WO2005087740A1 - Fluorenone 1, 4,-dihydropyridin derivatives - Google Patents

Fluorenone 1, 4,-dihydropyridin derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO2005087740A1
WO2005087740A1 PCT/EP2005/002129 EP2005002129W WO2005087740A1 WO 2005087740 A1 WO2005087740 A1 WO 2005087740A1 EP 2005002129 W EP2005002129 W EP 2005002129W WO 2005087740 A1 WO2005087740 A1 WO 2005087740A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkylamino
substituted
group
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/002129
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Jens-Kerim ERGÜDEN
Peter Kolkhof
Peter Sandner
Alexander Kuhl
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Pook
Karl-Heinz Schlemmer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of WO2005087740A1 publication Critical patent/WO2005087740A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to substituted dihydropyridines and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • Fluorenone-substituted dihydropyridines with two carboxylic acid ester substituents are described in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161-170 and A. Rampa et al., ⁇ rzneim. Forsch. 1992, 42 (11), 1284-1286 as calcium antagonists.
  • Fluorenone-substituted dihydropyridines with a carboxylic acid ester and a phosphonic acid ester substituent are described in R. Budriesi et al., Arzneistoff. Forsch. 1996, 46 (4), 374-377.
  • Aldosterone plays a key role in maintaining fluid and electrolyte homeostasis by controlling sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, which helps to keep the extracellular volume constant and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified (RE Booth, JP Johnson, JD Stockand, Adv. Phys ' iol. Educ. 2002, 26 ( 1), 8-20).
  • aldosterone antagonists are used as potassium-sparing diuretics and for hereditary type I hyperaldosteronism.
  • aldosterone antagonists have also been used in heart failure patients where there is a significant reduction in all-cause mortality (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. Luvest. Drugs 2001, 10 (5), 943-954).
  • the invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 1 is a group of the formula
  • R represents hydrogen or halogen
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, arinocarbonyl, CC 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, -CC 6 -alkylamino, -CC 6 -alkoxycarbonyl and - Cg-alkylaminocarbonyl,
  • R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or -NR S R 9 , in which
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen,
  • R 8 represents hydrogen or - -alkyl
  • R 9 represents CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclic or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with
  • Alkyl can be substituted by a substituent C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -cio-aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen,
  • R 4 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, C 1 -C 3 -alkyl-O-CH 2 - or CC 3 -alkyl-S-CH 2 - # ,
  • R 5 -C 6 alkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, -C 6 alkoxy,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, C ⁇ -C 6 -alkoxy, CC 6 - alkylamino, CC 6 alkoxycarbonyl xmd -C ⁇ -alkylaminocarbonyl,
  • C 3 -C 7 cycloalkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C r C 6 -alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl and C ⁇ -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 10 represents C] -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 - alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, arylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, 5- to 7- membered heterocyclyl xmd 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - Alkyl, -CC 6 alkoxy, CC 6 -Al ylammo, -C ö alkoxycarbonyl and -
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or
  • substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino,
  • Salts, solvates and solvates of the salts insofar as the compounds mentioned below of formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of
  • Enantiomers and / or diastereomers can be used to isolate the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • salts are physiologically acceptable salts of Compounds of the invention preferred.
  • salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, maleic acid.
  • Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, for example, preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently elected th) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N. N-dimethylamino, N, N-
  • C 1 -C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylaminocarbonyl,
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylammocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Arylamino stands for an aryl substituent attached via an amino group, where another substituent such as e.g. Aryl or alkyl, is bound, by way of example and preferably for phenylamino, ⁇ aphthylamine, phenylmethylamino or diphenylamino.
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for aryl are phenyl, ⁇ aphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, hnidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O , S, SO, SO 2 .
  • the Heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention means an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 1 is a group of the formula
  • R represents hydrogen or halogen.
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl , -C ⁇ -alkoxy, -C-C 6 alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl xmd C
  • R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -Ce-alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl xmd -CC 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 3 denotes amino, trifluoromethyl or methyl
  • R 4 denotes amino, trifluoromethyl or methyl
  • R s CC 6 alkyl which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 alkoxy, Ci-C ⁇ -alkylamino, 5- to 7-membered Heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted on the side with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C ⁇ - C 6 alkoxy, C 6 alkyl alkyl, C 6 alkoxycarbonyl and C 6 alkylammocarbonyl,
  • Wonn R 10 stands for d-Cs-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C ⁇ 0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, -C ⁇ -
  • Heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C ⁇ - C 6 - alkoxy, Ci-C ⁇ -alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl xmd Ci-C ß - alkylaminocarbonyl,
  • Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another - selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 represents hydrogen
  • R 2 cyano, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl,
  • Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo,
  • R 7 represents oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl,
  • Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo, C 1 -C 6 alkyl, -C ⁇ -alkoxy and C ⁇ -C 6 - alkylamino,
  • R 3 represents trifluoromethyl or methyl
  • R 4 represents trifluoromethyl or methyl
  • R 5 denotes Ci-C ff -alkyl or -OR 10 ,
  • R 10 represents Ci-C ⁇ -alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • Alkyl can be substituted with a substituent -C ö alkoxy, -C -C 6 alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Mo holinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl .
  • Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl can in turn be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, d-j-alkyl , CC 6 alkoxy and CC 6 alkylamino,
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
  • R 1 has the meaning given above, in a one-step process (one-pot process) initially with compounds of the formula (HI)
  • R 2 and R 3 have the meaning given above
  • R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
  • R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
  • reaction according to process [A], the second step of process [B] and the second step of process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 10 ° C. to the reflux Solvent at normal pressure.
  • Bases are, for example, alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or alkali and alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide being preferred.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or glacial acetic acid; iso is preferred propanol.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or glacial acetic acid
  • iso is preferred propanol.
  • Implementation of the first stage of the process [B] and the first stage of the process. [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of piperidine and / or an acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • Acids are, for example, glacial acetic acid, sulfuric acid, formic acid, camphorsulphonic acid or p-toluenesulphonic acid, glacial acetic acid is preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
  • Trichloromethane carbon tetrachloride, trichloroethane or 1,2-dichloroethane, or other solution medium, such as acetonitrile, pridine, toluene, benzene, chlorobenzene or hexane, methylene chloride is preferred.
  • the reaction can also be carried out with piperidinium acetate in methylene chloride.
  • the compounds of the formulas (II) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. by reaction of substituted methoxycarbonyl-phenyl-boronic acids and phenyl-bromides in a Suzuki reaction with an associated Friedel-Crafts acylation analogous to Dewar and Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.
  • the compounds of the formulas (IH) xmd (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. analogous to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52 (6), 1735-1737; EP 716081 and A. W. Lutz, S.H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.
  • the compounds of the formulas (IV) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by processes known to those skilled in the art for the preparation of ⁇ -keto esters.
  • the compounds of the formulas (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes.
  • the compounds according to the invention act as antagonists of the mineral corticoid receptor and show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, in particular cardiovascular diseases.
  • Examples include: atrial and ventricular arrhythmias, myocardial infarction, arterioslderosis, heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary heart disease, peripheral circulation disorders, restenoses such as after thrombolysis treatments, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) xmd transluminal coronary angioplasties (PTCA), coronary artery spasm, thrombosis, thromboembolic ill gen, bypass surgery, heart transplants, edema formation such as for example pulmonary edema, renal edema or herzinsuffiziens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens memoriens
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis xmd / or treatment of acute kidney failure, inflammatory diseases, asthmatic diseases, chronic obstructive airways disease (COPD), pain conditions, prostate hypertrophies, incontinence, cystitis, hyperactive bladder, renal insufficiency, diseases of the adrenal gland, such as
  • Example pheochromocytoma xmd adrenal apoplexy diseases of the intestine such as Crohn's disease or diarrhea, hyperaldosteronism, anti-acne treatment, menstrual disorders, contraception, cancer or electrolyte disorders such as hypercalcemia.
  • the compounds of the invention are also suitable for use as a diuretic.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and at least one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable Combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: ACE inhibitors, angiotensin II receptor inhibitors, beta-blockers, aspirin, loop diuretics, potassium supplements, calcium antagonists, statins and / or digitalis derivatives.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity Coated
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g. intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on one
  • Absorption e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams , Powder, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • auxiliaries include, among other things, carrier substances (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and
  • carrier substances for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbit
  • the present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the aforementioned purposes.
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Fl ⁇ ss: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 5 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 ⁇ rxm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 mx 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min ⁇ 120 ° C, 16 ° C / min ⁇ 250 ° C, 30 ° C / min ⁇ 300 ° C (hold 1.7 min).
  • Method 8 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO ⁇ l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
  • alkenes used as starting compounds are in the form of E / Z mixtures.
  • Example A2 The compound from Example A2 (5.21 g, 25.0 mmol) is placed in 180 ml of dichloromethane and the compound from Example AI (2.89 g, 27.5 mmol), acetic acid (1.72 ml, 30.0 mmol) and piperidine (0.25 ml, 2.50 mmol) added. The mixture is stirred at the boiling point on a water separator for 4 h. After cooling to RT, the mixture is diluted with 30 ml of dichloromethane and washed with water (twice 50 ml), the organic phase is dried over sodium sulfate and the
  • the compound is obtained as fraction 1 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 3.50 g (39% of theory) of product are obtained.
  • the compound is obtained as fraction 2 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 4.00 g (44% of theory) of product are obtained.
  • Example A8 The compound from Example A8 (1.00 g, 1.84 mmol) is placed in 150 ml of ethyl acetate, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) is added at RT and the mixture is stirred for 1 h.
  • the reaction mixture is mixed with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at RT for 5 min.
  • the organic phase is separated off, washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • Example AI 1 The preparation is as described for Example AI 1 from the compound from Example A9 (3.30 g, 6.07 mmol). 2.02 g (93% of theory) of product are obtained.
  • Example A1 The compound from Example A1 (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml of anhydrous THF (suspension) is introduced under argon, N, N'-carbonyldiimidazole (228 mg, 1.40 mmol) is added at RT and the mixture is left overnight at RT stirred (clear solution). The mixture is concentrated and the residue is dried in an oil pump vacuum (foam). A portion of the product is crystallized with diethyl ether (overnight in the refrigerator), suction filtered and dried at 40 ° C in a vacuum drying cabinet. 185 mg (41% of theory) of a crystalline solid are obtained.
  • Example A14 The preparation is as described for Example A14 from the compound from Example AI 3 (2.10 g, 5.89 mmol). The residue obtained is mixed with 50 ml of ethyl acetate-diethyl ether mixture 1: 1 and left overnight in the refrigerator. The precipitated solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether (twice 20 ml) and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 2.12 g (89% of theory) of product are obtained.
  • the combined product fractions are finely cleaned by preparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 ⁇ m; eluent gradient: acetonitrile-water 10:90 - »95: 5).
  • the product obtained is washed with a little diethyl ether, suction filtered and dried in an oil pump vacuum. 64 mg (21% of theory) of a solid are obtained.
  • the compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 3) of 60 mg of the compound from Example 2. 20 mg of product are obtained.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane - cyclohexane / ethyl acetate 1.5: 1). After removal of the solvent, 70 mg (10% of theory) of a solid are obtained.
  • connection is prepared as described in Example 1 from the corresponding starting compounds. Batch size: 1.00 mmol. 247 mg (50% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained.
  • Example AI 5 The compound from Example AI 5 (100 mg, 0.25 mmol) is placed in 2 ml of (R) - (-) - 2-butanol, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) is added at RT and the mixture is 2 h at 100 ° C stirred. The reaction mixture is concentrated, the residue is purified on a Biotage cartridge 12M (KP-Sil TM silica gel, mobile phase: isohexane / ethyl acetate 60:40) and the combined product fractions are concentrated on a rotary evaporator.
  • Biotage cartridge 12M KP-Sil TM silica gel, mobile phase: isohexane / ethyl acetate 60:40
  • the compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 2) of 50 mg of the compound from Example 14. 23 mg of product are obtained.
  • the identification of antagonists of the human mineral corticoid receptor (MR) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from an ovary epithelial cell of the hamster
  • the GAL4-D ⁇ A binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (company Stratagene) with the PCR-amplified ligand binding domains of the mineral corticoid receptor (MR, amino acids 734-985), the glucocorticoid receptor (GR, amino acids 443-777), the progesterone receptor (PR, amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned into the vector pIRES2 (Clontech).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the Firefly
  • Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the respective specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) xmd dihydrotestosterone (AR).
  • MR aldosterone
  • GR dexamethasone
  • PR progesterone
  • Test procedure The MR, GR, PR and AR cells are placed in medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (or 384- or 1536-) holes the day before the test - Microtiter plates are plated out and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C.) On the day of the test, the substances to be tested are taken up in the medium mentioned above and added to the cells for about 10 to 30 minutes After adding the test substances, the specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation time of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured with the aid of a video camera. The measured relative light units, depending on the substance concentration, result in a sigmoid stimulation curve. The calculation of the IC 5 o values are carried out using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • Table A shows selected compounds with IC 50 values.
  • the animals were given the following accesses with polyethylene tubes (PE-50; fritrame-die ® ) as catheter material on a temperature-controlled surface under isoflurane anesthesia as described above: a venous catheter in the jugular vein, an additional venous catheter in the femoral vein and a bladder catheter, which is opened after the opening of the abdominal cavity and presentation of the bladder via a small incision. After these interventions, all openings are closed again, a bolus dose (1.5 ml) of isotonic sodium chloride solution (Fresenius) is administered via the jugular vein and then a continuous injection of isotonic sodium chloride solution (4 ml / h) is started. After a recovery period of one
  • the urine is collected for one hour xmd used as a starting value. Then a permanent infusion of aldosterone (1 ⁇ g / h; company SIGMA) is administered via the femoral vein and the test substance (treatment group) or the solution vehicle without test substance (control group) is administered as an intraperitoneal bolus, both in the treatment group and in the control group the hourly urine collected over a period of five hours.
  • the volume and the concentration of sodium (Na *) and potassium (K + ) are determined using standard flame-photometric methods and the Na + / K "i" quotient is calculated from this.
  • the rats are killed with a throat cut after the experiment. After the abdominal cavity has been opened, the complete removal of both adrenal glands is checked, the kidneys are removed and the expression of the genes induced by aldosterone, serum and
  • Glucocorticoid kinase sgk-1
  • ⁇ EnaC epithelial sodium channel
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg
  • PVP 25 polyvinylpyrrolidone
  • MVP 25 polyvinylpyrrolidone
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

The invention relates to substituted dihydropyridins of formula (I), wherein R1 is a group of formula a), b) or c), and methods for the production and use thereof in the treatment and/or prophylaxis of diseases, in addition to the use thereof in the production of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, particularly cardiovascular diseases.

Description

FLUORENONE 1 , 4-DIHYDRPYRIDINDΞRIVATE FLUORENONE 1, 4-DIHYDRPYRIDINDΞRIVATE
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Dihydropyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.The present invention relates to substituted dihydropyridines and processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases.
Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit zwei Carbonsäureester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161-170 und A. Rampa et al., Λrzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284-1286 als Calcium-Antagonisten beschrieben.Fluorenone-substituted dihydropyridines with two carboxylic acid ester substituents are described in R. Budriesi et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359 (2/3), 161-170 and A. Rampa et al., Λrzneim. Forsch. 1992, 42 (11), 1284-1286 as calcium antagonists.
Fluorenonsubstituierte Dihydropyridine mit einem Carbonsäureester- und einem Phosphonsäure- ester-Substituenten werden in R. Budriesi et al., Arzneim. Forsch. 1996, 46(4), 374-377 beschrieben.Fluorenone-substituted dihydropyridines with a carboxylic acid ester and a phosphonic acid ester substituent are described in R. Budriesi et al., Arzneimittel. Forsch. 1996, 46 (4), 374-377.
Die Enantiomerentrennung von Fluorenon-Dihydropyridinen mit zwei Carbonsäureester-Substituenten wird in S. Caccamese et al., Chirality 1996, 8(3), 281-290 beschrieben.The enantiomer separation of fluorenone dihydropyridines with two carboxylic acid ester substituents is described in S. Caccamese et al., Chirality 1996, 8 (3), 281-290.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekre- tion steuert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefaßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen aber noch nicht erschöpfend geklärt sind (R. E. Booth, J. P. Johnson, J. D. Stockand, Adv. Phys' iol. Educ. 2002, 26(1), 8-20).Aldosterone plays a key role in maintaining fluid and electrolyte homeostasis by controlling sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, which helps to keep the extracellular volume constant and thus regulate blood pressure. In addition, aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified (RE Booth, JP Johnson, JD Stockand, Adv. Phys ' iol. Educ. 2002, 26 ( 1), 8-20).
Aldosteronantagonisten werden aufgrund der renalen Wirkung als kaliumsparende Diuretika und beim erblichen Hyperaldosteronismus vom Typ I eingesetzt. Darüber hinaus sind Aldosteronantagonisten auch bei herzinsuffizienten Patienten angewendet worden, wo es zur deutlichen Reduktion der Gesamtmortalität kommt (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. luvest. Drugs 2001, 10(5), 943-954).Due to their renal effects, aldosterone antagonists are used as potassium-sparing diuretics and for hereditary type I hyperaldosteronism. In addition, aldosterone antagonists have also been used in heart failure patients where there is a significant reduction in all-cause mortality (S. A. Dogrell, L. Brown, Exp. Opin. Luvest. Drugs 2001, 10 (5), 943-954).
Begrenzt wird die Anwendbarkeit durch die Wechselwirkung dieser Antagonisten mit anderen Steroidhormonrezeptoren, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen und zürn Abbrechen derThe applicability is limited by the interaction of these antagonists with other steroid hormone receptors, some of which lead to considerable side effects and angry termination of the
Therapie fuhren (M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 2002, 1, 621- 636).Therapy (M. A. Zaman, S. Oparil, D. A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. 2002, 1, 621-636).
Durch Anwendung nichtsteroidaler und für den Mineralocorticoidrezeptor selektiver Antagonisten ist man in der Lage, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Thera- pievorteil zu erzielen. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)By using non-steroidal antagonists that are selective for the mineralocorticoid receptor, one is able to circumvent this side effect profile and thereby achieve a clear therapeutic advantage. The invention relates to compounds of the formula (I)
Figure imgf000004_0001
wonn
Figure imgf000004_0001
Wonn
R1 eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
bedeutet,means
wonnWonn
R für Wasserstoff oder Halogen stehtR represents hydrogen or halogen
undand
für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=0)R7 bedeutet,R 2 is cyano, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or - (C = 0) R 7 ,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Arπino- carbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und - Cg-Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, arinocarbonyl, CC 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, -CC 6 -alkylamino, -CC 6 -alkoxycarbonyl and - Cg-alkylaminocarbonyl,
undand
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NRSR9 steht, wobeiR 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or -NR S R 9 , in which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Halogen,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -Ce-Alkylamino,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, CrC 6 alkoxy, -Ce alkylamino,
Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,C 1 -C 6 alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl,
R8 für Wasserstoff oder - -Alkyl stehtR 8 represents hydrogen or - -alkyl
xmdxmd
R9 für C C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 9 represents CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclic or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mitCycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with
1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der1, 2 or 3 substituents, independently selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 -
Alkyl, C]-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und C C6-Alkylaminocarbonyl,Alkyl, C] -C 6 -alkoxy, Cι-C 6 -alkylamino, Cι-C 6 -alkoxycarbonyl and CC 6 -alkylaminocarbonyl,
undand
Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cycloalkyl, C6- Cio-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,Alkyl can be substituted by a substituent C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 6 -cio-aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl xmd C C6- Alkylaminocarbonyl, R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cι-C3-Alkyl-O-CH2- oder CrC3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] -C 6 alkyl, Cι-C 6 - alkoxy, Cι-C 6 -alkylamino, Cι-C 6 -alkoxycarbonyl xmd CC 6 - alkylaminocarbonyl, R 3 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, C 3 -C 3 -alkyl-O-CH 2 - or C r C 3 -alkyl-S-CH 2 - # ,
worinwherein
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C1-C3-Alkyl-O-CH2- oder C C3-Alkyl-S-CH2-# bedeutet,R 4 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, C 1 -C 3 -alkyl-O-CH 2 - or CC 3 -alkyl-S-CH 2 - # ,
worinwherein
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R5 Cι-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig vonein- ander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy,R 5 -C 6 alkyl, which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, -C 6 alkoxy,
Cι-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-CI0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,Cι-C 6 -alkylamino, arylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C I0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
wobei "in which "
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6- Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd -Cβ-Alkylaminocarbonyl,Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, Cι-C 6 -alkoxy, CC 6 - alkylamino, CC 6 alkoxycarbonyl xmd -Cβ-alkylaminocarbonyl,
C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, CrC6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,C 3 -C 7 cycloalkyl, which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 - alkoxy, C r C 6 -alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl and Cι-C 6 -alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutetor -OR 10 means
worinwherein
R10 für C]-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 10 represents C] -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl xmd 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,in which Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 - alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, arylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -Cι 0 aryl, 5- to 7- membered heterocyclyl xmd 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C C6-Al ylammo, -Cö-Alkoxycarbonyl und -Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 - Alkyl, -CC 6 alkoxy, CC 6 -Al ylammo, -C ö alkoxycarbonyl and -
C6-Alkylaminocarbonyl,C 6 alkylaminocarbonyl,
undand
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oderCycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or
3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino,3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino,
Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Ci- -Alkylaminocarbonyl,Hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, Cι-C 6 -alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl and Ci- -alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und derenCompounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, compounds mentioned below as exemplary embodiment (s) and their
Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the compounds mentioned below of formula (I) are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enan- tiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen vonDepending on their structure, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of
Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Enantiomers and / or diastereomers can be used to isolate the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.In the context of the present invention, the salts are physiologically acceptable salts of Compounds of the invention preferred. However, salts are also included which are not themselves suitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureaddi- tionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, maleic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft xmd vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, for example, preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts, derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino. Alkylaminocarbonyl und Alkoxy- carbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vor- zugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise fürAlkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy. Alkylamino. Alkylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl represent a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl xind n-Hexyl.Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewähl- ten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propyl- amino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N.N-Dimethylamino, N,N-Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently elected th) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N. N-dimethylamino, N, N-
Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Cι-C3-Alkyl- amino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino. C 1 -C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl,Alkylaminocarbonyl represents an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylaminocarbonyl,
Ethyla inocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl xmd N- n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. Cι-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Mono- alkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylammocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Ethyl inocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylamino-carbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propyl N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl xmd N-n-hexyl-N-methylaminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylammocarbonyl radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Arylamino steht für einen über eine Aminogruppe gebxindenen Arylsubstituenten, wobei an die Aminograppe gegebenenfalls ein weiterer Substituenten, wie z.B. Aryl oder Alkyl, gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Phenylamino, Νaphthylamin, Phenylmethylamino oder Diphenyl- amino.Arylamino stands for an aryl substituent attached via an amino group, where another substituent such as e.g. Aryl or alkyl, is bound, by way of example and preferably for phenylamino, Νaphthylamine, phenylmethylamino or diphenylamino.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl xind Cycloheptyl.Cycloalkyl stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, examples and preferably for cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl, Νaphthyl und Phenanthrenyl.Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for aryl are phenyl, Νaphthyl and phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, hnidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and Ν, by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, hnidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft xmd vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3- yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series Ν, O , S, SO, SO 2 . The Heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series, such as, for example, preferably tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor xxnd Chlor.Halogen represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Ein Symbol * an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).A symbol * on a carbon atom means that the compound is present in enantiomerically pure form with regard to the configuration on this carbon atom, which in the context of the present invention means an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),In the context of the present inventions, preference is given to compounds of the formula (I)
worinwherein
R1 eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000010_0001
bedeutet,
Figure imgf000010_0001
means
wonnWonn
R für Wasserstoff oder Halogen steht.R represents hydrogen or halogen.
undand
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet, wobeiR 2 is cyano, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or - (C = O) R 7 , in which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Amino- carbonyl, Cι-C6-Alkyl, -Cβ-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd CHeterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl , -Cβ-alkoxy, -C-C 6 alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl xmd C
C6-Alkylaminocarbonyl,C 6 alkylaminocarbonyl,
und 'and '
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -Ce-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl xmd Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -Ce-alkylamino, -C-C 6 -alkoxycarbonyl xmd -CC 6 -alkylaminocarbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 3 denotes amino, trifluoromethyl or methyl,
R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 4 denotes amino, trifluoromethyl or methyl,
Rs C C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C C6-Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,R s CC 6 alkyl, which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, CC 6 alkoxy, Ci-Cβ-alkylamino, 5- to 7-membered Heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl seierseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylammocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted on the side with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, Cι- C 6 alkoxy, C 6 alkyl alkyl, C 6 alkoxycarbonyl and C 6 alkylammocarbonyl,
oder -OR10 bedeutetor -OR 10 means
wonn R10 für d-Cs-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,Wonn R 10 stands for d-Cs-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -Cι 0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -CÖ-Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, -C Ö -
Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl xmd 5- bis 10-gliedri- gem Heteroaryl,Alkoxy, Ci-C ö alkylamino, 5- to 7-membered heterocyclyl xmd 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl xmd Ci-Cß- Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, Cι- C 6 - alkoxy, Ci-Cβ-alkylamino, Ci-C ö -alkoxycarbonyl xmd Ci-C ß - alkylaminocarbonyl,
undand
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminocarbonyl,Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another - selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel (I),In the context of the present inventions, particular preference is given to compounds of the formula (I)
worinwherein
R1 eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000012_0001
bedeutet, worin
Figure imgf000012_0001
means wherein
R6 für Wasserstoff stehtR 6 represents hydrogen
undand
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl,R 2 cyano, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl,
Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet,Means furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl or - (C = O) R 7 ,
wobeiin which
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substi- tuenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo,Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo,
C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylammo,CC 6 alkyl, C r C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylammo,
undand
R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht,R 7 represents oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl,
wobeiin which
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, . Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Alkyl, -Cβ-Alkoxy und Cι-C6- Alkylamino,Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl,. Thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo, C 1 -C 6 alkyl, -Cβ-alkoxy and Cι-C 6 - alkylamino,
R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 3 represents trifluoromethyl or methyl,
R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 4 represents trifluoromethyl or methyl,
R5 Ci-Cff-Alkyl oder -OR10 bedeutet,R 5 denotes Ci-C ff -alkyl or -OR 10 ,
worinwherein
R10 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,R 10 represents Ci-Cβ-alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten -Cö-Alkoxy, Cι-C6-Alkyl- amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mo holinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Indolinyl oder Isoin- dolinyl,in which Alkyl can be substituted with a substituent -C ö alkoxy, -C -C 6 alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, Mo holinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl .
wobeiin which
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, d- j-Alkyl, C C6-Alkoxy und C C6-Alkylamino,Pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, indolinyl or isoindolinyl can in turn be substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, d-j-alkyl , CC 6 alkoxy and CC 6 alkylamino,
und ihre Salze, ihre Solvate xmd die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates xmd the solvates of their salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R2 für Cyano steht.In the context of the present inventions, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is cyano.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der For- mel (I), worin R3 für Trifluormethyl oder Methyl steht.In the context of the present inventions, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is trifluoromethyl or methyl.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R4 für Methyl steht.In the context of the present inventions, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is methyl.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 für verzweigtes C C6-Alkyl steht.In the context of the present inventions, particular preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is branched CC 6 alkyl.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der FormelCompounds of the formula are also particularly preferred in the context of the present invention
(I), worin R5 für -OR10 und R10 für verzweigtes C C6-Alkyl steht.(I) wherein R 5 is -OR 10 and R 10 is branched CC 6 alkyl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zxir Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobeiThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), wherein
[A] Verbindungen der Formel (II)[A] Compounds of Formula (II)
Figure imgf000014_0001
worin
Figure imgf000014_0001
wherein
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, in einem einstufigen Verfahren (Eintopf verfahren) zunächst mit Verbindungen der Formel (HI)R 1 has the meaning given above, in a one-step process (one-pot process) initially with compounds of the formula (HI)
Figure imgf000015_0001
worin
Figure imgf000015_0001
wherein
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 2 and R 3 have the meaning given above,
und dann mit Verbindungen der Formel (IV)and then with compounds of formula (IV)
Figure imgf000015_0002
wonn
Figure imgf000015_0002
Wonn
R4 xmd R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
umgesetzt werdenbe implemented
oderor
[B] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der Formel (IV) umgesetzt werden, die Zwischenstufen isoliert werden und dann in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (UI) umgesetzt werden[B] Compounds of the formula (II) are first reacted with compounds of the formula (IV) in a two-stage process, the intermediates are isolated and then reacted with compounds of the formula (UI) in the second stage
oderor
[C] Verbindungen der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Verbindungen der[C] Compounds of formula (II) in a two-stage process, first with compounds of
Formel (V) ' ■' Formula (V) ' ■ '
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
worinwherein
R2 xmd R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (VI)R 2 xmd R 3 have the meaning given above, and in the second stage with compounds of the formula (VI)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
wonnWonn
R4 xmd R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 4 xmd R 5 have the meaning given above,
umgesetzt werden.be implemented.
In diesen Verfahren können gegebenenfalls für die Reste R2 und R5 leicht spaltbare Carbonsäureester eingesetzt werden, die nach dem Fachmann bekannten Methoden gespalten und anschließend mit Alkoholen oder Aminen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.In these processes it is optionally possible to use readily cleavable carboxylic acid esters for the radicals R 2 and R 5 , which are cleaved by methods known to the person skilled in the art and then reacted with alcohols or amines to give compounds of the formula (I).
Die Umsetzung nach Verfahren [A], der zweiten Stufe des Verfahrens [B] und der zweiten Stufe des Verfahrens [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction according to process [A], the second step of process [B] and the second step of process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 10 ° C. to the reflux Solvent at normal pressure.
Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkali- und Erdalkalicarbonate wie Cäsium- carbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Kalium-tert.-butylat.Bases are, for example, alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or alkali and alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide being preferred.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Pro- panol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Eisessig, bevorzugt ist iso-Propanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane or glacial acetic acid; iso is preferred propanol.
Die Umsetzung der ersten Stufe des Verfahrens [B] und der ersten Stufe des Verfahrens. [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von Piperidin und/oder einer Säure, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.Implementation of the first stage of the process [B] and the first stage of the process. [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of piperidine and / or an acid, preferably in a temperature range from 50 ° C. to the reflux of the solvents at atmospheric pressure.
Säuren sind beispielsweise Eisessig, Schwefelsäure, Ameisensäure, Camphersulfonsäure oder p- Toluolsulfonsäure, bevorzugt ist Eisessig.Acids are, for example, glacial acetic acid, sulfuric acid, formic acid, camphorsulphonic acid or p-toluenesulphonic acid, glacial acetic acid is preferred.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1,2-Dichlorethan, oder andere Lösungs- mittel, wie Acetonitril, P ridin, Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder Hexan, bevorzugt ist Methylenchlorid.Trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane or 1,2-dichloroethane, or other solution medium, such as acetonitrile, pridine, toluene, benzene, chlorobenzene or hexane, methylene chloride is preferred.
Die Umsetzung kann auch mit Piperidiniumacetat in Methylenchlorid durchgeführt werden.The reaction can also be carried out with piperidinium acetate in methylene chloride.
Die Synthese von Fluorenon-Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in A. Rampa et al., Arzneim. Forsch. 1992, 42(11), 1284-1286. Die Synthese von Dihydropyridinen ist unter anderem beschrieben in D. M. Stout, A. I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 und H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762.The synthesis of fluorenone dihydropyridines is described, inter alia, in A. Rampa et al., Arzneimittel. Forsch. 1992, 42 (11), 1284-1286. The synthesis of dihydropyridines is described, inter alia, in D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895 and H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1976, 1762.
Die Verbindungen der Formeln (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. durch Umsetzung von substituierten Methoxycarbonyl-Phenyl-Boronsäuren und Phenyl-Bromiden in einer Suzuki Reaktion mit einer angeschlossenen Friedel-Crafts-Acylierung analog Dewar und Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.The compounds of the formulas (II) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. by reaction of substituted methoxycarbonyl-phenyl-boronic acids and phenyl-bromides in a Suzuki reaction with an associated Friedel-Crafts acylation analogous to Dewar and Grisdale, J. Org. Chem. 1963, 28n, 1759.
Die Verbindungen der Formeln (IH) xmd (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Ver- fahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z. B. analog C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52(6), 1735-1737; EP 716081 und A. W. Lutz, S. H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.The compounds of the formulas (IH) xmd (VI) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes, for. B. analogous to C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313; C. Kashima, Y. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52 (6), 1735-1737; EP 716081 and A. W. Lutz, S.H. Trotto, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9.
Die Verbindungen der Formeln (IV) sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von ß-Ketoestern aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen syn- thetisieren.The compounds of the formulas (IV) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by processes known to those skilled in the art for the preparation of β-keto esters.
Die Verbindungen der Formeln (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of the formulas (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting compounds by known processes.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden: Syntheseschemata:The preparation of the compounds according to the invention can be illustrated by the following synthesis scheme: Synthetic schemes:
Verfahren [AI:Procedure [AI:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Verfahren B]:Procedure B]:
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
Verfahren [C]:Procedure [C]:
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralcorticoidrezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen. Beispielsweise seien genannt: atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Myokardinfarkt, Arterioslderose, Herzinsuffizienz, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzerkrankung, periphere und kardiale Gefäss- erkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA) xmd transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Koronarspasmen, Thrombosen, thromboembolische Erkrankt gen, Bypass-Operationen, Herztransplantationen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonares Ödem, renales Ödem oder herzinsuffiziensbedingtes Ödem oder Schock.The compounds according to the invention act as antagonists of the mineral corticoid receptor and show an unforeseeable, valuable pharmacological and pharmacokinetic spectrum of action. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals. The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, in particular cardiovascular diseases. Examples include: atrial and ventricular arrhythmias, myocardial infarction, arterioslderosis, heart failure, hypertension, pulmonary hypertension, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary artery disease, peritoneal heart disease, coronary heart disease, peripheral circulation disorders, restenoses such as after thrombolysis treatments, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) xmd transluminal coronary angioplasties (PTCA), coronary artery spasm, thrombosis, thromboembolic ill gen, bypass surgery, heart transplants, edema formation such as for example pulmonary edema, renal edema or herzinsuffiziensbedingtes edema or shock.
Weiter eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe xmd/oder Behandlung von akutem Nierenversagen, entzündlichen Erkrankungen, asthmatischen Erkrankungen, Chronic Obstructive Airways Disease (COPD), Schmerzzuständen, Prostatahypertrophien, Inkontinenz, Blasenentzündung, hyperaktive Blase, Niereninsuffizienz, Erkrankungen der Nebenniere wie zumFurthermore, the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis xmd / or treatment of acute kidney failure, inflammatory diseases, asthmatic diseases, chronic obstructive airways disease (COPD), pain conditions, prostate hypertrophies, incontinence, cystitis, hyperactive bladder, renal insufficiency, diseases of the adrenal gland, such as
Beispiel Phäochromozytom xmd Nebennierenapoplexie, Erkrankungen des Darms wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Diarrhöe, Hyperaldosteronismus, Anti-Akne-Behandlung, Menstruationsstörungen, Kontrazeption, Krebs oder Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.Example pheochromocytoma xmd adrenal apoplexy, diseases of the intestine such as Crohn's disease or diarrhea, hyperaldosteronism, anti-acne treatment, menstrual disorders, contraception, cancer or electrolyte disorders such as hypercalcemia.
Weiterhin eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum.The compounds of the invention are also suitable for use as a diuretic.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.The present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kxmgen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.The present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds according to the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE Inhibitoren, Angioten- sin II Rezeptor Inhibitoren, Beta-Blocker, Aspirin, Schleifendiuretika, Kalium-Supplements, Cal- cium-Antagonisten, Statine und/oder Digitalis Derivate.The present invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and at least one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable Combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: ACE inhibitors, angiotensin II receptor inhibitors, beta-blockers, aspirin, loop diuretics, potassium supplements, calcium antagonists, statins and / or digitalis derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration, state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compounds according to the invention and contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant or delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules) in the oral cavity , Coated tablets, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einerParenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g. intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on one
Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Absorption (e.g. intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzheiformen (u.a. Pulverinha- latoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other application routes, e.g. Inhalation forms (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; tablets, films / wafers or capsules to be applied lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems, milk, pastes, foams , Powder, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy- lenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) undThe compounds according to the invention can be converted into the administration forms mentioned. This can be done in a manner known per se by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries. These auxiliary substances include, among other things, carrier substances ( for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (for example inorganic pigments such as iron oxides) and
Geschmacks- xmd oder Geruchskorrigentien.Taste xmd or smell corrections.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindxmg sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention further relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries, and to their use for the aforementioned purposes.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.1 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0.1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.1 to 250 mg / kg of body weight per 24 hours in parenteral administration in order to achieve effective results. With oral application, the amount is about 0.1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrerenNevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to use several
Einzelgaben über den Tag zu verteilen.To distribute individual doses throughout the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are, unless stated otherwise, percentages by weight; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration details of liquid / liquid solutions each relate to the volume.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
Boc tert.-ButoxycarbonylBoc tert-butoxycarbonyl
BSA BasalmediumBSA basal medium
CDC13 DeuterochloroformCDC1 3 Deuterochloroform
CO2 KohlendioxidCO 2 carbon dioxide
DIEA NN-DiisopropylethylaminDIEA NN-diisopropylethylamine
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DME 1 ,2-DimethoxyethanDME 1,2-dimethoxyethane
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDCI N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. ÄquivalentEDCI N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS).,ESI electrospray ionization (for MS).,
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h StundeMp melting point sat. saturated h hour
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium-
Hexafluorphosphathexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentiertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrating advantage
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectroscopy min minute (s)
MOPS 3 -Morpholino-propansulfonsäureMOPS 3 morpholino propanesulfonic acid
MPLC MitteldruckflüssigchromatographieMPLC medium pressure liquid chromatography
MS MassenspektroskopieMS mass spectroscopy
MW Molekulargewicht [g/mol]MW molecular weight [g / mol]
NMR Kernresonanzspektroskopie •NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy •
Pd C Palladium/KohlePd C palladium / carbon
PyBOP Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium- hexafluorophosphat quant. quantitativPyBOP benzotriazol-l-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate quant. quantitatively
RED-AL® Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid Rf Retentionsindex (bei DC)RED-AL ® sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride Rf retention index (at DC)
RP Reverse PhaseRP reverse phase
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Rt retention time (with HPLC)
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
Tris Tris(hydroxymethyl)methylamin-Tris tris (hydroxymethyl) methylamine
Tris-HCl Tris(hydroxymemyl)methylamin-hydrochloridTris-HCl Tris (hydroxymemyl) methylamine hydrochloride
HPLC und LC-MS Methoden:HPLC and LC-MS methods:
Methode 1 (HPLC, Diastereomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Reprosil C 18, 5 μm; Fluß: 25 ml min; UV-Detektion: 240 nm; Temperatur: 24 °C; Probenaufgabe in Acetonitril; Eluens: Acetonitril-Wasser-Gemisch 1:1Method 1 (HPLC, diastereomer separation): column 250 x 20 mm, filling material Reprosil C 18, 5 μm; Flow: 25 ml min; UV detection: 240 nm; Temperature: 24 ° C; Sample application in acetonitrile; Eluens: acetonitrile-water mixture 1: 1
Methode 2 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiral- pack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 225 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/Ethanol-Gemisch 3:2; Eluens: iso-Hexan/Ethahol-Gemisch 85:15Method 2 (HPLC, enantiomer separation): column 250 x 20 mm, filling material Daicel Chiralpack AD-H, 5 μm; Flow: 15 ml / min; UV detection: 225 nm; Temperature 25 ° C; Sample application in iso-hexane / ethanol mixture 3: 2; Eluens: iso-hexane / ethahol mixture 85:15
Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennung): Säule 250 x 20 mm, Füllmaterial Daicel Chiral- pack AD-H, 5 μm; Fluß: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur 25 °C; Probenaufgabe in iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 2:1; Eluens: iso-Hexan/iso-Propanol-Gemisch 85:15Method 3 (HPLC, enantiomer separation): column 250 x 20 mm, filling material Daicel Chiralpack AD-H, 5 μm; Flow: 15 ml / min; UV detection: 220 nm; Temperature 25 ° C; Sample application in iso-hexane / iso-propanol mixture 2: 1; Eluens: iso-hexane / iso-propanol mixture 85:15
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Flαss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flαss: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 208-400 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4ιrxm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ■» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min.2 ml min; Ofen: 50 °C; UV-Detektion: 210 nm.Method 5 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4ιrxm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm. Method 6 (LC-MS): Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ■ »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).Method 7 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 mx 250 μm x 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min → 120 ° C, 16 ° C / min → 250 ° C, 30 ° C / min → 300 ° C (hold 1.7 min).
Methode 8 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO^l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.5 min 90%B, 6.7 min 2%B, 7.5 min 2%B; Fluss: 0.75 ml min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 8 (HPLC): Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO ^ l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B, 6.7 min 2% B, 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
Falls nicht anders angegeben liegen die Alkene, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden, als E/Z-Gemische vor. Unless otherwise stated, the alkenes used as starting compounds are in the form of E / Z mixtures.
Ausgangsverbindungen:Starting Compounds:
Beispiel AIExample AI
Natrium l-cyanoprop-l-en-2-olatSodium l-cyanoprop-l-en-2-olate
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Natrium (7.69 g, 335 mmol) wird portionsweise in 350 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 25°C wird 5-Methylisoxazol (27.8 g, 335 mmol) langsam portionsweise zugegeben, wobei eine exotherme Reaktion beobachtet wird. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz für 4 h bei RT gerührt xmd anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 32.0 g (91% d. Th.) an Produkt.Sodium (7.69 g, 335 mmol) is added in portions to 350 ml of anhydrous methanol. After the reaction mixture has cooled to 25 ° C., 5-methylisoxazole (27.8 g, 335 mmol) is slowly added in portions, an exothermic reaction being observed. After the addition has ended, the mixture is stirred for 4 h at RT and then concentrated. The residue is washed with a little diethyl ether, suction filtered and dried in an oil pump vacuum. 32.0 g (91% of theory) of product are obtained.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H); 1.51 (s, 3H).Η NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.18 (s, 1H); 1.51 (s, 3H).
Beispiel A2Example A2
9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehyd9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehyde
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
Unter Argon wird 9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonsäuremethylester (9.85 g, 41.3 mmol) in 180 ml wasserf eiem THF vorgelegt. Bei RT werden innerhalb 90 min RED-AL® (38 ml, 136 mmol)9-Oxo-9H-fluorene-4-carboxylic acid methyl ester (9.85 g, 41.3 mmol) in 180 ml of anhydrous THF is introduced under argon. At RT, RED-AL ® (38 ml, 136 mmol) are
[Natrium Bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, 70%ige Lsg. in Toluol] zugetropft und das Reaktionsgemisch für 1 h nachgerührt. Der Ansatz wird durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser hydrolisiert. Anschließend gibt man 60 ml 6N Salzsäure zu und extrahiert mit Essigsäureethylester (viermal 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen (zweimal 100 ml), über Natriumsulfat getrocknet und am[Sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride, 70% solution in toluene] was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 1 h. The mixture is hydrolyzed by carefully adding 15 ml of water dropwise. Then 60 ml of 6N hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with ethyl acetate (four times 150 ml). The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution (twice 100 ml), dried over sodium sulfate and am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 12.1 g Rohprodukt. Von diesem werden 8.77 g (41.3 mmol) in 200 ml Dioxan gelöst und aktiviertes Mangandioxid (25.1 g, 289 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei RT und 30 min bei 50°C gerührt. Man saugt vom Oxidationsmittel ab, wäscht den Filterrückstand mit Dioxan (dreimal 50 ml) und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Das erhaltene Rohmaterial wird an Kieselgel (laufmittelgradient: Cyclohexan - Cyclohexan- Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 6.50 g (76% d. Th.) eines Feststoffs.Rotary evaporator concentrated. 12.1 g of crude product are obtained. Of this, 8.77 g (41.3 mmol) are dissolved in 200 ml of dioxane and activated manganese dioxide (25.1 g, 289 mmol) is added. The mixture is stirred at RT for 1 h and at 50 ° C. for 30 min. It sucks off the oxidizing agent, washes the filter residue with dioxane (three times 50 ml) and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator. The raw material obtained is purified chromatographically on silica gel (mobile phase gradient: cyclohexane - cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). 6.50 g (76% of theory) of a solid are obtained.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (m,Η NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 10.5 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.69 (m,
2H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H).2H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.14 min; MS (ESIpos>: m z = 209 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 2.14 min; MS (ESIpos>: mz = 209 [M + H] +
Beispiel A3Example A3
3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butancnitril3-oxo-2 - [(9-oxo-9H-fluoren-4-yl) methylene] butancnitril
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (5.21 g, 25.0 mmol) wird in 180 ml Dichlormethan vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel AI (2.89 g, 27.5 mmol), Essigsäure (1.72 ml, 30.0 mmol) und Piperidin (0.25 ml, 2.50 mmol) werden zugegeben. E>er Ansatz wird 4 h am Wasserabscheider in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Was- ser (zweimal 50 ml) gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und dasThe compound from Example A2 (5.21 g, 25.0 mmol) is placed in 180 ml of dichloromethane and the compound from Example AI (2.89 g, 27.5 mmol), acetic acid (1.72 ml, 30.0 mmol) and piperidine (0.25 ml, 2.50 mmol) added. The mixture is stirred at the boiling point on a water separator for 4 h. After cooling to RT, the mixture is diluted with 30 ml of dichloromethane and washed with water (twice 50 ml), the organic phase is dried over sodium sulfate and the
Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel-60 mit Dichlormethan als Laufmittel chromatograpliisch gereinigt. Man erhält nach Vereinigen der Produktfraktionen und Entfernen des Lösemittels 5.40 g (79% d. Th.) eines Feststoffs (E/Z-Iso- merengemisch).Removed solvent on the rotary evaporator. The crude product obtained is purified chromatographically on silica gel 60 using dichloromethane as the eluent. After combining the product fractions and removing the solvent, 5.40 g (79% of theory) of a solid (E / Z isomer mixture) are obtained.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (s, 1H>, 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d, X H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.88 (s, 1H>, 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (d,
1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 2.64 <s, 3H).1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 2.64 <s, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.24 min; MS (ESIpos^: m/z = 274 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 2.24 min; MS (ESIpos ^: m / z = 274 [M + H] +
Beispiel A4Example A4
2-Amino-7-methyloct-2-en-4-on
Figure imgf000027_0001
2-Amino-7-methyloct-2-en-4-one
Figure imgf000027_0001
3-Methyl-5-(3-methylbutyl)isoxazol (3.90 g, 25.5 mmol) [Synthese analog C. Kashima et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313] wird in 80 ml Ethanol vorgelegt, Platin(lV)oxid-Katalysator (390 mg, 1.72 mmol) zugegeben, und der Ansatz unter Wasserstoff-Normaldruck für 2 h hydriert (leicht exotherme Reaktion). Der Katalysator wird abfϊltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 40M (Laufmittel: Iso-Hexan-Essigsäureethylester-Gemisch 75:25) chromatographisch gereinigt. Die Produkt-Fraktionen werden eingeengt. Man erhält als Rückstand ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man trocknet im Olpumpenvakuum und erhält 3.41 g (86% d. Th.) Feststoff.3-methyl-5- (3-methylbutyl) isoxazole (3.90 g, 25.5 mmol) [synthesis analogous to C. Kashima et al, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313] is placed in 80 ml of ethanol, platinum (IV) oxide catalyst (390 mg, 1.72 mmol) is added, and the mixture is hydrogenated under normal hydrogen pressure for 2 h (slightly exothermic reaction). The catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a 40M Biotage cartridge (mobile phase: mixture of iso-hexane-ethyl acetate 75:25). The product fractions are concentrated. An oil is obtained as a residue, which crystallizes after a short time. It is dried in an oil pump vacuum and 3.41 g (86% of theory) of solid are obtained.
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 ! H-NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ = 9.71 (br. S, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. S, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91
(s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H).(s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H).
GC-MS (Methode 7): Rt = 6.21 min; MS (CIpos): m/z = 156 [M+H]+ GC-MS (Method 7): R t = 6.21 min; MS (CIpos): m / z = 156 [M + H] +
Beispiel A5Example A5
2-Amino-6-methylhept-2-en-4-on2-Amino-6-methylhept-2-en-4-one
NH2 O CH3 NH 2 O CH 3
H3C--J^ ΛCH3 H3C - J ^ Λ CH3
Die Synthese erfolgt analog Beispiel A4 aus 5-Isobutyl-3-methylisoxazol (4.50 g, 32.3 mml) [C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313]. Ausbeute: 4.02 g (88% d. Th.) Feststoff.The synthesis is carried out analogously to Example A4 from 5-isobutyl-3-methylisoxazole (4.50 g, 32.3 mml) [C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973, 46, 310-313]. Yield: 4.02 g (88% of theory) of solid.
GC-MS (Methode 7): Rt= 5.30 min; MS (CIpos): m/z = 142 [M+H]+ GC-MS (Method 7): R t = 5.30 min; MS (CIpos): m / z = 142 [M + H] +
Beispiel A6Example A6
l-(2,5-Dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)propan-2-oll- (2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl) propan-2-ol
Figure imgf000027_0002
l-Aminopropan-2-ol (3.00 g, 40.0 mmol) xmd 2,5-Hexandion (3.81 g, 33.3 mmol) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, die Lösung mit 0.5 ml Eisessig versetzt und der Ansatz 4 h in der Siedehitze am Wasserabscheider gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird das R&aktionsgemisch mit 300 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 100 ml IN Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische
Figure imgf000027_0002
l-Aminopropan-2-ol (3.00 g, 40.0 mmol) xmd 2,5-hexanedione (3.81 g, 33.3 mmol) are placed in 40 ml of toluene, the solution is mixed with 0.5 ml of glacial acetic acid and the mixture is boiled for 4 hours at Stirred water separator. After cooling to RT, the reaction mixture is diluted with 300 ml of ethyl acetate and washed with 100 ml of 1N hydrochloric acid, 100 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält 4.50 g (88% d. Th.) Produkt als Feststoff.Phase is separated off, dried over sodium sulfate and the solvents are removed on a rotary evaporator. 4.50 g (88% of theory) of product are obtained as a solid.
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 5.79 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.23 ( s, 6H), 1.72 (br. d, 1H), 1.24 (d, 3H).Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ = 5.79 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.72 (br. D, 1H), 1.24 (d, 3H).
GC-MS (Methode 7): Rt = 5.53 min; MS (EIpos): m/z = 153 [M]+ GC-MS (Method 7): R t = 5.53 min; MS (EIpos): m / z = 153 [M] +
Beispiel A7Example A7
2-(2,5-Dimethyl-lH-pynol-l-yl)-l-methylethyl 3-oxobutanoat2- (2,5-dimethyl-1H-pynol-1-yl) -l-methylethyl 3-oxobutanoate
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A6 (766 mg, 5.00 nrmol) xmd Triethylamin (0.07 ml, 0.5 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei RT wird eine Lösung von Diketen (504 mg, 6.00 mmol) in 10 ml wasserfreiem THF zugetropft. Der Ansäte wird 4 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Rotatioxisverdampfer eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält nach dem Einengen der Produktfiraktionen 1.13 g (88% d. Th.) eines Öls.The compound from Example A6 (766 mg, 5.00 nmol) × md triethylamine (0.07 ml, 0.5 mmol) in 20 ml of anhydrous THF are initially introduced under argon. A solution of diketene (504 mg, 6.00 mmol) in 10 ml of anhydrous THF is added dropwise at RT. The seed is stirred at the boil for 4 h. After cooling, the reaction mixture is concentrated on a rotatioxis evaporator and purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane -> cyclohexane-ethyl acetate 2: 1). After concentrating the product fractions, 1.13 g (88% of theory) of an oil are obtained.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.59 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.87 ( m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).Η NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.59 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (d, 3H).
MS (CIpos): m/z = 238 [M+H]+ MS (CIpos): m / z = 238 [M + H] +
Beispiel A8Example A8
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydropyridin-3 -carboxylat (3S) -l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine- 3-carboxylate
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Die Verbindung aus Beispiel A3 (5.35 g, 19.6 mmol) xmd (3S)-l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl- 3-aminobut-2-enoat (5.64 g, 19.6 mmol) [Synthese beschrieben in EP 716081] werden in 100 ml iso-Propanol unter Argon 10 h in der Siedehitze gerührt. Man läßt abkühlen, engt ein und reinigt den Rückstand über 200 g Kieselgel-60 (Laufmittel: Dichlormethan; Dichlormethan-Essigsäure- ethylester 10:1). Die vereinigten Produktfraktionen werden nach DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäureethylester 10:1) eingeengt und der Rückstand (Öl) mit 50 ml Diethylether überschichtet. Das Produkt kristallisiert nach einiger Zeit aus. Man saugt ab, wäscht mit 20 ml Diethylether nach und trocknet bei 30°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 10.3 g (96% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).The compound from Example A3 (5.35 g, 19.6 mmol) xmd (3S) -l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-3-aminobut-2-enoate (5.64 g, 19.6 mmol) [synthesis described in EP 716081] are stirred in 100 ml of isopropanol under argon for 10 h at the boiling point. The mixture is allowed to cool, concentrated and the residue is purified over 200 g of silica gel 60 (mobile phase: dichloromethane; dichloromethane-ethyl acetate 10: 1). The combined product fractions are concentrated after TLC control (eluent: dichloromethane-ethyl acetate 10: 1) and the residue (oil) is covered with 50 ml of diethyl ether. The product crystallizes out after some time. It is suctioned off, washed with 20 ml of diethyl ether and dried at 30 ° C. in a vacuum drying cabinet. 10.3 g (96% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.48 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ und Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m z = 544 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 2.48 min; MS (ESpos): m / z = 544 [M + H] + and R t = 2.50 min; MS (ESpos): mz = 544 [M + H] +
Beispiel A9Example A9
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydroρyridin-3 -carboxylat(3S) -l-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine- 3-carboxylate
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
Die Verbindung wird als Fraktion 1 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 3.50 g (39% d. Th.) Produkt.The compound is obtained as fraction 1 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 3.50 g (39% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.45 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ Beispiel AIPLC-MS (Method 4): R t = 2.45 min; MS (ESpos): m / z = 544 [M + H] + Example AIP
(3S)-l-Benzyl-2,5-dioxopynolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4- dihydropyridin-3 -carboxylat(3S) -l-Benzyl-2,5-dioxopynolidin-3-yl-5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine- 3-carboxylate
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Die Verbindung wird als Fraktion 2 durch chromatographische Diastereomerentrennung (Methode 1) von 9.00 g der Verbindung aus Beispiel A8 erhalten. Man erhält 4.00 g (44% d. Th.) Produkt.The compound is obtained as fraction 2 by chromatographic diastereomer separation (Method 1) of 9.00 g of the compound from Example A8. 4.00 g (44% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 544 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 2.47 min; MS (ESpos): m / z = 544 [M + H] +
Beispiel AllExample All
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
Die Verbindung aus Beispiel A8 (1.00 g, 1.84 mmol) wird in 150 ml Essigsäureethylester vorlegt, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml IN Salzsäure versetzt und 5 min bei RT gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird bis auf ca. 5 ml Volumen eingeengt, das ausgefallene Produkt abgesaugt xmd mit 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknen bei 50°C im Vakuumtrockenschrank erhält man 459 mg (70% d. Th.) eines Feststoffs. Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.7 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).The compound from Example A8 (1.00 g, 1.84 mmol) is placed in 150 ml of ethyl acetate, DBU (0.96 ml, 6.44 mmol) is added at RT and the mixture is stirred for 1 h. The reaction mixture is mixed with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 1N hydrochloric acid and stirred at RT for 5 min. The organic phase is separated off, washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The mixture is then concentrated to a volume of about 5 ml, and the precipitated product is filtered off with suction, washed with 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of diethyl ether. After drying at 50 ° C. in a vacuum drying cabinet, 459 mg (70% of theory) of a solid are obtained. Η NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.7 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 1.78 min; MS (ESpos): m / z = 357 [M + H] +
Beispiel A12Example A12
(-)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure(-) - 5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel AI 1 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A9 (3.30 g, 6.07 mmol). Man erhält 2.02 g (93% d. Th.) Produkt.The preparation is as described for Example AI 1 from the compound from Example A9 (3.30 g, 6.07 mmol). 2.02 g (93% of theory) of product are obtained.
Spez. Drehwert: [α] = -388° (Methanol, T = 20.0 °C)Specific turning value: [α] = -388 ° (methanol, T = 20.0 ° C)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 1.99 min; MS (ESpos): m / z = 357 [M + H] +
Beispiel A13Example A13
(+)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure(+) - 5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel Al l beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel AlO (3.80 g, 6.99 mmol). Man erhält 2.25 g (90% d. Th.) Produkt. Spez. Drehwert: [ ] = +405° (Methanol, T - 19.9°C)The preparation takes place as described for example Al 1 from the compound from example AlO (3.80 g, 6.99 mmol). 2.25 g (90% of theory) of product are obtained. Specific turning value: [] = + 405 ° (methanol, T - 19.9 ° C)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.96 min; MS (ESpos): m/z = 357 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 1.96 min; MS (ESpos): m / z = 357 [M + H] +
Beispiel A14Example A14
5-(lH-Imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril5- (1H-Imidazol-1-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carbonitrile
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Unter Argon wird die Verbindung aus Beispiel Al l (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml wasserfreiem THF vorgelegt (Suspension), N,N'-Carbonyldiimidazol (228 mg, 1.40 mmol) wird bei RT zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt (klare Lösung). Man engt ein und trocknet den Rückstand im Olpumpenvakuum (Schaum). Eine Teilmenge des Produktes wird mit Diethylether zur Kristallisation gebracht (über Nacht im Kühlschrank), abgesaugt und bei 40°C im Vakuum- trockenschrank getrocknet. Man erhält 185 mg (41% d. Th.) eines kristallinen Feststoffs.The compound from Example A1 (400 mg, 1.12 mmol) in 16 ml of anhydrous THF (suspension) is introduced under argon, N, N'-carbonyldiimidazole (228 mg, 1.40 mmol) is added at RT and the mixture is left overnight at RT stirred (clear solution). The mixture is concentrated and the residue is dried in an oil pump vacuum (foam). A portion of the product is crystallized with diethyl ether (overnight in the refrigerator), suction filtered and dried at 40 ° C in a vacuum drying cabinet. 185 mg (41% of theory) of a crystalline solid are obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.99 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 1.99 min; MS (ESpos): m / z = 407 [M + H] +
Beispiel AI 5Example AI 5
5-(lH-Imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril5- (1H-Imidazol-1-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carbonitrile
Figure imgf000032_0002
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel AI 4 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel A12 (1.90 g, 5.33 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether- Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethyletiier (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 1.78 g (82 % d. Th.) Produkt.
Figure imgf000032_0002
The preparation takes place as described for example AI 4 from the compound from example A12 (1.90 g, 5.33 mmol). The residue obtained is mixed with 50 ml of ethyl acetate-diethyl ether mixture 1: 1 and left overnight in the refrigerator. The precipitated solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether (twice 20 ml) and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 1.78 g (82% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 1.78 min; MS (ESpos): m / z = 407 [M + H] +
Beispiel AI 6Example AI 6
5-(lH-hmdazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonitril5- (lH-hmdazol-l-ylcarbonyl) -2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridin-3-carbonitrile
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel A14 beschrieben aus der Verbindung aus Beispiel AI 3 (2.10 g, 5.89 mmol). Der erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester-Diethylether- Gemisch 1:1 versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht mit Diethylether (zweimal 20 ml) nach und trocknet bei 40°C im Vakuumtrockenschrank. Man erhält 2.12 g (89 % d. Th.) Produkt.The preparation is as described for Example A14 from the compound from Example AI 3 (2.10 g, 5.89 mmol). The residue obtained is mixed with 50 ml of ethyl acetate-diethyl ether mixture 1: 1 and left overnight in the refrigerator. The precipitated solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether (twice 20 ml) and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 2.12 g (89% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.78 min; MS (ESpos): m/z = 407 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 1.78 min; MS (ESpos): m / z = 407 [M + H] +
Beispiel A17Example A17
3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butansäureisopropylester
Figure imgf000034_0001
3-oxo-2 - [(9-oxo-9H-fluoren-4-yl) methylene] butansäureisopropylester
Figure imgf000034_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (1.25 g, 6.00 mmol) und Acetessigsäureisopropylester (865 mg, 6.00 mmol) werden in 120 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von Eisessig (0.09 ml, 1.50 mmol) und Piperidin (0.15 ml, 1.50 mmol) 18 h am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit 20 ml Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel entfernt: Man erhält 1.80 g (89 % d. Th.) Produkt (E/Z-Isomerengemisch).The compound from Example A2 (1.25 g, 6.00 mmol) and isopropyl acetoacetate (865 mg, 6.00 mmol) are dissolved in 120 ml of dichloromethane and after addition of glacial acetic acid (0.09 ml, 1.50 mmol) and piperidine (0.15 ml, 1.50 mmol) for 18 h heated at the water separator. After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 ml of dichloromethane, washed with 20 ml of sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed: 1.80 g (89% of theory) of product (E / Z isomer mixture) are obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.70 min, MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+ und Rt = 2.86 min; MS (ESpos): m/z = 335 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 2.70 min, MS (ESpos): m / z = 335 [M + H] + and R t = 2.86 min; MS (ESpos): m / z = 335 [M + H] +
Beispiel A18Example A18
2-Cyanoethyl-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb- oxylat2-cyanoethyl-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxoxide
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
Die Verbindung aus Beispiel A17 (660 mg, 1.97 mmol) und 2-Cyanoethyl-3-aminobut-2-enoat (304 mg, 1.97 mmol) werden in 10 ml iso-Propanol gelöst und das Reaktionsgemisch wird unterThe compound from Example A17 (660 mg, 1.97 mmol) and 2-cyanoethyl-3-aminobut-2-enoate (304 mg, 1.97 mmol) are dissolved in 10 ml of isopropanol and the reaction mixture is dissolved in
Argon 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan- Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 630 mg (68 % d. Th.) Produkt.Argon heated under reflux for 16 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography (mobile phase gradient: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). 630 mg (68% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.50 min; MS (ESpos): m/z = 471 [M+H]+ Beispiel A19LC-MS (Method 4): R t = 2.50 min; MS (ESpos): m / z = 471 [M + H] + Example A19
5-(Isopropoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3,-carbonsäure5- (isopropoxycarbonyl) -2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
Natriumhydroxid (61.2 mg, 1.53 mmol) wird in einem 6 ml Wasser-DME-Gemisch (2:1) vorgelegt und die Verbindung aus Beispiel AI 8 (600 mg, 1.28 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird für 3 Tage bei RT gerührt. Man säuert mit IN Salzsäure an und extrahiert das Gemisch mit Dichlormethan (dreimal 30 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Man erhält 420 mg (79 % d. Th.) Produkt.Sodium hydroxide (61.2 mg, 1.53 mmol) is placed in a 6 ml water-DME mixture (2: 1) and the compound from Example AI 8 (600 mg, 1.28 mmol) is added. The mixture is stirred at RT for 3 days. It is acidified with 1N hydrochloric acid and the mixture is extracted with dichloromethane (three times 30 ml). The combined organic phases are dried (sodium sulfate) and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is purified by column chromatography (mobile phase gradient: cyclohexane -> cyclohexane-ethyl acetate 1: 1). 420 mg (79% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.27 min; MS (ESpos): m/z = 418 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 2.27 min; MS (ESpos): m / z = 418 [M + H] +
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1example 1
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisobutylester5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isobutyl ester
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
Unter Argon wird eine Lösung von der Verbindung aus Beispiel A2 (156 mg, 0.75 mmol), 3-Ami- nobut-2-ennitril (61.5 mg, 0.75 mmol) und 3-Oxobutansäureisobutylester (119 mg, 0.75 mmol) in 5 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäure- ethylester 2:3) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden durch präparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; Laufmittelgradient: Acetonitril-Wasser 10:90 -» 95:5) feingereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether gewaschen, abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 64 mg (21 % d. Th.) eines Feststoffs.Under argon, a solution of the compound from Example A2 (156 mg, 0.75 mmol), 3-aminobut-2-ennitrile (61.5 mg, 0.75 mmol) and 3-oxobutanoic acid isobutyl ester (119 mg, 0.75 mmol) in 5 ml iso -Propanol stirred at boiling heat for 16 h. After cooling, the mixture is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane -> cyclohexane-ethyl acetate 2: 3). The combined product fractions are finely cleaned by preparative HPLC (YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μm; eluent gradient: acetonitrile-water 10:90 - »95: 5). The product obtained is washed with a little diethyl ether, suction filtered and dried in an oil pump vacuum. 64 mg (21% of theory) of a solid are obtained.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.23 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.38 (d, IH), 5.50 (s, IH), 3.61 (dd, IH), 3.43 (dd, IH), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (m, IH), 0.49 (d, 3H), 0.42 (d, 3H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.23 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, IH), 7.38 (d, IH), 5.50 (s, IH), 3.61 (dd, IH), 3.43 (dd, IH), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (m, IH), 0.49 (d, 3H), 0.42 (d, 3H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.62 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 2.62 min; MS (ESpos): m / z = 413 [M + H] +
Beispiel 2Example 2
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester
Figure imgf000037_0001
5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000037_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 115 mg (38 % d. Th.) Produkt.The synthesis is carried out as described for Example 1 from the corresponding starting compounds. 115 mg (38% of theory) of product are obtained.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 5.49 (s, IH), 4.64 (septett, IH), 2.31 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.46 (d, 3H). X H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 5.49 (s, IH), 4.64 (septet, IH), 2.31 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.81 (d, 3H), 0.46 (d, 3H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+ HPLC (method 8): R t = 4.72 min; MS (ESIpos): m / z = 399 [M + H] +
Beispiel 3Example 3
(-)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-isopro- pylester(-) - 5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 3) von 60 mg der Verbindung aus Beispiel 2 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 20 mg Produkt.The compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 3) of 60 mg of the compound from Example 2. 20 mg of product are obtained.
Spez. Drehwert: [α] = -309° (Ethanol, 19.9°C); ee > 99.0 %Specific rotation: [α] = -309 ° (ethanol, 19.9 ° C); ee> 99.0%
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.61 min; MS (ESpos): m/z = 399 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 2.61 min; MS (ESpos): m / z = 399 [M + H] +
Beispiel 4Example 4
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen (Lösemittel Ethanol). Man erhält 857 mg (48 % d. Th.) Produkt.The synthesis is carried out as described for example 1 from the corresponding starting compounds (solvent ethanol). 857 mg (48% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.16 min; MS (ESpos): m/z = 371 |M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 2.16 min; MS (ESpos): m / z = 371 | M + H] +
Beispiel 5Example 5
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-tert.-butylester5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid tert-butyl ester
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 19 mg (6.1 % d. Th.) Produkt.The synthesis is carried out as described for Example 1 from the corresponding starting compounds. 19 mg (6.1% of theory) of product are obtained.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (s, IH), 8.08 (d, IH), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39'H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.07 (s, IH), 8.08 (d, IH), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39
(m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).(m, 2H), 5.45 (s, IH), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 0.96 (s, 9H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.93 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ HPLC (method 8): R t = 4.93 min; MS (ESIpos): m / z = 413 [M + H] +
Beispiel 6Example 6
5-Cyano-6-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-2-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure- isopropylester
Figure imgf000039_0001
5-Cyano-6-methyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -2- (trifluoromethyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure imgf000039_0001
Die Verbindung aus Beispiel A2 (312 mg, 1.50 mmol), 3-Aminobut-2-ennitril (123 mg 1.50 mmol) xmd Trifluoracetessigsäureisopropylester (297 mg, 1.50 mmol) werden unter Argon in 15 ml iso- Propanol gelöst, und der Ansatz wird 18 h in der Siedehitze gerührt. Die Hälfte der Reaktionslösung wird eingeengt, in 10 ml Eisessig aufgenommen und der Ansatz für weitere 18 h in der Siedehitze gerührt. Man lässt abkühlen und engt den Ansatz im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (zweimal 20 ml). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan - Cyclohexan-Essigsäureethylester 1.5:1) chromatographisch gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösemittel werden 70 mg (10 % d. Th.) eines Feststoffs erhalten.The compound from Example A2 (312 mg, 1.50 mmol), 3-aminobut-2-nitritrile (123 mg 1.50 mmol) xmd isopropyl trifluoroacetoacetate (297 mg, 1.50 mmol) are dissolved in 15 ml isopropanol under argon, and the mixture is Stirred at boiling temperature for 18 h. Half of the reaction solution is concentrated, taken up in 10 ml of glacial acetic acid and the mixture is stirred at the boiling point for a further 18 h. Allow to cool and concentrate the batch in vacuo. The residue is taken up in 50 ml of dichloromethane and washed with sodium hydrogen carbonate solution (twice 20 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and purified chromatographically on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane - cyclohexane / ethyl acetate 1.5: 1). After removal of the solvent, 70 mg (10% of theory) of a solid are obtained.
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.56 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 5.65 (s, IH), 4.64 (septett, IH), 2.12 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).Η NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.56 (s, IH), 8.10 (d, IH), 7.62 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 5.65 (s, IH), 4.64 (septet, IH), 2.12 (s, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 453 [M + H] +
Beispiel 7Example 7
2-(2,5-Dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-l-methylethyl^5-cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carboxylat2- (2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl) -l-methylethyl ^ 5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylate
Figure imgf000039_0002
Die Darstellung der Verbindung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Ansatzgröße: 1.00 mmol. Man erhält 247 mg (50 % d. Th.) Produkt (Diastereomeren-gemisch) .
Figure imgf000039_0002
The connection is prepared as described in Example 1 from the corresponding starting compounds. Batch size: 1.00 mmol. 247 mg (50% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.74 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+ und Rt = 2.77 min; MS (ESpos): m/z = 492 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 2.74 min; MS (ESpos): m / z = 492 [M + H] + and R t = 2.77 min; MS (ESpos): m / z = 492 [M + H] +
Beispiel 8Example 8
5 -Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)- 1 ,4-dihydropyridin-3 -carbonsäure-( 1 -ethyl-pro- pyl)ester5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -1,4-dihydropyridin-3-carboxylic acid (1-ethyl-propyl) ester
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Die Verbindung aus Beispiel A14 (100 mg, 0.25 mmol) und DMAP (3 mg, 0.03 mmol) werden inThe compound from Example A14 (100 mg, 0.25 mmol) and DMAP (3 mg, 0.03 mmol) are in
2 ml Pentan-3-ol 16 h bei 100 °C gerührt. Man lässt abkühlen und engt ein. Der Rückstand wird über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-Sil™ Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan-Essigsäure- ethylester 20:1) chromatographisch gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, mit Diethylether/n-Pentan zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit 2 ml Diethylether/n-Pentan nachgewaschen und bei 40°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 18 mg (17 % d.2 ml of pentan-3-ol stirred at 100 ° C for 16 h. Allow to cool and concentrate. The residue is purified chromatographically on a BiMage cartridge 12M (KP-Sil ™ silica gel, mobile phase: dichloromethane-ethyl acetate 20: 1). The combined product fractions are concentrated, brought to crystallization with diethyl ether / n-pentane, suction filtered, washed with 2 ml of diethyl ether / n-pentane and dried at 40 ° C. in a vacuum drying cabinet. 18 mg (17% of theory) are obtained.
Th.) Produkt.Th.) Product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.69 min; MS (EIpos): m/z = 427 [M+H]+ LC-MS (Method 4): R t = 2.69 min; MS (EIpos): m / z = 427 [M + H] +
Beispiel 9Example 9
5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(l-methyl- propyl)ester
Figure imgf000041_0001
5-Cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (l-methyl-propyl) ester
Figure imgf000041_0001
Die Synthese erfolgt wie für Beispiel 1 beschrieben aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen. Man erhält 70 mg (23% d. Th.) Produkt (Diastereomerengemisch).The synthesis is carried out as described for Example 1 from the corresponding starting compounds. 70 mg (23% of theory) of product (mixture of diastereomers) are obtained.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.19 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.64 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 5.50 (s, IH), 5.48 (s, IH), 4.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.16-0.87 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.62 (t, 3H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (t, 3H).'H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.19 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.10 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.64 (m, 4H) , 7.54-7.46 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 4H), 5.50 (s, IH), 5.48 (s, IH), 4.51 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s , 3H), 2.02 (s, 6H), 1.16-0.87 (m, 4H), 0.83 (d, 3H), 0.62 (t, 3H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (t, 3H).
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.59 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+ LC-MS (Method 6): R t = 2.59 min; MS (ESpos): m / z = 413 [M + H] +
Beispiel 10Example 10
(lR)-5-Cyano-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-(l- methylpropyl)ester(lR) -5-cyano-2,6-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (l-methylpropyl) ester
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
Die Verbindung aus Beispiel AI 5 (100 mg, 0.25 mmol) wird in 2 ml (R)-(-)-2-Butanol vorgelegt, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) wird bei RT zugeben und der Ansatz 2 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand über eine Biotage-Kartusche 12M (KP-Sil™ Kiesel- gel, Laufmittel: Isohexan-Essigsäureethylester 60:40) gereinigt und die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 3 ml Diethylether versetzt, das kristallisierte Produkt abgesaugt, mit 2 ml Diethylether nachgewaschen und getrocknet (50°C, Vakuumtrockenschrank). Man erhält 63 mg (62 % d. Th.) Produkt. Fp.: 209°CThe compound from Example AI 5 (100 mg, 0.25 mmol) is placed in 2 ml of (R) - (-) - 2-butanol, DMAP (3 mg, 0.02 mmol) is added at RT and the mixture is 2 h at 100 ° C stirred. The reaction mixture is concentrated, the residue is purified on a Biotage cartridge 12M (KP-Sil ™ silica gel, mobile phase: isohexane / ethyl acetate 60:40) and the combined product fractions are concentrated on a rotary evaporator. The residue obtained is mixed with 3 ml of diethyl ether, the crystallized product is suction filtered, washed with 2 ml of diethyl ether and dried (50 ° C., vacuum drying cabinet). 63 mg (62% of theory) of product are obtained. Mp: 209 ° C
Spez. Drehwert: [α] = -368° (Methanol, T = 20.0°C)Specific rotation value: [α] = -368 ° (methanol, T = 20.0 ° C)
Η-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.99 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, IH), 7.28 (m, 2H), 5.72 (s, IH), 5.56 (s, IH), 4.64 ( , IH), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 0.53 (d, 3H).Η NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ = 7.99 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, IH), 7.28 (m, 2H), 5.72 ( s, IH), 5.56 (s, IH), 4.64 (, IH), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.69 (t, 3H), 0.53 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min; MS (ESpos): m/z = 413 [M+H]+ LC-MS (Method 5): R t = 2.47 min; MS (ESpos): m / z = 413 [M + H] +
Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindxmgen analog Beispiel 10 hergestellt.The examples listed in Table 1 are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 10.
Tabelle 1Table 1
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Beispiel 14Example 14
2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonitril2,6-dimethyl-5- (4-methylpentanoyl) -4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carbonitrile
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel A3 (547 mg, 2.00 mmol) xmd die Verbindung aus Beispiel A4 (311 mg, 2.00 mmol) in 15 ml iso-Propanol 16 h in der Siedehitze gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel-60 (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:3) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird mit wenig Diethylether digeriert, der Feststoff abgesaugt und im Olpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 175 mg (57 % d. Th.) Produkt.Under argon, the compound from Example A3 (547 mg, 2.00 mmol) × md the compound from Example A4 (311 mg, 2.00 mmol) in 15 ml of isopropanol are stirred at the boiling point for 16 h. The reaction mixture is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel 60 (mobile phase gradient: cyclohexane → cyclohexane-ethyl acetate 2: 3). The product obtained is digested with a little diethyl ether, the solid is filtered off with suction and dried in an oil pump vacuum. 175 mg (57% of theory) of product are obtained.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.55-7.37 (m, 4H), 5.64 (s, IH), 2.43 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.09 (m, .lH), 2.01 (s, 3H), 1.33-0.94 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.14 (br. S, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.55-7.37 (m, 4H), 5.64 ( s, IH), 2.43 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.09 (m, .lH), 2.01 (s, 3H), 1.33-0.94 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.49 min; MS (ESpos): m/z = 411 [M+H] Beispiel 15LC-MS (Method 5): R t = 2.49 min; MS (ESpos): m / z = 411 [M + H] Example 15
(-)-2,6-Dimethyl-5-(4-methylpentanoyl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carboni- tril(-) - 2,6-Dimethyl-5- (4-methylpentanoyl) -4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridin-3-carbonitrile
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Die Verbindung wird durch chromatographische Enantiomerentrennung (Methode 2) von 50 mg der Verbindung aus Beispiel 14 als (-)-Enantiomer erhalten. Man erhält 23 mg Produkt.The compound is obtained as a (-) enantiomer by chromatographic separation of enantiomers (Method 2) of 50 mg of the compound from Example 14. 23 mg of product are obtained.
Spez. Drehwert: [α] = -443 ° (Ethanol, 20.0°C); ee > 99.0 %Specific rotation: [α] = -443 ° (ethanol, 20.0 ° C); ee> 99.0%
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (br. s, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 4H), 5.64 (s, IH), 2.44 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.25-0.92 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).'H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.14 (br. S, IH), 8.29 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 7.56-7.37 (m, 4H), 5.64 ( s, IH), 2.44 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.10 (m, IH), 2.01 (s, 3H), 1.25-0.92 (m, 3H), 0.52 (d, 3H), 0.48 (d, 3H).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.94 minHPLC (method 8): R t = 4.94 min
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Beispiel 14 hergestellt. The examples listed in Table 2 are prepared from the corresponding starting compounds analogously to Example 14.
Tabelle 2Table 2
Figure imgf000045_0001
Beispiel 20
Figure imgf000045_0001
Example 20
5-Cyano-2-methyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-6-(trifluormethyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäure- isopropylester5-Cyano-2-methyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -6- (trifluoromethyl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
Die Verbindung aus Beispiel A17 (100 mg, 0.30 mmol) xmd 3-Ammo-4,4,4-trifluorbut-2-ennitril (41 mg, 0.30 mmol) [Synthese analog K. Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42-45] werden in 20 ml iso-Propanol gelöst und mit Kalium-tert.-butylat (4 mg, 0.04 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 35 mg (26 % d. Th.) Produkt.The compound from Example A17 (100 mg, 0.30 mmol) xmd 3-ammo-4,4,4-trifluorobut-2-enenitrile (41 mg, 0.30 mmol) [synthesis analogous to K. Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42-45] are dissolved in 20 ml isopropanol and potassium tert-butoxide (4 mg, 0.04 mmol) is added. The reaction mixture is heated under reflux for 15 h. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography. 35 mg (26% of theory) of product are obtained.
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0.60 (d, 3H), 2.47 (d, 3H), 4.83 (sep, IH), 5.71 (s, IH), 6.01 (s, IH), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, IH), 7.53 (tr, IH) 7.62 (d, 1 H), 7.72 (d, IH), 7.99 (d, IH).Η NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ = 0.60 (d, 3H), 2.47 (d, 3H), 4.83 (sep, IH), 5.71 (s, IH), 6.01 (s, IH), 7.29- 7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, IH), 7.53 (tr, IH) 7.62 (d, 1 H), 7.72 (d, IH), 7.99 (d, IH).
HPLC (Methode 8): Rt = 4.97 minHPLC (method 8): R t = 4.97 min
MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+ MS (ESIpos): m / z = 453 [M + H] +
Beispiel 21Example 21
2,6-Dimethyl-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-5-[(2-thioxo-l,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]-l,4-dihydro- pyridin-3-carbonsäureisopropylester
Figure imgf000047_0001
2,6-Dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -5 - [(2-thioxo-l, 3-thiazolidin-3-yl) carbonyl] -l, 4-dihydropyridine -3-carboxylate
Figure imgf000047_0001
Unter Argon werden die Verbindung aus Beispiel AI 9 (83.5 mg, 0.20 mmol), l,3-Thiazolidin-2- thion (23.8 mg, 0.20 mmol), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (45.4 mg, 0.22 mmol) und 4-Dime- thylaminopyridin (4.9 mg, 0.04 mmol) in 5 ml wasserfreiem DMF gelöst xmd der Ansatz 16 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein und nimmt in 30 ml Essigsäureethylester auf. Man wäscht mit 10 ml Wasser, 10 ml I N Salzsäure und 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan -> Cyclohexan-Essigsäure-ethylester- Gemisch 1:2) chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen werden über präparative HPLC (GROM-SIL 120-ODS-4HE, lOμm; Gradient: Acetonitril-Wasser-Gemisch + 0.2% Trifluoressigsäure 10:90 - 95:5) feingereinigt. Man erhält 10.9 mg (11% d Th.) Produkt.Under argon, the compound from Example AI 9 (83.5 mg, 0.20 mmol), 1,3-thiazolidin-2-thione (23.8 mg, 0.20 mmol), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (45.4 mg, 0.22 mmol) and 4-dime - thylaminopyridine (4.9 mg, 0.04 mmol) dissolved in 5 ml of anhydrous DMF xmd the mixture was stirred for 16 h at 50 ° C bath temperature. The reaction mixture is concentrated and taken up in 30 ml of ethyl acetate. It is washed with 10 ml of water, 10 ml of 1N hydrochloric acid and 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, concentrated and chromatographed on silica gel (mobile phase gradient: cyclohexane -> cyclohexane / ethyl acetate mixture 1: 2). The combined product fractions are finely cleaned by preparative HPLC (GROM-SIL 120-ODS-4HE, 10 μm; gradient: acetonitrile-water mixture + 0.2% trifluoroacetic acid 10:90 - 95: 5). 10.9 mg (11% of theory) of product are obtained.
Fp. = 24 °CMp = 24 ° C
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.65 (m, 2H); 7.53 (d, IH), 7.48- 7.26 (m, 3H), 5.75 (s, IH), 4.76 (septett, IH), 4,12 (m, IH), 3.56 (m, IH), ca. 3.32 (m, IH, überdeckt), 3.07 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.55 (d, 3H).* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.94 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.65 (m, 2H); 7.53 (d, IH), 7.48-7.26 (m, 3H), 5.75 (s, IH), 4.76 (septett, IH), 4.12 (m, IH), 3.56 (m, IH), approx.3.32 ( m, IH, covered), 3.07 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.55 (d, 3H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.41 min; MS (ESpos): m/z = 519 [M-t-H]+ LC-MS (Method 5): R t = 2.41 min; MS (ESpos): m / z = 519 [MtH] +
Beispiel 22Example 22
2,6-Dimethyl-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3- carbonsäureisopropylester 2,6-dimethyl-5- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -4- (9-oxo-9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3- carboxylate
Figure imgf000048_0001
l-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)aceton (33.6 mg, 0.24 mmol) [T. M. Böhme et. al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3094-3102], die Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Amino- crotonsäureisopropylester (34.4 mg, 0.24 mmol) werden unter Argon in 3 ml iso-Propanol gelöst und der Ansatz für 72 h bei 100 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclohexan •$■ Cyclohexan-Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand mit wenig Diethylether digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man. erhält 23 mg (21% d. Th.) Produkt.
Figure imgf000048_0001
1- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) acetone (33.6 mg, 0.24 mmol) [TM Böhme et. al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3094-3102], the compound from Example A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) and amino-crotonic acid isopropyl ester (34.4 mg, 0.24 mmol) are dissolved in 3 ml of isopropanol under argon dissolved and the mixture stirred at 100 ° C for 72 h. The reaction mixture is concentrated and the residue is purified on silica gel (mobile phase gradient: cyclohexane • $ ■ cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). The combined product fractions are concentrated, the residue is digested with a little diethyl ether, suction filtered and dried in vacuo. Man. receives 23 mg (21% of theory) of product.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.53 min; MS (ESpos): m/z = 456 [M+H]+ -LC-MS (Method 5): R t = 2.53 min; MS (ESpos): m / z = 456 [M + H] + -
Beispiel 23Example 23
5-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(9-oxo-'9H-fluoren-4-yl)-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säureisopropylester5- (1,3-Benzothiazol-2-yl) -2,6-dimethyl-4- (9-oxo-'9H-fluoren-4-yl) -l, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester
Figure imgf000048_0002
Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 aus l-(2-Benzothiazolyl)-2-propanon (46.0 mg, 0.24 mmol), der Verbindung aus Beispiel A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) und Aminocrotonsäure-isopro- pylester (34.4 mg, 0.24 mmol). Man erhält 40 mg (33% d. Th.) Produkt.
Figure imgf000048_0002
The synthesis is carried out analogously to Example 22 from 1- (2-benzothiazolyl) -2-propanone (46.0 mg, 0.24 mmol), the compound from Example A2 (50.0 mg, 0.24 mmol) and aminocrotonic acid isopropyl ester (34.4 mg, 0.24 mmol) ). 40 mg (33% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.02 min; MS (ESpos): m/z = 507 [M+Hf B) Bewertung der physiologischen WirksamkeitLC-MS (Method 5): R t = 3.02 min; MS (ESpos): m / z = 507 [M + Hf B) Assessment of physiological effectiveness
Abkürzungen:Abbreviations:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle MediumDMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
DNA Desoxy Nucleic AcidDNA deoxy nucleic acid
FCS Fetal Calf SerumFCS Fetal Calf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)- 1 -piperazineethänesulfonic acidHEPES 4- (2-hydroxyethyl) - 1 -piperazineethanesulfonic acid
PCR Polymerase Chain ReactionPCR polymerase chain reaction
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkran- kungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of cardiovascular diseases can be shown in the following assay systems:
Zellulärer in vit o-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR-Selektivi- tät gegenüber anderen Steroidhormon RezeptorenCellular in vitro test to determine the inhibitory MR activity and MR selectivity towards other steroid hormone receptors
Die Identifizierung von Aαtagonisten des humanen Mineralkortikoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekom- binanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des HamstersThe identification of antagonists of the human mineral corticoid receptor (MR) and the quantification of the effectiveness of the substances described here is carried out using a recombinant cell line. The cell is originally derived from an ovary epithelial cell of the hamster
(Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, NA 20108, USA) ab.(Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, NA 20108, USA).
In dieser CHO Kl Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon Rezeptoren an die DΝA-Bindungs omäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormon-rezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert xmd stabil exprimiert.An established chimeric system is used in this CHO Kl cell line, in which the ligand binding domains of human steroid hormone receptors are fused to the DΝA binding domain of the yeast transcription factor GAL4. The resulting GAL4 steroid hormone receptor chimeras are co-transfected xmd stably expressed in the CHO cells with a reporter construct.
Klonierungen:Cloning:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DΝA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Firma Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralkortikoid Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-985), des Glucokorticoid Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron Rezeptors (PR, Aminosäuren 680-933) und des Androgen Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Firma Clontech) Moniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromotor enthält, führt zur Expression der Firefly-To generate the GAL4 steroid hormone receptor chimeras, the GAL4-DΝA binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (company Stratagene) with the PCR-amplified ligand binding domains of the mineral corticoid receptor (MR, amino acids 734-985), the glucocorticoid receptor (GR, amino acids 443-777), the progesterone receptor (PR, amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned into the vector pIRES2 (Clontech). The reporter construct, which contains five copies of the GAL4 binding site upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the Firefly
Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) xmd Dihydrotestosteron (AR).Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the respective specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) xmd dihydrotestosterone (AR).
Testablauf: Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkύbator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormonrezeptoren hinzu gegeben. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC5o-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).Test procedure: The MR, GR, PR and AR cells are placed in medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamine, 10 mM HEPES in 96- (or 384- or 1536-) holes the day before the test - Microtiter plates are plated out and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C.) On the day of the test, the substances to be tested are taken up in the medium mentioned above and added to the cells for about 10 to 30 minutes After adding the test substances, the specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation time of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured with the aid of a video camera. The measured relative light units, depending on the substance concentration, result in a sigmoid stimulation curve. The calculation of the IC 5 o values are carried out using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
Tabelle A zeigt ausgewählte Verbindungen mit IC50-Werten.Table A shows selected compounds with IC 50 values.
Tabelle A:Table A:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
In vή>o-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diureseuntersuchungen an beid- seitig adrenalektomierten, narkotisierten Ratten (ADX-Ratten)In vή> o test for the detection of cardiovascular effects: diuresis examinations in bilaterally adrenalectomized, anesthetized rats (ADX rats)
Bei Wistar Ratten (300 bis 350 g) mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Wasser wird 48 Stunden vor dem Diureseversuch unter Isofhiraninhalationsnarkose (Gemisch aus 1.5% Isofluran (Firma Baxter), 33% Sauerstoff und 67% Stickoxydul) beidseitig die Nebenniere entnommen. Dazu wird ein bi-lateraler Schnitt durch Haut und Gewebe auf Höhe der Nieren geführt, die Nebennieren dargestellt und entfernt. Die Wunde wird verschlossen und den Ratten zur postoperativen Schmerznachsorge 2 mg/Tier Rimadyl-Injektionslösung® (Firma Pfitzer) intramuskulär, inji- ziert. Die Ratten werden nach dem Aufwachen unter Standardbedingungen wie oben, allerdings mit einem Zusatz von 1% Natriumchlorid im Trinkwasser gehalten.In Wistar rats (300 to 350 g) with free access to food (altromin) and water, the adrenal gland is removed from both sides 48 hours before the diuresis test under isofhirane inhalation anesthesia (mixture of 1.5% isoflurane (Baxter company), 33% oxygen and 67% nitrogen oxide) , For this purpose, a bi-lateral incision is made through the skin and tissue at the level of the kidneys, the adrenal glands are shown and removed. The wound is closed and the rats for postoperative pain follow-up 2 mg / animal Rimadyl Injection Solution ® (Pfitzer) intramuscularly, injected ed. After waking up, the rats are kept under standard conditions as above, but with the addition of 1% sodium chloride in the drinking water.
Beim Diuresexperiment werden den Tieren, auf einer temperierbaren Oberfläche, unter oben beschriebener Isoflurannarkose, folgende Zugänge mit Polyethylenschläuchen (PE-50; fritrame- die®) als Kathetermaterial gelegt: Ein Venenkatheter in die Jugularvene, ein zusätzlicher Venenkatheter in die Femoralvene und ein Blasenkatheter, der nach Öffnung des Bauchraumes und Darstellung der Blase über eine kleine Inzision, in diese direkt eingebunden wird. Nach diesen Eingriffen werden alle Öffnungen wieder geschlossen, über die Jugularvene eine Bolusgabe (1.5 ml) von isotoner Natriumchloridlösung (Firma Fresenius) verabreicht und anschließend eine Dauerin- fiision von isotoner Natriumchloridlösung (4 ml/h) gestartet. Nach einer Erholungszeit von einerIn the diures experiment, the animals were given the following accesses with polyethylene tubes (PE-50; fritrame-die ® ) as catheter material on a temperature-controlled surface under isoflurane anesthesia as described above: a venous catheter in the jugular vein, an additional venous catheter in the femoral vein and a bladder catheter, which is opened after the opening of the abdominal cavity and presentation of the bladder via a small incision. After these interventions, all openings are closed again, a bolus dose (1.5 ml) of isotonic sodium chloride solution (Fresenius) is administered via the jugular vein and then a continuous injection of isotonic sodium chloride solution (4 ml / h) is started. After a recovery period of one
Stunde wird eine Stunde lang der Urin gesammelt xmd als Ausgangswert verwendet. Dann wird über die Femoralvene eine Dauerinfusion von Aldosteron (1 μg/h; Firma SIGMA) und als intra- peritoneale Bolusgabe die Testsubstanz (Behandlungsgruppe) bzw. das Lösungsvehikel ohne Testsubstanz (Kontrollgruppe) verabreicht und sowohl bei der Behandlungsgruppe, als auch bei der Kontrollgruppe der Stundenurin über einen Zeitraum von fünf Stunden gesammelt. Bei allen Stun- denurinproben wird das Volumen, sowie die Konzentration von Natrium (Na*) und Kalium (K+) nach flammenphotometrischen Standardverfahren bestimmt xmd daraus der Na+/K"i"-Quotient berechnet. Zusätzlich werden nach dem Experiment die Ratten mit Kehlschnitt abgetötet. Nach Öffnung des Bauchraumes wird auf die vollständige Entfernung beider Nebennieren kontrolliert, die Nieren entnommen und auf die Expression der durch Aldosteron induzierbaren Gene, Serum-The urine is collected for one hour xmd used as a starting value. Then a permanent infusion of aldosterone (1 μg / h; company SIGMA) is administered via the femoral vein and the test substance (treatment group) or the solution vehicle without test substance (control group) is administered as an intraperitoneal bolus, both in the treatment group and in the control group the hourly urine collected over a period of five hours. For all hourly urine samples, the volume and the concentration of sodium (Na *) and potassium (K + ) are determined using standard flame-photometric methods and the Na + / K "i" quotient is calculated from this. In addition, the rats are killed with a throat cut after the experiment. After the abdominal cavity has been opened, the complete removal of both adrenal glands is checked, the kidneys are removed and the expression of the genes induced by aldosterone, serum and
Glucocorticoidkinase (sgk-1) und epithelialer Natriumkanal (αEnaC), mit semiquantitativer TaqMan PCR, untersucht. Die Experimente an Kontroll- und Behandlungsgruppe werden jeweils zeitgleich, an einem Tag, durchgeführt.Glucocorticoid kinase (sgk-1) and epithelial sodium channel (αEnaC), examined with semi-quantitative TaqMan PCR. The experiments in the control and treatment groups are carried out simultaneously on one day.
Die Applikation von Aldosteron führt zu einer signifikanten Veningerung des Na+/K+-Quotienten im Stundenurin der Kontrollgruppe, wobei die Applikation der angeführten Beispiele in der Substanzgruppe zu einer signifikanten Erhöhung des Na+/K+-Quotienten führt. Gleichzeitig wird die durch Aldosteron induzierte Erhöhung der ENaC und sgk-1 Genexpression in den Tieren, durch die Applikation der angeführten Beispiele, signifikant reduziert. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenThe application of aldosterone leads to a significant reduction in the Na + / K + quotient in the hourly urine of the control group, the application of the examples given in the substance group leading to a significant increase in the Na + / K + quotient. At the same time, the increase in ENaC and sgk-1 gene expression in the animals induced by aldosterone is significantly reduced by the application of the examples given. C) Examples of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgencäermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch, 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (from BASF, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbtmgsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igenThe mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is mixed with a 5%
Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischumg wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).Solution (m / m) of the PVP granulated in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is pressed with a conventional tablet press (tablet format see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (xanthan gum) (from FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:The Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the Rhodigel is complete. Solution that can be administered intravenously:
Zusammensetzung:Composition:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injections.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 μm) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
wonnWonn
R eine Gruppe der FormelR is a group of the formula
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
bedeutet,means
worinwherein
R für Wasserstoff oder Halogen stehtR represents hydrogen or halogen
undand
# für die Anknüpfstelle an den Dihydror>yridin-Ring steht,# represents the connection point to the dihydror> yridine ring,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,R 2 is cyano, 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or - (C = O) R 7 ,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylaminoc;arbonyl, undHeterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, -C-C 6 -alkylamino, CC 6 -alkoxycarbonyl and Cι-C 6 -alkylaminoc; arbonyl, and
R7 für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -NR8R9 steht,R 7 represents 5- to 7-membered heterocyclyl, 5- to 10-membered heteroaryl or -NR 8 R 9 ,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, 'Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, 'trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, Cι-C 6 - alkoxy, Cι-C 6 -alkylamino, Cι-C 6 alkoxycarbonyl and Cι-C 6 carbonyl alkylamino,
R8 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,R 8 represents hydrogen or dC 6 alkyl,
undand
R9 für Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, R9 is Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 6 -Cι 7 cycloalkyl, C 0 is aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C C6-Alkyl, C C6-Alkoxy,Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CC 6 alkyl , CC 6 alkoxy,
Cι-C6-Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,C 1 -C 6 alkylamino, CC 6 alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 alkylamino carbonyl,
undand
Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C3-C7-Cyclo- alkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl,C may be substituted with a substituent alkyl C 3 -C 7 -cycloalkyl, 6 -Cι 0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10- membered heteroaryl,
wobei Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl,in which Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkylamino, C C6-Alkoxycarbonyl xmd Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,Aminocarbonyl, Cι-C 6 -alkyl, C 6 -alkoxy, C 6 - alkylamino, CC 6 alkoxycarbonyl xmd Cι-C 6 - alkylaminocarbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, C C3-Alkyl-O-CH2-# oder C C3-Alkyl-S- CH2- bedeutet,R 3 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, CC 3 -alkyl-O-CH 2 - # or CC 3 -alkyl-S- CH 2 -,
worinwherein
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R4 Amino, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, -Cs-Alkyl-O-CH^ oder C,-C3-Alkyl-S- CH2- bedeutet,R 4 denotes amino, trifluoromethyl, methyl, ethyl, -Cs-alkyl-O-CH ^ or C, -C 3 -alkyl-S- CH 2 -,
worinwherein
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R5 -Cβ-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, -Cβ-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino., Arylamino, C3-C7-Cycloalkyl, C6-Cι0-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl,R 5 -Cβ-alkyl, which may be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, -Cβ-alkoxy, -C-C 6 alkylamino., Arylamino, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -Cι 0 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -C6-Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl can in turn be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, -C 6 -
Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl xmd Q- C6-Alkylaminocarbonyl,Alkyl, -CC 6 -alkoxy, -C-C 6 -alkylamino, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl xmd Q- C 6 -alkylaminocarbonyl,
C3-C7-Cycloalkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci- C6-Alkyl, C C6-Alkoxy, C C6-Alkylamino, Ci-Cβ-Alkoxycarbonyl xmd C C6- Alkylaminocarbonyl,C 3 -C 7 cycloalkyl, which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci C 6 -alkyl, CC 6 -alkoxy, CC 6 -alkylamino, Ci-Cβ-alkoxycarbonyl xmd CC 6 - alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutetor -OR 10 means
worinwherein
R10 für Q-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 10 represents Q-Cβ-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend axxs Halogen, Hydroxy, Amino, C C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylamino, Arylamin_o, C3-C7-Cycloalkyl,Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of axxs halogen, hydroxyl, amino, CC 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, arylamine_o, C 3 -C 7 cycloalkyl,
C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und _5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl and _5 to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Ox-o, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC6-AJkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, . Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,Cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl in turn can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, ox-o, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 6 -alkyl, -CC 6 alkoxy, -C 6 -alkylamino. C 1 -C 6 alkoxycarbonyl and C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl,
xmdxmd
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann mitCycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl can be substituted with
1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der1, 2 or 3 substituents, independently selected from the
Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl,Group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl,
Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Ce-Alkoxycaαrbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,Cι-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder -OR10 bedeutet,Cι-C 6 -alkoxy, C 6 alkylamino, Ci-Ce-Alkoxycaαrbonyl and Cι-C 6 - alkylaminocarbonyl, Cι-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or -OR 10,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel2. Connection according to claim 1, characterized in that R 1 is a group of the formula
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
bedeutet,means
wonnWonn
R für Wasserstoff oder Halogen stehtR represents hydrogen or halogen
undand
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R2 Cyano, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, ,5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder -(C=O)R7 bedeutet,R 2 is cyano, 5- to 7-membered heterocyclyl,, 5- to 10-membered heteroaryl or - (C = O) R 7 ,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,' Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Ci-Cg-Alkoxycarbonyl und CrCe-Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl may be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, 'cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι-C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl and CrCe alkylaminocarbonyl,
undand
R für 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R represents 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Thioxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, -C6- Alkoxy, C C6-Alkylamino, -Cβ-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkylamino- carbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, thioxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, - C 6 - Alkoxy, CC 6 -alkylamino, -Cβ-alkoxycarbonyl and -C-C 6 -alkylamino- carbonyl,
R3 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 3 denotes amino, trifluoromethyl or methyl,
R4 Amino, Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 4 denotes amino, trifluoromethyl or methyl,
R5 Cι-C6-Alkyl, das substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,R 5 -C 6 alkyl, which can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, -C 6 alkoxy, -C 6 alkylamino, 5th up to 7-membered heterocyclyl and 5 to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, C C6- Alkoxy, Ci-Ce-Alkylamino, ' Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl in turn can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, CC 6 - alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, 'Cι-C 6 alkoxycarbonyl and Cι-C 6 - alkylaminocarbonyl,
oder -OR10 bedeutet,or -OR 10 means
worinwherein
R10 für C C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht,R 10 represents CC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Alkyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently of one another selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- up to 10-membered heteroaryl,
wobeiin which
Heterocyclyl oder Heteroaryl seinerseits substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und C C6-Alkylaminocarbonyl,Heterocyclyl or heteroaryl in turn can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, tri- fluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl and CC 6 alkylaminocarbonyl,
undand
Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Oxo, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylamino, Cι-C6-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- AlkylaminocarbonylCycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, oxo, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl , -CC 6 alkoxy, -C 6 alkylamino, -C 6 alkoxycarbonyl and -C 6 - alkylaminocarbonyl
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassCompound according to claim 1 or 2, characterized in that
R1 eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
bedeutet,means
worinwherein
R für Wasserstoff stehtR stands for hydrogen
undand
# für die Anknüpfstelle an den Dihydropyridin-Ring steht,# represents the point of attachment to the dihydropyridine ring,
R2 Cyano, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl oder -(C=O)R7 bedeutet,R 2 denotes cyano, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl or - (C = O) R 7 ,
wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Älkyl, Cι-C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylamino,in which Oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo, Cι-C 6 - Älkyl, -CC 6 -alkoxy and -CC 6 -alkylamino,
undand
R7 für Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pynolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl steht,R 7 represents oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pynolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl,
wobei Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzothiazolyl oder Benzooxazolyl substi- tuiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Thioxo, Cι-C6-Alkyl, - C6-Alkoxy und Cι-C6-Alkylamiho,where oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, benzothiazolyl or benzooxazolyl can be substituted with 1, 2 or 3 substituents, independently selected from the group consisting of oxo, thioxo, Cι-C 6 -alkyl, --C 6 -alkoxy and -CC 6 -alkylamiho,
R3 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 3 represents trifluoromethyl or methyl,
R4 Trifluormethyl oder Methyl bedeutet,R 4 represents trifluoromethyl or methyl,
R5 C C6-Alkyl oder -OR10 bedeutet,R 5 denotes CC 6 alkyl or -OR 10 ,
worinwherein
R10 für d -C6- Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht,R 10 represents d -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Cι-C6-Alkoxy,where alkyl can be substituted with a substituent C 1 -C 6 alkoxy,
Ci-Ce-Alkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,Ci-Ce-alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl,
Indolinyl oder Isoindolinyl,Indolinyl or isoindolinyl,
wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,where pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl,Thiomorpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl,
Pyrrolyl, Indolinyl oder Isoindolinyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, C C6-Alkyl, C Cθ-Alkoxy und Ci-Ce-Alkylamino.Pyrrolyl, indolinyl or isoindolinyl can in turn be substituted with 1 or 2 substituents, independently of one another selected from the group consisting of oxo, CC 6 alkyl, CCO-alkoxy and Ci-Ce-alkylamino.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass [A] eine Verbindung der Formel4. A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that [A] a compound of the formula
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutimg aufweist, in einem einstufigen Verfahren mit einer Verbindung der Formelwherein R 1 has the meaning given in claim 1, in a one-step process with a compound of the formula
RγH i (m), R γ H i (m),
R3/ NH2 R 3 / NH 2
worin R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und mit einer Verbindung der Formelwherein R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, and with a compound of the formula
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,wherein R 4 and R 5 have the meaning given in claim 1,
umgesetzt wirdis implemented
oderor
[B] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel (TV) und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel (m) umgesetzt wird[B] a compound of the formula (II) is first reacted in a two-stage process with a compound of the formula (TV) and in the second stage with a compound of the formula (m)
oderor
[C] eine Verbindung der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit einer Verbindung der Formel[C] a compound of formula (II) in a two-step process, first with a compound of formula
Figure imgf000062_0003
worin R2 xmd R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und in der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000062_0003
wherein R 2 xmd R 3 have the meaning given in claim 1, and in the second stage with a compound of the formula
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
worin R4 xmd R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,wherein R 4 xmd R 5 have the meaning given in claim 1,
umgesetzt wird.is implemented.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.5. A compound according to any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.6. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.Medicinal product for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.8. Medicament containing a compound according to one of claims 1 to 3 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.9. Medicament according to claim 8 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
10. Verfahren zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach einem der Ansprüche 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels. 10. A method for combating heart failure in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound according to one of claims 1 to 3, a medicament according to claim 8 or a medicament obtained according to one of claims 6 or 7.
PCT/EP2005/002129 2004-03-13 2005-03-01 Fluorenone 1, 4,-dihydropyridin derivatives WO2005087740A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004012365.9 2004-03-13
DE102004012365A DE102004012365A1 (en) 2004-03-13 2004-03-13 Substituted dihydropyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005087740A1 true WO2005087740A1 (en) 2005-09-22

Family

ID=34895343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/002129 WO2005087740A1 (en) 2004-03-13 2005-03-01 Fluorenone 1, 4,-dihydropyridin derivatives

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102004012365A1 (en)
WO (1) WO2005087740A1 (en)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009607A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
WO2007140894A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag 5-aryl-substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridazines and use thereof as mineral corticoid antagonists
WO2007140934A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridines and use thereof
DE102007009494A1 (en) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag New 1,6-naphthyridine or 8-azaquinazoline derivatives useful for treating aldosteronism, hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarct sequelae, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke
JP2011506440A (en) * 2007-12-14 2011-03-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Mineralocorticoid receptor modulator
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
RU2470932C9 (en) * 2007-02-27 2013-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amides and use thereof
CN109721596A (en) * 2017-10-27 2019-05-07 广东东阳光药业有限公司 The dihydropyridine compounds and application thereof that phenyl replaces

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUDRIESI, ROBERTA ET AL: "Selective cardiodepressant activity of fluodipine, a fluorenone-1,4-dihydropyridine derivative", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 359, no. 2/3, 1998, pages 161 - 170, XP002329979 *
CACCAMESE, SALVATORE ET AL: "Fluorenone 1,4-dihydropyridine derivatives with cardiac depression activity: Enantiomeric separation by chiral HPLC and conformational aspects", CHIRALITY, vol. 8, no. 3, 1996, pages 281 - 290, XP002329980 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007009607A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Novel use of activators and stimulators of soluble guanylate cyclase for the prevention or treatment of renal disorders
US8399471B2 (en) 2006-06-07 2013-03-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Aryl-or heteroaryl-substituted pyrido[2,3-d] pyrimidines and pharmaceutical compositions of the same
WO2007140894A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag 5-aryl-substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridazines and use thereof as mineral corticoid antagonists
WO2007140934A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridines and use thereof
US8404709B2 (en) 2006-06-07 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridines and use thereof
JP2009539784A (en) * 2006-06-07 2009-11-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 5-Aryl substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridazines and their use as mineralocorticoid antagonists
JP2009539787A (en) * 2006-06-07 2009-11-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridines and their use
US8404723B2 (en) 2006-09-22 2013-03-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 3-cyano 5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine and the use thereof for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008104306A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamides and use thereof
RU2470932C2 (en) * 2007-02-27 2012-12-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amides and use thereof
JP2010519232A (en) * 2007-02-27 2010-06-03 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amides and uses thereof
WO2008104306A3 (en) * 2007-02-27 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamides and use thereof
DE102007009494A1 (en) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag New 1,6-naphthyridine or 8-azaquinazoline derivatives useful for treating aldosteronism, hypertension, cardiac insufficiency, myocardial infarct sequelae, liver cirrhosis, renal insufficiency and stroke
RU2470932C9 (en) * 2007-02-27 2013-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amides and use thereof
JP2014012678A (en) * 2007-02-27 2014-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine amide and use thereof
JP2011506440A (en) * 2007-12-14 2011-03-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Mineralocorticoid receptor modulator
CN109721596A (en) * 2017-10-27 2019-05-07 广东东阳光药业有限公司 The dihydropyridine compounds and application thereof that phenyl replaces
CN109721596B (en) * 2017-10-27 2020-12-18 广东东阳光药业有限公司 Phenyl-substituted dihydropyridines and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE102004012365A1 (en) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1716118B1 (en) Tetrahydrobenzo[d]azepin-2- one derivatives and the use thereof for treating cardiovascular diseases
EP2417112B1 (en) Sulfonic amide and sulfoximine-substituted diaryl-dihydropyrimidinones and usage thereof
WO2004101557A1 (en) Heterocyclic compounds
WO2005087740A1 (en) Fluorenone 1, 4,-dihydropyridin derivatives
EP1853582B1 (en) Heterocyclylamide-substituted imidazoles
DE10134721A1 (en) tetrahydroquinoxalines
EP2872524A1 (en) 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments
DE102007061766A1 (en) New 4-(4-cyano-2-thioaryl)-dihydro-pyrimidinone compounds are human neutrophil elastase inhibitor, useful for the treatment or prevention of e.g. pulmonary arterial hypertonia, acute lung injury and diseases of the cardiovascular system
WO2004052852A1 (en) 3-pyrrolyl urea derivatives and their use as antiviral agents
WO2005028451A1 (en) Tetrahydroquinoxalines and their use as m2 acetylcholine receptor agonists
EP1926727B1 (en) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridinecarbonitriles and the use thereof
EP1910329A1 (en) 4-chromenonyl-1,4-dihydropyridines and their use
EP1732901B1 (en) Antiviral 4-aminocarbonylamino-substituted imidazole compound
EP1685123A2 (en) Substituted dihydroquinazolines ii
EP1910330B1 (en) Heterocyclylamide-substituted thiazoles, pyrroles and thiophenes
WO2006072351A1 (en) Heteroaryl-substituited pyrazolines as par-1 antagonists
EP1476164B1 (en) Quinoxalinones and their use especially in the treatment of cardiovascular diseases
DE102005034265A1 (en) New 4-pyrroloisoindolyl-substituted dihydropyridine derivatives, useful as antagonists of the mineralcorticoid receptor for treating e.g. aldosteronism, hypertension and stroke
DE102005034263A1 (en) New 8-dihydropyridyl-chromene derivatives, useful for treatment and prevention of e.g. aldosteronism, hypertension and cardiac insufficiency, are antagonists of the mineralcorticoid receptor
WO2004058716A1 (en) Substituted 4-aryl pyridines used as kiss-1 antagonists
EP1472229A1 (en) 5-ring heterocycles used as antiviral agents
DE102005034266A1 (en) New 8-dihydropyridyl-chromene derivatives, are antagonists of the mineralcorticoid receptor, useful for treatment and prevention of e.g. aldosteronism, hypertension and cardiac insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase