro-3 - (2-hydroxy) -ethyl-7- methyl-pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] hieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on in 240 ml 1, 2-Dichlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt und anschließend 12,7 ml (175 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1, 2-Dichlorethan zugetropft. Nach 2 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und goß auf Eis/Wasser. Man verteilte bei pH = 10 zwischen Methylenchlorid und Wasser und extrahierte die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nach. Nach Trocknen engte man die vereinigten organischen Phasen ein. Das Rohprodukt (40 g) kristallisierte man aus 400 ml Isopropanoi um. Man isolierte 30,5 g (68 %) Produkt mit Schmp. 159-161°C.
Analog h) und i) stellte man her:
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- (1-hydroxy) -prop-2-yl-7-methyl- pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- (1-chlor) -prop-2-yl-7-methyl-pyrido- [4' ,3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- (2-hydroxy) -propyl-7-methyl-pyrido- [4' ,3' :4,5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 158-160°C
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- (2-chlor) -propyl-7-methyl-pyrido- [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
k) N- (1-Naphthyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 5.4 g (24.2 mM) Palladiumacetat und 14,7 g (48.3 mM) Tri-o-tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden 83,2 g (966 mM) Piperazin, 38.0 g (339 mM) Kaliu -tert. - butylat und 50.0 g (241 mM) 1-Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stickstoff tmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Roh- produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol /Ammoniak 85/13/2). Man isolierte 21.5 g (42 %) Produkt mit Schmp. 84-86°C. 1 ) N- (2 -Methyl-1-naphthyl ) -piperazin
13.0 g (82.7 mM) l-Amino-2-methyl-naphthalin in 100 ml Chlorbenzol wurden mit 14,7 g (82.7 mM) Bis- (2-chlorethyl) -amin x HC1 versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel /THF/Methanol/ Ammoniak 85/13/2. Man isolierte 11.6 g (62 %) Produkt.
m) 4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mM) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mM) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g
(0.11 mM) Tris- (dibenzylidenaceton) -dipalladium, 0.11 g (0.18 mM) 2,2 '-Bis- (diphenylphosphino) -1, 1 ' -binaphthyl und 2.92 g (30.4 mM) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammengegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktions- mischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81 %) des Boc-geschützten Piperazins (Schmp.: 111°C) . Es wurden 5.2 g (16.6 mM) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67 %) des Produktes mit Schmp. 293-294°C.
Analog k) , 1) und m) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt waren (vgl. auch Patentanmeldung DE 19636769.7) . B Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] hieno [2, 3-d] pyrimidin-4-imin x 3 HC1
3,0 g (12,1 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-cyano-6-methyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 60 ml Ethanol wurden mit 3,3 g (12,1 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy-phenyl ) -piperazin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und nahm den Rückstand in 100 ml Essigester auf. Man fällte unter Rühren durch Zugabe von etherischer Salzsäure das Trihydrochlorid, saugte das Produkt unter Stickstoff ab und wusch mit Essigester nach. Nach Trocknen bei 50°C im Vakuumschrank isolierte man 3,6 g (55 %) Produkt mit dem Zersp. 282-284°C. Beispiel 2
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin- 4-on x 3 HC1
3,0 g (12,1 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6-methyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 50 ml Ethanol wurden mit 2,4 g (10,2 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy-phenyl ) - piperazin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 93/7). Man überführte die freie Base wie oben in das Trihydrochlorid (3,2 g, 48 %) mit Zersp. 288-290°C.
Beispiel 3
3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-(4-chlorbenzyl)-3-[2-(4-(2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on x 3 HC1
3,5 g (8,6 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6- (4-chlor- benzyl ) -4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 60 ml Ethanol wurden mit 2,0 g (8,6 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin versetzt und 4 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5) . Man überführte die freie Base wie oben in das Trihydrochlorid (3,2 g, 57 %) mit Zersp. 290-293°C.
Beispiel 4 5
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on x 3 HC1 x 2 H20
10 3,5 g (11,8 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6-methyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 40 ml Ethanol wurden mit 3,0 g (11,8 mM) 1- (3 -Amino-propyl) -4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt
15 durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 93/7). Man überführte die freie Base wie oben in das Trihydrochlorid (3,1 g, 44 %) mit Zersp. 122-124°C.
Beispiel 5 20.
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-pyridin-2-yl) -piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-imin x 4 HC1 x H20
25 3,0 g (12,1 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-cyano-6-methyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 60 ml Ethanol wurden mit 2,65 g (12,1 mM) 1- (3 -Amino-propyl) -4-pyridin-2-yl-piperazin versetzt und 6 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und nahm das Rohprodukt in 100 ml Essig-
30 ester auf. Die über Nacht kristallisierten Festkörper überführte man wie oben in das Tetrahydrochlorid. Man isolierte 2,7 g (38 %) Produkt mit Zersp. 261-264°C.
Beispiel 6
35
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-thiomethyl-phe- nyl) -piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-imin x 3 HC1
40 3,0 g (12,1 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-cyano-6-methyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin in 50 ml Ethanol wurden mit 3,2 g (12,1 mM) 1- (3 -Amino-propyl ) -4- (2-thiomethyl-phenyl) - piperazin versetzt und 4 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Ro ationsverdampfer ein und nahm den Rückstand
45 in 100 ml Essigester unter Erhitzen zum Sieden auf. Nach dem Abkühlen filtrierte man die unlöslichen Anteile, fällte im Filtrat unter Rühren durch Zugabe von etherischer Salzsäure das Tri- hydrochlorid, saugte das Produkt unter Stickstoff ab und wusch mit Essigester nach. Das Rohprodukt (5,1 g) wurde anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man isolierte 3,8 g (54 %) Produkt mit Schmp. 306-307°C.
Beispiel 7
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4-pyridin-2-yl-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20
2,2 g (7,8 mM) 3 , 4, 5, 6 , 7 , 8-Hexahydro-3- ( 2-chlor) -ethyl-7-methyl- pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyridimin-4-on in 50 ml Xylol wurden mit 1,6 g (10,0 mM) 1- (2-Pyridyl) -piperazin, 1,4 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie 400 mg Kaliumjodid versetzt und 24 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10. Die wäßrige Phase extrahierte man nocheinmal mit Methylenchlorid nach und engte die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Aceton) . Man isolierte 2,3 g (72 %) Produkt, das in 100 ml Essigester gelöst und mit HCl/Essigester-Lösung in das Hydrochlorid mit Schmp. 233-235°C übergeführt wurde.
Beispiel 8
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[l- (4- (1-naphthyl) -piperazin- l-yl)-prop-2-yl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20
2,7 g (9,0 mM) 3 , 4, 5, 6 , 7 , 8-Hexahydro-3- ( 1-chlor) -prop-2-yl-7- methyl-pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on in 50 ml Xylol wurden mit 2,1 g (10,0 mM) 1- (1-Naphthyl) -piperazin, 1,4 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie 250 mg Kaliumjodid versetzt und 70 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10. Die wäßrige Phase extrahierte man nocheinmal mit Methylenchlorid nach und engte die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Aceton). Man isolierte 1,6 g (38 %) Produkt, das in Essigester gelöst und mit HCl/Essigester-Lösung in das Hydrochlorid mit Schmp. 242-244°C übergeführt wurde. Beispiel 9
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxyphenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on x 3HC1
2,9 g (8,9 mM) 3 , 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-3- (2-chlor) -propyl-7-methyl- pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on in 60 ml Xylol wurden mit 3,5 g (18,0 mM) 1- (2-Methoxyphenyl) -piperazin, 1,4 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat sowie 400 mg Kalium- jodid versetzt und 100 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10. Die wäßrige Phase extrahierte man nocheinmal mit Methylenchlorid nach und engte die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Aceton). Man isolierte 1,0 g (25 %) Produkt, das in 100 ml Essigester gelöst und mit HCl/Essigester-Lösung in das Hydrochlorid mit Schmp. 190-192°C (Zers.) übergeführt wurde.
Beispiel 10
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-2,7-dimethyl-3-[2-(4-(2-methoxy-phenyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on
1,9 g (6,2 mM) N- (3-Carboethoxy-6-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [2 , 3-c]pyridin-2-yl) -ethanimidsäureethylester in 30 ml Ethanol wurden mit 1, 5 g (6,2 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin versetzt und 7 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und nahm den Rückstand in 20 ml Essigester auf. Über Nacht kristallisierten 2,1 g Rohprodukt aus, das abgesaugt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 92/8). Man isolierte 0, 8 g (29 %) Produkt.
Beispiel 11
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-2-hydroxy-7-acetyl-3-[2- (4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 '-4, 5] thieno [2,3-d]- pyrimidin-4-on
2,5 g (7,3 mM) 2-Carboethoxy-amino-3-carboethoxy-6-acetyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin wurden mit 1,7 g (7,3 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin 2 h auf 180°C unter Stickstoff und gutem Rühren der Schmelze erhitzt. Nach dem Abkühlen reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5). Man isolierte 0,7 g (20 %) Produkt mit Schmp. 135-137°C.
Beispiel 12
5
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl ) -ethyl]pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on
10 5, 8 g (23,4 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-6-acetyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [2 , 3-c]pyridin in 50 ml Ethanol wurden mit 5,5 g (23,4 mM) 1- (2-Aminoethyl ) -4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und nahm den Rückstand in
15 30 ml Essigester auf, erhitzte zum Sieden und ließ unter Rühren abkühlen. Die auskristallisierten Festkörper wurden nach Kühlen im Eisbad abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Man isolierte 8,7 g (80 %) Produkt mit Schmp. 170-172°C.
20 Beispiel 13
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl) - ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] hieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
25 4,0 g (8,6 mM) 3 , 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on wurden in 80 ml 10%iger Salzsäure gelöst und 2 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Danach goß man den Ansatz auf Eiswasser, stellte mit konz . Natronlauge alkalisch und extra-
30 hierte zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Man isolierte 3,7 g Rohprodukt, das aus 50 ml Isopropanoi umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,4 g (66 %) Produkt mit Schmp. 168-170°C.
35 Beispiel 14
3,4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-(2-(l-naphthyl)-ethyl)-3-[2-(4-(2- methoxy-phenyl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1
40
1,0 g (2,3 mM) 3 , 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin- 4-on in 35 ml Xylol wurden mit 0,8 g (3,4 mM) 2-Brom-l-naphth- 1-yl-ethan sowie mit 0,3 g (2,4 mM) fein pulverisiertem Kalium-
45 carbonat versetzt und 12 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und verteilte den Rückstand bei pH =10 zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen engte man nach dem Trocknen ein. Man erhielt 2,7 g Rohprodukt als dunkles Öl, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Aceton 7/3). Man 5 isolierte nach Überführung in das Hydrochlorid in Essigester 1,0 g (63 %) Produkt mit Schmp. 293-295°C (Zers.).
Analog der Beispiele 1 bis 14 wurden hergestellt:
10 15. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimid in-4-imin, Schmp. 112-114°C
16. 3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3-[3- (4- (2-methoxy-phenyl) -
15 piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimid in-4-imin x 2 HC1, Schmp. 258-261°C (Zers.)
17. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2- (4-phenyl-piperazin- 1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-imin,
20 Schmp. 168-170°C
18. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3-[3- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [ ' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on, Schmp. 66-67°C
25
19. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3-[2- (4-phenyl-piperazin- 1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 70-71°C
30 20. 3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' : 4, 5] hieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-imin Tritartrat, Schmp. 112-114°C (Zers.)
21. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(3-methoxy-phenyl)- 35 piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 2 H20, Schmp. 268-270°C (Zers.)
22. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-napht-1-yl-piperazin- 1-yl ) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-imin
40 x 3 HC1, Schmp. 250-253°C (Zers.)
23. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-nitro-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 2 H20, Schmp. 271-273°C (Zers.)
45 24. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-methyl ) -piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HC1 Schmp. 280-282°C (Zers.)
5 25. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-amino-phenyl ) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin x HC1 x 4 H20, Schmp. 113-115°C (Zers.)
26. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [3- (4- (2-chlor-phenyl ) - 10 piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin x 3 HCl, Schmp. 261-263°C (Zers.)
27. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' : 4, 5] thieno [2,3-d]- 15 pyrimidin-4-on, Schmp. 146-148°C
28. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-benzyl-piperidin-
1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-imin x 3 HCl, Schmp. 295-297°c (Zers.) 20 29. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-hydroxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : , 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin, Schmp. 164-166°C
30. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(2-methoxy-phenyl)- 25 piperazin-l-yl)-butyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2,3-d]- pyrimidin-4-imin x HCl x 3 H20, Schmp. 272-274°C (Zers.)
31. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[3-(4-(2-ethoxy-phenyl)- piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -
30 pyrimidin-4-imin x 3 HCl x 3 H20, Schmp. 284-286°C (Zers.)
32. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-ethyl-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-imin x 3 HCl, Schmp. 303-305°C (Zers.)
35
33. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-cyano-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2 HCl x H20, Schmp. 136-138°C (Zers.)
40 34. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-phenyl-piperidin- l-yD-propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCl, Schmp. 280-282°C (Zers.)
35. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-pyrazin-2-yl- 45 piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-imin x 4 HCl x H20, Schmp. 284-286°C (Zers.) 36. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin, Schmp. 161-163°C
5 37. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (2-cyano-phenyl ) - piperazin-1-yl ) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-imin, Schmp. 148-150°C
38. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - 10 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3 HCl x H20, Schmp. 288-290°C (Zers.)
39. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (3 , 4-methylendioxy- phenyl ) -piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno-
15 [2,3-d]pyrimidin-4-imin x 3 HCl, Schmp. 288-290°C (Zers.)
40. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[2- (4- (2-methyl-phenyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3 -d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. >300°C
20 41. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-chlor-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. >300°C
42. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3 , 4-dimethyl-phenyl) ■ 25 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 , Schmp. 307-310°C
43. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2 , 6-dimethyl-phenyl) piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -
30 pyrimidin-4-on x 2HC1, Schmp. 297-300°C
44. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2 , 3-dimethyl-phenyl) • piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, Schmp. 163-167°C
35
45. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2 , 4-dimethyl-phenyl) ■ piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1, Schmp. 300-303°C
40 46. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3 , 5-dichlor-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, Schmp. 97-100°C
47. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2 , 4-dimethoxy- 45 phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1, Schmp. 287-290°C 48. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (3-trifluormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1, Schmp. 309-312°C
5 49. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4-naphth-l-yi-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 298-300°C (Zers.)
50. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[3- (4- ( 3 -hydroxy-phenyl ) - 10 piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-imin x 2HC1 x 2H20, Schmp. 182-184°C (Zers.)
51. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[2- (4- (2-methoxy-5-chlor- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno-
15 [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 3HC1, Schmp. 170-172°C (Zers.)
52. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2, 5-dimethoxy- phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2,3-d]-pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 176-178°C (Zers.) 20 53. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (2-methoxy-S-phenyl- phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x H20, Schmp. 79-80°C
54. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - 25 3, 4-dehydro-piperidin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 182-185°C (Zers.)
55. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4-( 2 -hydroxy-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]-
30 pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 281-283°C (Zers.)
56. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (7-methoxy-naphth- l-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 272-274°c (Zers.)
35
57. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4-naphth-l-yl-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-imin x 3HC1, Schmp. 288-289°C (Zers.)
40 58. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (4, 5-methylendioxy- benzyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-imin x 4HC1 x 2H20, Schmp. 249-251°C (Zers. )
45 59. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4- ( 6-isopropyl- pyrimidin-4-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4',3':4,5]- thieno[2,3-d] -pyrimidin-4-imin x 3HC1 x 2H0, Schmp. 250-253°C (Zers. ) 5
60. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3-[2- (4- (2-methoxy-naphth- l-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' ,3' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 241-243°C (Zers.)
10 61. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperidin-1-yl ) -ethyl ] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno [2 , 3 -d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 299-301°C (Zers.)
62. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3, 4-dimethoxy- 15 phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2,3-d]-pyrimidin-4-on, Schmp. 153-154°C
63. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-naphth-l-yl-piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x
20 3HC1 x 2H20, Schmp. 206-208°C (Zers.)
64. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, Schmp. 161-163°C 25
65. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-chinolin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 143-145°C
30 66. 3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methyl-naphth- l-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 295-297°C (Zers.)
67. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-3 , 5-
35 dichlor-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 264-267°C (Zers. )
68. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-cyano-phenyl) - 40 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 162-164°C
69. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-chlor-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] -
45 pyrimidin-4-on, Schmp. 165-167°C 70. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyi-3- [2- ( 4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 232-234°C (Zers.)
5 71. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyi-3- [2- (4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 270-272°C (Zers.)
72. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- ( 5-methoxy-pyrimidin- 10 4-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 4H20, Schmp. 266-268°C (Zers.)
73. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-naphth-2-yl-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, 15 Schmp. 140-141°C
74. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-pyrazin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 170-172°C (Zers.)
20
75. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-tetralin-S-yl- piperazin-l-yl ) -ethyl] -pyrido[4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 285-287°C (Zers.)
25 76. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-indan-l-yl-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] hieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 300-301°C (Zers.)
77. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-4-nitro-5- 30 methyl -phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4', 3' : 4 , 5] - thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 210-212°C (Zers. )
78. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2 (4-isochinolin-4-yl- 35 piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 290-292°C (Zers.)
79. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-4-chlor- 5 -methyl -phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4',3':4,5]-
40 thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 293-294°C
(Zers. )
80. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2, 4-dimethoxy- phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno-
45 [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 290-291°C (Zers.) 81. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-chinazolin-4-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 4H20, Schmp. 258-260°C (Zers.)
5 82. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (3-trifluormethyl-4- chlor-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 311-312°C (Zers.)
83. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (4-chlor-benzyl) -3- [2- (4- (2-methoxy- 10 phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 290-292°C (Zers.)
84. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-ethyl-3- [2 - (4- (2 -methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] hieno [2, 3-d] -
15 pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 295-297°C (Zers.)
85. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-isopropyl-3- [2- ( 4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 300-302°C (Zers.) 20
86. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (4-nitro) -benzyl-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 214-217°C (Zers.)
25 87. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (4-methoxy) -benzyl-3- [2- (4- (2- methoxy-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl ] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] - thieno [2 , 3 -d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp . 278-281°C (Zers . )
30 88. 3 , 4, 5, 6 , 7 , 8-Hexahydro-7- (2 -phenyl ) -ethyl-3 - [2- (4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-l-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno- [2 , 3 -d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 305-306°C (Zers . )
89. 3 , 4 , 5, 6, 7 , 8-Hexahydro-7- (3 -benzoyl ) -propyl-3 - [2- (4- (2-
35 methoxy-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 124-126°C (Zers. )
90. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-(4-amino)-benzyl-3- [2- (4- (2-methoxy- 40 phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on x HCl x 3H20, Schmp. 280-282°c (Zers.)
91. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-(3-phenyl)-propyl-3-[2-(4-(2- methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] -
45 thieno [2 , 3 -d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 301-302°C (Zers. ) 92. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (3 -phenyl ) -propyl-3- [2- ( 4-naphth-
1-yl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 306-307°C (Zers. )
5 93. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-methoxy) -phenyl) -ethyl-3- [2- (4- naphth-1-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 306-308°C (Zers.)
94. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- ( 4-chlor) -phenyl) -ethyl-3- [2- (4- 10 naphth-1-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on 2 2HC1 x 3H20, Schmp. 300-303°C (Zers.)
95. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2 -phenyl) -ethyl-3- [2- (4-naphth- 1-yl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] -
15 pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 295-298°C
96. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-hydroxy) -phenyl) -ethyl-3 - [2- (4- naphth-1-yl) -piperazin- 1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 254-256°C 20
97. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-chlor) -phenyl) -ethyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4', 3' : 4, 5] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 304-306°C (Zers. )
25
98. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-naphth-l-yl ) -ethyl-3- [2- (4- (2- methoxy-phenyl ) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 293-295°C (Zers. )
30
99. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2 -benzoyl-amino) -ethyl-3- [2-(4- naphth-1-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 292-294°C (Zers.)
35 100.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2 -benzoyl-amino) -ethyl-3- [2-(4-(2- methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 202-204°C (Zers. )
40 101.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (3-benzoyl-amino) -propyl-3- [2- (4- (2- methoxy-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 182-183°C (Zers. )
45 102.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (3 -benzoyl-amino) -propyl -3- [2- (4- naphth-1-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 128-130°C (Zers.)
5 103.3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7- ( -phenyl) -butyl-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 311-312°C (Zers.)
104.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (4-phenyl) -butyl-3- [2- (4-naphth-
10 1-yl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 312-314°C (Zers.)
105.3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (4-methoxy) -benzyl-3- [2- (4-naphth- l-yl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] -
15 pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 275-277°C (Zers.)
106.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2- ( 4-methoxy) -phenyl) -ethyl-3- [2- (4- (2 -methox -phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- [4' ,3' :4, 5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20,
20 Schmp. 297-298°C (Zers.)
107.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- ( 2 -phenyl) -ethyl-3- [3- (4-naphth-1- yl) -piperazin- 1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 153-155°C
25
108.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2-phenyl) -ethyl-3- [2- (4-pyrimidin-2- yl) -piperazin-1-yl) -ethyl) -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 3H20, Schmp. 304-305°C (Zers.)
30 109.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2 -phenyl) -ethyl-3- [3- (4-pyrimidin-2- yl) -piperazin-1-yl) -propyl) -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 302-303°C (Zers.)
110.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- ( 3-benzoyl-amino) -propyl-3- [2- (4- 35 pyrimidin-2-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl) -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 125-127°C (Zers. )
111.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-(4-phenyl) -butyl-3- [2- (4-pyrimidin- 40 2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl) -pyrido[4' ,3' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 317-319°C (Zers.)
112.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-methoxy) -phenyl) -ethyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl-pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - 45 thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 165-167°C 113.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [3- ( 4- (2-methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl ) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-imin x 2HC1, Schm. 265-268°C
5 114.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [3- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimid in-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 264-267°C
115.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin- 10 1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on,
Schmp. 168-170°C
116.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -
15 pyrimidin-4-on, Schmp. 170-172°C
117.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzoyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 185-187°C (Zers.)
20
118.3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-benzoyl-3- [2- (4-naphth-l-yl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 195-197°C
25 119.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzoyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d]- pyrimidin-4-on, Schmp. 130-132°C (Zers.)
120.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-2 , 7-dimethyl-3- [2- (4- (2-methoxy- 30 phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 17Θ-178°C
121.3,4,5, 6,7, 8-Hexahydro-7-acetyl-2-hydroxy-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno-
35 [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 135-137°C
122.3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [1- (4- (2-methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl) -prop-2-yl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] hieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 184-186°C
40
123.3, 4, 5,6, 7, 8-Hexahydro- [1- ( 4-naphth-1-yl-piperazin-1-yl) - prop-2-yl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 4H0, Schmp. 242-244°C (Zers.)
45 124.3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [ ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. 190-192OC (Zers.) 125.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- ( isochinolin-1-yl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3HC1 x 3H20, Schmp. >250°C
5 126.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- ( 6 -methyl -pyridin-
2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 138-140°C
127.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (4-trifluormethyl- 0 pyrimidin-2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido[4' , 3 ' :4, 5] - thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on, Schmp. 291-292°C
128.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3 -trifluormethyl- phenyl) -3, 4-dehydro-piperidin-l-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - 5 thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, Schmp. 98-100°C
129.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3 , 4-dimethoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 212-214°C 0
130.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- (3-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, i-H-NMR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s), 3,8 (3H, s), 7,9 (1H, s) 5
131.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3 , 5-dimethoxy- phenyl) -piperrazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2,3-d]-pyrimidin-4-on, ^- MR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s) , 3,8 (6H, s), 6,1 (2H), 7,9 (1H, s) 0
132.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [ 5- (4- (3 -trif luormethyl - 4-chlor-phenyl) -piperrazin-1-yl) -pentyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] - thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on, iH- MR (DMSO-d6) δ = 2,5
(3H, s) , 7,2 (1H, d) , 8,5 (1H, s) 5
133.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4-naphth-l-yl- piperazin-1-yl) -butyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, iH-NMR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s) , 4,0 (2H, t) , 7,1 (1H, d), 7,9 (1H, s) 0
134.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl) -butyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, iH-NMR (CDC13) δ = 2,8 (2H, t) , 3,6 (2H, s) , 4,0 (2H, t), 7,9 (1H, s) 5 135.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl -3- [4- (4- ( 6-methyl-pyridin-
2-yl)-piperazin-l-yl) -butyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, iH- MR (DMSO-d6) δ = 2,5 (3H, s), 6,8 (1H, d) , 8,5 (1H, s) 5
136.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -butyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d]- pyrimidin-4-on, XH-NMR (DMS0-d5) δ = 2,5 (3H, s), 8,4 (1H, d) , 8,5 ( 1H , s ) 10
137.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4-phenyl-3, 4-dehydro- piperidin-1-yl) -butyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, iH- MR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s) , 3,6 (2H, s), 7,9 (1H, s) 15
138.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3 - [2- (4- ( 4-methyl -naphth-
1-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 139-141°C
20 139.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3-trifluormehtyl- phenyl) -piperidin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 290-295°C
140.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (4-fluor-naphth-l-yl) - 25 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido[4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 157-158°C
141.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (4-trifluormethyl- pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno-
30 [2,3-d]-pyrimidin-4-on, Schmp. 101-102°C
142.3,4,5,6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x HCl, iH-N R (D20) δ = 3,1 (3H, s), 4,4
35 (2H, t), 7,0 (1H, t), 8,4 (1H, s)
143.3,4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4- (4-phenyl-piperidin- 1-yl) -butyl] -pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, iH-NMR (CDC13) δ = 2,5 (3H, s), 4,0 (2H, t) , 7,9 (1H, s)
40
144.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl- pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2,3-d]-pyrimidin-4-on, Schmp. 124-125°C
45 145.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-phenyl-piperazin-
1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, Schmp. 121-123°C 146.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-isopropyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl- phenyl-piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno- [2,3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 225-227°C
5 147.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4- (4-trifluormethyl- 6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 3HC1 x 2H20, Schmp. 280-282°C
10 148.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- ( 3 -cyano-phenyl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 , Schmp. 268-270°C
149.3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7 -methyl-3- [2- (4- ( 6-trifluormethyl- 15 pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1, Schmp. 290-292°C
150.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4- ( 6-methyl-pyridin- 2-yl) -homopiperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- 20 [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 212-214°C
151.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4-phenyl-homopiperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3' :4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on x 3HC1 x H20, Schmp. 222-223°C 25
152.3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4- (3-trifluormethyl- phenyl) -homopiperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4', 3' : 4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. >280°C
30 153.3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- ( 4- ( 4-methyl-pyrimidin- 2-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 136-138°C
154. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4-phenyl-piperidin- 35 1-yl) -butyl] -pyrido [4 λ ,3 v : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on,
ESI-MS: [M+H]+ = 437
155. 3, 4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3-phenoxy-phenyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 , 3 ' : 4 , 5] thieno [2 , 3-d] - 40 . . pyrιmιdin-4-on , ESI-MS : [M+H] + = 503
156. 3 , 4, 5, 6, 7 , 8-Hexahydro-7-ethyl-3- [2- ( 4- ( 6-methyl-pyridin- 2-yl ) -piperazin-l-yl ) -ethyl] -pyrido [ 4 ' , 3 v : 4 , 5] thieno-
45 [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on , ESI-MS : [M+H] + = 439 157. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (3-chlor-N-benzoyl) -aminoethyl) -
3- [2- (4- (6-methyl-pyridin-2-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] - pyrido [4 3 v : 4 , 5] hieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on,
ESI-MS: [M]+ = 592 5
158. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-nicotinamido-ethyl) -3- [2- (4-
( 3-trifluormethyl-phenyl )-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido- [4 , 3 : 4, 5] hieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, 10 ESI-MS: [M+H]+ = 612
159. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- ( 4-chlor-N-benzoyl) -aminoethyl) - 3- [2- (4- (6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl ]- pyrido [4* , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on,
15 ESI-MS: [M+2H]+ = 594
160. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4- (3-trifluormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -butyl] -pyrido [4 v , 3 λ : 4, 5] thieno-
[2, 3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1, ESI-MS: [M+H]+ = 520 20
161. 3,4,5, 6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-fluor-N-benzoyl) -aminoethyl) - 3- [2- (4- (6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] - pyrido [4 v , 3 ' :4 , 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on,
_ iH-NMR (270 MHz, CDC13): 2.4 (s, 3H) , 2.6 (t, 4H) ,
4.1 (t, 2H), 6.4 (d, 1H) , 6.5 (d, 1H) , 6.8 (br, 1H) , 7.1 (t, 2H), 7.4 (t, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 8.0 (s, 1H)
162. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-propyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl- 30 phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4' , 3 λ : 4, 5] thieno-
[2, 3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1, ESI-MS: [M+H]+ = 506
163. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (4-chlor-benzyl) -3- [2- (4- (6-methyl- pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4λ,3x:4,5]-
35 thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M]+ = 535
164. 3,4,5, 6,7, 8-Hexahydro-3- [2-(4- (6-methyl-pyridin-2-yl)- piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [ 4 v , 3 : 4 , 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on , ESI-MS : [M+H] + = 411 0
165. 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- ( 6-methyl -pyridin- 2-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 * , 3 ' : 4 , 5] thieno- [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS : [M+H] + = 453
45 166. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyi-3- [2- (4- ( 3-amino-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 , 3 : 4, 5] thieno [2 , 3-d]- pyrimidin-4-on x HCl, ESI-MS: [M+H] + = 425
5 167. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (4-fluor-benzyl) -3- [2- (4- (3-tri- fluormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 572
10
168. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-nitro-N-benzoyl ) -aminoethyl) -
3- [2- (4- (3-trifluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] - pyrido [4 3 :4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 656
15
169. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-isopropyl-3- [2- ( 4- (6-methyl- pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl ) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 v : 4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 453
20 170. 3,4,5, 6,7, 8-Hexahydro-7- (2-methyl-propyl ) -3- [2- ( 4- (3-tri- fluormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4 v , 3 x :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 520
25
171. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-methyl-propyl ) -3- [2- ( 4-
( 6-methyl-pyridin-2-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl ] -pyrido- [4 ,3 v :4, 5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 467
30
172. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-propyl-3- [2- (4-( 6-methyl-pyridin-
2-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4 v , 3 λ : 4, 5] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H] + = 453
35 173. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (2-nicotinamido-ethyl) -3- [2- (4- (6-methyl-pyridin-2-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- [4* , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 559
0 174. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-isonicotinamido-ethyl) -3- [2- (4- (3-trifluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- [4 λ , 3 : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, Fumarsäuresalz, ESI-MS: [M+H]+ = 608
45 175. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-cyclopropyl-3- [2- ( 4- (3-trif luormethyl-phenyl) -piperazin- 1-yl ) -ethyl ] -pyrido [4 v , 3 :4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 504
5 176. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-phenoxy-ethyl )-3- [2- ( 4- (3-tri- f luormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido-
[4* , 3 :4, 5] hieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x HCl, ESI-MS: [M+H]+ = 598 0
177. 3,4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-7- (2-benzyloxy-ethyl) -3- [2- (4-
( 6-methyl-pyridin-2-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4 3 v :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 545 5
178. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-cyclopropyl-3- [2- (4- ( 6-methyl- pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4 v , 3 ' :4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, iH- MR (270 MHz, CDC13) : 0.6 (s, 4H) , 1.9 (p, 1H) , 2.4 (s, 3H) , 2.6 (t, 4H) , 2.7 0 (t, 2H) , 4.1 (t, 2H), 6.4 (d, 1H) , 6.5 (d, 1H) , 7.4
(t, 1H) , 8.0 (s, 1H)
179. 3,4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-methyl-3-[4-(4-(3-thiomethyl- phenyl)-piperazin-l-yl) -butyl] -pyrido [4 v , 3 ' : 4, 5] thieno- 5 [2,3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 456
180. 3,4, 5, 6,7,8-Hexahydro~7-(4-chlor-benzyl)-3-[2-(4-(3-tri- fluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- 0 [4', 3 v :4, 5] hieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, EI-MS: [M]+ = 587
181. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (4-methoxy-benzyl) -3- [2- (4- (3-tri- fluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido-
[4\3 :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 3 HCl, 5 EI-MS: [M]+ = 583
182 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzyl-3- [2- (4- (3-trif luormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl ] -pyrido [ 4 N , 3 ' : 4 , 5 ] thieno- [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 3 HCl, ESI-MS: [M+H]+ = 554 0
183. 3,4, 5, 6,7,8-Hexahydro-7-(2-phenyl-ethyl)-3-[2-(4-(3-tri- f luormethyl-phenyl ) -piperazin- 1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4V , 3 :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, 5 ESI-MS: [M+H]+ = 568 184. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl) -3- [2- (4- (3-trifluormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl ]- pyrido [4 v , 3 v : 4 , 5] hieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on,
ESI-MS: [M+H]+ = 598 5
185. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-ethyl-3- [2- ( 4- (3-trifluormethyl- phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 3 : 4, 5] thieno-
[2, 3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 492
10
186. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl- phenyl )-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [4 * , 3 ' : 4, 5] thieno-
[2, 3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 506
15 187. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-benzoyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 λ , 3 * : 4, 5] thieno- [2, 3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 568
188. 3,4,5, 6,7,8-Hexahydro-7-(2-(4-chlor-phenyl)-ethyl)-3-[2-(4- 20 (3-trifluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido-
[4' ,3 :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M] + = 602
189. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (3-benzoyl-propyl) -3- [2- (4-
(3-trifluormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- 25
[4V ,3% :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrιmιdιn-4-on x 3 HCl,
ESI-MS: [M+H]+ = 610
190. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (4-nitro-benzyl ) -3- [2- (4- (3-tri- 3Q f luormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido-
[4 3 v : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 599
191. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7- (3-phenyl-propyl) -3- [2- (4-
35 (3-trifluormethyl-phenyl )-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido- [4* ,3λ :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on x 3 HCl, ESI-MS: [M+H]+ = 582
192. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7- (2-benzamido-ethyl )-3- [2- (4-
40 (3-trif luormethyl-phenyl )-pιperazm-l-yl) -ethyl] -pyrido-
[4λ ,3" :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on, iH-NMR (270 Hz, CDC13) : 2.8 - 3.0 (m, 10H) , 3.2 (m, 6H) , 4.1 (t, 2H) , 6.8 (s, 1H) , 7.1 (m, 3H) , 7.3 -7.6 (m, 4H) , 7.8 (d, 2H) , 45 8.0 (s, 1H) 193. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (3-methyl-phenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 , 3 v :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 438
5 194. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (3-chlor-phenyl )- piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 ' , 3 * :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M]+ = 458
195. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3-methyl-phenyl) - 10 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ' , 3 * : 4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 424
196. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (2-chlor-4-trifluor- 15 methyl-pyridin-6-yl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido-
[4 ,3 : 4, 5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on, l-H-NMR (400 MHz, CDC13): 2.5 (s, 3H) , 2.8 (m, 4H) , 3.2 (m, 2H) , 3.6 (m, 6H) , 4.1 (t, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H)
20 197. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [2- (4- (3-chlor-phenyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 * , 3 * :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, lH-NMR (400 MHz, CDC13): 2.5 (s, 3H) , 2.6 (t, 4H) , 2.7 - 2.9 (m, 4H) , 3.2 (m, 6H) , 3.6 (s, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 6.7 - 6.9 (m, 3H) , 7.2 (t, 1H) , 8.0 (s, 1H) _!5
198. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4- (4-chlor-phenyD- piperazin-l-yl ) -butyl] -pyrido [4 ' , 3 λ :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 472
30
199. 3,4,5, 6,7, 8-Hexahydro-7-isopropyl-3- [2- (4- (3-trifluor- methyl-4-chlor-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido- [4* ,3X :4, 5]thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on x HCl, !H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.1 (d, 6H) , 3.1 (m, 6H) , 3.8 (s, 2H) ,
35 4.1 (t, 2H), 6.9 (dd, 1H) , 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H) , 7.9 (s, 1H)
200. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4- (3-trifluormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl) -butyl] -pyrido [4 3 ' :4, 5] thieno-
40 [2,3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 506
201. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- (3-trifluormethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4λ , 3 ' : 4, 5] thieno- 45 [2,3-d]-pyrimidin-4-on, ESI-MS: [M+H]+ = 492 202. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [3- (4- ( isochinolin-1-yl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrido [4 \ 3 v :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-4-on
5 203. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-methyl-3- [4- (4- ( isochinolin-1-yl ) - piperazin-1-yl) -butyl] -pyrido [4 l , 3 λ :4, 5] thieno [2 ,3-d]- pyrimidin-4-on
204. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- [2-(4- (isochinolin-1-yl) -piperazin-
10 1-yl ) -ethyl] -pyrido [4 , 3 v : 4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
205. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-acetyl-3- [2- (4- ( isochinolin-1-yl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 * ,3^:4,5] thieno [2 ,3-d]- 15 pyrimidin-4-on
206. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-ethyl-3- [2- (4- (isochinolin-1-yl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 v , 3 * : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on 20
207. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-propyl-3- [2- (4-( isochinolin-1-yl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 ,3^:4,5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
25 208. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-cyclopropyl-3- [2- (4- (isochinolin- l-yl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [4 λ ,3 v :4, 5] thieno- [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
209. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-7-cyclopropyl-methyl-3- [2- (4-
30 ( isochinolin-1-yl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl ] -pyrido- [4λ , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on
Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentral- _5 nervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale effektive
Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnis- . Q schwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
45 In DE 1973444.5 werden 3-substituierte 3 , 4, 5, 7-Tetrahydro- pyrrolo [3',4':4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-Derivate der Formel I beschrieben,
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι-C-Alkylgruppe, eine Acetylgruppe, ein Phenylalkyl Cχ-C Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C -Alkyl-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Cι-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist oder ein Carbonsäure-Cι-C3-Alkylester Rest bedeutet,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl, Trifluor- methyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cι-C-Alkoxy-, Amino-, Mono- methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι~C-Alkyl-, Hydroxy-, Tri- fluormethyl-, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH
ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeutet. Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_ -Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι_3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III
(CH2)n- •N R2 III,
\ /
H2N
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 110°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
in der Rj. die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι_3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Aminoalkohol der Formel IV
(CH2)n-0H v H2N^ in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60° und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V (X=OH) um
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel , wie z.B. Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (X=C1, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (X=C1, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HN Z R2 VI,
\ /
Y worin Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60°C und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um- kristallisiert oder durch SäulenChromatographie gereinigt werden.
Die freien 3-substituierten 3 , 4, 5, 7-Tetrahydro-pyrrolo
[3',4':4,5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 2-Amino-3 , 5-dicarbethoxy-4, 6-dihydro- hieno [3 , 2-c]pyrrol
Zu 23,6 g (150 mM) Pyrrolidin-3-on-l-carbonsäureethylester (Kuhn, Osswald: Che . Ber. 89, 1435 (1956)) in 60 ml Ethanol wurden 16,1 ml (150 mM) Cyanessigsäureethylester und 4.8 g (150 mM) Schwefelpulver zugegeben und anschließend unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmospähre 15,6 ml (112 mM) Triethylamin zugetropft. Man ließ anschließend den Ansatz noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Nach Einengen des Ansatzes löste man den Rückstand in 70 ml Essigester und ließ unter Rühren auskristallisieren. Die Kristalle saugte man nach Kühlen unter Nachwaschen mit wenig kaltem Essigester ab. Man isolierte 13 , 2 g (31 %) Produkt mit Schmp. 154-156°C.
b) 2-Ethoxymethylen-amino-3 , 5-dicarbethoxy-4, 6-dihydro- thieno- [3 , 2-c] pyrrol
1,4 g (4,8 mM) 2-Amino-3 , 5-dicarbethoxy-4, 6-dihydro- thieno- [3 , 2-c] pyrrol in 14 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,3 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am
Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 1,6 g (99 %) Rohprodukt als viskoses Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
c) 3- (2-Hydroxy-ethyl)-6-carbethoxy-3 , 4, 5, 7-tetrahydro-pyrrolo- [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
15,5 g (46 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carbo- ethoxy-5-ethyl-4, 5, 6 , 7 -tetrahydro-thieno [3 , 2-c]pyridin in 250 ml Ethanol wurden mit 13 ml (215 mM) Ethanolamin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Anschließend ließ man abkühlen und rührte im Eisbad aus. Man saugte die ausgefallenen feinen Festkörper ab und wusch mit kaltem Essigester nach. Man isolierte 5,5 g (36 %) hellbraunes Produkt. Schmp. 243-245°C.
d) 3- (2-Chlor-ethyl)-6-carbethoxy-3, 4, 5,7-tetrahydro- pyrrolo- [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
5,5 g (17,8 mM) 3- (2-Hydroxy-ethyl) -6-ethyl-3 , 4 , 5, 6 , 7 , 8-hexa- hydro-pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on in 50 ml 1, 2-Dichlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt (langsame Auflösung) und anschließend 2 ml (27 mM) Thionylchlorid in 10 ml 1, 2-Dichlorethan zugetropft. Nach 1 h Rückflußkochen engte man das Reaktionsgemisch ein, rührte in wenig Dichlormethan aus und saugte die Festkörper ab. Man isolierte 5,4 g (92 %) Produkt, das für die weiteren Umsetzungen genügend rein ist, Schmp. 169-171°C.
e) N- (1-Naphthyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 5,4 g (24,2 mM) Palladiumacetat und 14,7 g (48,3 mM) Tri-o-tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden
83,2 g (966 mM) Piperazin, 38,0 g (339 mM) Kalium-tert. -buty- lat und 50,0 g (241 mM) 1-Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen
Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol/Ammoniak 85/13/2). Man isolierte 21,5 g (42 %) Produkt mit Schmp. 84-86°C.
f) N- (2-Methyl-1-naphthyl ) -piperazin
13,0 g (82,7 mM) l-Amino-2-methyl-naphthalin in 100 ml Chlorbenzol wurden mit 14,7 g (82,7 mM) Bis- (2-chlorethyl) -amin x HCl versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel /THF/ Methanol/Ammoniak 85/13/2. Man isolierte 11,6 g (62 %) Produkt.
g) 4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21,7 mM) 4-Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mM) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0,1 g (0,11 mM) Tris- (dibenzylidenaceton) -dipalladium, 0,11 g (0,18 mM) 2,2 '-Bis- (diphenylphosphino) -1, 1 ' -binaphthyl und 2,92 g (30,4 mM) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammen- gegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5, 5 g (81 %) des Boc-geschützten Piperazins
(Schmp.: 111°C) . Es wurden 5,2 g (16,6 M) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethyiether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67 %) des Produktes mit Schmp. 293 - 294°C.
Analog e) , f) und g) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt waren (vgl. auch Patentanmeldung DE 19636769.7).
B Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo[3 ' , 4' : 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on
1,6 g (4,8 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3 , 5-dicarbethoxy-4, 6-di- hydro-thieno- [3 , 2-c] pyrrol in 25 ml Ethanol wurden mit 1,1 g (4,8 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2 -methoxy-phenyl ) -piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 96/4). Man isolierte nach Umkristallisieren aus Essigester 1,1 g (47 %) Produkt mit Schmp. 153 - 155°C.
Beispiel 2
3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4-naphth-l-yl-hexahy- dro-1, 4-diazepin-l-yl) -ethyl] -pyrrolo[3 ' , 4' :4, 5] thieno- [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
1,0 g (3,0 mM) 3- (2-Chlor-ethyl) -6-carbethoxy-3, 4, 5, 7-tetrahydro- pyrrolo- [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on in 40 ml Xylol wurden mit 0,7 g (3,0 mM) N- (2-methoxy-l-naphthyl) -piperazin sowie mit 0,5 g (3,6 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und insgesamt 70 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein und verteilte den Rückstand bei pH=10 zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phasen reinigte man das Rohprodukt durch MPLC (Laufmittel Methanol/Dichlormethan ) . Man isolierte 0,6 g (38 %) Hydrochlorid mit Schmp. 160°C (Zers.) durch Fällen mit etherischer Salzsäure aus einer Lösung des Produktes in Aceton.
Beispiel 3
3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4- ( 1-naphthyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] - pyrrolo[3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCl x 2 H0
9,4 g (18,7 mM) 3 , 4 , 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy- 3- [2- (4-(l-naphthyl)-piperazin-l-yl)-ethyl] -pyrrolo[3' ,4' :4, 5]- thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-on wurden in eine Mischung aus 80 ml konz. Salzsäure und 80 ml Wasser eingetragen und anschließend 7 h am Rückfluß gekocht. Man goß das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, stellte mit konz. Natronlauge auf pH = 10 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 90/10). Man isolierte 2,4 g (30 %) Produkt, das in Essigester gelöst und in das Hydrochlorid mit Schmp. 288-290°C (Zers.) übergeführt wurde.
Beispiel 4
3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo[3' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2 HCl x 3 H20
1,5 g (3,5 mM) 3 , 4, 5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo[3 ' , 4' :4, 5] -thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on in 30 ml Tetrahydrofuran wurden mit 0,68 ml (8,5 mM) Jodethan und 0,5 g (3,5 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht. Anschließend goß man den Ansatz auf Eis/Wasser, stellte mit Ammoniak auf pH = 9 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5). Man isolierte 0,4 g (25 %) Produkt, das in Essigester gelöst und in das Hydrochlorid mit Schmp. 202-204°C (Zers.) übergeführt wurde.
Beispiel 5
3, 4, 5,7-Tetrahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(l-naphthyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo[3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on Beispi el 6
3,4,5, 7-Tetrahydro-6-benzyl-3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4 , 5] thieno [2 , 3-d] - 5 pyrimidin-4-on
Beispiel 7
3,4,5, 7-Tetrahydro-6- (4-chlor-phenyl-2 -ethyl ) -
3- [2- (4- (l-naphthyl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5]- 10 thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
Analog der Beispiele 1 bis 7 lassen sich herstellen:
8. 3, 4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4- (1-naphthyl) - 15 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 190-192°C.
9. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2-(4- (2-methyl- l-naphthyl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ', 4' :4, 5]-
20 thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
10. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4- (2-methoxy- 1-napthyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' :4, 5] - thieno [2, 3-d] -pyrimidin-4-on
25
11. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2-(4-pyrimidin- 2-yl-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 166°C
30 12. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2-(4- (2-methoxy-phenyl) - piperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
13. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- ( 4- (2-methoxy-phenyl ) - 35 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on
14. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4-naphth-l-yl-hexahydro-l, 4- diazepin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] -
40 pyrimidin-4-on
15. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4- (2-methyl-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3',4':4,5]- thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
45 16. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4-tetralin-5-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
5 17. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3-[2-(4-indan-l-yl-piperazin-l-yl)-ethyl] pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
18. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -3 , 4-de- hydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] -
10 thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
19. 3,4,5, 7-Tetrahydro-3- [2- (4-naphth-l-yl-piperidin-l-yl) - ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
15 20. 3, 4, 5,7-Tetrahydro-3-[2-(4-(2-methoxy-naphth-l-yl-3, 4- dehydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
21. 3,4, 5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- 4 - ( 2-methoxy-phenyl ) ■ 20 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 , 4' :4, 5] thieno-
[2 , 3-d]pyrimidin-4-on
22. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[2- 4- ( 2 , 3-dimethyl-phenyl ) piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ,4' :4, 5] thieno-
25 [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
23. 3,4, 5,7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- 4-(2-chlor-phenyl) piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 , 4' :4, 5] thieno- [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
30
24. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- 4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 , 4' :4, 5]thieno-
[2 , 3-d]pyrimidin-4-on
35 25. 3 , 4 , 5 , 7-Tetrahydro-6-ethyl-3 - [2 - 4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrrolo [3 ,4' :4, 5] thieno- [2 , 3 -d] pyrimidin-4-on
26 . 3 , 4, 5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- 4-chinolin-2-yl- 40 piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrrolo [3 ,4' :4, 5]thieno-
[2 , 3 -d]pyrimidin-4-on
27. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3- [2- 4- ( 2-methoxy-phenyl ) - piperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3' ,4' :4, 5] thieno- 45 [2 , 3-d]pyrimidin-4-on 28. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-ethyl-3-[3- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl) -propyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno- [2 , 3 -d]pyrimidin-4-on
5 29. 3, 4, 5, 7-Tetrahydro-6-methyl-3- [2- (4- (3-trif luormethyl- phenyl ) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] - thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
30. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-methyl-3- [2- (4- (2 -cyano -phenyl) - 10 piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] thieno-
[2 , 3 -d]pyrimidin-4-on
31. 3, 4, 5, 7-Tetrahydro-6-methyl-3- [2- (4-isochinolin-4-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno-
15 [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
32. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-methyl-3- [2- (4-naphth-l-yl-3 , 4-de- hydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno-
[2 , 3 -d]pyrimidin-4-on 20
33. 3, 4, 5, 7-Tetrahydro-6-acetyl-3- [2- (4- (2 -methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno-
[2 , 3 -d]pyrimidin-4-on
25 34. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-acetyl-3- [2-(4- (2 -methyl - 1-naphthyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ', 4' :4,5]thieno- [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
35. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-benzyl-3- [2-(4- (2-methoxy-phe- 30 nyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno-
[2 , 3-d]pyrimidin-4-on
36. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-(4-nitro-phenyl-2-ethyl)-3- [2-(4- (1-naphthyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno-
35 [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
37. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-(4-amino-benzyl)-3- [2-(4- (2-methyl -
1-naphthyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' : 4, 5] thieno-
[2 , 3-d]pyrimidin-4-on 40
38. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2-(4- (2-methyl- phenyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4 , 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 152°C
45 39. 3,4, 5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2-(4- (2-chlor- phenyl ) -piperazin- 1-yl ) -propyl ] -pyrrolo [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 172°C 40. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- .2- (4- (2 -phenyl-piperi- din-l-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' : 4, 5] hieno- [2, 3-d] - pyrimidin-4-on
5 41. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4- (2-naphth-l-yl-pipe- ridin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] thieno- [2, 3-d] - pyrimidin-4-on
42. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4- (2-naphth-l-yl-3 , 4 10 -dehydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] thieno-
[2, 3-d]pyrimidin-4-on
43. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carboethoxy-3- [3- (4- (2-cyanophenyl) - piperazin-1-yl) -propyl] -pyrrolo [3 ' , 4' :4, 5] thieno- [2, 3-d]- 15 pyrimidin-4-on, Schmp. 190°C
44. 3,4,5, 7-Tetrahydro-6-carbethoxy-3- [2- (4-indan-4-yl-pipera- zin-l-yl) -ethyl] -pyrrolo [3 ' , 4' : 4, 5] thieno- [2, 3-d] -pyrimidin- 4-on, Schmp. 149°C 20
C Messung der Rezeptorbindung
Präparation der rezeptortragenden Zellmembranen
25 Die Rezeptorbindungsstudien wurden mit "Membranpräparationen" durchgeführt, die aus Zellkulturen der menschlichen embryonalen Nierenzellinie 293 (HEK 293) gewonnen wurden, in die jeweils ein spezifischer Serotoninrezeptor-Subtyp (h5HTlA, h5HTlB oder h5HTlD) einkloniert ist und permanent exprimiert wird.
30
Das Wachstum der Zellen erfolgte im RPMI 1640 Medium (Life Technologies), das zusätzlich 10 % fötales Kälberserum (FCS) , 2 mmol/1 L-Glutamin und 400 mg/1 Geneticin G 418 enthielt. Die Zellen wurden bis zum Erreichen einer geschlossenen, einschich-
35 tigen Zellschicht ( "Monolayer" ) in sog. "Wannenstapel" in einem Luft/5 % C02 begasten Brutschrank bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden anschließend unter Verwendung eines Puffers folgender Zusammensetzung von den Kulturgefäßen abgelöst: (Angaben pro Liter) Trypsin 10 mg; EDTA 4 mg; EGTA 200 mg; KC1 200 mg; KH2P04
40 200 mg; Na2HP04 1,15 g; NaCl 8,0 g; pH 7,4. Die Zellsuspension wurde pelletiert in Dulbecco's phosphatgepufferte Saline (PBS) resuspendiert und die Zelldichte auf ca. 108 Zellen/ml eingestellt. Nach erneutem Pelletieren wurde PBS durch dasselbe Volumen eiskalten Lysispuffer (5 mmol/1 Tris; 10 % Glyzerin;
45 pH 7,4) ersetzt und 30 Min. bei 4°C inkubiert. Die lysierten Zellen (= "Membranen") wurden aliquotiert und bis zum Einsatz in Rezeptorbindungsstudien in flüssigem Stickstoff gelagert. Ein Aliquot pro Präparation fand zur Bestimmung des Proteingehaltes Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Affinität (K; ≤ 30 nM) zu humanen 5-HT , 5-HTι3 und 5-HTlD Rezeptortypen, die in klonierten Zellinien exprimiert sind.
Rezeptorbindungsassay
Die Rezeptorbindungsstudien wurden in 1 ml Makrowell-Röhrchen durchgeführt, die folgende Komponenten enthielten:
50 μl der Testsubstanz in verschiedenen Konzentrationen für Kompetitionsmessungen oder 50 μl Assay-Puffer oder 50 μl nicht-markiertes Serotonin (1 μmol/1 final) zur Bestimmung der totalen bzw. unspezifischen Bindungskontrolle
200 μl Membransuspension des entsprechenden Rezeptorsubtyps mit einem Proteingehalt von 200 μg/Röhrchen
250 μl Radioligandenlösung ( [3H] 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) für h5HTlB- und h5HTlD-Rezeptoren oder [3H] 8-Hydroxy-di- propylaminotetralin (8-OH-DPAT) für h5HTlA-Rezeptoren. Die finalen Konzentrationen der Radioliganden wurden auf 3 nmol/1 bzw. 0,3 nmol/1 eingestellt.
Der Assay-Puffer (pH 7,4) hatte folgende Zusammensetzung (pro Liter): Tris 6,057 g; CaCl2x2H20 = 5,88 g; Ascorbinsäure 1 g; Pargylin 1,96 mg.
Der Assay-Ansatz wurde 30 Min. bei 25°C inkubiert und anschließend über Fiberglas-Filter (Whatman GF/B) mittels eines Zellerntegerätes (Skatron) filtriert und die Filter mit 5 bis 9 ml kaltem Puffer gewaschen. Die Filter wurden in Szintillationsgläschen mit jeweils 5 ml Ultima GoldxR Flüssigszintillator (Packard) vereinigt, 1 Stunde geschüttelt und anschließend wurde die Radioaktivität in einem Beta-Zählgerät (Wallac) bestimmt. Die Meßdaten wurden mittels einer iterativen nicht-linearen Regressionsanalyse mit dem "Statistical Analysis System (SAS), das dem von Munson und Rodbard (Anal. Biochem: 107, 220 (1980)) beschriebenen
"LIGAND" -Programm ähnlich ist, ausgewertet. Die Kompetitionskon- stanten (Ki) wurden in nmol/1 angegeben.
Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentral- nervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive
Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
In DE 19724980.9 werden 3-substituierte 3 , 4-Dihydro-thieno- [2 , 3-d]pyrimidin-Derivate der Formel I beschrieben,
worin
R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C -Alkylgruppe bedeutet,
R3 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι~C -Alkyl, Tri fluormethyl- , Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethyl- amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder
Pyrazinyl -Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl-, Hydroxy-, Trif luormethyl-, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1
Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
Y CH , CH -CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoff tom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeutet. Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
R3
H3C
R2 II,
Ri' N= CH OR4 o
10 in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_ -Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι_3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III
15
(CH2)n N Z R2
III,
-"" \ /
H2N Y
20 worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen 25 Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 30 20 bis 110°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
45 in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_ -Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι-3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Aminoalkohol der Formel IV
(CH2)n-OH
H2N^
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60° und 120°C zum Cyclisie- rungsprodukt V (X=OH) um
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B.
Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (X=C1, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (X=C1, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HN Z R2 VI , \
Y worin Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60°C und 150°C
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien 3 -substituierten Pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d]- pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 2 -Amino-3-carboethoxy-5-methyl-5-dimethyIcarbamoyl-thiophen
Zu 100 g (775 mM) Acetessigsäuredimethylamid in 400 ml Ethanol wurden 82,8 ml (775 mM) Cyanessigsäureethylester und 24,8 g (755 mM) Schwefelpulver zugegeben und anschließend unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmospähre 90 ml (647 mM) Triethylamin zugetropft. Nach 1 h erhitzte man den
Ansatz 8 h auf Rückfluß und ließ noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man engte den Ansatz im Vakuum ein, nahm den Rückstand mit 2 1 Wasser auf, stellte auf pH=9 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Ein- engen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt
(70 g) durch Lösen in 200 ml siedendem Essigester. Die über Nacht unter Rühren ausgefallenen Festkörper saugte man nach Kühlen im Eisbad ab und wusch mehrmals mit kaltem Essigester nach. Man isolierte 39,0 g (20 %) Produkt als graue Festkör- per mit Schmp. 122-124°C.
b) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-4-methyl-5-dimethyl- carbamoy1-thiophen
30,6 g (119 mM) 2 -Amino-3-carboethoxy-4-methyl-5-dimethyl- carbamoyl-thiophen in 150 ml Triethylorthoformiat wurden mit 2,0 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Man engte danach den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 35,6 g (96 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
c) 3- (2-Hydroxy-ethyl) -5-methyl-6-dimethylcarbamoyl- thieno[2 , 3-d]pyrimidin-4-on
35,6 g (114 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carbo- ethoxy-5-methyl-5-dimethylcarbamoyl-thiophen in 200 ml Ethanol wurden mit 8,0 ml (133 mM) Ethanolamin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein. Man isolierte 29.9 g (93 %) dunkles viskoses Öl. d) 3- (2-Chlor-ethyl)-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl- thieno [2 , 3 -d]pyrimidin-4-on
29,9 g (106 mM) 3- (2 -Hydroxy-ethyl ) -5-methyl-6-dimethyl- carbamoyl-thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on in 200 ml I,2-Dichlor- ethan wurden auf Rückfluß erhitzt (langsame Auflösung) und anschließend 12,7 ml (175 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1, 2-Dichlorethan zugetropft. Nach 1 h Rückflußkochen engte man das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen ein. Das Rohpro- dukt verteilte man zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH= . Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 44,1 g (83 %) Produkt als dunkles Öl, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester) gereinigt wurde. Man isolierte 23,8 g (76 %) Produkt mit Schmp. 120-122°C.
Analog der Vorschriften a) bis d) können andere Cχ-C -Mono- bzw. Dialkyl-carbamoyl-Derivate der allgemeinen Formel II und V hergestellt werden.
e) N- (1-Naphthyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 5,4 g (24,2 mM) Palladiumacetat und 14,7 g (48,3 mM) Tri-o-tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden 83,2 g (966 mM) Piperazin, 38,0 g (339 mM) Kalium-tert . -buty- lat und 50,0 g (241 mM) 1-Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol /Ammoniak 85/13/2). Man isolierte 21.5 g (42 %) Produkt mit Schmp. 84-86°C.
f) N- (2-Methyl-l-naphthyl) -piperazin
13,0 g (82,7 mM) l-Amino-2-methyl-naphthalin in 100 ml Chlorbenzol wurden mit 14,7 g (82,7 mM) Bis- (2-chlorethyl ) -amin x HCl versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen
Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel /THF/Methanol/ Ammoniak 85/13/2. Man isolierte 11,6 g (62 %) Produkt. g) 4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4,51 g (21,7 mM) 4-Bromisochinolin, 4,65 g (25,0 mM) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0,1 g (0,11 mM) Tris- (dibenzylidenaceton) -dipalladium, 0,11 g
(0,18 mM) 2 , 2 ' -Bis- (diphenylphosphino) -1, 1 ' -binaphthyl und 2,92 g (30,4 mM) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammengegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trock- nete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5, 5 g (81 %) des Boc-geschützten Piperazins (Schmp.: 111°C) . Es wurden 5,2 g (16,6 mM) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0,22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3,2 g (67 %) des Produktes mit Schmp. 293 - 294°C.
Analog e) , f) und g) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt waren (vgl. auch Patentanmeldung DE 19636769.7).
B Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- (2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
2,4 g (7,8 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-4- methyl-5-dimethyl-carbamoyl-thiophen in 30 ml Ethanol wurden mit 1,9 g (8,0 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy-phenyl ) -piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht kristallisierte das Produkt aus, das abgesaugt und mit wenig Ethanol gewaschen wurde. Man isolierte 2,2 g (62 %) Produkt mit Schmp. 188 - 190°C. Beispiel 2
3 , 4-Dihydro-5-methyl -6-dimethyIcarbamoyl -3- [2- (4- (2, 3 -dimethyl- phenyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on 5
1,5 g (5,0 mM) 3- (2-Chlor-ethyl ) -5-methyl-6-dimethylcarbamoyl- thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on in 15 ml Dimethylformamid wurden mit 1,1 g (5,0 mM) 1- (2 , 3-Dimethylphenyl ) -piperazin-hydrochlorid sowie 1,54 ml (11 mM) Triethylamin versetzt und insgesamt 3 h auf
10 125°C unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Eingießen in Wasser wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter Salzsäure bei pH=2 extrahiert und die daraus resultierende wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge basisch gestellt. Man extrahierte das Rohprodukt mit Dichlormethan, trocknete über Na-
15 triumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der ölige Rückstand wurde aus wenig Methanol kristallisiert und abgesaugt. So konnten 0,7 g (31 %) Produkt mit Schmp. 160-161°C erhalten werden .
20 Analog der Beispiele 1 und 2 wurden hergestellt:
3. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-
(1-naphthyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2, 3-d]pyrimidin-4- on, Schmp. 190-191°C 25
4. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2-methyl-l-naphthyl) -piperazin-1-yl ) -ethyl] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 178-180°C
30 5. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3-[2-(4- (2-methoxy-l-naphthyl ) -piperazin-1-yl ) -ethyl] - thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on x H20, Schmp. 153-155°C (Zers.)
6. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- 35 (4- ( 2-meth l-phenyl ) -piperazin-1-y1 ) -ethyl ] - thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
7. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (3 -trifluormethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -
40 ethyl] -thieno- [2, 3-d] pyrimidin-4-on, Schmp. 146°C
8. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2-chlor-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno-
[2 , 3-d]pyrimidin-4-on 45 9. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl ) -ethyl ] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on x 2HC1 x 4 H20, Schmp. 180-182°C (Zers.)
5 10. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- pyridin-2-yl-piperazin-l-yl) -ethyl ] -thieno- [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
11. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- 10 chinolin-2-yl-piperazin-l-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on
12. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-
(3 , 5-dichlor-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- 15 [2, 3-d]pyrimidin-4-on
13. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- tetralin-5-yl-piperazin-l-yl ) -ethyl] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 174°C 20
14. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- indan-4-yl-piperazin-l-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 153°C
25 15. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3-[2- (4- (2-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 210°C (Hydrochlorid)
16. 3 , 4-Dihydro- 5-methyl-6-dimethyIcarbamoyl-3- [2- (4- 30 isochinolin-4-yl-piperazin-l-yl) -ethyl] -thieno- [2, 3-d]pyrimidin-4-on
17. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethyIcarbamoyl-3- [3- (4- pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl) -propyl] -thieno- 35 [2,3-d]pyrimidin-4-on x 2 HCl x 2 H20, Schmp. 209-211°C (Zers. )
18. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3-[2- (4- (2-methoxy-phenyl) -piperidin-1-yl) -ethyl] -thieno-
40 [2, 3-d]pyrimidin-4-on
19. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-
(2-methoxy-phenyl) -3 , 4-dihydropiperidin-l-yl) -ethyl] - thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on 45 20. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [3- (4- (3-tri- fluormethyl-phenyl ) -piperazin-1-yl ) -propyl] -thieno [2 , 3-d) - pyrimidin-4-on x 2HC1 , Schmp. 123-125°C
5 21. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-naphth-l-yl- piperidin-1-yl ) -ethyl] -thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
22. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2-methoxy- naphth-1-yl) -3 , 4-dehydropiperidin-l-yl) -ethyl] -thieno- 10 [2, 3-d]pyrimidin-4-on
23. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-naphth-
1-yl-l, 4-hexahydro-l, 4-diazepin-l-yl) -ethyl] -thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 225 - 230°C (Hydrochlorid) 15
24. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-carbamoyl-3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin- 1-yl) -ethyl] -thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
25. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-carbamoyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl- 20 piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
26. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-diethylcarbamoyl-3- [2- (4- (2-methoxy- phenyl ) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
25 27. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-diethylcarbamoyl-3- [2-(4-
(1-naphthyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2 , 3-d]pyrimidin -4-on
28. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-diethylcarbamoyl-3- [2- (4-pyrimidin- 30 2-yl-piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
29. 3 , 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4- chinazolin-4-yl-piperazin-l-yl ) -ethyl] -thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 295 - 300°C (Hydrochlorid)
35
30. 3,4-Dihydro-5-methyl-6-dimethyIcarbamoyl-3 - [2- (4-
(2 , 4-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 170-171°C
40 31. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3-[2-(4-
(2 , 5-dimethyl-phenyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -thieno- [2,3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 90-91°C
32. 3, 4-Dihydro-5-methyl-6-dimethylcarbamoyl-3- [2- (4-naphth- 45 l-yl-3 , 4-dehydropiperidin-l-yl ) -ethyl] -thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on, MS: m+ = 509,1 Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen einschließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
In DE 19724979.5 werden 3-substituierte 3 , 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro- pyrido [3 ',4 '.-4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-Derivate der Formel I beschrieben,
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Cι~C -Alkylgruppe, eine Acetylgruppe, ein Phenylalkyl Cι~C Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist oder ein Phenylalkanon Rest bedeutet, wobei die Phenylgruppe durch Halogen substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι~C -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cχ-C4-Alkoxy-, Amino-, Mono- methylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl-, Hydroxy-, Tri- fluormethyl-, Cχ-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann,
A NH oder ein Sauerstof fatom darstell t ,
Y CH2 , CH2 -CH2 , CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH
ist , Z ein Stickstof atom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
und n die Zahl 2,3 oder 4 bedeutet.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι_3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Amin der Formel III
(CH2)n- -N Z R2
\ / III,
H2N Y
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, ins- besondere Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 110°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet.
Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 eine Cyanogruppe oder eine Cι_3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι_3-Alkyl bedeutet, mit einem primären Aminoalkohol der Formel IV
(CH2)n-OH
H2N-^ in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60° und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V (X=OH) um
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B.
Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne
Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (X=C1, Br) überführt wird.
Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (X=C1, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HN Z R2 VI ,
\ /
Y worin Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60°C und 150°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, um- kristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien 3 -substituierten Pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d]- pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Herstellung der Ausgangsmaterialien
a) 2-Amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro- thieno [3 , 2-c]pyridin
Zu 96.1 g (588 mM) l-Ethyl-3-piperidon x HCl in 350 ml Ethanol wurden 62.9 ml (588 mM) Cyanessigsäureethylester und 18.8 g (588 mM) Schwefelpulver zugegeben und anschließend unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmospähre 150 ml (1080 mM) Triethylamin zugetropft. Nach 0,5 h erhitzte man den Ansatz 6 h auf Rückfluß und ließ noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man goß das Reaktionsgemisch auf 3 1 Eiswasser, stellte auf pH=9 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 93/7). Man isolierte 29.2 g (20 %) Produkt als leicht schmierige Festkörper.
b) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [3, 2-c] pyridin
3,8 g (14,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-5-ethyl-4, 5, 6, 7-tetra- hydro-thieno [3, 2-c] pyridin in 40 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0, 5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Nach Abdekantieren vom unlöslichen schwarzen Belag an der Kolbenwand engte man danach den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Man isolierte 3,5 g (94 %) Rohprodukt als dunkles Öl, das für die weitere Umset- zung genügend rein ist.
Analog a) und b) stellte man aus l-Acetyl-3-piperidon (P. Krogs- gaard-Larsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30, 884 (1976)) die 5-Acetyl-Derivate her.
c) 3- (2-Hydroxy-ethyl) -6-ethyl-3, 4,5,6,7, 8-hexahydro-pyrido [3 ',4' :4, 5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on
17.0 g (55 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3-carbo- ethoxy-5-ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [3 , 2-c]pyridin in
130 ml Ethanol wurden mit 5.0 ml (81 mM) Ethanolamin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den An- satz auf ca. 50 ml Volumen ein und rührte im Eisbad aus. Man saugte die ausgefallenen feinen Festkörper ab und wusch mit kaltem Essigester nach. Man isolierte 10.5 g (63 %) hellbraunes Produkt .
d) 3- (2-Chlor-ethyl) -6-ethyl-3 ,4,5,6,7, 8-hexahydro-pyrido [3' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
10.5 g (37.6 mM) 3- (2-Hydroxy-ethyl ) -6-ethyl-3 , 4, 5, 6, 7, 8-he- xahydro-pyrido [3 ' , 4' : 4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on in
100 ml 1, 2-Dichlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt (langsame Auflösung) und anschließend 3.5 ml (48 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1, 2-Dichlorethan zugetropft. Nach 1 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und saugte die Fest- körper unter Nachwaschen mit 1, 2-Dichlorethan ab. Das Rohprodukt verteilte man zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 9.3 g (83 %) Produkt als dunkles Öl, das langsam durchkristallisiert und für die weiteren Umsetzungen genügend rein ist, Schmp. 94-96°C.
e) N- (1-Naphthyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 5.4 g (24.2 mM) Palladiumacetat und 14,7 g (48.3 mM) Tri-o-tolylphosphin in 500 ml Xylol wurden
83,2 g (966 mM) Piperazin, 38.0 g (339 mM) Kalium-tert. -buty- lat und 50.0 g (241 mM) 1 -Bromnaphthalin zugegeben und die Reaktionsmischung 10 h unter gutem Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Danach verdünnte man den Ansatz mit Methylenchlorid, filtrierte die unlöslichen
Rückstände ab und engte das Filtrat ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel THF/Methanol/Ammoniak 85/13/2). Man isolierte 21.5 g (42 %) Produkt mit Schmp. 84-86°C.
f) N- (2-Methyl-1-naphthyl) -piperazin
13.0 g (82.7 mM) l-Amino-2-methyl-naphthalin in 100 ml Chlorbenzol wurden mit 14,7 g (82.7 mM) Bis- (2-chlorethyl) -amin x HCl versetzt und 90 h unter Stickstoff bei Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz ein, verteilte zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH=9 und engte die organische Phase nach Trocknen ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel /THF/Methanol/ Ammoniak 85/13/2. Man isolierte 11.6 g (62 %) Produkt. g) 4-Piperazin-l-yl-isochinolin
Es wurden 4.51 g (21.7 mM) 4-Bromisochinolin, 4.65 g (25.0 mM) Piperazin-N-carbonsäure-t-butylester, 0.1 g (0.11 mM) Tris- (dibenzylidenaceton) -dipalladium, 0.11 g
(0.18 mM) 2, 2 '-Bis- (diphenylphosphino) -1, 1' -binaphthyl und 2.92 g (30.4 mM) Natrium-t-butylat in 50 ml Toluol zusammen- gegeben und 2 h bei 75°C gerührt. Man gab die Reaktionsmischung auf Eis/Kochsalz, extrahierte mit Essigester, trock- nete die organische Phase über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Das Produkt kristallisierte aus, wurde abgesaugt und mit Pentan gewaschen. Man erhielt 5.5 g (81 %) des Boc-geschützten Piperazins (Schmp.: 111°C) . Es wurden 5.2 g (16.6 mM) dieser Substanz in 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 0°C langsam mit 17 ml (0.22 mM) Trifluoressigsäure versetzt. Man ließ 4 h bei 0°C rühren, goß auf Eiswasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die wässrige Phase wurde filtriert, alkalisch eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem weitgehenden Entfernen des Lösungsmittels verdünnte man mit Diethylether und fällte das Hydrochlorid mit etherischer Salzsäure. Man erhielt 3.2 g (67 %) des Produktes mit Schmp. 293 - 294°C.
Analog e), f) und g) stellte man weitere Piperazinderivate (siehe Beispiele) her, soweit sie nicht literaturbekannt waren (vgl. auch Patentanmeldung DE 19636769.7).
B Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (2 -methoxy-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido[3 ' ,4' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on x 3 HCl x 2H20
3,1 g (10,0 mM) 2-Ethoxymethylen-amino-3 -carboethoxy-5- ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-thieno [3, 2-c] pyridin in 50 ml Ethanol wurden mit 2,3 g (10,0 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin versetzt und 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 93/7). Man isolierte nach Überführung in das Hydrochlorid in Essigester 2.9 g (48 %) Produkt mit Schmp. 172 - 174°C. Beispiel 2
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-θ-ethyl-3- [2- (4- (2-methoxy-l-naphthyl) - piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on x 2 HCl X 2 H20
1.1 g (4.5 mM) 3- (2-Chlor-ethyl ) -6-ethyl-3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahydro- pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on in 40 ml Xylol wurden mit 1,3 g (4,5 mM) N- (2-methoxy-l-naphthyl) -piperazin sowie mit 0.65 g (4.5 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und insgesamt 70 h unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein und verteilte den Rückstand bei pH=10 zwischen Methylenchlorid und Wasser. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phasen reinigte man das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Lauf- mittel Aceton). Man isolierte 1.1 g (50 %) Produkt mit Schmp. 232-234°C (Zers.).
Analog der Beispiele 1 und 2 wurden hergestellt:
1. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-methyl-l-naphthyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 2 HCl x 3 H20, Schmp. 238-240°C (Zers.)
2. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (1-naphthyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [3' , 4' :4, 5] thieno [2 , 3-d] yrimidin-4-on x 2HC1 x 3 H20, Schmp. 298-300°C (Zers.)
3. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2-(4- (2 -methyl-phenyl ) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on
4. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2,3-dimethyl-phenyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on
5. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-chlor-phenyl)- piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on, Schmp. 148 - 150°C
3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl ) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3 -d] pyrimidin-4-on 7. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-pyridin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4-on
5 8. 3, 4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-chinolin-2-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' : 4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on
9. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (2 -methoxy-phenyl ) - 10 piperidin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' ,4' :4, 5] thieno [2 , 3 -d] pyrimidin-4-on
10. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -3 , 4- dehydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]
15 pyrimidin-4-on
11. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [3- (4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1-yl ) -propyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on x 3 HCl x 4 H20, Schmp. 211-213°C (Zers.)
20
12. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-tetralin-5-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, Schmp. 287°C (Hydrochlorid)
25 13. 3,4,5,6,7, 8-hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-indan-l-yl-piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' ,4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
14. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (3 -trif luormethyl- phenyl) -piperazin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno-
30 [2,3-d]-pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 138-140°C
15. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-(2-cyanophenyl)- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
35
16. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-isochinolin-4-yl- piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
40 17. 3, 4, 5,6,7,8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naphth-l-yl-hexa- hydro-l,4-diazepin-l-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' ,4' :4, 51- thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 276 - 280°C (Hydrochlorid)
45 18. 3,4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[2-(4-naphth-l-yl- 3,4-de- hydropiperidin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on, MS: m+ = 507,1
5 19. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4-naphth-l-yl- piperidin- 1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] -pyrimidin-4-on
20. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3- [2- (4- (2-methoxy-naphth-l-yl- 3 , 4-dehydropiperidin-l-yl ) -ethyl ] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4 , 5 ] thieno-
10 [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
21. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-ethyl-3-[3-(4-phenylpiperidin-l-yl)- propyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on, Schmp. 241°C (Hydrochlorid)
15
22. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-acetyl-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' : 4, 5] thieno- [2, 3-d] - pyrimidin-4-on
20 23. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-acetyl-3- [2- (4- (2-methyl-1-naphthyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
24. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-6-acetyl-3- [2- (4- (2-methoxy-
25 l-naphthyl)-piperazin-l-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' ,4' :4, 5] thieno- [2, 3-d] pyrimidin-4-on
Die 6-ständige Acetylgruppe kann analog DE 19 636 769.7 mit 10-proz. Salzsäure unter Rückflußkochen abgespalten werden zu den 30 entsprechenden sekundären Aminen. Die Alkylierungen an N-6 zu den 6-Alkyl-Derivaten können ebenfalls wie in DE 19 636 769.7 beschrieben vorgenommen werden.
25. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-3- [2- (4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin- 35 1-yl) -ethyl] -pyrido [3' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on
26. 3,4,5,6,7, 8-Hexahydro-6-benzyl-3- [2- (4- (2-methyl-phenyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4-on
40
27. 3,4,5, 6, 7, 8-Hexahydro-6- (4-chlor-phenyl-2-ethyl) -3- [2- (4- (1-naphthyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- [3 ' .4' : 4, 5] - thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on
45 28. 3,4, 5, 6,7, 8-Hexahydro-6- (4-methoxy-benzyl) -3- [2- (4- (2-methyl-1-naphthyl) -piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido- [3' , 4' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on 29. 3,4, 5, 6, 7, 8-Hexahydro-6-benzyl-3- [2- (4- (1-naphthyl) - piperazin-1-yl) -ethyl] -pyrido [3 ' , 4' : 4, 5] hieno [2,3-d]- pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 268-270°C
Diese Verbindungen eignen sich für die Behandlung von zentralnervös bedingten Gemütsstörungen wie saisonale affektive Störungen und Dysthymie. Dazu gehören auch Angstzustände wie generalisierte Angst, Panikanfälle, Soziophobie, Zwangsneurosen und post-traumatische Stress-Symptome, Gedächtnisstörungen ein- schließlich Demenz, Amnesien und altersbedingter Gedächtnisschwund sowie psychogene Eßstörungen wie Anorexia nervosa und Bulimia nervosa.
Es wurde nun gefunden, daß sich Pyrimidin-Derivate der Formel I
worin
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
D Methyl bedeutet,
E — C— NR3R4 bedeutet oder
II
0
D mit E zusammen für -CH2-CH2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2-CH2- stehen,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl Cχ-C4 Rest oder Phenyl- alkoxy C2-C5 Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, C].-C -Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cχ-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, ein Naphthylalkyl C]_-C3-Rest, ein Phenylalkanon C -C -Rest oder ein Phenyl- bzw. Pyridylcarbamoylalkyl C2-Rest bedeutet, wobei die Phenyl- bzw. Pyridylgruppe durch Halogen, eine Cχ-C -Alkylgruppe, eine Methoxygruppe sowie durch eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cι~C -Alkoxy-, Amino-, Monomethyla ino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-,
Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, Cι-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, oder durch eine Phenyl-Cχ-C2-alkyl-bzw. -alkoxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι~C -Alkylgruppe bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, ins- besondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro- protektion.
Die Herstellung dieser Pyrimidin-Derivate ist in den eingangs erwähnten Patentschriften beschrieben. Die Herrichtung als Medikament erfolgt mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmakoiogisch verträglichen Säureadditionssalz als Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen Verwendung kann in üblicher Weise oral oder parenteral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die Medikamente können in gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Claims

Patentanspruch
1 . Verwendung von Pyrimidin-Derivaten der Formel I
worin
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
D Methyl bedeutet,
E C NR3R4 bedeutet oder
D mit E zusammen für -CH2-CH -NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2-, -CH2-NR1-CH2-CH2- stehen,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppel- bindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl C1-C4 Rest oder
Phenylalkoxy C -Cs Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, Cχ-C4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, ein Naphthylalkyl Cι-C3-Rest, ein Phenylalkanon C2-C4-Rest oder ein Phenyl- bzw. Pyridyl- carba oylalkyl C2-Rest bedeutet, wobei die Phenyl- bzw. Pyridylgruppe durch Halogen, eine Cι-C3 -Alkylgruppe, eine Methoxygruppe sowie durch eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι~C -Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-,
Cι~C4-Alkoxy-, Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, Cι-C -Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1-2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, oder durch eine Phenyl-Cι-C2-alkyl-bzw. -alkoxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι~C4-Alkylgruppe bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Behandlung von zerebraler Ischämie und Schlaganfall.
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