EP1648447A1 - Pyrazolines as par-1 antagonists for treatment of cardiovascular diseases - Google Patents

Pyrazolines as par-1 antagonists for treatment of cardiovascular diseases

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Publication number
EP1648447A1
EP1648447A1 EP04740582A EP04740582A EP1648447A1 EP 1648447 A1 EP1648447 A1 EP 1648447A1 EP 04740582 A EP04740582 A EP 04740582A EP 04740582 A EP04740582 A EP 04740582A EP 1648447 A1 EP1648447 A1 EP 1648447A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
cyano
cycloalkyl
aryl
phenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04740582A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Swen Allerheiligen
Dirk Brohm
Nicole Diedrichs
Britta-Nicole FRÖHLEN
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Heike Heckroth
Walter Hübsch
Elisabeth Perzborn
Elke Stahl
Verena Vöhringer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • PYRAZOLINE AS A PAR-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF HEART CIRCULAR DISEASES
  • the present invention relates to the field of blood coagulation.
  • the present invention relates in particular to the use of pyrazolines as medicaments, new pyrazolines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases ,
  • Platelets are an important factor both in physiological hemostasis (hemostasis) and in thromboembolic disorders. In the arterial system in particular, platelets are of central importance in the complex interaction between 10 blood components and the wall of the vessel. Undesired thrombocyte activation can lead to thromboembolic disorders and thrombotic complications with life-threatening conditions through the formation of platelet-rich thrombi.
  • thrombocytes 15 endothelial cells and mesenchymal cells
  • Vu TKH Hung DT
  • Wheaton VI Coughlin SR
  • Thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi on platelets in vitro and in animal models.
  • arterial thrombosis can be successfully treated with inhibitors of platelet function as well as inhibitors of platinum (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 20 2, 15-28).
  • thrombin effects on platelets reduce thrombus formation and the occurrence of clinical consequences such as heart attack and stroke.
  • Other cellular thrombin effects e.g. on vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts, may be responsible for inflammatory and proliferative diseases.
  • thrombin The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, by a family of G protein-coupled receptors (Protease Activated Receptors, PARs), the prototype of which is the PAR-1 Rezeppr.
  • PAR-1 is activated by binding thrombin and proteolytic cleavage of its extracellularly located N-terminus. Proteolysis exposes a new N-terrinin with the amino acid sequence SFLLR ... which, as an agonist ("tethered ligand”), leads to intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals.
  • Peptides derived from the tethered ligand sequence can act as agonists of the receptor and are used on platelets for activation and aggregation.
  • Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced platelet aggregation in vitro at low to medium thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Luvest. 1999, 103, 879-887).
  • Another thrombin receptor with possible significance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4 was identified on human and animal platelets.
  • PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • An object of the present invention is therefore to develop new PAR-1 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, such as e.g. to provide thromboembolic disorders in humans and animals.
  • EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar pyrazoline derivatives and their use as pesticides.
  • WO 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • E represents methylene, MI, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 9 represents (QC -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) -aryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylmethyl or (C6-C 10 ) -arylmethyl,
  • X is the linkage site to the pyrazoline ring, for R 3, or (C 1 -C 8) alkylene-R 4, where alkylene having 1 to 4 fluorine atoms may be substituted, Y is R 3 or (C, -C 8 ) -Alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
  • R 5 represents optionally fluorine-substituted alkyl, (C 6 -C ⁇ 0) -aryl, benzyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino carbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 6 represents hydroxyl, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino , Aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl
  • R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl
  • cardiovascular diseases such as thromboembolic disorders.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (T) encompassed by the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the Compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, triftuoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzene acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dime ylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 8, usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, "-Butyl, tert-butyl,” -pentyl and w-hexyl.
  • Alkylene stands for a straight-chain or branched alkylene radical with generally 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, which optionally contains one or more double or triple bonds. Examples include and are preferably methylene, ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl , 2-methyl-pentane-2,4-diyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, ra-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy,. z-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, "-pentylamino, .z-hexylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N -?
  • C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and ra-hexoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents usually independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl.
  • ylan__nocarbonyl stands for example for a monoalkylamino carbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylca bonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy is an example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, w-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
  • Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Cycloalkyl stands for a mono- or bicyclic cycloalkyl group with usually 3 to 8, preferably 5 or 6 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and norbornyl.
  • Aryl per se and "aryl” in aryloxy and arylcarbonylamino stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Aryloxy is exemplary and preferably phenyloxy and naphthyloxy.
  • Arylcarbonylamino is exemplary and preferably phenylcarbonylamino and naphthylcarbonylamino.
  • Heteroaryl stands for an aromatic mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for an optionally benzocondensed, mono- or bicyclic, heterocyclic radical with usually 3 to 10, preferably 5 to 10, in particular 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N. , O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series are preferred, for example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3- yl, perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol # on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to mean an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times in the same or different ways. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
  • Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
  • R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-behzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where Aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, Alkoxy, alkylamino,
  • R 5 represents alkyl which is optionally substituted by fluorine, (C 6 -C 0 ) aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy , Alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 6 represents hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
  • R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl
  • R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy,
  • R 2 for a group of the formula -X -N- -YH
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • Y represents (C, -C 8 ) alkylene-R 4 ,
  • R 6 represents (dC 4 ) alkoxy
  • R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 8 represents (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl carbonyl optionally substituted with (C r C 4 ) alkyl,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, amino, cyano, trifluoromethyl, (CC 4 ) alkyl or (CC 4 ) alkoxy,
  • X represents R 3 or (CC 6 ) alkylene-R 4 , R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxm, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (dC 4 ) -alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl, -OR 5 or -NR 7 R 8 , where phenyl , Heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (dC 4 ) -alkyl and (C ⁇ -C 4 ) alkoxy,
  • R 5 represents (dC 4 ) -alkyl optionally substituted with fluorine
  • R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 8 represents (CC 4 ) alkyl
  • n 1,
  • n 1
  • R 1 represents halogen
  • R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano , Trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl or -OR 5 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
  • R 5 represents methyl or ethyl
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, ⁇ H, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • X represents R 3 or (CC 8 ) -alkylene-R 4
  • Y represents R 3 or (dC 8 ) -alkylene-R 4
  • R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl, (C 6 -C 10 ) - aryloxy, benzyloxy, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, optionally substituted with arylcarbonylamino or alkylcarbonyloxy, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycly
  • cardiovascular diseases such as thromboembolic diseases.
  • the present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
  • E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom
  • n 0, 1, 2 or 3
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
  • Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0, 1 or 2
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, cyano, nitro, alkyl or alkoxy
  • R 2 for a group of the formula O 1 -X -N- -YH
  • X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
  • Y stands for (C ⁇ -Q) alkylene-R 4 ,
  • R 4 for hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-D_fluor-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, phenyl, naphthyl, phenyloxy, benzyloxy, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, (C ⁇ -C 4 ) alkoxy, (CC ) -Alkylamino, (-C-C 4 ) -alkoxy-carbonyl, optionally substituted with (-CC) -alkyl substituted phenylcarbonylamino or (-C-C) -alkylcarbonyloxy, where phenyl, naphthyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be
  • E represents methylene, NH or an oxygen atom
  • n 0 or 1
  • n 1, 2 or 3
  • R 1 represents halogen, cyano, (dC 4 ) -alkyl or (C_-C 4 ) -alkoxy,
  • X represents R 3 or (C r C 6 ) alkylene R 4 ,
  • R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C ⁇ -C) alkyl and (C_-C 4 ) alkoxy, R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocycl
  • n 1,
  • n 1
  • R 1 represents halogen
  • X represents R 3 or (-CC 6 ) alkylene-R 4
  • R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl
  • phenyl, heteroaryl or cycloalkyl being substituted can with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C-C 4 ) alkyl and (CrC 4 ) alkoxy
  • R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • the present invention further provides a process for the preparation of the new compounds of the formula (I), compounds of the formula
  • R 1 , E, m and n have the meaning given above,
  • Z 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, or hydroxy
  • R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
  • R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
  • the general formula (I) comprises the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie).
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or is preferred methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or is preferred methylene chloride.
  • Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine or triethylamine is preferred.
  • alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others
  • Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethyl
  • Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, -dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N - propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-
  • carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, -dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexyl
  • Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-l -yl) -NNN ', N'-tetra-methyluromumhexa- fluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -l, 1,3,3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TPTU 7-azabenzotriazole-l -y ⁇ -NNN'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP benzotriazol-l-yloxytos (dimethylamino) - phosphoniumhexafluorophosphate
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of the bases, a mixture of 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine is preferred.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen bicarbonate e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of the bases, a mixture of 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine is preferred.
  • the condensation is preferably carried out with N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine.
  • EDC N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • 4-dimethylaminopyridine N-methylmorpholine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or diethylene dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water are preferred,
  • reaction according to process [E] is preferably carried out in two stages:
  • the reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ra-propanol or isopropanol, preference is given to “O-propanol.
  • the reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, ethanol being preferred.
  • R 1 , E, m and n have the meaning given above,
  • the reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
  • Bases are, for example, organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • amine bases e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • the reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
  • R 1 and m have the meaning given above,
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, Acetonitrile or pyridine, dimethylformamide or tetrahydrofuran is preferred.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane
  • solvents such as ethyl acetate
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, sodium hydride is preferred.
  • alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, sodium hydride is preferred.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. These are PAR-1 antagonists.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiac Circulatory diseases, for example thromboembolic diseases and / or thrombotic complications.
  • diseases preferably cardiac Circulatory diseases, for example thromboembolic diseases and / or thrombotic complications.
  • this includes in particular heart attack, stable angina pectoris, unstable angina pectoris, stroke, such as e.g. thrombotic stroke and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation and deep venous thrombosis, deep venom thrombosis,
  • stroke such as e.g. thrombotic stroke and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation and deep venous thrombosis, deep venom thrombosis,
  • the compounds according to the invention can be used to support thrombolytic therapy, to influence wound healing, in the prevention and treatment of atherosclerotic vascular diseases, such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as e.g. Asthma, inflammatory lung diseases, glomerulonephritis, inflammatory bowel diseases and rheumatic diseases of the musculoskeletal system, degenerative diseases such as e.g. neurodegenerative diseases and osteoporosis and neoplastic diseases such as Cancer.
  • atherosclerotic vascular diseases such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as e.g. Asthma, inflammatory lung diseases, glomerulonephritis, inflammatory bowel diseases and rheumatic diseases of the musculoskeletal system, degenerative diseases such as e.g.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and or prophylaxis of eradications, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
  • the present invention further relates to medicaments containing a compound according to the invention and one or more further active substances.
  • the active ingredient can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • state-of-the-art, fast and / or modified administration forms which give off the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsified tablets in the oral cavity ions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsified tablets in the oral cavity ions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Oral application is preferred.
  • Inhaled drug forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops including powder inhalers, nebulizers
  • Z solutions including powder inhalers, nebulizers
  • sprays including tablets or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder, stents or implants.
  • the compounds according to the invention can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • stabilizers e.g. antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g. inorganic pigments
  • iron oxides e.g. inorganic pigments
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the aforementioned purposes.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
  • W / v means "weight / volume”.
  • 10% w / v means: 100 ml of solution or suspension contain 10 g of substance.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HCIO 4 / I water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0min 2% B, 0.5min 2% B, 4.5min 90% B, 6.5min 90% B; Flow: 0.75ml / min, temp .: 30 ° C, UV detection: 210 n.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S_L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A -> 0.2min 100% A -> 2.9min 30% A ⁇ 3.1min 10% A - 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
  • Method 3 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0min 0% B -> 2.9min 70% B - »3.1min 90% B - 4.5min 90% B; Oven: 50 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument MS: Micromass TOF (LCT); HPLC instrument: 2-column circuit, Waters2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A - »1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A - ⁇ 2.0 min 5% A -» 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S1L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ⁇ m; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - »2.9min 30% A ⁇ » 3.1min 10% A - »4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold 0.30 min), 50 ° C / min - »120 ° C, 16 ° C / min ⁇ » 250 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold 1.7 min).
  • Method 8 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 6136 (10 ⁇ m, 350x30mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Eluent: tert-butyl methyl ether / ethyl acetate 90/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; TJV detection: 254 nm.
  • Method 10 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 8361A (250x20mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Iso-hexane / ethyl acetate 20/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / rnin; UV detection: 254 nm.
  • Method 13 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 14 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ⁇ 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A -_ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ⁇ »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 16 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 18 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel sector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the sector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 19 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 260 nm.
  • Method 20 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 nd / min; UV detection: 280 nm.
  • Method 21 (HPLC, enantiomer separation): Chiral selector Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-hexane / ethanol 40:60 (vol / vol); Temperature: 40 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm.
  • a suspension of 79 mg (2.0 mmol) sodium hydride in 3.6 ml THF is mixed with 157 mg (1.80 mmol) 1,3-oxazolidin-2-one and the mixture is stirred for 1 h at RT.
  • 60 mg (0.36 mmol) of potassium iodide and a solution of 500 mg (1.80 mmol) of 2-bromo-1- (4-bromophenyl) -2-ethanone in 3.6 ml of THF are added and the mixture is then stirred at 70 ° C. for 20 h. After cooling, 15 ml of water are carefully added and the mixture is extracted three times with dichloromethane.
  • Example 26 The compounds of Examples 2 to 25 are prepared analogously to Example 1. The raw products from the reactions are purified by stirring and / or by preparative HPLC. Example 26
  • Example 61 The compounds of Examples 27 to 60 are prepared analogously to Example 2.
  • Example 61 The compounds of Examples 27 to 60 are prepared analogously to Example 2.
  • Enantiomer separation from Example 80 by Method 10 gives the title compound as Enantiomer A (> 99% ee).
  • Example 120 is produced in analogy to Example 119.
  • Enantiomer separation from Example 122 by Method 12 gives the title compound as Enantiomer A (99.6% ee).
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) l-cyclohexylmethanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.057 g (60% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidfn-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.048 g (0.49 mmol) of cyclohexylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product being removed as a solid. crystallized. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.080 g (79% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.064 g (0.49 mmol) of isopropyl beta-alaninate are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.1 g (92% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chl ⁇ henyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) of heptylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.09 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.066 g (0.49 mmol) 3-phenylpropan-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.094 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • phenyl-3- (4-chloro-nyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g ( 0.49 mmol) 3,3,3-trifluoropropane-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and washed several times with diethyl ether. 0.089 g (85% of theory) of the product are obtained.
  • Enantiomer separation from Example 394 by Method 21 gives the title compound as enantiomer 1 (> 99.5% ee).
  • Enantiomer separation from Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 1 (> 99.5% ee).
  • Example 410 Enantiomer separation of Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 2 (> 99.5% ee).
  • the identification of agonists of the human protease activated receptor 1 (PARI) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from a human embryonic kidney cell (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA).
  • the test cell line consumatively expresses a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine emits light when the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment increases (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; Nature 1992, 358, 325-327).
  • the cell stably expresses the endogenous human PARI receptor and the endogenous purinergic receptor P2Y2.
  • the resulting PARI test cell responds to stimulation of the endogenous PARI or P2Y2 receptor with an intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
  • Test procedure The cells are placed in culture medium (DMEM F12, supplemented with 10% FCS, 2 mM glutamine, 20 mM HEPES, 1,4mM pyruvate, 0, lmg / ml gentamycin, two days (48 hours) before the test.
  • test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PARl agonist concentration corresponding to EC 50 is added and the resulting light signal is immediately measured in the luminometer.
  • the endogenous purinergic receptor is activated with an agonist (ATP, 10 ⁇ M final concentration) and the resulting light signal is measured.
  • ATP acetedoxifene
  • 10 ⁇ M final concentration a PARl agonist
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist in the presence and absence of test substance, and the inhibition is calculated.
  • the concentration that inhibits aggregation by 50% is calculated from the inhibition curves. The results are shown in Table B:
  • Human whole blood is obtained by venipuncture from voluntary donors and transferred to monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) that contain sodium citrate as an anticoagulant (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood).
  • the monovettes are centrifuged at 900 revolutions per minute and 4 ° C over a period of 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany; Megafuge 1.0RS).
  • the platelet-rich plasma is carefully removed and transferred to a 50 ml falcon tube.
  • ACD buffer 44 mM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose
  • the volume of the ACD buffer corresponds to a quarter of the plasma volume.
  • the platelets are sedimented by centrifugation at 2500 revolutions and 4 ° C. for ten minutes. The supernatant is then carefully decanted off and discarded.
  • the precipitated platelets are first carefully washed with a milliliter of washing buffer (113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N, N, NW tetraacetic acid, 0.1% glucose ) resuspended and then filled up with washing buffer to a volume which corresponds to that of the plasma amount. The washing process is carried out a second time.
  • washing buffer 113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N,
  • incubation buffer 134 mM sodium chloride, 12 mM sodium hydrogen carbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogen carbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose , 2 mM calcium chloride and 2 mM magnesium chloride
  • the platelet suspension is preincubated with the substance to be tested or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C (Eppendorf, Germany; Thermomixer Comfort).
  • the agonist 0.5 ⁇ M or 1 ⁇ M ⁇ -thrombin; Kordia, Netherlands, 3281 NIH Units / mg; or 30 ⁇ g / ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Switzerland
  • a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody is used which is directed against the human glycoprotein Ilb (CD41) (hnmunotech Coulter, France; Cat. No. 0649).
  • CD41 human glycoprotein Ilb
  • P-selectin human glycoprotein P-selectin
  • the activation state of the platelets can be determined.
  • P-selectin (CD62P) is localized in the ⁇ -granules of resting platelets. However, it is translocalized to the outer plasma membrane after in vitro or in vivo stimulation.
  • the samples are measured in the FACSCalibur TM Flow Cytometry System from Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA, and evaluated and graphically displayed using the CellQuest, Version 3.3 software (Becton Dickinson hnmunocytometry Systems, USA).
  • the degree of platelet activation is determined by the percentage of CD62P positive platelets (CD41 positive events). 10,000 CD41 positive events are counted from each sample.
  • the inhibitory effect of the substances to be tested is calculated on the basis of the reduction in platelet activation, which relates to the activation by the agonist.
  • Guinea pigs (strain: Dunkin Hartley) are treated orally, intravenously or intraperitoneally with test substances in a suitable formulation when awake or anesthetized. As a control, other guinea pigs are treated identically with the appropriate vehicle. Depending on the type of application, a different length of time is obtained from the deeply anesthetized animals by puncturing the heart or the aorta. The blood is collected in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) which are 3.8% anticoagulant sodium citrate (1st Part citrate solution + 9 parts blood) included. To obtain platelet-rich plasma, the citrate whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.
  • the aggregation is triggered by adding a thrombin receptor agonist (SFLLRN, 50 ⁇ g / ml) in an aggregometer and using the turbidimetric method according to Born (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168 , 178-195) at 37 ° C.
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after adding the agonist.
  • the inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is calculated by reducing the aggregation, based on the mean value of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be investigated in thrombosis models in suitable animal species in which thrombin-induced platelet aggregation is mediated via the PAR-1 receptor.
  • suitable animal species are guinea pigs and especially primates (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is ve ⁇ resst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

The invention relates to pyrazolines of formula (I), where E = methylene, NH, O or S and R<2> = a group of formula (II), methods for the production and use thereof for the production of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular, cardiovascular diseases, such as thromboembolitic diseases.

Description

PYRAZOLINE ALS PAR-1-ANTAGONISTEN ZUR BEHANDLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGENPYRAZOLINE AS A PAR-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF HEART CIRCULAR DISEASES
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- 5 hing und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.The present invention relates to the field of blood coagulation. The present invention relates in particular to the use of pyrazolines as medicaments, new pyrazolines and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases ,
Thrombozyten (Blutplätfchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen 10 Blutkomponenten und Gefaßwand zu. Unerwünschte Thrornbozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen fuhren.Platelets (platelets) are an important factor both in physiological hemostasis (hemostasis) and in thromboembolic disorders. In the arterial system in particular, platelets are of central importance in the complex interaction between 10 blood components and the wall of the vessel. Undesired thrombocyte activation can lead to thromboembolic disorders and thrombotic complications with life-threatening conditions through the formation of platelet-rich thrombi.
Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, 15 Endothelzellen und mesenchymalen Zellen fuhrt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin- Ihhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Tlirombozytenfunktion sowie Tlirombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 20 2, 15-28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.One of the most potent platelet activators is the coagulation protease thrombin, which is formed on injured blood vessel walls and, in addition to fibrin formation, leads to the activation of thrombocytes, 15 endothelial cells and mesenchymal cells (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057- 1068). Thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi on platelets in vitro and in animal models. In humans, arterial thrombosis can be successfully treated with inhibitors of platelet function as well as inhibitors of platinum (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 20 2, 15-28). Therefore, there is a high probability that antagonists of thrombin effects on platelets reduce thrombus formation and the occurrence of clinical consequences such as heart attack and stroke. Other cellular thrombin effects, e.g. on vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts, may be responsible for inflammatory and proliferative diseases.
25 Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein- gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR- 1-Rezeppr darstellt. PAR-1 wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N-Terrninus mit der Aminosäurensequenz SFLLR ... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intra- 30 molekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale fuhrt. Von der Tethered- Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt werden und fuhren auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation. Antikörper und andere selektive PAR-1 -Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. luvest. 1999, 103, 879-887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR- Expressionsmuster reduzieren PAR-1 -Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).25 The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, by a family of G protein-coupled receptors (Protease Activated Receptors, PARs), the prototype of which is the PAR-1 Rezeppr. PAR-1 is activated by binding thrombin and proteolytic cleavage of its extracellularly located N-terminus. Proteolysis exposes a new N-terrinin with the amino acid sequence SFLLR ... which, as an agonist ("tethered ligand"), leads to intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals. Peptides derived from the tethered ligand sequence can act as agonists of the receptor and are used on platelets for activation and aggregation. Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced platelet aggregation in vitro at low to medium thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Luvest. 1999, 103, 879-887). Another thrombin receptor with possible significance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4, was identified on human and animal platelets. In experimental thromboses in animals with a PAR expression pattern comparable to humans, PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenftinktionshemmende Wirkung geprüft. In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfuiiktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thromboembolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des P R-1 zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes führen.In recent years, a large number of substances have been tested for their anti-platelet effect. Only a few platelet inhibitors have proven themselves in practice. There is therefore a need for pharmaceuticals which specifically inhibit an increased platelet reaction without significantly increasing the risk of bleeding and thus reducing the risk of thromboembolic complications. In contrast to inhibiting the protease activity of thrombin with direct thrombin inhibitors, blocking the P R-1 should inhibit platelet activation without reducing the blood's ability to clot.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-1 -Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.An object of the present invention is therefore to develop new PAR-1 antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, such as e.g. to provide thromboembolic disorders in humans and animals.
EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben strukturell ähnliche Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar pyrazoline derivatives and their use as pesticides.
WO 02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.WO 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der FormelThe present invention relates to compounds of the formula
in welcher E für Methylen, MI, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,in which E represents methylene, MI, an oxygen atom or a sulfur atom,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,m represents 0, 1, 2 or 3,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobeiR 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or -NH (C = 0) OR 9 , where
R9 für (Q-C -Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl oder (C6-C10)-Arylmethyl steht,R 9 represents (QC -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 6 -Cι 0 ) -aryl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylmethyl or (C6-C 10 ) -arylmethyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann, Y für R3 oder (C.-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,* X is the linkage site to the pyrazoline ring, for R 3, or (C 1 -C 8) alkylene-R 4, where alkylene having 1 to 4 fluorine atoms may be substituted, Y is R 3 or (C, -C 8 ) -Alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6- Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -Cιo) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl , Alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1 ,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- ^hydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 4 is hydrogen, 1, 3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetra- ^ hydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10 -linked heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, alkylthio optionally substituted with fluorine, -OR 5 , -C (= O) R 6 or -NR 7 R 8 , where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, optionally substituted with alkoxycarbonyl alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl , Hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylamino- carbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 5 represents optionally fluorine-substituted alkyl, (C 6 -Cι 0) -aryl, benzyl, (C 3 -C 7) - cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylamino carbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 6 represents hydroxyl, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -Cι 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino , Aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht, R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht,R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl, R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salzeand their salts, their solvates and the solvates of their salts
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf- Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen.for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, such as thromboembolic disorders.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (T) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (T) encompassed by the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the Compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. The stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.In the context of the present invention, preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Triftuor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, triftuoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzene acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dime ylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dime ylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, All ylamino, Alkoxycarbonvh Alkylaminocarbonvh Alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, tert-Butyl, «-Pentyl und w-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, all ylamino, alkoxycarbonvh alkylaminocarbonvh alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 8, usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, "-Butyl, tert-butyl," -pentyl and w-hexyl.
Alkylen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit in der Regel 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Propylen, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-l,3-diyl, Butan-2,4-diyl, Pentan-2,4-diyl, 2-Methyl-ρentan-2,4-diyl. Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, ra-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, . z-Pentoxy und n-Hexoxy.Alkylene stands for a straight-chain or branched alkylene radical with generally 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms, which optionally contains one or more double or triple bonds. Examples include and are preferably methylene, ethylene, propylene, propane-1,2-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,3-diyl, butane-2,4-diyl, pentane-2,4-diyl , 2-methyl-pentane-2,4-diyl. Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, ra-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy,. z-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Memylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, «-Pentylamino, .z-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-?.-propylamino, N-Isopropyl-N-rc-propyl- amino, N-tert-Butyl-N-memylamino, N-Elhyl-N-n-pentylamino und N-«-Hexyl-N-methylamino. - C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro AlkylsübstituentAlkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for memylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, "-pentylamino, .z-hexylamino, NN-dimethylamino, NN-diethylamino , N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N -? .- propylamino, N-isopropyl-N-rc-propylamino, N-tert-butyl-N-memylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and N - «- hexyl-N-methylamino. - C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und ra-Hexoxy- carbonyl.Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and ra-hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylarninocarbonyl, ..-Propylamino- carbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert-Butylaininocarbonyl, w-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylamino- carbonyl, NN-Dimemylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-memylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl- N-me ylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-λ.-pentylamino-carbonyl und N-«-Hexyl-N-methyl- aminocarbonyl. Cι-C3-All ylan__nocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonyhest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsübstituent.Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents usually independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl. .-Propylamino-carbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, w-pentylaminocarbonyl, n-hexylamino-carbonyl, NN-dimemylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-memylamino-carbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-myylaminocarbonyl, N-ethyl-N-λ.-pentylamino-carbonyl and N - «- hexyl-N-methylaminocarbonyl. -C-C 3 -All ylan__nocarbonyl stands for example for a monoalkylamino carbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms or for a dialkylaminocarbonyl radical with 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, «-Propyl- carbonyl, Isopropylca bonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylca bonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy, tert-Butylcarbonyloxy, w-Pentylcarbonyloxy und n- Hexylcarbonyloxy.Alkylcarbonyloxy is an example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, w-pentylcarbonyloxy and n-hexylcarbonyloxy.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonyl- amino, «-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert-Butylcarbonylamino, n-Pentyl- carbonylamino und n-Hexylcarbonylamino. Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino. Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Norbornyl.Cycloalkyl stands for a mono- or bicyclic cycloalkyl group with usually 3 to 8, preferably 5 or 6 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and norbornyl.
Aryl per se und "Aryl" in Aryloxy und Arylcarbonylamino steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14, bevorzugt 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.Aryl per se and "aryl" in aryloxy and arylcarbonylamino stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with generally 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
Aryloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenyloxy und Naphtyloxy.Aryloxy is exemplary and preferably phenyloxy and naphthyloxy.
Arylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Phenylcarbonylamino und Naphtyl- carbonylamino.Arylcarbonylamino is exemplary and preferably phenylcarbonylamino and naphthylcarbonylamino.
Heteroaryl steht für einen aromatischen mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vor__ugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.Heteroaryl stands for an aromatic mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 or 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen gegebenenfalls benzokondensierten, mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 10, insbesondere 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro-thienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Heterocyclyl stands for an optionally benzocondensed, mono- or bicyclic, heterocyclic radical with usually 3 to 10, preferably 5 to 10, in particular 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N. , O, S, SO, SO 2 . The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series are preferred, for example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydro-thienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3- yl, perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Ein Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee). Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.A symbol # on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to mean an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee). If radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted, the radicals can, unless otherwise specified, be substituted one or more times in the same or different ways. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),The present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,m represents 0, 1, 2 or 3,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder - NH(C=0)OR9 steht, wobei R9 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkylmethyl oder (C6-Cιo)-Arylmethyl steht,R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or - NH (C = 0) OR 9 , where R 9 represents (C, -C 6 ) Alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or (C 6 -Cιo) arylmethyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
Y für (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-behzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6- Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-behzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -Cιo) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where Aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, Alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydro- naphthyl, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogen- methoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -Cιo) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered Heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally fluorine-substituted alkylthio, -OR 5 , -C (= O) R 6 or -NR 7 R 8 , where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents , independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxycarbonyl optionally substituted with alkoxycarbonyl, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)- Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 5 represents alkyl which is optionally substituted by fluorine, (C 6 -C 0 ) aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy , Alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogen- methoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 6 represents hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -Cι 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl , Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht,R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are preferred
in welcherin which
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,E represents methylene, NH or an oxygen atom,
m für 0, 1 oder 2 steht,m represents 0, 1 or 2,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht,R 1 represents halogen, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy,
R2 für eine Gruppe der Formel -X -N- -Y HR 2 for a group of the formula -X -N- -YH
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
Y für (C,-C8)-Alkylen-R4 steht,Y represents (C, -C 8 ) alkylene-R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1 ,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3 ,4-Tetrahydronaphthyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-glie- driges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, ( -C^-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci- C )-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkylcarbonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Indanyl, 1,2,3, 4-tetrahydronaphthyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) -Alkoxy, (-C ^ -alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (Cι-C 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (Ci- C) -alkylaminocarbonyl and (-CC 4 ) -alkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)- Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen,. Cyano, Nitro, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (Q-G -Alkoxy, (C C4 Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C C4)-Alkylaminocarbonyl und (C C4)-Alkylcarbonyl, R5 filr, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (Cι-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C C4)-Alkylcarbonyl steht,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) - cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl , -OR 5 , -C (= O) R 6 or -NR 7 R 8 , where phenyl, naphthyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, Amino, halogen ,. Cyano, nitro, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (QG-alkoxy, (CC 4 alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, ( CC 4 ) -alkylaminocarbonyl and (CC 4 ) -alkylcarbonyl, R 5 filr, optionally substituted with fluorine (-C-C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl or (CC 4 ) -alkylcarbonyl,
R6 für (d-C4)-Alkoxy steht,R 6 represents (dC 4 ) alkoxy,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl,
R8 für (Cι-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls mit (CrC4)-Alkyl substituiertes Phenyl- carbonyl steht,R 8 represents (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl carbonyl optionally substituted with (C r C 4 ) alkyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are particularly preferred
in welcherin which
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,E represents methylene, NH or an oxygen atom,
m für 0, 1 oder 2 steht,m represents 0, 1 or 2,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (C C4)-Alkyl oder (C C4)-Alkoxy steht,R 1 represents halogen, amino, cyano, trifluoromethyl, (CC 4 ) alkyl or (CC 4 ) alkoxy,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C6)-Alkylen-R4 steht, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxm, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (d-C4)-Alkoxy,X represents R 3 or (CC 6 ) alkylene-R 4 , R 3 for 1,3-benzodioxol, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxm, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (dC 4 ) -alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (d-C4)-Alkyl und (Cι-C4)-Alkoxy,R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl, -OR 5 or -NR 7 R 8 , where phenyl , Heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (dC 4 ) -alkyl and (Cι-C 4 ) alkoxy,
R5 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (d-C4)-Alkyl steht,R 5 represents (dC 4 ) -alkyl optionally substituted with fluorine,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl,
R8 für (C C4)-Alkyl steht,R 8 represents (CC 4 ) alkyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are very particularly preferred,
in welcherin which
E für Methylen steht,E represents methylene,
m für 1 steht,m represents 1,
n für 1 steht,n stands for 1,
R1 für Halogen steht,R 1 represents halogen,
R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobeiR 2 for a group of the formula stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (CrC6)-Alkylen-R4 steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, X represents R 3 or (C r C 6 ) alkylene-R 4 ,
R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C )-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano , Trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Cι-C) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl oder -OR5 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)- Alkyl und (C C4)-Alkoxy,R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl or -OR 5 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,R 5 represents methyl or ethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo- pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-l-carboximidamid The compound N-butyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-ρyrazole-1-carboximidamide is particularly preferred
Insbesondere bevorzugt ist ebenfalls die Verbindung 3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo- py_τolidin-l-yl)-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboxi_nidamidThe compound 3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyolidin-l-yl) -N- (3,3,3-trifluoropropyl) -4,5-dihydro is also particularly preferred. lH-pyrazol-l-carboxi_nidamid
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),The present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
E für Methylen, ΝH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,E represents methylene, ΝH, an oxygen atom or a sulfur atom,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,m represents 0, 1, 2 or 3,
n für 1 , 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Νitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, Y für R3 oder (d-C8)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (CC 8 ) -alkylene-R 4 , Y represents R 3 or (dC 8 ) -alkylene-R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocylyl, alkylaminocylyl , Alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4 ,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, Benzyloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylamino, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe beste- hend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, (C 6 -Cι 0 ) aryl, (C 6 -C 10 ) - aryloxy, benzyloxy, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, optionally substituted with arylcarbonylamino or alkylcarbonyloxy, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyl and alkyl sulfate onyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen.and their salts, their solvates and the solvates of their salts for the treatment and or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, such as thromboembolic diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbmdungen der Formel (I),The present invention furthermore relates to compounds of the formula (I)
in welcherin which
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,m represents 0, 1, 2 or 3,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl steht,R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl or alkylaminocarbonyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (CrC8)-Alkylen-R4 steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, X represents R 3 or (C r C 8 ) alkylene-R 4 ,
Y für (C C8)-Alkylen-R4 steht,Y represents (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, (C6-Cι0)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, Benzyloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkyl- carbonylamino, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalo- genmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, Dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl, R 4 for hydrogen, 1,3-benzodifluorol -l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin, (C 6 -Cι 0 ) aryl, (C 6 -C 10 ) - aryloxy, benzyloxy, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, hydroxy, amino, alkoxy, alkylamino, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl , Alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, optionally substituted with alkyl arylcarbonylamino or alkylcarbonyloxy, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, nitro , Monohalogen hyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (ϊ),Compounds of the formula (ϊ) are preferred,
in welcherin which
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,E represents methylene, NH or an oxygen atom,
m für 0, 1 oder 2 steht,m represents 0, 1 or 2,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl oder Alkoxy steht,R 1 represents halogen, cyano, nitro, alkyl or alkoxy,
R2 für eine Gruppe der Formel O 1 -X -N- -Y HR 2 for a group of the formula O 1 -X -N- -YH
steht,stands,
wobeiin which
* • für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* • stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 ,
Y für (Cι-Q)-Alkylen-R4 steht,Y stands for (Cι-Q) alkylene-R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C )-Alkyl, (Cr C4)-Alkoxy, (Cι-C )-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkyl- carbonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CC) alkyl, (Cr C 4 ) alkoxy, (Cι-C) alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl , (-C-C) -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, (-C-C 4 ) -alkylaminocarbonyl and (Cι-C 4 ) -alkyl carbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-D_fluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, Naphthyl, Phenyl- oxy, Benzyloxy, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl, (Cι-C4)-Alkoxy, (C C )-Alkylamino, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonyl, gegebenenfalls mit (Cι-C )-Alkyl substituiertes Phenylcarbonylamino oder (Cι-C )-Alkylcarbonyloxy steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (d-C4)- Alkyl, (C C4)-Alkoxy, (CrC4)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (d-C )-All<ylaminocarbonyl und (C1-C4)- Alkylcarbonyl,R 4 for hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-D_fluor-l, 3-benzodioxol, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, phenyl, naphthyl, phenyloxy, benzyloxy, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, (Cι-C 4 ) alkoxy, (CC ) -Alkylamino, (-C-C 4 ) -alkoxy-carbonyl, optionally substituted with (-CC) -alkyl substituted phenylcarbonylamino or (-C-C) -alkylcarbonyloxy, where phenyl, naphthyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, trichloromethyl, Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (dC 4 ) - alkyl, (CC 4 ) -alkoxy, (C r C 4 ) -alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (dC 4 ) - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (dC) -All < ylaminocarbonyl and (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are particularly preferred
in welcherin which
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht,E represents methylene, NH or an oxygen atom,
m für 0 oder 1 steht,m represents 0 or 1,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Cyano, (d-C4)-Alkyl oder (C_-C4)-Alkoxy steht,R 1 represents halogen, cyano, (dC 4 ) -alkyl or (C_-C 4 ) -alkoxy,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (CrC6)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (C r C 6 ) alkylene R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C )-Alkyl und (C_-C4)-Alkoxy, R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, (C C4)-Alkoxy oder (C C4)-All_ylamino steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (Cι-C )-Alkoxy,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin , Phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl , Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (Cι-C) alkyl and (C_-C 4 ) alkoxy, R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, (CC 4 ) alkoxy or (CC 4 ) -allylamine, where phenyl , Heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) ) alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Compounds of the formula (I) are very particularly preferred,
in welcherin which
E für Methylen steht,E represents methylene,
m für 1 steht,m represents 1,
n für 1 steht,n stands for 1,
R1 für Halogen steht,R 1 represents halogen,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (Cι-C6)-Alkylen-R4 steht, R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (CrC4)-Alkoxy, R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl und (C C )-Alkoxy,X represents R 3 or (-CC 6 ) alkylene-R 4 , R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, heteroaryl or cycloalkyl being substituted can with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C-C 4 ) alkyl and (CrC 4 ) alkoxy, R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl and (CC) alkoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der FormelThe present invention further provides a process for the preparation of the new compounds of the formula (I), compounds of the formula
in welcher in which
R1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, m and n have the meaning given above,
entwedereither
[A] mit Verbindungen der Formel[A] with compounds of the formula
in welcher in which
X die oben angegebene Bedeutung aufweist undX has the meaning given above and
Z1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht,Z 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, or hydroxy,
zu Verbindungen der Formel in welcherto compounds of the formula in which
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
oderor
[B] mit Verbindungen der Formel[B] with compounds of the formula
Y — NGO (IV), in welcherY - NGO (IV), in which
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist,Y has the meaning given above,
zu Verbindungen der Formelto compounds of the formula
in welcher in which
R1, E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
oderor
[C] mit Verbindungen der Formel[C] with compounds of the formula
Y — NCS (V), in welcherY - NCS (V), in which
Y die oben angegebene Bedeutung aufweist,Y has the meaning given above,
zu Verbindungen der Formelto compounds of the formula
in welcher in which
R1, E, Y, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, Y, m and n have the meaning given above,
oderor
[D] mit Verbindungen der Formel[D] with compounds of the formula
in welcher in which
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,X has the meaning given above,
zu Verbindungen der Formelto compounds of the formula
in welcher R , E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in which R, E, X, m and n have the meaning given above,
oderor
[E] in zwei Stufen zunächst mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel X-NH2 (VJJ), in welcher[E] in two stages, first with diphenylcyanocarboimidate and then with compounds of the formula X-NH 2 (VJJ), in which
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,X has the meaning given above,
zu Verbmdungen der Formelto formulas
in welcher in which
R1, E, X, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, X, m and n have the meaning given above,
umgesetzt werden.be implemented.
Die allgemeine Formel (I) umfasst die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie).The general formula (I) comprises the compounds of the formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (Ie).
Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] (Z1 = Halogen), Verfahren [B], Verfahren [C] und Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.The reaction according to process [A] (Z 1 = halogen), process [B], process [C] and process [D] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to 40 ° C at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tettahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin oder Triethylamin.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, tetrahydrofuran or is preferred methylene chloride. Bases are, for example, alkali carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanol or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropyl amide, or others Bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, diisopropylethylamine or triethylamine is preferred.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] (Z1 = Hydroxy) erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -70°C bis 40°C bei Normaldruck.The reaction according to process [A] (Z 1 = hydroxy) is generally carried out in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -70 ° C. to 40 ° C. at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N, -Dipropyl-, NN-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N - propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, -dipropyl, NN-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N - propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-
Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetra-methyluromumhexa- fluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)-l ,1,3,3 -tetramethyluroniumtetrafluoro-boratButyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-l -yl) -NNN ', N'-tetra-methyluromumhexa- fluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -l, 1,3,3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate
(TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l -y^-NNN'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytos(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.(TPTU) or 0- (7-azabenzotriazole-l -y ^ -NNN'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-l-yloxytos (dimethylamino) - phosphoniumhexafluorophosphate (BOP Mixtures of these, with bases.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBΝ, Pyridin, oder Mischungen der Basen, bevorzugt ist eine Mischung aus 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBΝ, pyridine, or mixtures of the bases, a mixture of 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine is preferred.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), 4-Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin durchgeführt.The condensation is preferably carried out with N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminopyridine and N-methylmorpholine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, im Falle von wassermischbaren Lösungsmitteln auch Gemische derselben mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol ether dimethyl ether or diethylene dimethyl ether such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, in the case of water-miscible solvents, mixtures of these with water are preferred, dimethylformamide is preferred.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [E] erfolgt vorzugsweise in zwei Stufen:The reaction according to process [E] is preferably carried out in two stages:
Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, ra-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist «O-Propanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, ra-propanol or isopropanol, preference is given to “O-propanol.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, ethanol being preferred.
Die Verbindungen der Formel (E) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der FormelThe compounds of the formula (E) are known or can be prepared by using compounds of the formula
in welcher in which
R1, E, m und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, m and n have the meaning given above,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Formaldehyd und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.in a two-stage process, first with formaldehyde and then with hydrazine hydrate.
Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.The reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.Bases are, for example, organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol is preferred.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of formula (VIII) are known or can be prepared by using compounds of formula
in welcher in which
R1 und m die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and m have the meaning given above,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
in welcher in which
E und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,E and n have the meaning given above,
umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.be implemented. The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.Inert solvents are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, Acetonitrile or pyridine, dimethylformamide or tetrahydrofuran is preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kalium- methanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methanolate, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, sodium hydride is preferred.
In einem alternativen Verfahren können unter denselben Reaktionsbedingungen auch anstelle von Verbindungen der Formel (X) Verbindungen der FormelIn an alternative process, compounds of the formula can also be used instead of compounds of the formula (X) under the same reaction conditions
in welcher in which
E und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,E and n have the meaning given above,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Verbindungen der Formeln (DJ), (TV), (V), (VT), (VII), <TX) und (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of the formulas (DJ), (TV), (V), (VT), (VII), <TX) and (X) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch folgendes Syntheseschemat verdeutlicht werden. Schema 1:The preparation of the compounds of formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme. Scheme 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um PAR-1- Antagonisten.The compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. These are PAR-1 antagonists.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise Herz- Kreislauf Erkrankungen, beispielsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder throm- botischen Komplikationen.The present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably cardiac Circulatory diseases, for example thromboembolic diseases and / or thrombotic complications.
Hierzu zählen im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere Herzinfarkt, stabile Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, wie z.B. thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, Reokklusion und Restenose nach Koronarinterventionen (Reokklusion und Restenose nach percutanen Koronarinterventionen, Reokklusion und Restenose nach koronaren Bypassoperationen), disseminierte intravasale Gerinnung, tiefe Venenthrombosen und Thromboembolie.For the purposes of the present invention, this includes in particular heart attack, stable angina pectoris, unstable angina pectoris, stroke, such as e.g. thrombotic stroke and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, reocclusion and restenosis after coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery), disseminated intravascular coagulation and deep venous thrombosis, deep venom thrombosis,
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Unterstützung von thrombolytischer Therapie, zur Beeinflussung der Wundheilung, bei der Vorbeugung und Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen, wie z.B. Restenose, koronaren Herzkrankheiten, cerebralen Ischämien und peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis, entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparats, von degenerativen Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen und Osteoporose und von neoplastischen Erkrankungen, wie z.B. Krebs.Furthermore, the compounds according to the invention can be used to support thrombolytic therapy, to influence wound healing, in the prevention and treatment of atherosclerotic vascular diseases, such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as e.g. Asthma, inflammatory lung diseases, glomerulonephritis, inflammatory bowel diseases and rheumatic diseases of the musculoskeletal system, degenerative diseases such as e.g. neurodegenerative diseases and osteoporosis and neoplastic diseases such as Cancer.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.The present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erlσankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.The present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and or prophylaxis of eradications, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.The present invention furthermore relates to a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.The present invention further relates to medicaments containing a compound according to the invention and one or more further active substances.
Der Wirkstoff, die erfϊndungsgemäße Verbindung, kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.The active ingredient, the compound according to the invention, can act systemically and / or locally. For this purpose, it can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emul- sionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration, state-of-the-art, fast and / or modified administration forms which give off the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compounds according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsified tablets in the oral cavity ions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
Bevorzugt ist die orale Applikation.Oral application is preferred.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), NasentropfenZ-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginal- kapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder, Stents oder Implantate.For the other application routes, e.g. Inhaled drug forms (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, Z solutions, sprays; tablets or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder, stents or implants.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natrium- dodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments) such as iron oxides) or taste and / or smell.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the aforementioned purposes.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours in the case of parenteral administration in order to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are, unless stated otherwise, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume. "W / v" means "weight / volume". For example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contain 10 g of substance.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
Boc tert-ButoxycarbonylBoc tert-butoxycarbonyl
CDC13 DeuterochloroformCDC1 3 Deuterochloroform
C02 Kohlendioxid d TagC0 2 carbon dioxide d day
DIEA N,N-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMAP 4-NN-DimethylaminopyridinDMAP 4-NN-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. ÄquivalentEDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h StundeESI electrospray ionization (for MS) sat. saturated h hour
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2OHOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. KonzentiertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. Konzen Animal T
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min. MinutenLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy min. minutes
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
MW Molekulargewicht [g/mol]MW molecular weight [g / mol]
NMM N-MethylmorpholinNMM N-methylmorpholine
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Rf Retentionsindex (bei DC)R f retention index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Rt retention time (with HPLC)
TEA TriethylaminTEA triethylamine
THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden:THF tetrahydrofuran HPLC and LC-MS methods:
Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent A: 5ml HCIO4/I Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 6.5min 90%B; Fluss: 0.75ml/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 n .Method 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent A: 5 ml HCIO 4 / I water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0min 2% B, 0.5min 2% B, 4.5min 90% B, 6.5min 90% B; Flow: 0.75ml / min, temp .: 30 ° C, UV detection: 210 n.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-S_L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A -> 0.2min 100%A -> 2.9min 30%A ■ 3.1min 10%A - 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.Method 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ, with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S_L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A -> 0.2min 100% A -> 2.9min 30% A ■ 3.1min 10% A - 4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 208-400 nm.
Methode 3 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500μl 50%ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0min 0%B -> 2.9min 70%B -» 3.1min 90%B - 4.5min 90%B; Ofen: 50°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 210 nm.Method 3 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 500μl 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0min 0% B -> 2.9min 70% B - »3.1min 90% B - 4.5min 90% B; Oven: 50 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: 2-Säulen- Schaltung, Waters2690; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -> 0.2 min 95%A -» 1.8 min 25%A -> 1.9 min 10%A -^ 2.0 min 5%A -» 3.2 min 5%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Method 4 (LC-MS): Instrument MS: Micromass TOF (LCT); HPLC instrument: 2-column circuit, Waters2690; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> 0.2 min 95% A - »1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A - ^ 2.0 min 5% A -» 3.2 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-S1L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 Wasser + 1ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 11 Acetonitril + 1ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0min 100%A - 0.2min 100%A -» 2.9min 30%A ■» 3.1min 10%A -» 4.5min 10%A; Ofen: 55°C, Fluss: 0.8ml/min, UV-Detektion: 210 nm.Method 5 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Grom-S1L120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 11 water + 1ml 50% formic acid, eluent B: 11 acetonitrile + 1ml 50% formic acid; Gradient: 0.0min 100% A - 0.2min 100% A - »2.9min 30% A ■ » 3.1min 10% A - »4.5min 10% A; Oven: 55 ° C, flow: 0.8ml / min, UV detection: 210 nm.
Methode 6 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5ml HC10V1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0min 2%B, 0.5min 2%B, 4.5min 90%B, 15min 90%B; Fluss: 0.75ml/min, Temp.: 30°C, UV-Detektion: 210 nm.Method 6 (HPLC): Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5ml HC10V1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0min 2% B, 0.5min 2% B, 4.5min 90% B, 15min 90% B; Flow: 0.75ml / min, temp .: 30 ° C, UV detection: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min -» 120°C, 16°C/min ■» 250°C, 30°C/min -» 300°C (1.7 min halten). Methode 8 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 6136 (10μm, 350x30mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Eluent: tert-Butylmethylether/Essigsäureethylester 90/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 50 ml/min; TJV- Detektion: 254 nm.Method 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; constant flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold 0.30 min), 50 ° C / min - »120 ° C, 16 ° C / min ■ » 250 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold 1.7 min). Method 8 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 6136 (10μm, 350x30mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Eluent: tert-butyl methyl ether / ethyl acetate 90/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; TJV detection: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x4.6mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Eluent: tert-Butylmethylether/Essigsäure- ethylester 40/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 9 (HPLC): Chiral silica gel selector KBD 8361A (250x4.6mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Eluent: tert-butyl methyl ether / ethyl acetate 40/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 1 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 10 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x20mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Iso- Hexan /Essigsäureethylester 20/10; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/rnin; UV-Detektion: 254 nm.Method 10 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 8361A (250x20mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Iso-hexane / ethyl acetate 20/10; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / rnin; UV detection: 254 nm.
Methode 11 (HPLC): Analytische HPLC: Chiraler Kieselgelselektor KBD 8361A (250x4.6mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Iso-Hex /Essigsäureethylester 3/7; Temperatur: 24°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 11 (HPLC): Analytical HPLC: Chiral silica gel selector KBD 8361A (250x4.6mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); Iso-hex / ethyl acetate 3/7; Temperature: 24 ° C; Flow: 1 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 12 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule: Chiralcel OD (250x20mm); Methanol/Isopropanol 1/1; Temperatur: 24°C; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 12 (HPLC, enantiomer separation): column: Chiralcel OD (250x20mm); Methanol / isopropanol 1/1; Temperature: 24 ° C; Flow: 20 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 13 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -^ 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 13 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A - ^ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 14 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -^ 2.5 min 30%A - 3.0 min 5%A -_ 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 14 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - ^ 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A -_ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A ■» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Methode 16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A - 2.5 min 30%A - 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 15 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A ■ »3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm. Method 16 (LC-MS): Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 2.5 min 30% A - 3.0 min 5% A - »4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 17 (HPLC, Diastereomeren-/Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Chiralpak AD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan Ethanol 55:45 (vol/vol); Temperatur: 25°C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.Method 17 (HPLC, diastereomer / enantiomer separation): Chiral selector Chiralpak AD-H (250 mm x 20 mm); wo-hexane ethanol 55:45 (vol / vol); Temperature: 25 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm.
Methode 18 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelsektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Sektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-l-menthylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 18 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel sector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the sector poly (N-methacryloyl-L-leucine-l-menthylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 19 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 260 nm.Method 19 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 ml / min; UV detection: 260 nm.
Methode 20 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor KBD 5326 (250 mm x 20 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 25 nd/min; UV-Detektion: 280 nm.Method 20 (HPLC, enantiomer separation): Chiral silica gel selector KBD 5326 (250 mm x 20 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 25 nd / min; UV detection: 280 nm.
Methode 21 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan/Ethanol 40:60 (vol/vol); Temperatur: 40°C; Fluss: 15 ml/min; UV- Detektion: 220 nm.Method 21 (HPLC, enantiomer separation): Chiral selector Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-hexane / ethanol 40:60 (vol / vol); Temperature: 40 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm.
Methode 22 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Selektor Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-Hexan Ethanol 50:50 (vol/vol); Temperatur: 25°C; Fluss: 15 ml/min; UV- Detektion: 220 nm. Ausgangsverbindungen:Method 22 (HPLC, enantiomer separation): Chiral selector Daicel Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); wo-hexane ethanol 50:50 (vol / vol); Temperature: 25 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm. Starting Compounds:
Beispiel IExample I
5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole
20 g (235 mmol) Pyrrolidin-2-on werden zu 22.2 ml (235 mmol) Dimethylsulfat gegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 200 ml ges. wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben und 30 min gerührt. Es wird dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird durch Destillation (70 mbar) gereinigt. Man erhält 10.2 g (44% d. Th.) des gewünschten Produktes.20 g (235 mmol) pyrrolidin-2-one are added to 22.2 ml (235 mmol) dimethyl sulfate and the mixture obtained is stirred at 60 ° C. for 16 h. After cooling, it is saturated to 200 ml. added aqueous potassium carbonate solution and stirred for 30 min. It is extracted three times with diethyl ether and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. After removing the solvent, the mixture is purified by distillation (70 mbar). 10.2 g (44% of theory) of the desired product are obtained.
GC-MS (Methode 7): Rt = 2.57 minGC-MS (Method 7): R t = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 99 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 99 (M + H) +
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.'H NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm.
Beispiel HExample H
l-[2-(4-Bromphenyι)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-onl- [2- (4-Bromphenyι) -2-oxo-ethyl] -pyrrolidin-2-one
Eine Lösung von 26.4 g (94.9 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 90 ml DMF wird mitA solution of 26.4 g (94.9 mmol) of 2-bromo-1- (4-bromophenyl) -2-ethanone in 90 ml of DMF is added
11.3 g (114 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol versetzt und anschließend wird 24 h bei11.3 g (114 mmol) of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole are added and then the mixture is stirred for 24 h
50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser eingerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester) aufgereinigt. Man erhält 17.2 g (64% d. Th.) des gewünschten Produktes.50 ° C stirred. After cooling, the solution is stirred into water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and after Concentration is purified by flash chromatography on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate). 17.2 g (64% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.93 minHPLC (method 1): R t = 3.93 min
MS (ESIpos): m/z = 282 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 282 (M + H) +
*H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2.12 (dt, 2H), 2.47 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) ppm.* H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 2.12 (dt, 2H), 2.47 (dd, 2H), 3.48 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) ppm.
Beispiel HIExample HI
l-[2-(4-Flubrphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-onl- [2- (4-Flubrphenyl) -2-oxo-ethyl] -pyrrolidin-2-one
Eine Lösung von 4.00 g (18.4 mmol) 2-Brom-l-(4-fluoφhenyl)-2-ethanon in 15 ml DMF wird mit 2.19 g (22.1 mmol) 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol versetzt und anschließend wird 24 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser eingerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4:1 -> Essigsäureethylester) aufgereinigt. Man erhält 3.93 g (90% d. Th.) des gewünschten Produktes.2.19 g (22.1 mmol) of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole are added to a solution of 4.00 g (18.4 mmol) of 2-bromo-1- (4-fluoro-phenyl) -2-ethanone in 15 ml of DMF and then the mixture is stirred at 50 ° C. for 24 h. After cooling, the solution is stirred into water and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and, after concentration, the mixture is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 4: 1 -> ethyl acetate). 3.93 g (90% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.56 minHPLC (method 1): R t = 3.56 min
MS [DCI (NH3)] : m/z = 222 (M+H)+ MS [DCI (NH 3 )]: m / z = 222 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.93-2.07 (m, 2H), 2.30 (dd, 2H), 3.39 (dd, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H), 8.03-8.11 (d, 2H) ppm.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.93-2.07 (m, 2H), 2.30 (dd, 2H), 3.39 (dd, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 2H ), 8.03-8.11 (d, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel II werden die Verbindungen der Beispiele IV bis IX hergestellt. The compounds of Examples IV to IX are prepared analogously to Example II.
Herstellungsverfahren zu Beispiel IXProduction process for example IX
l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-onl- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] pyrrolidin-2-one
29.44 g (126.09 mmol) 4-Chlorphenacylbromid werden mit 15 g (151.31 mmol) 5-Methoxy-3,4- dihydro-2H-pyrrol in 100 ml Dimethylformamid über Nacht auf 50°C erwärmt. Anschließend wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 30 g (98% d. Th.) des Produktes erhalten.29.44 g (126.09 mmol) of 4-chlorophenacyl bromide are warmed to 50 ° C. overnight with 15 g (151.31 mmol) of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole in 100 ml of dimethylformamide. The solution is then poured into 800 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, 30 g (98% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 1.65 min,LC-MS (method 14): R t = 1.65 min,
MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 238 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, 2H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, 2H).
Beispiel XExample X
3-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxoethyl]-l,3-oxazolidin-2-on 3- [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -l, 3-oxazolidin-2-on
Eine Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 3.6 ml THF wird mit 157 mg (1.80 mmol) l,3-Oxazolidin-2-on versetzt und es wird 1 h bei RT gerührt. Es werden 60 mg (0.36 mmol) Kaliumiodid sowie eine Lösung von 500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 3.6 ml THF hinzugegeben und anschließend wird 20 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) aufgereinigt. Man erhält 49 mg (8% d. Th.) des gewünschten Produktes.A suspension of 79 mg (2.0 mmol) sodium hydride in 3.6 ml THF is mixed with 157 mg (1.80 mmol) 1,3-oxazolidin-2-one and the mixture is stirred for 1 h at RT. 60 mg (0.36 mmol) of potassium iodide and a solution of 500 mg (1.80 mmol) of 2-bromo-1- (4-bromophenyl) -2-ethanone in 3.6 ml of THF are added and the mixture is then stirred at 70 ° C. for 20 h. After cooling, 15 ml of water are carefully added and the mixture is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentration, the mixture is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). 49 mg (8% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.94 minHPLC (method 1): R t = 3.94 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 301 (M+NH4)+ MS [DCI (NH 3 )]: m / z = 301 (M + NH 4 ) +
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.55 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.81- 7.85 (m, 2H) ppm.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 3.55 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.81- 7.85 (m, 2H) ) ppm.
Beispiel XIExample XI
1 -Acetyl-3 -[2-(4-bromphenyl)-2-oxoethyljimidazolidin-2-on1-Acetyl-3 - [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyljimidazolidin-2-one
Eine Suspension von 79 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid in 4 ml THF wird mit 230 mg (1.80 mmol) l-Acetylimidazolidin-2-on versetzt und es wird 1 h bei RT gerührt. Es wird mit 4 ml THF verdünnt und die Suspension wird zu einer Mischung von 60 mg (0.36 mmol) Kaliumiodid und 500 mg (1.80 mmol) 2-Brom-l-(4-bromphenyl)-2-ethanon in 4 ml THF gegeben. Es wird anschließend 20 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wird vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan Ethanol 100:1) aufgereinigt. Man erhält 139 mg (24% d. Th.) des gewünschten Produktes.230 mg (1.80 mmol) of 1-acetylimidazolidin-2-one are added to a suspension of 79 mg (2.0 mmol) of sodium hydride in 4 ml of THF, and the mixture is stirred at RT for 1 h. It is diluted with 4 ml of THF and the suspension becomes a mixture of 60 mg (0.36 mmol) of potassium iodide and 500 mg (1.80 mmol) 2-bromo-1- (4-bromophenyl) -2-ethanone added to 4 ml THF. The mixture is then stirred at 70 ° C for 20 h. After cooling, 15 ml of water are carefully added and the mixture is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After concentration, the mixture is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase dichloromethane ethanol 100: 1). 139 mg (24% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.05 minHPLC (method 1): R t = 4.05 min
MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 325 (M + H) +
JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.26 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.62- 7.67 (m, 2H), 7.79-7.86 (m, 2H) ppm. J H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.26 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 4.44 (dd, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H) , 7.79-7.86 (m, 2H) ppm.
Beispiel XHExample XH
l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-onl- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-lH-ρyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one
Zu einer Lösung von 4.67 g (16.6 mmol) l-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel T) und 2.01 g (24.8 mmol) Formaldehyd in 25 ml Ethanol wird 2.46 ml (24.8 mmol) Piperidin getropft. Es wird 20 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit 6 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in 100 ml Ethanol suspendiert und mit 2.86 g (57.1 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einem Gemisch aus 24 ml Diethylether und 8 ml Wasser verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 3.70 g (73% d. Th.) des gewünschten Produktes.To a solution of 4.67 g (16.6 mmol) of l- [2- (4-bromophenyl) -2-oxo-ethyl] pyrrolidin-2-one (Example T) and 2.01 g (24.8 mmol) of formaldehyde in 25 ml of ethanol 2.46 ml (24.8 mmol) of piperidine were added dropwise. The mixture is stirred at RT for 20 h. The resulting precipitate is filtered off, washed with 6 ml of ethanol and dried in vacuo. The crude product is suspended in 100 ml of ethanol and mixed with 2.86 g (57.1 mmol) of hydrazine hydrate. The suspension is heated under reflux for 1 h. After cooling, the solvent is removed and the residue is stirred with a mixture of 24 ml of diethyl ether and 8 ml of water. The solid is filtered off, washed twice with 3 ml of diethyl ether and then dried in vacuo. 3.70 g (73% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.69 minHPLC (method 1): R t = 3.69 min
MS (ESIpos): m/z = 308 (M+H)+ JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.78-2.05 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H) ppm.MS (ESIpos): m / z = 308 (M + H) + J H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.78-2.05 (m, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.98 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H) ppm.
Beispiel XfflExample Xffl
l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-onl- [3- (4-Fluoφhenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one
Zu einer Lösung von 3.90 g (17.6 mmol) l-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel DT) und 2.15 g (26.4 mmol) Formaldehyd in 30 ml Ethanol wird 2.62 ml (26.4 mmol) Piperidin getropft. Es wird 18 h bei 70°C gerührt. Nach Befreien vom Lösungsmittel wird das Rohprodukt in 30 ml Ethanol suspendiert und mit 4.49 g (90 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2.19 g (34% d. Th.) des gewünschten Produktes.To a solution of 3.90 g (17.6 mmol) of l- [2- (4-fluorophenyl) -2-oxo-ethyl] pyrrolidin-2-one (example DT) and 2.15 g (26.4 mmol) of formaldehyde in 30 ml of ethanol 2.62 ml (26.4 mmol) of piperidine were added dropwise. The mixture is stirred at 70 ° C. for 18 h. After the solvent has been removed, the crude product is suspended in 30 ml of ethanol and 4.49 g (90 mmol) of hydrazine hydrate are added. The suspension is heated under reflux for 1 h. After cooling, the solid is filtered off and washed with methanol. 2.19 g (34% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.28 minHPLC (method 1): R t = 3.28 min
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 248 (M + H) +
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.76-2.05 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H) ppm.'H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.76-2.05 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 2H), 3.01 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel XU werden die Verbindungen der Beispiele XIV bis XX hergestellt. The compounds of Examples XIV to XX are prepared analogously to Example XU.
Herstellungsverfahren zu Beispiel XVEHManufacturing process for example XVEH
1. Stufe1st stage
l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-on l- [l- (4-chlorobenzoyl) vinyl] pyrrolidin-2-one
13 g (54.69 mmol) l-[2-(4-Chloφhenyl)-2-oxo-ethyl]pyrrolidin-2-on werden mit 6.65 g (82.04 mmol) 37%igem Formaldehyd in 150 ml Ethanol vorgelegt und mit 6.98 g (82.04 mmol) Piperidin über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.13 g (54.69 mmol) of l- [2- (4-chloro-phenyl) -2-oxo-ethyl] pyrrolidin-2-one are initially charged with 6.65 g (82.04 mmol) of 37% formaldehyde in 150 ml of ethanol and mixed with 6.98 g ( 82.04 mmol) piperidine heated to 70 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.97 min,LC-MS (method 13): R t = 1.97 min,
MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 249 (M + H) +
2. Stufe2nd stage
l-[3-(4-ChlorphenyI)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrroIidin-2-onl- [3- (4-ChlorphenyI) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one
17.58 g (70.40 mmol) l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidfn-2-on werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.33 g (246.4 mmol) Hydrazinhydrat eine Stunde unter Argon auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und zweimal mit wenig Ethanol gewaschen. Es werden 7.05 g (44% d. Th.) Produkt erhalten.17.58 g (70.40 mmol) of l- [l- (4-chlorobenzoyl) vinyl] pyrrolidfn-2-one are dissolved in 100 ml of ethanol and heated to 100 ° C. for one hour under argon with 12.33 g (246.4 mmol) of hydrazine hydrate. After cooling to room temperature, the precipitated product is filtered off and washed twice with a little ethanol. 7.05 g (44% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.72 min,LC-MS (method 13): R t = 1.72 min,
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 264 (M + H) +
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 7.43 ( , 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, 1H). Beispiel XXI'H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.27 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, 1H), 7.43 (, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, 1H). Example XXI
l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-azepan-2-onl- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -azepane-2-one
Zu einer Lösung von 1.90 g (6.31 mmol) l-[2-(4-Bromphenyl)-2-oxo-ethyl]-azepan-2-on (Beispiel VHI) und 0.75 g (9.19 mmol) Formaldehyd in 15 ml Ethanol wird 0.67 ml (6.74 mmol) Piperidin getropft. Es wird 23 h bei RT gerührt, dann für 44 h bei 50°C. Nach Zugabe von 0.20 g (2.45 mmol) Formaldehyd wird 24 h bei 70°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum erhält man 2.63 g Rohprodukt. 0.69 g (2.15mmol) des Rohproduktes werden in 15 ml Ethanol suspendiert und mit 0.38 g (7.52 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Suspension wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 7.5 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abfiltriert, zweimal mit 3 ml Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Man erhält 0.55 g (71% d. Th.) des gewünschten Produktes.A solution of 1.90 g (6.31 mmol) of l- [2- (4-bromophenyl) -2-oxo-ethyl] azepan-2-one (example VHI) and 0.75 g (9.19 mmol) of formaldehyde in 15 ml of ethanol is added 0.67 ml (6.74 mmol) of piperidine was added dropwise. The mixture is stirred at RT for 23 h, then at 50 ° C. for 44 h. After adding 0.20 g (2.45 mmol) of formaldehyde, the mixture is stirred at 70 ° C. for 24 h. After concentration in vacuo, 2.63 g of crude product are obtained. 0.69 g (2.15 mmol) of the crude product are suspended in 15 ml of ethanol and 0.38 g (7.52 mmol) of hydrazine hydrate are added. The suspension is heated under reflux for 24 h. After cooling, the solvent is removed and the residue is stirred with 7.5 ml of diethyl ether. The solid is filtered off, washed twice with 3 ml of diethyl ether and then dried in vacuo. 0.55 g (71% of theory) of the desired product is obtained.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.89 minHPLC (method 1): R t = 3.89 min
MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 338 (M + H) +
TL-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.39-1.76 (m, 6H), 2.54 (dd, 2H), 3.19 2H), 3.45 (dd, IH), 3.72 (dd, IH), 5.85 (br.s, IH), 6.35 (dd, IH), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H) ppm.TL-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.39-1.76 (m, 6H), 2.54 (dd, 2H), 3.19 2H), 3.45 (dd, IH), 3.72 (dd, IH), 5.85 (br .s, IH), 6.35 (dd, IH), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H) ppm.
Beispiel XXHExample XXH
3 -(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydπ. -pyrazol-1 -phenylimidat3 - (4-Bromophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydπ. -pyrazole-1-phenylimidate
Eine Suspension von 387 mg (1.62 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 7.5 ml 2-Propanol wird mit 500 mg (1.62 mmol) l-[3-(4-Bromρhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether gewaschen. Man erhält 409 mg (56% d. Th.) des gewünschten Produktes. A suspension of 387 mg (1.62 mmol) diphenylcyanocarboimidate in 7.5 ml 2-propanol is mixed with 500 mg (1.62 mmol) l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] - pyrrolidin-2-one (Example XU) added. The mixture is heated under reflux for 3 d. After cooling, the precipitate obtained is suction filtered and washed with a little diethyl ether. 409 mg (56% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.43 minHPLC (method 1): R t = 4.43 min
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 452 (M + H) +
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.25-2.57 (m, 2H), 3.01 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.19 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, IH), 7.38-7.50 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H) ppm.Η NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.25-2.57 (m, 2H), 3.01 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.19 (dd, IH ), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, IH), 7.38-7.50 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 2H) , 7.65-7.77 (m, 2H) ppm.
Beispiel XXHIExample XXHI
3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-phenylimidat3- (4-Fluoφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-pyrazol-l-phenylimidat
Eine Suspension von 482 mg (2.02 mmol) Diphenylcyanocarboimidat in 9 ml 2-Propanol wird mit 500 mg (2.02 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-ρyrrolidin-2-on (Beispiel XIH) versetzt. Es wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 570 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produktes.A suspension of 482 mg (2.02 mmol) of diphenylcyanocarboimidate in 9 ml of 2-propanol is mixed with 500 mg (2.02 mmol) of l- [3- (4-fluorophene) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] - ρyrrolidin-2-one (Example XIH) added. The mixture is heated under reflux for 3 d. After cooling, the precipitate obtained is suction filtered and washed with diethyl ether. 570 mg (72% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.30 minHPLC (method 1): R t = 4.30 min
MS (ESIpos): m z = 392 (M+H)+ MS (ESIpos): mz = 392 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.88-2.15 (m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.02 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.20 (dd, IH), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, IH), 7.39-7.48 ( , 2H), 7.82-7.90 (m, 2H) ppm. Beispiel XIVΗ NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.88-2.15 (m, 2H), 2.30-2.53 (m, 2H), 3.02 (ddd, IH), 3.36 (ddd, IH), 4.20 (dd, IH ), 4.38 (dd, IH), 6.21 (dd, IH), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, IH), 7.39-7.48 (, 2H), 7.82-7.90 (m, 2H) ppm. Example XIV
CyclobutylacetonitrilCyclobutylacetonitril
Zu einer Lösung von 500 mg (3.36 mmol) Brommethylcyclobutan in 4 ml Dimethylsulfoxid werden 181 mg (3.69 mmol) Natriumcyanid und 50 mg (0.34 mmol) Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Zwischenprodukt werden 100 mg (31% d. Th.) Cyclobutylacetonitril in Form eines Öls erhalten.181 mg (3.69 mmol) sodium cyanide and 50 mg (0.34 mmol) sodium iodide are added to a solution of 500 mg (3.36 mmol) bromomethylcyclobutane in 4 ml dimethyl sulfoxide. The mixture is stirred at room temperature for 3 days, then saturated sodium chloride solution is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. As an intermediate, 100 mg (31% of theory) of cyclobutylacetonitrile are obtained in the form of an oil.
GC-MS (Methode 7): Rt = 3.14 min.GC-MS (Method 7): R t = 3.14 min.
MS (ESI pos) m/z = 95 (M)+ MS (ESI pos) m / z = 95 (M) +
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d_): δ = 1.65-1.9 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 3H).'H NMR (300 MHz, DMSO-d_): δ = 1.65-1.9 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 3H).
Beispiel XXVExample XXV
2-Cyclobutylethylamin2-Cyclobutylethylamin
Zu einer Lösung von 100 mg (1.05 mmol) Cyclobutylacetonitril in 2 ml absolutem THF werden unter Argon 3.15 ml (3.15 mmol) einer IM Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in THF gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird vorsichtig mit Methanol versetzt und nach 1 h die Lösung im Vakuum eingeengt. Als Produkt werden 120 mg (quant.) 2-Cyclobutylethylamin in Form eines Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.3.15 ml (3.15 mmol) of an 1M solution of borane-tetrahydrofuran complex in THF are added to a solution of 100 mg (1.05 mmol) of cyclobutylacetonitrile in 2 ml of absolute THF under argon, and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. Then methanol is carefully added and, after 1 h, the solution is concentrated in vacuo. The product obtained is 120 mg (quant.) 2-cyclobutylethylamine in the form of an oil which is used in the next step without further purification.
GC-MS (Methode 7): Rt = 2.73 min.GC-MS (Method 7): R t = 2.73 min.
MS (ESI pos): m/z = 100 (M+H)+ Beispiel XXVIMS (ESI pos): m / z = 100 (M + H) + Example XXVI
tgrt-Butyl-[2-(3-methoxy-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamatTGRT-butyl [2- (3-methoxy-2,5-dioxo-pyrrolidin-l-yl) ethyl] carbamate
0.123 g (0.769 mmol) N-Boc-ethylendiamin werden mit 0.1 g (0.769 mmol) 3-Methoxy- dihydrofuran-2,5-dion vermischt und langsam auf 160°C erhitzt. Die Temperatur wird zwei Stunden gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt ohne weitere Reinigung zu 1 -(2-Aminoethyl)-3-methoxypyrrolidin-2,5-dion-Trifluoracetat umgesetzt.0.123 g (0.769 mmol) of N-Boc-ethylenediamine are mixed with 0.1 g (0.769 mmol) of 3-methoxy-dihydrofuran-2,5-dione and slowly heated to 160 ° C. The temperature is held for two hours. After cooling to room temperature, the product is converted to 1 - (2-aminoethyl) -3-methoxypyrrolidine-2,5-dione-trifluoroacetate without further purification.
Beispiel XXVHExample XXVH
l-(2-Aminoethyl)-3-methoxypyrrolidin-2,5-dion-Trifluoracetatl- (2-aminoethyl) -3-methoxypyrrolidine-2,5-dione trifluoroacetate
0.21 g (0.77 mmol) tert-Butyl-[2-(3-methoxy-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamat werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung zu Beispiel 414 umgesetzt.0.21 g (0.77 mmol) of tert-butyl- [2- (3-methoxy-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl) ethyl] carbamate in 1 ml of tetrahydrofuran are mixed with 1 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 30 min. The solvent is removed in vacuo and the product is converted to Example 414 without further purification.
Beispiel XXVHIExample XXVHI
PhenyI-3-(4-chIorphenyl)-iV-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidoat PhenyI-3- (4-chlorophenyl) -iv-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) - 4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidoate
10 g (37.91 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 9 g (37.91 mmol) Diphenylcyanocarboimidat unter Argon in 180 ml 2-Propanol über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 10.85 g (70% d. Th.) des Produktes erhalten.10 g (37.91 mmol) of l- [3- (4-chloro-phenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one are mixed with 9 g (37.91 mmol) of diphenylcyanocarboimidate under argon in 180 ml 2-Propanol heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and washed several times with diethyl ether. 10.85 g (70% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 15): Rt = 2.29 min,LC-MS (method 15): R t = 2.29 min,
MS (ESI pos): m/z = 408 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 408 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.85 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 3.49 (m, IH), 4.44 (m, 2H), 6.10 (dd, IH), 7.31 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H). Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.85 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.80 (m, IH), 3.49 (m, IH), 4.44 (m, 2H), 6.10 (dd, IH), 7.31 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.71 (m, 2H).
Ausftihrnngsbeispiele:Ausftihrnngsbeispiele:
Beispiel 1example 1
l-[3-(4-Bromphenyl)-l-(3-phenylproρionyl)-4,5-dihydro-iH--pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-onl- [3- (4-bromophenyl) -l- (3-phenylproρionyl) -4,5-dihydro-iH - pyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one
Eine Mischung von 77.1 mg (0.25 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) und 0.04 ml (0.30 mmol) TEA in 2 ml Dichlormethan werden bei RT zu 50.6 mg (0.30 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid gegeben. Die Lösung wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit 1 ml Dimethylsulfoxid und 0.4 ml Methanol warm verrührt. Es wird über eine Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 79.2 mg (72% d. Th.) Produkt.A mixture of 77.1 mg (0.25 mmol) l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (example XU) and 0.04 ml (0.30 mmol ) TEA in 2 ml dichloromethane are added to 50.6 mg (0.30 mmol) 3-phenylpropionyl chloride at RT. The solution is stirred at RT for 18 h. After concentration, the mixture is stirred while warm with 1 ml of dimethyl sulfoxide and 0.4 ml of methanol. It is suctioned off through a silica gel cartridge and the remaining residue is washed with diethyl ether. 79.2 mg (72% of theory) of product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.90 minHPLC (method 1): R t = 4.90 min
MS [DCI (NH3]: m/z = 440 (M+H)+ MS [DCI (NH 3 ] : m / z = 440 (M + H) +
!H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.73-2.08 (m, 2H), 2.20-2.47 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, IH), 2.99- 3.22 (m, 5H), 3.90-4.09 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.49-7.65 (m, 4H) ppm. ! H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.73-2.08 (m, 2H), 2.20-2.47 (m, 2H), 2.65-2.78 (m, IH), 2.99-3.22 (m, 5H), 3.90 -4.09 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.49-7.65 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 1 werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 25 hergestellt. Die Aufreinigung der Rohprodukte aus den Umsetzungen erfolgt durch Verrühren und/oder durch Präparative HPLC. Beispiel 26The compounds of Examples 2 to 25 are prepared analogously to Example 1. The raw products from the reactions are purified by stirring and / or by preparative HPLC. Example 26
l-[3-(4-Bromphenyl)-l-(3-cyclopen1ylρropionyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-onl- [3- (4-bromophenyl) -l- (3-cyclopen1ylρropionyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one
19.6 mg (0.15 mmol) HOBt, 55.6 mg (0.29 mmol) EDC und 1 mg (0.01 mmol) DMAP werden als Suspension in 0.5 ml DMF zu 24.7 mg (0.17 mmol) 3-Cyclopentylcarbonsäure gegeben. Nach 5 min wird eine Suspension aus 0.06 ml (0.58 mmol) N-Methylmoφholin und 44.7 mg (0.15 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel XII) hinzugefügt und das Gemisch wird für 18 h bei RT belassen. Präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetomtril-Wasser/0.3%> Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) liefert 17.3 mg (28% d. Th.) Produkt.19.6 mg (0.15 mmol) HOBt, 55.6 mg (0.29 mmol) EDC and 1 mg (0.01 mmol) DMAP are added as a suspension in 0.5 ml DMF to 24.7 mg (0.17 mmol) 3-cyclopentylcarboxylic acid. After 5 min, a suspension of 0.06 ml (0.58 mmol) of N-methylmoφholin and 44.7 mg (0.15 mmol) of l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidine -2-one (Example XII) added and the mixture is left at RT for 18 h. Preparative HPLC (Grom-Sil RP18; eluent acetomtril water / 0.3%> formic acid gradient 10:90 -> 90:10) provides 17.3 mg (28% of theory) of product.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.19 minHPLC (method 1): R t = 5.19 min
MS [DCI (ΝH3)]: m/z = 432 (M+H)+ MS [DCI (ΝH 3 )]: m / z = 432 (M + H) +
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.05-1.28 (m, 2H), 1.41-2.07 (m, 11H), 2.38 (ddd, 2H), 2.72-2.94 (m, 3H), 3.22 (ddd, IH), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.49-7.68 (m, 4H) ppm.Η NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.05-1.28 (m, 2H), 1.41-2.07 (m, 11H), 2.38 (ddd, 2H), 2.72-2.94 (m, 3H), 3.22 (ddd , IH), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.49-7.68 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 2 werden die Verbindungen der Beispiele 27 bis 60 hergestellt. Beispiel 61The compounds of Examples 27 to 60 are prepared analogously to Example 2. Example 61
-{3-(4-Bromphenyl)-l-[4-(2-thienyl)-butanoyl]-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl}-pyrrolidin-2-on- {3- (4-bromophenyl) -l- [4- (2-thienyl) butanoyl] -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl} -pyrrolidin-2-one
13.5 mg (0.10 mmol) HOBt, 28.8 mg (0.15 mmol) EDC, 40.4 mg (0.40 mmol) 4-Methylmoφholin und 17.0 mg (0.10 mmol) 4-Thioρhenbutansäure werden als Suspension in DMF zu 30.8 mg (0.10 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-2-on (Beispiel X_X) gegeben. Das Gemisch wird für 18 h bei RT belassen. Präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.1% Ameisensäure Gradient 30:70 -> 90:10) liefert 18.9 mg (41% d. Th.) Produkt.13.5 mg (0.10 mmol) HOBt, 28.8 mg (0.15 mmol) EDC, 40.4 mg (0.40 mmol) 4-methylmoφholin and 17.0 mg (0.10 mmol) 4-thioρhenbutanoic acid are added as a suspension in DMF to 30.8 mg (0.10 mmol) l- [ 3- (4-Bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (Example X_X). The mixture is left at RT for 18 h. Preparative HPLC (Grom-Sil RP18; mobile phase acetonitrile-water / 0.1% formic acid gradient 30:70 -> 90:10) provides 18.9 mg (41% of theory) of product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.19 minLC-MS (Method 4): R t = 2.19 min
LC-MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+ LC-MS (ESIpos): m / z = 460 (M + H) +
In Analogie zu Beispiel 61 werden die Verbindungen der Beispiele 62 bis 76 hergestellt.The compounds of Examples 62 to 76 are prepared in analogy to Example 61.
Beispiel 77Example 77
3-(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-carbonsäure-(3-chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid3- (4-Bromo-phenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-pyrazole-l-carboxylic acid (3-chloro-4-difluoromethoxy-phenyl) -amide
Zu einer Lösung von 4300 mg (13.95 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) in 140 ml Dichlormethan werden 3060 mg (13.95 mmol) 2-Chlor-l- difluormethoxyphenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit Diethylether verrührt, filtriert und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird per Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol Gradient 95:5) gereinigt. Anschließend wird mit Diethylether verrieben, der Rückstand abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 6500 mg (88% d. Th.) Produkt. HPLC (Methode 1): Rt = 4.94 minTo a solution of 4300 mg (13.95 mmol) of l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (Example XU) in 140 ml of dichloromethane 3060 mg (13.95 mmol) of 2-chloro-l-difluoromethoxyphenyl-4-isocyanate. The mixture is stirred at RT for 1 h. After concentration, the mixture is stirred with diethyl ether, filtered and the residue which remains is washed with diethyl ether. The solid obtained in this way is purified by silica gel chromatography (mobile phase dichloromethane / methanol gradient 95: 5). It is then triturated with diethyl ether, the residue is filtered off and washed with diethyl ether. 6500 mg (88% of theory) of product are obtained. HPLC (method 1): R t = 4.94 min
MS (ESIpos): m z = 527 (M+H)+ MS (ESIpos): mz = 527 (M + H) +
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.98 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.48-2.54 ( , IH), 2.72-2.80 (m, IH), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.68-7.82 (m, 5H), 7.99 (s, IH) , 9.42 (s, IH) ppm.'H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.68-1.98 (m, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 2.48-2.54 (, IH), 2.72-2.80 (m, IH) , 3.95-4.10 (m, 2H), 5.98 (dd, IH), 7.19 (dd, IH), 7.33 (d, IH), 7.68-7.82 (m, 5H), 7.99 (s, IH), 9.42 (s , IH) ppm.
Beispiel 78Example 78
3 -(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5 -dihydro-pyrazol- 1 -carbonsäure-(3 -chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid3 - (4-Bromo-phenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5 -dihydro-pyrazole-1-carboxylic acid- (3-chloro-4-difluoromethoxy-phenyl) -amide
Enantiomerentrennung von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (97.9% ee).Enantiomer separation of Example 77 by Method 8 gives the title compound as Enantiomer A (97.9% ee).
HPLC (Methode 9): Rt = 5.35 min.HPLC (method 9): R t = 5.35 min.
Beispiel 79Example 79
3 -(4-Brom-phenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro-ρyrazol- 1 -carbonsäure-(3 -chlor-4- difluormethoxy-phenyl)-amid3 - (4-Bromophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxylic acid (3-chloro-4-difluoromethoxy-phenyl) -amide
Enantiomerentrennung von Beispiel 77 nach Methode 8 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (97.9% ee). HPLC (Methode 9): Rt = 7.56 min.Enantiomer separation from Example 77 by Method 8 gives the title compound as enantiomer B (97.9% ee). HPLC (method 9): R t = 7.56 min.
Beispiel 80Example 80
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro- lH-pyrazol- 1 -carbonsäureamidN- [3-Chloro-4- (difluoromethoxy) phenyl] -3- (4-chloro-phenyl) -4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole - 1-carboxamide
Eine Lösung von 45 mg (0.17 mmol ) 3-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l,3- oxazolidin-2-on in 2 ml Dichlormethan wird zu 45 mg (0.20 mmol) 2-Chlor-l-difluor-methoxy- phenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit DMSO und Methanol verrührt, filtriert und der verbleibende Rückstand zweimal mit Diethylether gewaschen. Man erhält 48 mg (58% d. Th.) Produkt.A solution of 45 mg (0.17 mmol) of 3- [3- (4-chloro-phenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -l, 3-oxazolidin-2-one in 2 ml of dichloromethane is added 45 mg (0.20 mmol) of 2-chloro-l-difluoro-methoxy-phenyl-4-isocyanate. The mixture is stirred at RT for 18 h. After concentration, the mixture is stirred with DMSO and methanol, filtered and the remaining residue is washed twice with diethyl ether. 48 mg (58% of theory) of product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.97 minHPLC (method 1): R t = 4.97 min
MS (ESIpos): m/z = 485 (M+H)4.MS (ESIpos): m / z = 485 (M + H) 4 .
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3.13 (ddd, IH), 3.52 (ddd, IH), 4.08-4.38 (m, 4H), 5.88 (dd, IH), 6.48 (dd, IH), 7.17-7.49 (m, 4H), 7.72-7.83 (m, 3H), 8.01 (s, IH) ppm.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 3.13 (ddd, IH), 3.52 (ddd, IH), 4.08-4.38 (m, 4H), 5.88 (dd, IH), 6.48 (dd, IH), 7.17-7.49 (m, 4H), 7.72-7.83 (m, 3H), 8.01 (s, IH) ppm.
Beispiel 81Example 81
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbonsäureamidN- [3-Chloro-4- (difluoromethoxy) phenyl] -3- (4-chloro-phenyl) -4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole -1-carboxamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (>99% ee). Enantiomer separation from Example 80 by Method 10 gives the title compound as Enantiomer A (> 99% ee).
HPLC (Methode 11): Rt = 2.74 min.HPLC (method 11): R t = 2.74 min.
Beispiel 82Example 82
N-[3-Chlor-4-(difluormethoxy)phenyl]-3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbonsäureamidN- [3-Chloro-4- (difluoromethoxy) phenyl] -3- (4-chloro-phenyl) -4- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole -1-carboxamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 80 nach Methode 10 liefert die Titelverbfndung als Enantiomer B (96.8% ee).Enantiomer separation of Example 80 by Method 10 gives the title compound as Enantiomer B (96.8% ee).
HPLC (Methode 11): Rt = 4.09 min.HPLC (method 11): R t = 4.09 min.
Beispiel 83Example 83
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-azepan-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbonsäure-(3-chlor-4- difluormethoxyphenyl)-amid3- (4-Bromophenyl) -4- (2-oxo-azepan-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboxylic acid- (3-chloro-4-difluoromethoxyphenyl) amide
Eine Lösung von 79.4 mg (0.24 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-4-yl]-azepan- 2-on (Beispiel XXI) in 2.0 ml Dichlormethan werden zu 62.2 mg (0.28 mmol) 2-Chlor-l- difluormethoxyphenyl-4-isocyanat gegeben. Es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen wird mit 1 ml DMSO und 0.4 ml Methanol warm verrührt, über eine Kieselgel-Kartusche abgesaugt und der verbleibende Rückstand mit Diethylether gewaschen. Man erhält 119.5 mg (91% d. Th.) Produkt.A solution of 79.4 mg (0.24 mmol) of l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-ρyrazol-4-yl] azepan- 2-one (Example XXI) in 2.0 ml of dichloromethane are added 62.2 mg (0.28 mmol) of 2-chloro-l-difluoromethoxyphenyl-4-isocyanate were added. The mixture is stirred at RT for 18 h. After constriction, with 1 ml of DMSO and 0.4 ml of methanol are stirred warm, suction filtered through a silica gel cartridge and the remaining residue is washed with diethyl ether. 119.5 mg (91% of theory) of product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 5.21 minHPLC (method 1): R t = 5.21 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 572 (M+NH4)4 MS [DCI (NH 3 )]: m / z = 572 (M + NH 4 ) 4
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.98-1.21 ( , IH), 1.34-1.81 (m, 5H), 2.55 (dd, 2H), 3.11 (dddd, 2H), 4.07 (dddd, 2H), 6.49 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 7.21 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.62 (nie, 4H), 7.77 (dd, IH), 8.01 (s, lH) ppm.'H NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.98-1.21 (, IH), 1.34-1.81 (m, 5H), 2.55 (dd, 2H), 3.11 (dddd, 2H), 4.07 (dddd, 2H ), 6.49 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 7.21 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.62 (ni e , 4H), 7.77 (dd, IH), 8.01 (s, lH ) ppm.
In Analogie zu Beispiel 83 werden die Verbindungen der Beispiele 84 bis 97 hergestellt.The compounds of Examples 84 to 97 are prepared in analogy to Example 83.
Beispiel 98Example 98
3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-N-(4-difluormethoxyphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro- pyrazol-1 -carboxamidin3- (4-Bromophenyl) -N-cyano-N- (4-difluoromethoxyphenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydropyrazole-1-carboxamidine
Eine Suspension von 150 mg (0.33 mmol) 3-(4-Bromphenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)- 4,5-dihydro-pyrazol-l-phenylimidat (Beispiel XXH) und 105 mg (0.66 mmol) 4-Difluor- methoxyphenylamin in 2 ml Ethanol wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit etwas Diethylether gewaschen. Es wird über eine präparative HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser/0.3%Ameisensäure-Acetonitril Gradient: 90:10 -> 10:90) vorgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und mittels nochmaliger präparativer HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser-Acetonitril Gradient: 90:10 -> 10:90) feingereinigt. Man erhält 19 mg (11% d. Th.) des gewünschten Produktes.A suspension of 150 mg (0.33 mmol) of 3- (4-bromophenyl) -N-cyano-4- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl) - 4,5-dihydro-pyrazole-l-phenylimidate (Example XXH) and 105 mg (0.66 mmol) of 4-difluoromethoxyphenylamine in 2 ml of ethanol are heated under reflux for 3 d. After cooling, the precipitate obtained is suction filtered and washed with a little diethyl ether. It is pre-cleaned on a preparative HPLC (Grom-Sil RP18 column; eluent: water / 0.3% formic acid-acetonitrile gradient: 90:10 -> 10:90). The product fractions are combined and finely cleaned by means of another preparative HPLC (Grom-Sil RP18 column; mobile phase: water-acetonitrile gradient: 90:10 -> 10:90). 19 mg (11% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.61 minHPLC (method 1): R t = 4.61 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 517 (M+H)+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.24-2.57 (m, 2H), 2.94 (ddd, IH), 3.40 (ddd, IH), 4.33 (dd, IH), 4.53 (dd, IH), 6.25 (dd, IH), 6.53 (t, IH), 7.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) 7.53-7.72 (m, 4H), 8.06 (s, IH) ppm.MS [DCI (NH 3 )]: m / z = 517 (M + H) + Η NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.83-2.20 (m, 2H), 2.24-2.57 (m, 2H), 2.94 (ddd, IH), 3.40 (ddd, IH), 4.33 (dd, IH ), 4.53 (dd, IH), 6.25 (dd, IH), 6.53 (t, IH), 7.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H) 7.53-7.72 (m, 4H), 8.06 (s, IH ) ppm.
Beispiel 99Example 99
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-p3τ:azol-l- carboxamidinN-cyano-3- (4-fluoφhenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-p3τ: azole-l-carboxamidine
Eine Suspension von 60 mg (0.15 mmol) 3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-pyrazol-1-phenylimidat (Beispiel XX_H) und 37 mg (0.31 mmol) (2-Phenylethyl)amin in 2 ml Ethanol wird 3 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Niederschlag mit 2 ml Diethylether verrührt. Man erhält 61 mg (95% d. Th.) des gewünschten Produktes.A suspension of 60 mg (0.15 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidate (Example XX_H) and 37 mg (0.31 mmol) (2-phenylethyl) amine in 2 ml of ethanol is heated under reflux for 3 d. After cooling, the solvent is removed and the precipitate obtained is stirred with 2 ml of diethyl ether. 61 mg (95% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.46 minHPLC (method 1): R t = 4.46 min
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)4 MS (ESIpos): m / z = 419 (M + H) 4
JH-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.32 (ddd, IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm. J H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.32 ( ddd, IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25 -7.39 (m, 5H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.
Beispiel 100Example 100
N-C^ano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-l- carboxamidin NC ^ ano-3- (4-fluoro-phenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-pyrazole-l-carboxamidine
Enantiomerentrennung von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (99.3% ee).Enantiomer separation of Example 99 by Method 12 gives the title compound as Enantiomer A (99.3% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 7.39 min.HPLC (method 12): R t = 7.39 min.
Beispiel 101Example 101
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol-l- carboxamidinN-Cyano-3- (4-fluoφhenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-pyrazole-l-carboxamidine
Enantiomerentrennung von Beispiel 99 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (99.5% ee).Enantiomer separation of Example 99 by Method 12 gives the title compound as enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 10.46 min.HPLC (method 12): R t = 10.46 min.
Beispiel 102Example 102
N-(^ano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-<hhydro-pyrazol- 1 -carboxamidin N - (^ ano-3- (4-fluorophenyl) -4- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl) -N- (2-pyridin-2-ylethyl) -4,5- <hhydro-pyrazole-1 -carboxamidin
Eine Suspension von 40 mg (0.10 mmol) 3-(4-Fluoφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-pyrazol-1-phenylimidat (Beispiel XXIII) und 25 mg (0.20 mmol) (2-Pyridin-2- ylethyl)amin in 1.5 ml Ethanol wird 1 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Niederschlag in 1 ml Diethylether und 0.5 ml Ethanol aufgenommen. Nach Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol 40:1) erhält man 13 mg (31% d. Th.) des gewünschten Produktes.A suspension of 40 mg (0.10 mmol) of 3- (4-fluorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-pyrazol-1-phenylimidate (Example XXIII) and 25 mg (0.20 mmol) (2-pyridin-2-ylethyl) amine in 1.5 ml ethanol is heated under reflux for 1 day. After cooling, the solvent is removed and the precipitate obtained is taken up in 1 ml of diethyl ether and 0.5 ml of ethanol. After silica gel chromatography (mobile phase dichloromethane / ethanol 40: 1), 13 mg (31% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.62 minHPLC (method 1): R t = 3.62 min
MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 420 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, CDC13): 6 = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.31 (ddd, IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25-7.39 ( , 4H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): 6 = 1.79-2.11 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 2H), 2.85 (ddd, IH), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.31 (ddd , IH), 3.85 (q, 2H), 4.15 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.13 (dd, IH), 6.39 (t, IH), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.25- 7.39 (, 4H) 7.63-7.70 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 98 werden die Verbindungen der Beispiele 103 bis 118 hergestellt.The compounds of Examples 103 to 118 are prepared analogously to Example 98.
Beispiel 119 Example 119
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydropyrazol-l-(4-trifluormethylphenyl)- carbonsäureester3- (4-bromophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydropyrazole-l- (4-trifluoromethylphenyl) carboxylic acid ester
Eine Lösung von 77 mg (0.25 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-pyrroli- din-2-on (Beispiel XB) in Dichlormethan wird bei RT mit 0.04 ml (0.30 mmol) TEA und 67.4 mg (0.30 mmol) Chlorameisensäure-4-triflourmethylphenylester versetzt. Nach 2 h wird im Vakuum von Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über präparative HPLC (Grom-Sil RP18-Säule; Laufmittel: Wasser/0.3% Ameisensäure-Acetonitril Gradient: 70:30 -> 10:90) gereinigt. Man erhält 65.6 mg (53% d. Th.) des gewünschten Produktes.A solution of 77 mg (0.25 mmol) of l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidine-2-one (Example XB) in dichloromethane is added RT mixed with 0.04 ml (0.30 mmol) TEA and 67.4 mg (0.30 mmol) chloroformic acid 4-triflourmethylphenylester. After 2 h, the solvent is removed in vacuo and the crude product is purified by preparative HPLC (Grom-Sil RP18 column; mobile phase: water / 0.3% formic acid-acetonitrile gradient: 70:30 -> 10:90). 65.6 mg (53% of theory) of the desired product are obtained.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.94 minHPLC (method 1): R t = 4.94 min
MS [DCI (NH3)]: m/z = 513 (M+NH4)4 H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.83-2.12 (m, 2H), 2.27-2.51 (m, 2H), 2.98 (ddd, IH), 3.35 (ddd, IH), 3.98-4.10 (m, IH), 4.15-4.29 (m, IH), 6.15 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.64- 7.74 (m, 4H) ppm.MS [DCI (NH 3 )]: m / z = 513 (M + NH 4 ) 4 H-NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.83-2.12 (m, 2H), 2.27-2.51 (m, 2H ), 2.98 (ddd, IH), 3.35 (ddd, IH), 3.98-4.10 (m, IH), 4.15-4.29 (m, IH), 6.15 (dd, IH), 7.37 (d, 2H), 7.51- 7.59 (m, 2H), 7.64-7.74 (m, 4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 119 wird Beispiel 120 hergestellt.Example 120 is produced in analogy to Example 119.
Beispiel 121 Example 121
3-(4-Bromphenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-pyrazol-l-(2-chlorbenzyl)- carbonsäureamid3- (4-bromophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-pyrazole-l- (2-chlorobenzyl) carboxamide
Eine Mischung von 50 mg (0.16 mmol) l-[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XU) und 32.3 mg (0.19 mmol) 2-Chlorbenzylisocyanat in 2 ml Dichlormethan werden 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufinittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 29.1 mg (37% d. Th.) des Produktes.A mixture of 50 mg (0.16 mmol) l- [3- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (Example XU) and 32.3 mg (0.19 mmol ) 2-Chlorobenzyl isocyanate in 2 ml dichloromethane are stirred at RT for 18 h. After concentration, preparative HPLC (Grom-Sil RP18; eluent acetonitrile-water / 0.3% formic acid gradient 10:90 -> 90:10) provides 29.1 mg (37% of theory) of the product.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.85 minHPLC (method 1): R t = 4.85 min
MS (ESIpos): m z = 475 (M+HfMS (ESIpos): m z = 475 (M + Hf
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.80-2.05 (m, 2H), 2.36 (m,., 2H), 2.89 (dt, IH), 3.29 (dt, IH), 3.98 (dd, IH), 4.04 (dd, IH), 4.62 (d, 2H), 6.04(dd, IH), 6.52 (t, IH), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm.Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.80-2.05 (m, 2H), 2.36 (m,., 2H), 2.89 (dt, IH), 3.29 (dt, IH), 3.98 (dd, IH ), 4.04 (dd, IH), 4.62 (d, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.52 (t, IH), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.52 ( d, 2H), 7.59 (d, 2H) ppm.
Beispiel 122Example 122
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carbonsäureamid 3- (4-Fluoφhenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboxamide
Eine Lösung von 60 mg (0.24 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XHI) in 2 ml Dichlormethan wird zu 43 mg (0.29 mmol) (2- Isocyanatoethyl)benzol gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril- Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 42 mg (44% d. Th.) des Produktes.A solution of 60 mg (0.24 mmol) of l- [3- (4-fluorophene) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (example XHI) in 2 ml of dichloromethane is added 43 mg (0.29 mmol) (2-isocyanatoethyl) benzene are added and the mixture is stirred at RT for 18 h. After concentration, preparative HPLC (Grom-Sil RP18; mobile phase acetonitrile-water / 0.3% formic acid gradient 10:90 -> 90:10) yields 42 mg (44% of theory) of the product.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.48 minHPLC (method 1): R t = 4.48 min
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+HfMS (ESIpos): m / z = 395 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.78-2.08 (m, 2H), 2.34 (m., 2H), 2.83-2.95 (m, 3H), 3.28 (ddd, IH), 3.60 (m., 2H), 3.91-4.06 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 6.09 (t, IH), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H) ppm.Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.78-2.08 (m, 2H), 2.34 (m . , 2H), 2.83-2.95 (m, 3H), 3.28 (ddd, IH), 3.60 (m. , 2H), 3.91-4.06 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 6.09 (t, IH), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.30-7.35 (m , 2H), 7.63-7.72 (m, 2H) ppm.
Beispiel 123Example 123
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidfn-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-ρyrazol-l- carbonsäureamid3- (4-Fluoφhenyl) -4- (2-oxopyrrolidfn-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-lH-ρyrazole-l-carboxamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer A (99.6% ee).Enantiomer separation from Example 122 by Method 12 gives the title compound as Enantiomer A (99.6% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 6.51 min. Beispiel 124HPLC (method 12): R t = 6.51 min. Example 124
3-(4-Fluoφhenyl)-4-(2-oχopyrrolidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carbonsäureamid3- (4-Fluoφhenyl) -4- (2-oχopyrrolidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboxamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 122 nach Methode 12 liefert die Titelverbindung als Enantiomer B (99.5% ee).Enantiomer separation of Example 122 by Method 12 gives the title compound as enantiomer B (99.5% ee).
HPLC (Methode 12): Rt = 12.30 min.HPLC (method 12): R t = 12.30 min.
Beispiel 125Example 125
3 -(4-Fluoφhenyl)-N-hexyl-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 -carbonsäure-amid3 - (4-Fluoφhenyl) -N-hexyl-4- (2-oxopyrrolidin- 1 -yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylic acid amide
Eine Lösung von 50 mg (0.20 mmol) l-[3-(4-Fluoφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]- pyrrolidin-2-on (Beispiel XIH) in 2 ml Dichlormethan wird zu 31 mg (0.24 mmol) Hexylisocyanat gegeben und es wird 18 h bei RT gerührt. Nach Einengen liefert präparative HPLC (Grom-Sil RP18; Laufmittel Acetonitril-Wasser/0.3% Ameisensäure Gradient 10:90 -> 90:10) 31 mg (39% d. Th.) des Produktes.A solution of 50 mg (0.20 mmol) of l- [3- (4-fluorophene) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (Example XIH) in 2 ml of dichloromethane is added 31 mg (0.24 mmol) of hexyl isocyanate are added and the mixture is stirred at RT for 18 h. After concentration, preparative HPLC (Grom-Sil RP18; mobile phase acetonitrile-water / 0.3% formic acid gradient 10:90 -> 90:10) provides 31 mg (39% of theory) of the product.
HPLC (Methode 3): Rt = 2.55 minHPLC (method 3): R t = 2.55 min
MS (ESIpos): m/z = 375 (M+Hf 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 0.91 (t, 3H), 1.20-1.46 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.73-2.08 (m, 2H), 2.37 (me, 2H), 2.90 (ddd, IH), 3.22-3.39 (m, 3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 5.93-6.09 ( , 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.66-7.78 (m, 2H) ppm.MS (ESIpos): m / z = 375 (M + Hf 'H NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.20-1.46 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.73-2.08 (m, 2H), 2.37 ( m e , 2H), 2.90 (ddd, IH), 3.22-3.39 (m, 3H), 3.91-4.06 (m, 2H), 5.93-6.09 (, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.66- 7.78 (m, 2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 122 werden die Verbindungen der Beispiele 126 bis 137 hergestellt.The compounds of Examples 126 to 137 are prepared analogously to Example 122.
Beispiel 138Example 138
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol- 1 -carboxamidinN-Cyano-3- (4-fluoφhenyl) -4- (2-oxo-pyrrolidin-l-yl) -N- (2-pyridin-2-ylethyl) -4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine
Enantiomerentrennung von Beispiel 102 nach Methode 19 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (99.3% ee). Enantiomer separation of Example 102 by Method 19 gives the title compound as Enantiomer 2 (99.3% ee).
HPLC (Methode 19): Rt = 21.97 min. (zweite Fraktion)HPLC (method 19): R t = 21.97 min. (second fraction)
Beispiel 139Example 139
N-Cyano-3-(4-fluoφhenyl)-4-(2-oxo-pyιτolidin-l-yl)-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-4,5-dihydro-pyrazol- 1 -carboxamidinN-Cyano-3- (4-fluoφhenyl) -4- (2-oxopyolidin-l-yl) -N- (2-pyridin-3-ylethyl) -4,5-dihydro-pyrazole-1-carboxamidine
Enantiomerentrennung von Beispiel 117 nach Methode 20 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (100% ee).Enantiomer separation of Example 117 by Method 20 gives the title compound as Enantiomer 2 (100% ee).
HPLC (Methode 20): Rt = 21.23 min. (zweite Fraktion)HPLC (method 20): R t = 21.23 min. (second fraction)
Beispiel 140Example 140
3-(4-Chlθφhenyl)-N-[2-(2-chloφhenyl)ethyl]-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-Chlθφhenyl) -N- [2- (2-chlorophenyl) ethyl] -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yI)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.076 g (0.49 mmol) 2-(2-Chloφhenyl)-ethylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.082 g (71% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yI) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.076 g (0.49 mmol) 2- (2-chloro-phenyl) -ethylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture is mixed with the same volume of water, the product being Solid crystallized. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.082 g (71% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.6 min.LC-MS (method 13): R t = 2.6 min.
MS (ESI pos): m/z = 469 (M+H)4 MS (ESI pos): m / z = 469 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d.): δ = 1.81 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.21 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.02 (t, 2H), 3.25 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.03 (dd, IH), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.09 (t, IH).Η-NMR (300 MHz, DMSO-d . ): Δ = 1.81 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.21 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.02 (t, 2H), 3.25 (m, IH), 3.64 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.03 (dd, IH), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.09 (t, IH).
Beispiel 141Example 141
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2- (2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [2- (2-thienyl) ethyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(2-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.081 g (75% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.062 g (0.49 mmol) 2- (2-thienyl) ethanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.081 g (75% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.43 min.LC-MS (method 13): R t = 2.43 min.
MS (ESI pos): m z = 441 (M+HfMS (ESI pos): m z = 441 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, IH), 1.92 (m, IH), 2.19 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (t, 2H), 3.28 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 ( , 2H), 7.35 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.10 (t, IH). Beispiel 142Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.78 (m, IH), 1.92 (m, IH), 2.19 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (t, 2H), 3.28 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 (, 2H), 7.35 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.76 ( d, 2H), 8.10 (t, IH). Example 142
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2- (2-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-Chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [2- (2-thienyl) ethyl] -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 141 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (99.2% ee).Enantiomer separation of Example 141 by Method 18 gives the title compound as Enantiomer 2 (99.2% ee).
HPLC (Methode 18): Rt= 10.83 min. (zweite Fraktion)HPLC (method 18): R t = 10.83 min. (second fraction)
Beispiel 143Example 143
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(cyclohexylmethyl)-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N- (cyclohexylmethyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxoρyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) l-Cyclohexylmethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.057 g (60% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) l-cyclohexylmethanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.057 g (60% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.68 min.LC-MS (method 13): R t = 2.68 min.
MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)4 Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.68 (m, 7H), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).MS (ESI pos): m / z = 427 (M + H) 4 Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.93 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.68 (m, 7H), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 144Example 144
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxoρyrrolidin-l-yl)-N-[3- (lH-pyrazol-l-yl)propyl]-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [3- (lH-pyrazol-l-yl) propyl] -4,5-dihydro- 1 H- pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 3-(lH-Pyrazol-l-yl)propan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.071 g (66% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.062 g (0.49 mmol) 3- (1H-pyrazol-1-yl) propane-1-amine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.071 g (66% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.01 min.LC-MS (method 13): R t = 2.01 min.
MS (ESI pos): m/z = 439 (M+HfMS (ESI pos): m / z = 439 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.95 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.03 (m, IH), 6.23 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 7.80 (d, 2H), 7.99 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.95 (m, IH), 1.88 (m, IH), 2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.3 (m, 3H), 4.22 (m, 4H), 6.03 (m, IH), 6.23 (t, IH), 7.44 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, IH), 7.80 (d, 2H), 7.99 (t, IH).
Beispiel 145Example 145
N,3-Bis(4-chloφhenyl)-N'-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid N, 3-bis (4-chlorophenyl) -N'-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 4-Chloranilin werden in 3 ml Ethanol gelöst und sechs Tage zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktions- mischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.039 g (36% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.062 g (0.49 mmol) 4-chloroaniline are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux for six days. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.039 g (36% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.27 min.LC-MS (method 14): R t = 2.27 min.
MS (ESI pos): m/z = 441 (M+H)4 MS (ESI pos): m / z = 441 (M + H) 4
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80 ( , IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 3.39 (m, IH), 4.29 (m, 2H), 6.08 (dd, IH), 7.42 (dd, 4 H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.82 (s, IH). X H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.80 (, IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 3.39 (m, IH), 4.29 (m, 2H), 6.08 (dd, IH), 7.42 (dd, 4 H), 7.59 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.82 (s, IH).
Beispiel 146Example 146
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-cyclohexyl-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 - carboximidamid3 - (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N-cyclohexyl-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidfn-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.048 g (0.49 mmol) Cyclohexylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff aus- kristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (79% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidfn-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.048 g (0.49 mmol) of cyclohexylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product being removed as a solid. crystallized. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.080 g (79% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt= 2.49 min.LC-MS (method 13): R t = 2.49 min.
MS (ESI pos): m z = 413 (M+HfMS (ESI pos): m z = 413 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, IH), 1.29 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.15 (d, IH), 1.74 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.31 (m, IH), 3.88 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.12 (m, IH), 1.29 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.15 (d, IH), 1.74 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.31 (m, IH), 3.88 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 147Example 147
N- {3 -[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propyl} -3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidamidN- {3 - [(4-tert-Butylcyclohexyl) oxy] propyl} -3- (4-chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) - 4,5-dihydro-lH- pyrazol-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.261 g (1.22 mmol) 3-[(4-tert-Butylcyclohexyl)oxy]propan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.12 g (93% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.261 g (1.22 mmol) 3 - [(4-tert-butylcyclohexyl) oxy] propane-l-amine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.12 g (93% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 3.16 min.LC-MS (method 13): R t = 3.16 min.
MS (ESIpos): m z = 527 (M+H)4 MS (ESIpos): mz = 527 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 9H), 1.00 (m, 4H), 1.75 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.47 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.87 (t, lH). Beispiel 148Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.80 (s, 9H), 1.00 (m, 4H), 1.75 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.10 (m, IH), 3.47 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.87 (t, lH). Example 148
Isopropyl-N-[(E)-[3-(4-chloφhenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- yl](cyanoimino)methyl]-betaalaninatIsopropyl-N - [(E) - [3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl] (cyanoimino) methyl] - betaalaninat
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.064 g (0.49 mmol) Isopropyl-beta-alaninat werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.1 g (92% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.064 g (0.49 mmol) of isopropyl beta-alaninate are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.1 g (92% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.08 min.LC-MS (method 14): R t = 2.08 min.
MS (ESI pos): m/z = 445 (M+HfMS (ESI pos): m / z = 445 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 1.19 (d, 6H), 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.76 (m, IH), 3.26 (m, IH), 3.61 ( , 2H), 4.23 (m, 2H), 4.91 (m, IH), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.92 (t, lH).Η NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 1.19 (d, 6H), 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.76 (m, IH), 3.26 (m, IH), 3.61 (, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.91 (m, IH), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.75 (d , 2H), 7.92 (t, lH).
Beispiel 149Example 149
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-ρentyl-4,5 -dihydro- 1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N-pentyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1 - carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.042 g (0.49 mmol) 7Z-Pentylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.086 g (87% d. Th.) des Produktes erhalten. 0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.042 g (0.49 mmol) 7Z-pentylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.086 g (87% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.4 min.LC-MS (method 14): R t = 2.4 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 401 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.30 ( , 4H), 1.57 (m, 2H), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.38 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.88 (t, 3H), 1.30 (, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.38 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.77 ( d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 150Example 150
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-N-cycloheptyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid3- (4-Chlθφhenyl) -N-cyano-N-cycloheptyl-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) Heptylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.09 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g (0.49 mmol) of heptylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.09 g (85% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.55 min.LC-MS (method 14): R t = 2.55 min.
MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)+ Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51-1.66 (m, 11H), 1.89 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.25 (m, IH), 4.07 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).MS (ESI pos): m / z = 427 (M + H) + Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.51-1.66 (m, 11H), 1.89 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.77 (m, IH), 3.25 (m, IH ), 4.07 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.49 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Beispiel 151Example 151
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-[2-(ethylthio)ethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N- [2- (ethylthio) ethyl] -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlθφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.069 g (0.49 mmol) 2-(Ethylmercapto)-ethylam_n-Hydrochlorid werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.077 g (74% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlθφhenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.069 g (0.49 mmol) of 2- (ethylmercapto) ethylam hydrochloride are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.077 g (74% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.18 min.LC-MS (method 14): R t = 2.18 min.
MS (ESI pos): m z = 419 (M+H)4 MS (ESI pos): mz = 419 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 1.75 ( , IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.29 (m, IH), 3.54 ( , 2H), 4.23 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.20 (t, 3H), 1.75 (, IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.56 (q, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.29 (m, IH), 3.54 (, 2H), 4.23 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t , IH).
Beispiel 152Example 152
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid 3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [2- (3-thienyl) ethyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.062 g (0.49 mmol) 2-(3-Thienyl)ethanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.069 g (64% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.062 g (0.49 mmol) 2- (3-thienyl) ethanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.069 g (64% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.44 min.LC-MS (method 13): R t = 2.44 min.
MS (ESI pos): m z = 441 (M+H)4 MS (ESI pos): mz = 441 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 ( , IH), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.11 (m, 2H), 3.27 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 (m, 2H), 7.34 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.06 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.77 (, IH), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.11 (m, 2H), 3.27 (m, IH), 3.63 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 6.95 (m, 2H), 7.34 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 ( d, 2H), 8.06 (t, IH).
Beispiel 153Example 153
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-thienyl)ethyl]-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [2- (3-thienyl) ethyl] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 152 nach Methode 18 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (>98.9% ee).Enantiomer separation of Example 152 by Method 18 gives the title compound as Enantiomer 2 (> 98.9% ee).
HPLC (Methode 18): Rt = 10.87 min. (zweite Fraktion) Beispiel 154HPLC (method 18): R t = 10.87 min. (second fraction) Example 154
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-(3-phenylpropyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- (3-phenylpropyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.066 g (0.49 mmol) 3-Phenylpropan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.094 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.066 g (0.49 mmol) 3-phenylpropan-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying under high vacuum, 0.094 g (85% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.59 min.LC-MS (method 13): R t = 2.59 min.
MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)4 MS (ESI pos): m / z = 449 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1.90 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.87 (m, IH), 3.34 (m, IH), 3.59 (m, 2H), 4.16 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.15 (dd, IH), 6.30 (t, IH), 7.22 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 1.90 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.87 (m, IH), 3.34 ( m, IH), 3.59 (m, 2H), 4.16 (dd, IH), 4.40 (dd, IH), 6.15 (dd, IH), 6.30 (t, IH), 7.22 (m, 5H), 7.41 (d , 2H), 7.64 (d, 2H).
Beispiel 155Example 155
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid3 - (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.059 g (0.49 mmol) 2-Phenylethanaminwerden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, wobei das Produkt als Feststoff auskristallisiert. Man saugt das Produkt ab und wäscht mehrfach mit Diethylether. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0.080 g (75% d. Th.) des Produktes erhalten. 0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.059 g (0.49 mmol) of 2-phenylethanamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added to the reaction mixture, the product crystallizing out as a solid. The product is suctioned off and washed several times with diethyl ether. After drying in a high vacuum, 0.080 g (75% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.33 min.LC-MS (method 14): R t = 2.33 min.
MS (ESI pos): m/z = 435 (M+H)4 MS (ESI pos): m / z = 435 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, IH), 1.89 ( , IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.89 (t, 2H), 3.26 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.28 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.03 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.76 (m, IH), 1.89 (, IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 2.89 (t, 2H), 3.26 (m, IH), 3.61 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.28 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.03 ( t, IH).
Beispiel 156Example 156
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l -yl)-N- { [3 -(trifluormethyl)cyclohexyl]methyl} - 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidamid3 - (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l -yl) -N- {[3 - (trifluoromethyl) cyclohexyl] methyl} - 4,5-dihydro-lH-pyrazole-l- carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.053 g (0.29 mmol) l-[3-(Trifluoromethyl)cyclohexyl]methanamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.103 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.053 g (0.29 mmol) l- [3- (trifluoromethyl) cyclohexyl] methanamine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.103 g (85% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.7 min.LC-MS (method 14): R t = 2.7 min.
MS (ESI pos): m/z = 495 (M+H) Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.77 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t. IH).MS (ESI pos): m / z = 495 (M + H) Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.77 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, 3H), 4.20 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.08 (t. IH).
Beispiel 157Example 157
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3-methylbutyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydr -lH-pyrazol-l- carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N- (3-methylbutyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydr -lH-pyrazole-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.042 g (0.49 mmol) 3-Methylbutan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.087 g (88% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.042 g (0.49 mmol) 3-methylbutane-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by preparative HPLC. 0.087 g (88% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.38 min.LC-MS (method 14): R t = 2.38 min.
MS (ESI pos): m/z = 401 (M+H)4 MS (ESI pos): m / z = 401 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (d, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 ( , IH), 3.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (t, lH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.92 (d, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.61 (m, IH), 1.77 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.25 (, IH), 3.37 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.77 ( d, 2H), 7.92 (t, lH).
Beispiel 158Example 158
l-{3-(4-Chlθφhenyl)-l-[4-(3-thienyl)butanoyl]-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-on l- {3- (4-Chlθφhenyl) -l- [4- (3-thienyl) butanoyl] -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl} pyrrolidin-2-one
0.1 g (0.379 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-(3-Thienyl)butansäure, 5 mg (0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml (1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht gerührt. Nach Filtration der Salze wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.1 g (65% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.379 mmol) of l- [3- (4-chloro-phenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one are mixed with 0.064 g (0.379 mmol) of 4- (3-thienyl ) butanoic acid, 5 mg (0.038 mmol) dimethylaminopyridine, 0.145 g (0.758 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.05 g (0.379 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate and 0.16 ml ( 1.138 mmol) of triethylamine in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred overnight. After the salts have been filtered, the solvent is removed in vacuo and the remaining residue is purified by preparative HPLC. 0.1 g (65% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.50 min.LC-MS (method 14): R t = 2.50 min.
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+HfMS (ESI pos): m / z = 416 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.66 (m, 7H), 3.96 (m, 2H), 5.94 (t, IH), 6.99 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.46 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.91 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.66 (m, 7H), 3.96 (m, 2H), 5.94 (t, IH), 6.99 (dd, IH), 7.17 (dd, IH), 7.46 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.63 (d, 2H).
Beispiel 159Example 159
l-[3-(4-CMoφhenyl)-l-(4-cyclohexylbutanoyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-onl- [3- (4-CMoφhenyl) -l- (4-cyclohexylbutanoyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one
0.1 g (0.379 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on werden mit 0.064 g (0.379 mmol) 4-Cyclohexylbuttersäure, 5 mg (0.038 mmol) Dimethylaminopyridin, 0.145 g (0.758 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 0.05 g (0.379 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat und 0.16 ml (1.138 mmol) Triethylamin in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über Nacht gerührt. Nach Filtration der Salze wird das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 0.077 g (49% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.379 mmol) of l- [3- (4-chloro-phenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one are mixed with 0.064 g (0.379 mmol) of 4-cyclohexylbutyric acid, 5 mg (0.038 mmol) dimethylaminopyridine, 0.145 g (0.758 mmol) N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.05 g (0.379 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazole hydrate and 0.16 ml (1.138 mmol) triethylamine in 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran stirred overnight. After filtration of the salts, the solution medium removed in vacuo and the remaining residue purified by preparative HPLC. 0.077 g (49% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 3.1 min.LC-MS (method 14): R t = 3.1 min.
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+HfMS (ESI pos): m / z = 416 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.63 (m, 8H), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.26 (m, IH), 3.96 ( , 2H), 5.94 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.86 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.63 (m, 8H), 1.89 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 3.26 (m, IH), 3.96 (, 2H), 5.94 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Beispiel 160Example 160
3-(4-Trifluormethyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-N-[2-(3-chloφhenyl)-ethyl]-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-Trifluoromethyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -N- [2- (3-chloro-phenyl) -ethyl] -4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1 -carboximidamid
50 mg (0.113 mmol) Phenyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-1 H-pyrazol- 1-carboximidoat und 35 mg (0.227 mmol) 2-(3-Chlor-phenyl)-ethanamin werden in 2 ml DMF gelöst und über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Produkt wird mittels RP-HPLC aufgereinigt. Es werden 44 mg (77% d. Th.) des Produktes erhalten.50 mg (0.113 mmol) phenyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1-carboximidoate and 35 mg ( 0.227 mmol) 2- (3-chlorophenyl) -ethanamine are dissolved in 2 ml DMF and heated to 100 ° C overnight. The product is purified using RP-HPLC. 44 mg (77% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.29 min.LC-MS (Method 4): R t = 2.29 min.
MS (ESI pos): m/z = 503 (M+HfMS (ESI pos): m / z = 503 (M + Hf
Beispiel 161Example 161
l-[3-(4-Chloφhenyl)-l-(lH-inιidazol-l-ylcarbonyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on l- [3- (4-Chloφhenyl) -l- (lH-inιidazol-l-ylcarbonyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] piperidin-2-one
Zu einer Lösung von 140 mg (0.86 mmol) Carbonyldiimidazol in 1 ml wasserfreiem THF gibt man bei 0-5°C während 30 min in 4 Portionen 200 mg (0.72 mmol) l-[3-(4-Chloφhenyl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl]piperidin-2-on (Herstellung analog zu Beispiel XTT) und rührt 45 min bei dieser Temperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert mit Methyl-tert-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.To a solution of 140 mg (0.86 mmol) of carbonyldiimidazole in 1 ml of anhydrous THF is added at 0-5 ° C for 30 min in 4 portions 200 mg (0.72 mmol) of l- [3- (4-chloro-phenyl) -4.5 -dihydro- lH-pyrazol-4-yl] piperidin-2-one (preparation analogous to Example XTT) and stirred for 45 min at this temperature. The precipitate is filtered off, washed with methyl tert-butyl ether and dried in vacuo.
Ausbeute: 138 mg (52% d. Th.) FeststoffYield: 138 mg (52% of theory) of solid
Durch Einengen der Mutterlauge und Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 40:1) erhält man weitere 114 mg (43% d. Th.) Produkt.Concentration of the mother liquor and chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 40: 1) gives a further 114 mg (43% of theory) of product.
LC-MS (Methode 13): Rt = 1.80 min.LC-MS (method 13): R t = 1.80 min.
MS (ESI pos): m/z = 372 (M+Hf -NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.82 (m, IH), 3.3 (m, IH), 4.13 (dd, IH), 4.32 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (m, IH), 8.52 (m, IH)MS (ESI pos): m / z = 372 (M + Hf -NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.82 (m, IH), 3.3 (m, IH), 4.13 (dd, IH), 4.32 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.1 (m, IH), 7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (m, IH), 8.52 (m, IH)
Beispiel 162Example 162
3-(4-Chloφhenyl)-4-(2-oxopiperidin-l-yl)-N-(2-phenylethyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboxamid3- (4-chloro-phenyl) -4- (2-oxopiperidin-l-yl) -N- (2-phenylethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamide
Zu einer Lösung von 40 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 161 in 0.5 ml THF gibt man bei Raumtemperatur 13 mg (0.11 mmol) Phenethylamin und rührt über Nacht bei RT. Man verteilt zwischen je 50 ml Essigsäureethylester und gesättigter Natriumchloridlösung, die 1 ml IM Essigsäure enthält, wäscht die organische Phase nochmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. 13 mg (0.11 mmol) of phenethylamine are added to a solution of 40 mg (0.11 mmol) of the compound from Example 161 in 0.5 ml of THF at room temperature and the mixture is stirred at RT overnight. It is divided between 50 ml of ethyl acetate and saturated sodium chloride solution containing 1 ml of 1M acetic acid, the organic phase is washed again with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Ausbeute: 46 mg (89% d. Th.)Yield: 46 mg (89% of theory)
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.52 min.LC-MS (method 13): R t = 2.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 425 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 425 (M + H) +
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.63 ( , IH), 2,7 (m, 2H), 3.1 (m, IH), 3.34 (m, 2H), 3.35 (dd, IH), 4.0 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.25 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.52Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.63 (, IH), 2.7 (m, 2H) , 3.1 (m, IH), 3.34 (m, 2H), 3.35 (dd, IH), 4.0 (dd, IH), 6.43 (m, IH), 7.25 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 8.52
Beispiel 163Example 163
3-(4-Chlθφhenyl)-N-cyano-N-(2-cyclobutylethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1 -carboximidamid3- (4-Chlθφhenyl) -N-cyano-N- (2-cyclobutylethyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-1-carboximidamide
Zu einer Lösung von 274 mg (0.67 mmol) Phenyl-3-(4-chloφhenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1-yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carboximidoatund 100 mg (1.01 mmol) 2-Cyclobutylethylamin in 3 ml DMF werden 0.28 ml (2.02 mmol) Triethylamin gegeben und das Gemisch bei 70°C 24 h gerührt. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum eingeengt, mit Wasser und gesättigter Νatriumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Es werden 79 mg (28% d. Th.) des Produktes erhalten.To a solution of 274 mg (0.67 mmol) phenyl-3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) - 4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidoate and 100 mg (1.01 mmol) of 2-cyclobutylethylamine in 3 ml of DMF, 0.28 ml (2.02 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred at 70 ° C. for 24 h. The solution is then concentrated under vacuum, mixed with water and saturated sodium chloride solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by means of preparative HPLC. 79 mg (28% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 14): Rt = 2.43 min.LC-MS (method 14): R t = 2.43 min.
MS (ESI pos): m/z = 413 (M+Hf, MS (ESI neg): m/z = 411 (M-HTMS (ESI pos): m / z = 413 (M + Hf, MS (ESI neg): m / z = 411 (M-HT
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55-1.98 (m, 9H), 1.98-2.1 (m, 2H), 2.12-2.38 ( , 3H), 2.75 (dt, IH), 3.25-3.4 (m, 2H), 4.15-4.28 ( , 2H), 6.0 (dd, IH), 7.55 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.55-1.98 (m, 9H), 1.98-2.1 (m, 2H), 2.12-2.38 (, 3H), 2.75 (dt, IH), 3.25- 3.4 (m, 2H), 4.15-4.28 (, 2H), 6.0 (dd, IH), 7.55 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.9 (t, IH).
In Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen werden die Verbindungen der Beispiele 164 bis 404 hergestellt.The compounds of Examples 164 to 404 are prepared analogously to the examples described above.
HO- HO
Herstellungsverfahren zu Beispiel 393Production method for example 393
3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopynOlidin-l-yl)-N-(3,3,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-l-carboximidamid 3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopynolidin-l-yl) -N- (3,3,3-trifluoropropyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlo henyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.055 g (0.49 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-amin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 0.089 g (85% d. Th.) des Produktes erhalten.0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chloro-nyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.055 g ( 0.49 mmol) 3,3,3-trifluoropropane-l-amine are dissolved in 3 ml ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off and washed several times with diethyl ether. 0.089 g (85% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 2.30 min,LC-MS (method 13): R t = 2.30 min,
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)4 MS (ESIpos): m / z = 427 (M + H) 4
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.05 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.04 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.77 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.23 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 3.25 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.05 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.04 (t, IH).
Herstellungsverfahren zu Beispiel 396Production method for example 396
N-Butyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-p razol-l- carboximidamidN-butyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-prazol-l-carboximidamide
0.1 g (0.245 mmol) Phenyl-3-(4-chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidoat und 0.035 g (0.49 mmol) n-Butylamin werden in 3 ml Ethanol gelöst und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das gleiche Volumen Wasser zugesetzt, wobei das Produkt ausfällt. Nach Filtration wird mehrfach mit Diethylether gewaschen. Es werden 0.072 g (76% d. Th.) des Produktes erhalten. LC-MS (Methode 13): Rt = 2.44 min,0.1 g (0.245 mmol) phenyl-3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidoate and 0.035 g (0.49 mmol) of n-butylamine are dissolved in 3 ml of ethanol and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, the same volume of water is added, the product precipitating. After filtration, it is washed several times with diethyl ether. 0.072 g (76% of theory) of the product are obtained. LC-MS (method 13): R t = 2.44 min,
MS (ESIpos): mz = 387 (M+HfMS (ESIpos): mz = 387 (M + Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.76 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.29 ( , IH), 3.39 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.95 (t, IH).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.91 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.76 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.75 (m, IH), 3.29 (, IH), 3.39 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 6.01 (dd, IH), 7.51 (d, 2H), 7.77 ( d, 2H), 7.95 (t, IH).
Beispiel 405Example 405
3-(4-Chlorphenyl)-N-cyano-N-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-fluorethyl]-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carboximidamid3- (4-chlorophenyl) -N-cyano-N- [2- (2,4-dichlorophenyl) -2-fluoroethyl] -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5- dihydro-lH- pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrermung von Beispiel 354 nach Methode 17 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (>98% ee).Enantiomer removal from Example 354 by Method 17 yields the title compound as enantiomer 2 (> 98% ee).
HPLC (Methode 17): Rt = 5.90 min. (zweite Fraktion)HPLC (method 17): R t = 5.90 min. (second fraction)
hi Analogie zu den zuvor beschriebenen Beispielen werden die Verbindungen der Beispiele 406 bis 415 hergestellt.hi Analogy to the examples described above, the compounds of Examples 406 to 415 are prepared.
Beispiel 416Example 416
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(5-cyanopentyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5 -dihydro-1 H-pyrazol- 1 - carboximidamid3 - (4-Chloφhenyl) -N-cyano-N- (5-cyanopentyl) -4- (2-oxopyrrolidin- 1 -yl) -4,5 -dihydro-1 H-pyrazole-1 - carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 394 nach Methode 21 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99.5% ee).Enantiomer separation from Example 394 by Method 21 gives the title compound as enantiomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 21): Rt = 6.37 minHPLC (method 21): R t = 6.37 min
Beispiel 417Example 417
N-Butyl-3-(4-chlo henyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid N-butyl-3- (4-chloro-henyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 396 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99.5% ee).Enantiomer separation of Example 396 by Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.32 minHPLC (method 22): R t = 5.32 min
Beispiel 418Example 418
3 -(4-Chlorphenyl)-N-cyano-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-N-(3 ,3 ,3-trifluorpropyl)-4,5-dihydro- 1 H- pyrazol- 1 -carboximidamid3 - (4-Chlorophenyl) -N-cyano-4- (2-oxopyrrolidin- 1 -yl) -N- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 393 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1 (> 99% ee).Enantiomer separation of Example 393 by Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 (> 99% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.14 minHPLC (method 22): R t = 5.14 min
Beispiel 419Example 419
3-(4-Chlo henyl)-N-cyano-N-(2-ethoxyethyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- carboximidamid 3- (4-chloro-henyl) -N-cyano-N- (2-ethoxyethyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-l-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 391 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 2 (> 99.5% ee).Enantiomer separation of Example 391 by Method 22 gives the title compound as Enantiomer 2 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 11.35 minHPLC (method 22): R t = 11.35 min
Beispiel 420Example 420
3-(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3-methoxybutyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol- 1 -carboximidamid3- (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N- (3-methoxybutyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 410 nach Methode 22 liefert die Titelverbindung als Enantiomer 1/Diastereomer 1 (> 99.5% ee).Enantiomer separation from Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 1 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 5.11 minHPLC (method 22): R t = 5.11 min
Beispiel 421Example 421
3 -(4-Chloφhenyl)-N-cyano-N-(3 -methoxybutyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol- 1 -carboximidamid 3 - (4-chloro-phenyl) -N-cyano-N- (3-methoxybutyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Enantiomerentrennung von Beispiel 410 nach Methode 22 liefert die Titelverbmdung als Enantiomer 1/Diastereomer 2 (> 99.5% ee).Enantiomer separation of Example 410 according to Method 22 gives the title compound as enantiomer 1 / diastereomer 2 (> 99.5% ee).
HPLC (Methode 22): Rt = 6.64 min HPLC (method 22): R t = 6.64 min
B) Bewertung der physiologischen WirksamkeitB) Assessment of physiological effectiveness
Abkürzungen:Abbreviations:
DMEM Dulbecco's Modifϊed Eagle MediumDMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fetal Calf SerumFCS Fetal Calf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazineethanesulfonic acidHEPES 4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazineethanesulfonic acid
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic disorders can be shown in the following assay systems:
In vitro AssaysIn vitro assays
a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Υesta) Cellular, functional in vitro test
Die Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PARI) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konsumtiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photoproteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PARI -Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PARI -Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PARI oder P2Y2- Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).The identification of agonists of the human protease activated receptor 1 (PARI) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line. The cell is originally derived from a human embryonic kidney cell (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA). The test cell line consumatively expresses a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which after reconstitution with the co-factor coelenterazine emits light when the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment increases (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T .; Nature 1992, 358, 325-327). In addition, the cell stably expresses the endogenous human PARI receptor and the endogenous purinergic receptor P2Y2. The resulting PARI test cell responds to stimulation of the endogenous PARI or P2Y2 receptor with an intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PARl-Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.To test the substance specificity, its effect after activation of the endogenous PAR1 receptor is compared with the effect after activation of the endogenous purinergic P2Y2 receptor, which uses the same intracellular signaling pathway.
Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, l,4mM Pyruvat, 0,lmg/ml Gentamycin,Test procedure: The cells are placed in culture medium (DMEM F12, supplemented with 10% FCS, 2 mM glutamine, 20 mM HEPES, 1,4mM pyruvate, 0, lmg / ml gentamycin, two days (48 hours) before the test.
0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch- Mikrotiteφlatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in M: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiteφlatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiteφlatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiteφlatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PARl-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagomst-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:0.15% Na bicarbonate; BioWhittaker Cat. # BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgium) in 384 holes Plated microtitre plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C). On the test day, the culture medium is replaced by a Tyrode solution (in M: 140 NaCl, 5 KC1, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 20 glucose, 20 HEPES), which also contains the co-factor coelenterazine (25 μM) and glutathione (4 mM) contains, exchanged and then the Mikrotiteφlatte incubated for another 3-4 hours. Then the test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PARl agonist concentration corresponding to EC 50 is added and the resulting light signal is immediately measured in the luminometer. To differentiate an antagomst substance effect from a toxic effect, the endogenous purinergic receptor is activated with an agonist (ATP, 10 μM final concentration) and the resulting light signal is measured. The results are shown in Table A:
Tabelle A:Table A:
b) Thromb ozytenaggregation b) platelet aggregation
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.To determine platelet aggregation, blood from healthy volunteers of both sexes who had not received any medication influencing platelet aggregation within the past ten days is used. The blood is taken up in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) which contain 3.8% sodium citrate as anticoagulant (1 part citrate + 9 parts blood). To obtain platelet-rich plasma, the whole citrate blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt. Die SFLLRN-Konzen- tration, die zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.For the aggregation measurements, aliquots of the platelet-rich plasma with increasing concentrations of test substance are incubated for 10 min at 37 ° C. The aggregation is then triggered by adding a thrombin receptor agonist (SFLLRN) in an aggregometer and using the turbidimetric method according to Born (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195 ) at 37 ° C. The SFLLRN concentration that leads to the maximum aggregation is determined individually for each donor.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt:To calculate the inhibitory effect, the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist in the presence and absence of test substance, and the inhibition is calculated. The concentration that inhibits aggregation by 50% is calculated from the inhibition curves. The results are shown in Table B:
Tabelle B:Table B:
c) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter) c) Stimulation of washed platelets and analysis in FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)
Isolierung gewaschener Thrombozyten:Isolation of washed platelets:
Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumcitrat enthalten (1 Teil Natriumcitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überfuhrt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 mM Natriumcitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N,N,NW-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 4°C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.Human whole blood is obtained by venipuncture from voluntary donors and transferred to monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) that contain sodium citrate as an anticoagulant (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood). The monovettes are centrifuged at 900 revolutions per minute and 4 ° C over a period of 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany; Megafuge 1.0RS). The platelet-rich plasma is carefully removed and transferred to a 50 ml falcon tube. Now ACD buffer (44 mM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose) is added to the plasma. The volume of the ACD buffer corresponds to a quarter of the plasma volume. The platelets are sedimented by centrifugation at 2500 revolutions and 4 ° C. for ten minutes. The supernatant is then carefully decanted off and discarded. The precipitated platelets are first carefully washed with a milliliter of washing buffer (113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N, N, NW tetraacetic acid, 0.1% glucose ) resuspended and then filled up with washing buffer to a volume which corresponds to that of the plasma amount. The washing process is carried out a second time. After the platelets have been precipitated by another centrifugation at 2500 revolutions and 4 ° C for ten minutes, they are carefully cautiously placed in a milliliter of incubation buffer (134 mM sodium chloride, 12 mM sodium hydrogen carbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogen carbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose , 2 mM calcium chloride and 2 mM magnesium chloride) resuspended and adjusted to a concentration of 300,000 platelets per μl with incubation buffer.
FACS-Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-1-Antagonisten:FACS staining and stimulation of human platelets with human α-thrombin in the presence or absence of a PAR-1 antagonist:
Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFix™- Lösung (Becton Dick son hnmiinocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWash™ (Becton Dickinson nmuno- cytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS- Röhrchen überführt, lμl des thrombozyten-identifizierenden Antiköφers und 1 μl des aktivie- rungszustands-detektierenden Antiköφers werden mit CellWash™ auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antiköφerlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert, hn Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWash™ erhöht.The platelet suspension is preincubated with the substance to be tested or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C (Eppendorf, Germany; Thermomixer Comfort). By adding the agonist (0.5 μM or 1 μM α-thrombin; Kordia, Netherlands, 3281 NIH Units / mg; or 30μg / ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Switzerland) at 37 ° and with shaking 500 revolutions platelet activation is triggered per minute. At the times 0, 1, 2.5, 5, 10 and 15 minutes, an aliquot of 50 μl is taken in each case and transferred to a milliliter of single-concentrated CellFix ™ solution (Becton Dick sonninocytometry Systems, USA). To fix the cells, they are incubated for 30 minutes at 4 ° C. in the dark. By a ten minute The platelets are precipitated by centrifugation at 600 g and 4 ° C. The supernatant is discarded and the platelets are resuspended in 400 μl CellWash ™ (Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA). An aliquot of 100 μl is transferred to a new FACS tube, 1 μl of the platelet-identifying antibody and 1 μl of the activation state-detecting antibody are filled up to a volume of 100 μl with CellWash ™. This antibody solution is then added to the platelet suspension and incubated for 20 minutes at 4 ° C. in the dark. After the staining, the batch volume is increased by adding another 400 μl CellWash ™.
Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein Ilb (CD41) gerichtet ist (hnmunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antiköφers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (hnmunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender Thrombozyten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo- Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.To identify the platelets, a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody is used which is directed against the human glycoprotein Ilb (CD41) (hnmunotech Coulter, France; Cat. No. 0649). With the help of the phycoerythrin-conjugated antibody, which is directed against the human glycoprotein P-selectin (hnmunotech Coulter, France; Cat. No. 1759), the activation state of the platelets can be determined. P-selectin (CD62P) is localized in the α-granules of resting platelets. However, it is translocalized to the outer plasma membrane after in vitro or in vivo stimulation.
FACS-Messung und Auswertung der FACS-Daten:FACS measurement and evaluation of FACS data:
Die Proben werden im Gerät FACSCalibur™ Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson hnmunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41 -positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41- positive Ereignisse gezählt.The samples are measured in the FACSCalibur ™ Flow Cytometry System from Becton Dickinson nmunocytometry Systems, USA, and evaluated and graphically displayed using the CellQuest, Version 3.3 software (Becton Dickinson hnmunocytometry Systems, USA). The degree of platelet activation is determined by the percentage of CD62P positive platelets (CD41 positive events). 10,000 CD41 positive events are counted from each sample.
Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.The inhibitory effect of the substances to be tested is calculated on the basis of the reduction in platelet activation, which relates to the activation by the agonist.
Ex vivo AssayEx vivo assay
Thrombozytenaggregation (Meerschweinchen)Platelet aggregation (guinea pig)
Meerschweinchen (Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 4°C zentrifugiert.Guinea pigs (strain: Dunkin Hartley) are treated orally, intravenously or intraperitoneally with test substances in a suitable formulation when awake or anesthetized. As a control, other guinea pigs are treated identically with the appropriate vehicle. Depending on the type of application, a different length of time is obtained from the deeply anesthetized animals by puncturing the heart or the aorta. The blood is collected in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) which are 3.8% anticoagulant sodium citrate (1st Part citrate solution + 9 parts blood) included. To obtain platelet-rich plasma, the citrate whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.
Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN, 50 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.The aggregation is triggered by adding a thrombin receptor agonist (SFLLRN, 50 μg / ml) in an aggregometer and using the turbidimetric method according to Born (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168 , 178-195) at 37 ° C.
Zur Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet.For the aggregation measurement, the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after adding the agonist. The inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is calculated by reducing the aggregation, based on the mean value of the control animals.
In vivo AssayIn vivo assay
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-1 -Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861). The compounds according to the invention can be investigated in thrombosis models in suitable animal species in which thrombin-induced platelet aggregation is mediated via the PAR-1 receptor. Suitable animal species are guinea pigs and especially primates (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) Examples of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse veφresst (Format der Tablette siehe oben).The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are dried with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is veφresst with a conventional tablet press (format of the tablet see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (xanthan gum) (from FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefugt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:The Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete. Solution that can be administered intravenously:
Zusammensetzung:Composition:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injections.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 μm) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Claims

PatentansprtichePatentansprtiche
1. Verbindung der Formel1. Compound of the formula
in welcher E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, m für 0, 1, 2 oder 3 steht, n für 1, 2 oder 3 steht, in which E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom, m represents 0, 1, 2 or 3, n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl- aminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobeiR 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or -NH (C = 0) OR 9 , where
R9 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cycloalkyl- methyl oder (C6-Cι0)-Arylmethyl steht,R 9 for (C, -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl methyl or (C 6 -Cι 0 ) arylmethyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, stands where * stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,X represents R 3 or (C 1 -C 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
Y für R3 oder (C Cg)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,Y represents R 3 or (C Cg) -alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, (C6-Cι0)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)- Cycloal yl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Tri- halogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzo-dioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3rd -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetra-hydronaphthyl, (C 6 -Cι 0 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) - cycloal yl or 5- to 10 -linked heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy Tri-halomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro-1.4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-Cιo)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=0)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Tri- halogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxy- carbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1 . 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -Cιo) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl , (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally fluorine-substituted alkylthio, -OR 5 , -C (= 0) R 6 or -NR 7 R 8 , where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, tri halogen methoxy, alkyl, alkoxy optionally substituted with alkoxycarbonyl, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxy carbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-C10)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,R 5 represents alkyl which is optionally substituted with fluorine, (C 6 -C 0 ) aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbon Alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl, R 6 represents hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C 6 -C 10 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalog enmethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl, R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
2. Verbindung der Formel 2. Compound of the formula
in welcherin which
E für Methylen, NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,E represents methylene, NH, an oxygen atom or a sulfur atom,
m für 0, 1, 2 oder 3 steht,m represents 0, 1, 2 or 3,
n für 1, 2 oder 3 steht,n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder -NH(C=0)OR9 steht, wobei R9 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, (C3-C7)-Cyclo- alkylmethyl oder (C6-Cιo)-Arylmethyl steht,R 1 represents halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or -NH (C = 0) OR 9 , where R 9 represents (C r C 6 ) Alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkylmethyl or (C6-Cιo) arylmethyl,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C C8)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,X represents R 3 or (CC 8 ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted with 1 to 4 fluorine atoms,
Y für (C Cs)-Alkylen-R4 steht, wobei Alkylen mit 1 bis 4 Fluoratomen substituiert sein kann,Y represents (CC s ) alkylene-R 4 , where alkylene can be substituted by 1 to 4 fluorine atoms,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol5 2,3 -Dihydro- 1,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxm, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole 5 2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 -benzodioxm, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or 5- to 10- membered heterocyclyl, where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy , Alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro- 1 ,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1 ,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, (C6-C10)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkylthio, -OR5, -C(=0)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, gegebenenfalls mit Alkoxycarbonyl substituiertes Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl, R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes Alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Alkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Benzyl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl- carbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3 -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, (C 6 -C 10 ) aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, 5- to 10-membered heterocyclyl , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, optionally fluorine-substituted alkylthio, -OR 5 , -C (= 0) R 6 or -NR 7 R 8 , where aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl optionally substituted with alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl, R 5 represents , optionally substituted with fluorine, alkyl, (C 6 -Cιo) aryl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or alkylcarbonyl, where aryl, benzyl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl carbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R6 für Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkylamino, Alkoxy, (C6-Cι0)-Aryl, Benzyloxy oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Aryl oder Benzyloxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Monohalogenmethyl, Dihalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Monohalogenmethoxy, Dihalogenmethoxy, Trihalogenmethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Aryl, Benzyl, Hydroxycarbonyl, Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylsulfonyl,R 6 represents hydroxy, amino, alkyl, alkylamino, alkoxy, (C6-Cι 0 ) aryl, benzyloxy or 5- to 10-membered heterocyclyl, where aryl or benzyloxy can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, monohalomethyl, dihalomethyl, trihalomethyl, monohalomethoxy, dihalomethoxy, trihalomethoxy, alkyl, alkoxy, alkylamino, aryl, benzyl, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino and alkylsulfonyl,
R7 für Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl steht,R 7 represents hydrogen, alkyl or benzyl,
R8 für Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylcarbonyl oder gegebenenfalls mit Alkyl substituiertes Arylsulfonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.R 8 represents hydrogen, alkyl, phenyl, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylcarbonyl optionally substituted by alkyl or arylsulfonyl optionally substituted by alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in welcher3. A compound according to claim 2, in which
E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 1, 2 oder 3 steht,E represents methylene, NH or an oxygen atom, m represents 0, 1 or 2, n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht,R 1 represents halogen, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (C1-C8)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (C 1 -C 8 ) alkylene-R 4 ,
Y für (CrC8)-Alkylen-R4 steht, R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3 -Dihydro- 1,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H- 1,3 -benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetra- hydronaphthyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl sub- stituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (Cι-C )-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, ( -G -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Cι-C4)-Alkylamino- carbonyl und (C C4)-Alkylcarbonyl,Y represents (C r C 8 ) alkylene-R 4 , R 3 represents 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole, 2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 3 -C 6 ) - Cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, nitro, trichloromethyl, Trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl, (-C-C) alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (-G -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (Cι-C 4 ) -alkylamino-carbonyl and (CC 4 ) -alkylcarbonyl,
R4 für Wasserstoff, 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3- Dihydro-l,4-benzodioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Phenyl, Naphthyl, 5- oder 6-gliedriges Hetero- aryl, (C5-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5, -C(=O)R6 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig von- einander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, (C C4)-Alkylamino, Phenyl, Hydroxycarbonyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (Ci- C4)-Alkylaminocarbonyl und (Cι-C4)-Alkylcarbonyl,R 4 is hydrogen, 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3 -benzodioxin, indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered hetero- aryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl, -OR 5 , -C (= O) R 6 or -NR 7 R 8 , where phenyl, naphthyl, heteroaryl , Cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of hydroxyl, amino, halogen, cyano, nitro, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CC 4 ) - Alkyl, (CC 4 ) -alkoxy, (CC 4 ) -alkylamino, phenyl, hydroxycarbonyl, (Cι-C) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (Ci- C 4 ) -alkylaminocarbonyl and (Cι-C 4 ) -alkylcarbonyl,
R5 für, gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (Cι-C )-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C C4)-Alkylcarbonyl steht,R 5 represents , optionally substituted with fluorine (-CC) alkyl, phenyl, benzyl or (CC 4 ) alkylcarbonyl,
R6 für ( -O-Alkoxy steht,R 6 represents (-O-alkoxy,
R7 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht, R8 für (C_-C4)-Alkyl oder gegebenenfalls mit (Cι-C4)-Alkyl substituiertes Phenylcarbonyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.R 7 represents hydrogen or (-CC 4 ) -alkyl, R 8 represents (C_-C 4 ) -alkyl or phenylcarbonyl optionally substituted with (-C-C 4 ) -alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, in welcher E für Methylen, NH oder ein Sauerstoffatom steht, m für 0, 1 oder 2 steht, n für 1, 2 oder 3 steht,4. A compound according to claim 2 or 3, in which E represents methylene, NH or an oxygen atom, m represents 0, 1 or 2, n represents 1, 2 or 3,
R1 für Halogen, Amino, Cyano, Trifluormethyl, (C C )-Allcyl oder (Cι-C4)-Alkoxy steht, R2 für eine Gruppe der Formel steht, wobeiR 1 represents halogen, amino, cyano, trifluoromethyl, (CC) -allcyl or (-C-C 4 ) alkoxy, R 2 represents a group of the formula stands where
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, X für R3 oder (C,-C6)-Alkylen-R4 steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, X represents R 3 or (C, -C 6 ) alkylene-R 4 ,
R3 für 1,3-Benzodioxol, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol, 2,3-Dihydro-l,4-benzo- dioxin, 2,2,4,4-Tetrafluor-4H-l,3-benzodioxin, Phenyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,R 3 for 1,3-benzodioxole, 2,2-difluoro-l, 3-benzodioxole, 2,3-dihydro-l, 4-benzo-dioxin, 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3rd -benzodioxin, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano , Trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C r C 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cyclo- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl, -OR5 oder -NR7R8 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C C )-Alkyl und (Cι-C4)-Alkoxy,R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl, -OR 5 or -NR 7 R 8 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, oxo, trichloromethyl, trifluoromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (CC) -alkyl and (Cι- C 4 ) alkoxy,
R5 für gegebenenfalls mit Fluor substituiertes (C C )-Alkyl steht,R 5 represents (CC) -alkyl which is optionally substituted with fluorine,
R7 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,R 7 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl,
R8 für ( -G -Alkyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.R 8 stands for (-G -alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in welcher5. Compounds according to one of claims 2 to 4, in which
E für Methylen steht,E represents methylene,
m für 1 steht,m represents 1,
n für 1 steht,n stands for 1,
R1 für Halogen steht,R 1 represents halogen,
R2 für eine Gruppe der FormelR 2 for a group of the formula
steht, wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, stands, where * stands for the connection point to the pyrazoline ring,
X für R3 oder (Cι-C6)-Alkylen-R4 steht,X represents R 3 or (-CC 6 ) alkylene-R 4 ,
R3 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Phenyl, Heteroaryl oder Cycloalkyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C C4)-Alkyl und (C C4)-Alkoxy,R 3 represents phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, where phenyl, heteroaryl or cycloalkyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano , Trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (CC 4 ) alkyl and (CC 4 ) alkoxy,
R4 für Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, (C5-C6)-Cyclo- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, Cyano, Trifluormethyl oder -OR5 steht, wobei Phenyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trichlormethyl, Monofluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C4)-Alkyl und (C,-C4)- Alkoxy,R 4 represents hydrogen, phenyl, 5- or 6-membered heteroaryl, (C 5 -C 6 ) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, cyano, trifluoromethyl or -OR 5 , where phenyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trichloromethyl, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (-C-C 4 ) alkyl and (C, -C 4 ) - alkoxy,
R5 für Methyl oder Ethyl steht,R 5 represents methyl or ethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 2 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der FormelProcess for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claim 2, characterized in that compounds of formula
in welcher in which
R1, E, m und n die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 , E, m and n have the meaning given in claim 2,
entwedereither
[A] mit Verbindungen der Formel[A] with compounds of the formula
in welcher in which
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist und Z1 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, oder Hydroxy steht,X has the meaning given in claim 2 and Z 1 represents halogen, preferably chlorine or bromine, or hydroxy,
oderor
[B] mit Verbindungen der Formel Y — NGO (IV), in welcher[B] with compounds of the formula Y - NGO (IV), in which
Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oderY has the meaning given in claim 2, or
[C] mit Verbindungen der Formel Y— NCS (V), in welcher[C] with compounds of the formula Y-NCS (V), in which
Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oderY has the meaning given in claim 2, or
[D] mit Verbindungen der Formel[D] with compounds of the formula
in welcher in which
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, oderX has the meaning given in claim 2, or
[E] in zwei Stufen zunächst mit Diphenylcyanocarboimidat und anschließend mit Verbindungen der Formel[E] in two stages, first with diphenylcyanocarboimidate and then with compounds of the formula
X-NH2 (vπ), in welcherX-NH 2 (vπ), in which
X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden.X has the meaning given in claim 2, are implemented.
7. Verbindung der Formel (T), wie in einem der Ansprüche 2 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 7. A compound of formula (T), as defined in any one of claims 2 to 4, for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.8. Use of a compound of formula (I), as defined in one of claims 1 to 5, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.9. Use of a compound of formula (I), as defined in one of claims 1 to 5, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrarikungen unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.10. A method for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases using a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.11. Medicament containing a compound of formula (I), as defined in one of claims 1 to 5, in combination with a further active ingredient.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 12. Medicament containing a compound of formula (I), as defined in one of claims 1 to 5, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
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