WO2007140982A1 - Substituted benzoxazoles - Google Patents

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WO2007140982A1
WO2007140982A1 PCT/EP2007/004965 EP2007004965W WO2007140982A1 WO 2007140982 A1 WO2007140982 A1 WO 2007140982A1 EP 2007004965 W EP2007004965 W EP 2007004965W WO 2007140982 A1 WO2007140982 A1 WO 2007140982A1
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alkyl
substituents
substituted
group
alkylcarbonyl
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PCT/EP2007/004965
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Dirk Schneider
Anja BUCHMÜLLLER
Elke Dittrich-Wengenroth
Christoph Gerdes.
Mark Jean Gnoth
Stefan Heitmeier
Martin Hendrix
Ulrich Rester
Uwe Saatmann
Stephan Siegel
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylthio, QC 4 alkylamino, QC 4- alkylcarbonyl and QC 4 -alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl having 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alky lamino, C i -C 4 alkylcarbonyl and C i -C 4 alkoxycarbonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 - alkylcarbonylamino, R 3 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl,
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • Alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino stand for a linear or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably having 1 to 4, carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or Hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
  • R 1 is C r C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of trifluoromethyl, phenyl and pyridyl,
  • R 1 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl
  • methyl and ethyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, methylcarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci -C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and CpC 4 alkoxycarbonyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
  • R 1 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl
  • alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • the compounds of formula (HI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions
  • solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, or Mixtures of solvents, as the solvent is preferably dioxane.
  • the reaction with isothiocyanate is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • the oral application is preferred.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A - »4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Example 119 The following example is prepared analogously to Example 124 using the amine from Example 119:
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (PTT Reagent from Roche).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of 25 mM CaCl 2 and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the APTT.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).

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Abstract

The invention relates to substituted benzoxazoles and to processes for their preparation, and to their use for preparing medicaments for treatment and/or prophylaxis of disorders, especially of cardiovascular disorders, preferably of thromboembolic disorders.

Description

Substituierte BenzoxazoleSubstituted benzoxazoles
Die Erfindung betrifft substituierte Benzoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombo- embolischen Erkrankungen.The invention relates to substituted benzoxazoles and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases.
Die Blutgerinnung (Hämostase) ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So werden im intakten Organismus Blutverluste und Organschäden nach Verletzungen vermieden bzw. minimiert. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt einerseits durch die Aktivierung von Thrombozyten, andererseits durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. In dieser Reaktionskette spaltet die aktivierte Serinprotease Faktor Xa (FXa) beziehungsweise der FXa enthaltende Prothrombinase Komplex schließlich Prothrombin zu Thrombin, welches wiederum das lösliche Fibrinogen spaltet und in die unlösliche Form des Fibrins überführt und somit das eigentliche Blutgerinnsel bildet.Blood coagulation (hemostasis) is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vessel wall can be "sealed" quickly and reliably, thus avoiding or minimizing blood loss and organ damage after injury in the intact organism Activation of platelets, on the other hand by the coagulation system, in which an enzymatic cascade of complex reactions of plasma proteins is involved, involving numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form activated serine protease factor Xa (FXa) or the FXa-containing prothrombinase complex finally prothrombin to thrombin, which in turn cleaves the soluble fibrinogen and converted into the insoluble form of fibrin and thus forms the actual blood clot ,
Darüber hinaus ist Thrombin über die proteolytische Aktivierung von Plättchenrezeptoren ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet. Weitere Funktionen von Thrombin, die zur Blutgerinnung beitragen, sind die Stabilisierung des Fibringerinnsels über die Aktivierung des Faktors XIII, die Verstärkung der Gerinnungsreaktion über die Aktivierung der Kofaktoren V und VIII, sowie die Hemmung der Fibrinolyse über die Aktivierung der Procarboxypeptidase B (syn. TAFI). Schließlich kann Thrombin durch die proteolytische Aktivierung des Protein C einer zu starken Aktivität der Gerinnungskaskade und damit einer überschießenden Hämostase (Thrombose) entgegenwirkenIn addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation via the proteolytic activation of platelet receptors, which also makes a significant contribution to hemostasis. Other functions of thrombin that contribute to blood coagulation are the stabilization of the fibrin clot via the activation of factor XIII, the enhancement of the coagulation reaction via the activation of cofactors V and VIII, as well as the inhibition of fibrinolysis via the activation of procarboxypeptidase B (syn. TAFI ). Finally, by the proteolytic activation of the protein C, thrombin can counteract an excessive activity of the coagulation cascade and thus an excessive hemostasis (thrombosis)
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es jedoch infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend (D. A. Lane, et al, Directing Thrombin. Blood 106, 2605 - 2612, 2005; D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649 - 659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).In the course of many cardiovascular and metabolic diseases, however, due to systemic factors, such as hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, such as in atrial fibrillation, or due to pathological vascular wall changes, eg endothelial dysfunction or atherosclerosis, there is an increased tendency for coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive hemostasis can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi. The known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages. Efficient treatment or prophylaxis of thromboembolic disorders is therefore found to be very difficult and unsatisfactory in practice (DA Lane, et al, Directing Thrombin, Blood 106, 2605-2612, 2005, D. Gustafsson, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3, 649-659, 2004; L. Wallentin, et al., The Lancet 362, 789-797, 2003).
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen finden zum einen Heparine Verwendung, die parenteral oder subkutan appliziert werden. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt, allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombocytopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen.For the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand, heparins are used which are administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although lower molecular weight heparin is increasingly preferred today, it is also not possible hereby to avoid the known disadvantages described below which arise during the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect. In addition, there is a risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung bzw. im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.Recent approaches to oral anticoagulants are at various stages of clinical testing or use, but have also shown disadvantages, such as: highly variable bioavailability, liver damage and bleeding complications.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen als Thrombininhibitoren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.An object of the present invention is therefore to provide novel compounds as thrombin inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thromboembolic diseases, in humans and animals, which have a large therapeutic range.
WO 98/37075 beschreibt unter anderem Benzoxazol-Derivate mit einem Amidino-Benzylamino- substituenten als Thrombin Inhibitoren. Amidino-substituierte Thrombin Inhibitoren haben eine kurze Halbwertszeit und eine geringe orale Bioverfiigbarkeit. Die Verbindungen eignen sich als solches nur für die parenterale Anwendung und müssen bei oraler Gabe als Prodrugs eingesetzt werden (A. Casimiro-Garcia, D. A. Dudley, R. J. Heemstra, K. J. Filipski, C. F. Bigge, J. J. Edmunds, Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16(2), 119-145).WO 98/37075 describes inter alia benzoxazole derivatives with an amidino-benzylamino substituents as thrombin inhibitors. Amidino-substituted thrombin inhibitors have a short half-life and low oral bioavailability. As such, the compounds are only suitable for parenteral use and must be used as prodrugs when given orally (A. Casimiro-Garcia, DA Dudley, RJ Heemstra, KJ Filipski, CF Bigge, JJ Edmunds, Expert Opin. Ther. 16 (2), 119-145).
EP-A 0 535 521 beschreibt die Verwendung von Benzoxazolen als Leukotrien Biosynthese Inhibitoren zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen.EP-A 0 535 521 describes the use of benzoxazoles as leukotriene biosynthesis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der FormelThe invention relates to compounds of the formula
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in welcherin which
R1 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 1 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-where alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 - Alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, QC 4 -
Alkylamino-carbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-Q-C4-Alkylcarbonyl-(N-Q-C4- alkyl)amino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,Alkylamino-carbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, alkylcarbonyl NQC 4 (NQC 4 - alkyl) amino, C 3 -CG-cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10- membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, QC 4 alkoxy, Ci-C4-alkylthio, Ci- C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C 1 -C 4 -alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio, QC 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Q-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, QC 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and QC 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Q-Gt-Alkyl, Q-C4-where phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, QG t -alkyl, QC 4 -
Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,Alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
für Q-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,is QC 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-Q-C4- Alkylcarbonyl-(N-CrC4-alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylamino, QC 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl, C r C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, NQC 4 - alkylcarbonyl (NC r C 4 alkyl) amino, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-C4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylthio, Q-C4-Alkylamino, Q-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, QC 4 alkyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylthio, QC 4 alkylamino, QC 4- alkylcarbonyl and QC 4 -alkoxycarbonyl,
und worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C1-C4- Alky lamino, C i -C4-Alkylcarbonyl und C i -C4-Alkoxycarbonyl,and may be substituted wherein phenyl and heteroaryl having 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alky lamino, C i -C 4 alkylcarbonyl and C i -C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Cj-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Cj-C 4 - alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q -C4- Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and Q -C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci -C4- Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C4 - alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci C 4 alkylcarbonyl and C 1 -C 4 alkoxycarbonyl,
oderor
R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 6 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio, C C 4 alkylamino, C r C 4 -
Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkoxy, Ci -C4- Alkylcarbonylamino, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, C1-C3-AHCyItIUo oder Cyclopropyl steht,wherein alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkoxy, Ci -C 4 - alkylcarbonylamino, R 3 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 3 -alkyl, C r C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkyl or cyclopropyl,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
R4 für Wasserstoff oder C1 -C4-Alkyl steht,R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R5 für Wasserstoff oder C1 -C4-Alkyl steht,R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
oderor
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
R6 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 6 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as the compounds encompassed by formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkylthio. Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy. Alkylamino, alkylthio. Alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl and alkylcarbonylamino stand for a linear or branched alkyl radical having 1 to 6, preferably having 1 to 4, carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy. Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. CrC3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy. Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN- Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl- N-methylamino. C r C 3 alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.Alkylthio is exemplified and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl .Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylamino- carbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n- propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. Ci-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, NN- Diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-N-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino-carbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethyl- carbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbonylamino.Alkylcarbonylamino is, by way of example and by way of preference, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino.
Cycloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cycloalkyl represents a mono- or bicyclic cycloalkyl group having generally 3 to 8, preferably 3, 5 or 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Mθφholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Per- hydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or Hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S, by way of example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, methylphyrin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, Perhydroazazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 für CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 1 is C r C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl or 3- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Alkylamino-carbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4- alkyl)amino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl , Ci-C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 - alkylamino-carbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-alkylcarbonyl (N-Ci-C 4 - alkyl) amino, C 3 -CG Cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,in which cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4- Alkoxycarbonyl,Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C,-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Trifluoromethylthio, C, -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, CpQ-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Q -C4- Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, CPQ-alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, CpC 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Q-C4 - alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q-C4- Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and QC 4 - alkoxycarbonyl,
für CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,for C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl or 3- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C 1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, N-Ci-C 4 -
Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkylcarbonyl (N-C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3 to 10-membered heterocyclyl and 5 to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,in which cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
Ci-C4-Alkyltnio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,Ci-C 4 -Alkyltnio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci C 4 alkoxycarbonyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,and where cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4- Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4 - alkoxycarbonyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 3 alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C r C 3 alkylthio or cyclopropyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 5 is hydrogen or methyl,
oderor
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
R6 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 6 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für CrC6-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht,R 1 is C r C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Phenyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of trifluoromethyl, phenyl and pyridyl,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl and methoxy,
R2 für Ci-Ce-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, d-Q-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-CrC4- Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigemR 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl or 3 to 7-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, dQ-alkylaminocarbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, NC r C 4 - alkylcarbonyl (N-Ci-C 4 alkyl) amino, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered
Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, d-Q-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und C,-C4-wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, dQ-alkylthio, C r C 4- alkylamino, C r C 4 -alkylcarbonyl and C, -C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und CpC4- Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and CpC 4 - alkoxycarbonyl,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,R 3 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 5 is hydrogen or methyl,
R6 für Phenyl oder 2-Thienyl steht, wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,R 6 is phenyl or 2-thienyl, wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht,R 1 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl and pyridyl,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl and methoxy,
R2 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,R 2 is methyl, ethyl or n-propyl,
wobei Methyl und Ethyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Methylcarbonyl, 5- bis 7- gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,wherein methyl and ethyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy, methylcarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C]-C4-Alkoxycarbonyl,Ci-C C-C may be substituted wherein heterocyclyl having 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, 4 alkyl, 4 -alkylcarbonyl and C] -C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei diewherein heteroaryl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und Ci-C4-Alkyl,Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl and C 1 -C 4 -alkyl,
undand
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxy,wherein propyl is substituted with a hydroxy substituent,
R3 für Wasserstoff oder Methoxy steht,R 3 is hydrogen or methoxy,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff steht, R6 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 5 is hydrogen, R 6 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Wasserstoff, Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-Gt-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylamino- carbonyl, Ci -C4-Alkylcarbonylamino, N-C i -C4-Alkylcarbonyl-(N-C i -C4-alkyl)amino, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-G t alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, C ] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylamino carbonyl, C i -C 4 alkylcarbonylamino, NC i -C 4 alkylcarbonyl (NC i -C 4 alkyl) amino, C 3 -CG-cycloalkyl, phenyl , 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci -C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C4 - alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CpC4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci -C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and CpC 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-Q-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci -C4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, QQ-alkyl, C] -C4 alkoxy, Ci-C4-alkylthio, Ci- C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl and benzyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C4 - alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl .Substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, C] -C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci C 4 alkylcarbonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Ci-Cfi-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 1 is Ci-C f i-alkyl, C 3 -Cg-cycloalkyl, phenyl or 3- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylamino- carbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-CrC4-Alkylcarbonyl-(N-CrC4-alkyl)amino,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylcarbonyl, Ci -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkylamino carbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, N-CrC 4 alkylcarbonyl (NC r C 4 alkyl) amino,
C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,in which cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy,
CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C,-C4- Alkoxycarbonyl,C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C, -C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci C 4 alkoxycarbonyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C,-C4-Alkylthio, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,and wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C, -C 4 alkylthio , C 1 -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkylcarbonyl und Q -C4- Alkoxycarbonyl.wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 alkylcarbonyl and Q -C 4 - alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Ci-Cβ-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht,R 1 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl and pyridyl,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy.wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl and methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3 to 7-membered heterocyclyl or 5 or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylamino, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 -
Alkylaminocarbonyl, Ci -C4-Alkylcarbonylamino, N-C i -C4-Alkylcarbonyl-(N-C i -C4- alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,Alkylaminocarbonyl, Ci -C 4 alkylcarbonylamino, NC i -C 4 alkylcarbonyl (NC i -C 4 - alkyl) amino, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10 - membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C]-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C] -C 4 alkyl, C] -C4 alkoxy, Ci-C 4 - alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
und worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,and wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, CpC 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CpC4- Alkylamino, CpC4-Alkylcarbonyl, CpC4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, CpC 4 -alkylamino, CpC 4 -alkylcarbonyl, CpC 4 -alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CpC4-Alkylcarbonyl und CpC4- Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of CpC 4 alkylcarbonyl and CpC 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei diewherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CpC4-Alkyl, CpC4- Alkoxy, CpC4-Alkylthio, CpC4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und CpC4- Alkoxycarbonyl.Substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, CpC 4 -alkyl, CpC 4 -alkoxy, CpC 4 -alkylthio, CpC 4 -alkylamino, C r C 4 -alkylcarbonyl and CpC 4 - alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für CpCö-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 2 is CpC ö alkyl, C 3 -Cg cycloalkyl, phenyl or 3- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, CpC4-Alkoxy, CpC4- Alkylamino, CpC4-Alkylthio, CpC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, CpC4-Alkylcarbonylamino, N-CpC4-Alkylcarbonyl-(N-CpC4- alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10- gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, CpC 4 alkoxy, CpC 4 alkylamino, CpC 4 alkylthio, CpC 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl, CpC 4 - alkylaminocarbonyl, CpC 4 -alkylcarbonylamino, N-CpC 4 -alkylcarbonyl- (N-CpC 4 -alkyl) amino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl .
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CpC4-Alkyl, CpC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-Q-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und CrC4- Alkoxycarbonyl,Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, CpC 4 alkyl, CpC 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-Q-alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and C r C 4 - alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus derwherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from
Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, C,-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C, -C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and Ci C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrQ-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,where cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C r C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of C r C 4 alkylcarbonyl and Ci-C 4 -
Alkoxycarbonyl .Alkoxycarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Chlor, Methyl oder Methoxy steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is chlorine, methyl or methoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen or methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 für Wasserstoff stehen. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 für Wasserstoff stehen und R6 für 3-Chlorphenyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 and R 5 are hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 and R 5 are hydrogen and R 6 is 3-chlorophenyl.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei Verbindungen der FormelThe invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), where compounds of the formula
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
in welcherin which
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formelwith compounds of the formula
R2 R 2
in welcherin which
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,R 1 and R 2 have the abovementioned meaning,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.be reacted with dehydrating reagents.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol- 1 -yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit TBTU durchgeführt.Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride are (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl -l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate , or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazole) zol-1-yl) -NNN ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) , (Benzotriazole-1-ylxy) bis-dimethylaminomethyl-fluoroborate (TBTU) or O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -NN, N ', N'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt ), or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases. Preferably, the condensation is carried out with TBTU.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Preferably, the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as omitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethyl sulfoxide or dimethylformamide.
Die Verbindungen der Formel (HI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of formula (HI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Verbindungen der Formel (IT) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (IT) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
in welcherin which
R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, undR 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, and
R7 für Methyl oder Ethyl steht,R 7 is methyl or ethyl,
mit einer Base umgesetzt werden.be reacted with a base.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt Natriumhydroxid.The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure. Examples of bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably sodium hydroxide.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan,Trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wieTetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as
Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemischen von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel ist bevorzugt Dioxan.Methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, or Mixtures of solvents, as the solvent is preferably dioxane.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
in welcherin which
R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,R 3 and R 7 have the abovementioned meaning,
zunächst mit Verbindungen der Formelfirst with compounds of the formula
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
in welcherin which
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,R, R and R have the abovementioned meaning,
und anschließend mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.and then reacted with dehydrating reagents.
Die Umsetzung mit Isothiocyanat erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.The reaction with isothiocyanate is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Die Umsetzung mit Dehydratisierungsreagenz erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction with dehydration reagent is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N1N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) Vorzugsweise wird die Kondensation mit NN'-Diisopropylcarbodiimid durchgeführt.Suitable dehydrating here, for example, carbodiimides such as N 1 N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide suitable Hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) Preferably, the condensation is carried out with N, N'-diisopropylcarbodiimide.
Bei der Umsetzung wird das Dehydratisierungsreagenz im Allgemeinen ohne vorherige Aufarbeitung zu der Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) dazugegeben.In the reaction, the dehydrating reagent is generally added to the reaction of the compound of the formula (V) with the compound of the formula (VI) without prior work-up.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of the formulas (V) and (VI) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht werden.The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis schemes.
Schema 1 :
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Scheme 1:
Figure imgf000024_0001
Schema 2:Scheme 2:
Figure imgf000024_0002
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Thrombin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnung und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen.The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease thrombin. The compounds of the invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates that play an essential role in the activation of blood coagulation and aggregation of platelets.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen. Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications. For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einerThe compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke and systemic thromboembolisms and ischaemias, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as, for example, atrial fibrillation, and those who become
Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.Cardioversion, further in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves. In addition, the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung throm- boembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease. In addition, the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, in particular those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, 2xir Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.In addition, the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, 2xir Coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and equipment or biological samples containing platelets.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelösterFor the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die dieContain form such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings containing the
Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.Control release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die orale Applikation.The oral application is preferred.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.The present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
abs. absolutSection. absolutely
Boc terf-ButoxycarbonylBoc terf-butoxycarbonyl
CDCl3 DeuterochloroformCDCl 3 deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d TagCO 2 carbon dioxide d day
DIEA NN-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. ÄquivalentEDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h StundeESI electrospray ionization (in MS) sat. saturated h hour
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2OHOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. MinutenLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry min. minutes
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
MW Molekulargewicht [g/mol]MW molecular weight [g / mol]
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
PyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphatPyBOP 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
Rf Retentionsindex (bei DC)Rf Retention Index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
R, Retentionszeit (bei HPLC)R, retention time (by HPLC)
TBTU (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroboratTBTU (benzotriazole-1-ylxy) bis-dimethylaminomethylium fluoroborate
TFA TrifluoressigsäureTFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden:THF tetrahydrofuran LC-MS methods:
Methode 1: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 1: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 2: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -» 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Method 4: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 5: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Eluent B: Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure/l; Gradient: 0.0 min 10%B -» 7.0 min 95%B -» 9.0 min 95%B; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 7.0 min 2.0 ml/min -» 9.0 min 2.0 ml/min; Ofen: 35°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 5: Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.5 ml 50% formic acid / l; Eluent B: acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid / L; Gradient: 0.0 min 10% B - »7.0 min 95% B -» 9.0 min 95% B; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min -> 7.0 min 2.0 ml / min - »9.0 min 2.0 ml / min; Oven: 35 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 6: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A -» 0.2 min 100%A -» 2.9 min 30%A -» 3.1 min 10%A -> 5.5 min 10%A; Ofen: 5O0C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7: Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen- Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm..Method 6: Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - »0.2 min 100% A -» 2.9 min 30% A - »3.1 min 10% A -> 5.5 min 10% A; Oven: 5O 0 C; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 7: Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-post circuit, autosampler: HTC PAL; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm ..
Methode 8: Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690, Autosampier: Waters 2700; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 400C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Method 8: Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690, Autosampler: Waters 2700; Column: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 95% A - 1.8 min 25% A - 1.9 min 10% A - 2.0 min 5% A - 3.2 min 5% A - 3.21 min 100% A - 3.35 min 100% A; Oven: 40 ° C; Flow: 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 9: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -» 0.1 min 90%A -» 3.0 min 5%A -» 4.0 min 5%A -» 4.1 min 90%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 9: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A - »4.0 min 5% A -» 4.1 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 10: Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ^ 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A ^ 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.Method 10: Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 2 min 65% A - »4.5 min 5% A ^ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
Methode 11: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A ^ 2 min 65%A -» 4.5 min 5%A -> 6 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208- 400 nm.Method 11: Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ^ 2 min 65% A - »4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
GC-MS Methode:GC-MS method:
Methode 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten). AusgangsverbindungenMethod 1: Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 keep min), 50 ° C min → 120 0 C, 16 ° C min → 250 0 C, 30 ° C (1.7 min hold) / / / min → 300 0C. starting compounds
Allgemeine Svnthesemethode A: Herstellung sekundärer AmineGeneral Synthesis Method A: Preparation of Secondary Amines
10 mmol des entsprechenden Aldehyds oder Ketons und 8 mmol des primären Amins werden in 10 ml Ethanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Es werden 30 mmol Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig mit 3 ml Wasser versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Es werden 20 ml tert-Butylmethylether zugegeben, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vorsichtig aufkonzentriert. Die Amine, die voraussichtlich leicht flüchtig sind, werden als Lösung in tert-Butylmethylether eingesetzt.10 mmol of the corresponding aldehyde or ketone and 8 mmol of the primary amine are dissolved in 10 ml of ethanol and stirred overnight at room temperature. There are added 30 mmol of sodium borohydride and stirred for one hour at room temperature. The reaction mixture is carefully mixed with 3 ml of water and stirred for 20 minutes at room temperature. There are added 20 ml of tert-butyl methyl ether, washed twice with water, dried over sodium sulfate and carefully concentrated. The amines, which are expected to be volatile, are used as a solution in tert-butyl methyl ether.
Nach der Allgemeinen Svnthesemethode A werden die folgenden Amine synthetisiert:After the general synthesis method A, the following amines are synthesized:
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Beispiel IQAExample IQA
1 -Benzyl-N-cyclopentyl-5 -oxopyrrolidin-3 -carboxamid 1-Benzyl-N-cyclopentyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide
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2.0 g (9.2 mmol) l-Benzyl-S-oxopyrrolidin-S-carbonsäure und 0.91 ml (9.2 mmol) Cyclopentylamin werden in 10 ml DMSO gelöst. Man gibt 3.2 ml (18.3 mmol) DIEA und 3.8 g (11.9 mmol) TBTU zu und verrührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser versetzt, zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Man erhält 1.7 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.2.0 g (9.2 mmol) of 1-benzyl-S-oxopyrrolidine-S-carboxylic acid and 0.91 ml (9.2 mmol) of cyclopentylamine are dissolved in 10 ml of DMSO. 3.2 ml (18.3 mmol) of DIEA and 3.8 g (11.9 mmol) of TBTU are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is mixed with 20 ml of water, extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. This gives 1.7 g (65% of theory) of the title compound.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.4 - 7.2 (m, 5H), 5.5 (bd, IH), 4.6 - 4.5 (d, IH), 4.4 - 4.3 (d, IH), 4.2 (m, IH), 3.4 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.9 (m, IH), 2.8 (m, IH), 2.7 - 2.6 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 2H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.4 - 7.2 (m, 5H), 5.5 (bd, IH), 4.6 - 4.5 (d, IH), 4.4 - 4.3 (d, IH), 4.2 ( m, IH), 3.4 (m, IH), 3.4 (m, IH), 2.9 (m, IH), 2.8 (m, IH), 2.7 - 2.6 (m, IH), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 2H)
Beispiel IIAExample IIA
[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methyl]cyclopentanamin[(L-Benzyl-pyrrolidin-3-yl) methyl] cyclopentane amine
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Figure imgf000034_0002
Eine Lösung von 1.7 g (5.9 mmol) l-Benzyl-N-cyclopentyl-5-oxopyrrolidin-3-carboxamid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 0.45 g (11.9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran getropft, wobei die Temperatur nicht über 300C steigen darf. Man erhitzt für drei Stunden zum Rückfluss. Die Reaktionslösung wird auf 00C abgekühlt, abgesaugt und mit Ethanol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bis zur Trockene eingeengt. Man erhält 1.0 g (65% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): Rt= 1.80 minA solution of 1.7 g (5.9 mmol) of 1-benzyl-N-cyclopentyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxamide in 20 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise at room temperature to a solution of 0.45 g (11.9 mmol) of lithium aluminum hydride in 10 ml of tetrahydrofuran, the temperature must not rise above 30 0 C. The mixture is heated to reflux for three hours. The reaction solution is cooled to 0 ° C., filtered off with suction and washed with ethanol. The combined filtrates are concentrated to dryness. 1.0 g (65% of theory) of the title compound is obtained. LC / MS (Method 3): R t = 1.80 min
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 287 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.3 - 7.2 (m, 5H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, IH), 2.8 (t, IH), 2.6 - 2.5 (m, 4H), 2.5 (m, IH), 2.3 (m, IH), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 1.7 - 1.6 (m, 2H), 1.6 - 1.4 (m, 3H), 1.3 (m, 2H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.3 - 7.2 (m, 5H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (m, IH), 2.8 (t, IH), 2.6 - 2.5 (m, 4H), 2.5 (m, IH), 2.3 (m, IH), 2.1 (m, IH), 2.0 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 1.7 - 1.6 (m, 2H), 1.6 - 1.4 (m, 3H), 1.3 (m, 2H)
Analog der Herstellung von Beispiel 1 IA werden die folgenden Amine synthetisiert:Analogously to the preparation of Example 1 IA, the following amines are synthesized:
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
Beispiel 14AExample 14A
4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoate
Figure imgf000035_0002
Eine Lösung von 22.6 g (123 mmol) Methylvanillat wird in 180 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 20°C unter Eiskühlung 10.2 ml (147 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Aus der Reaktionslösung fällt ein Niederschlag aus. Er wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält 20.25 g (73% d. Th.) der Titelverbindung.
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A solution of 22.6 g (123 mmol) of methyl vanillate is dissolved in 180 ml of acetic acid (conc.). Slowly 10.2 ml (147 mmol) of 65% nitric acid are added dropwise at 20 ° C under ice cooling. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature. From the reaction solution precipitates out. He is sucked off and washed with cold water. 20.25 g (73% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 1): Rt= 1.70 minLC / MS (method 1): R t = 1.70 min
MS (ESIpos): m/z = 228 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 228 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.5 - 11.4 (bs, IH), 8.0 (s, IH), 7.7 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 11.5-11.4 (bs, IH), 8.0 (s, IH), 7.7 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Beispiel 15AExample 15A
3 -Amino-4-hydroxy-5 -methoxybenzoesäuremethylester3-amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoic acid methyl ester
HH
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
25.0 g (110 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester werden in 1000 ml Ethanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 unter leichtem Erwärmen gelöst. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 2.1 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 21.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.25.0 g (110 mmol) of methyl 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoate are dissolved in 1000 ml of ethanol / tetrahydrofuran 1: 1 with gentle heating. It is allowed to cool to room temperature and 2.1 g of 10% palladium on charcoal. It is hydrogenated overnight at room temperature with hydrogen at atmospheric pressure. The reaction solution is filtered off and concentrated by rotary evaporation. This gives 21.7 g (100% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 1): Rt= 0.89 minLC / MS (method 1): R t = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 198 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 198 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 11.5 - 11.0 (bs, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (s, IH), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.4 - 3.3 (bs, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 11.5-11.0 (bs, IH), 7.3 (s, IH), 7.2 (s, IH), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H ), 3.4 - 3.3 (bs, 2H).
Beispiel 16AExample 16A
Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-carboxylat
Figure imgf000037_0001
Methyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-l, 3-benzoxazol-5-carboxylate
Figure imgf000037_0001
0.34 g (1.72 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester und 0.317 g (1.72 mmol) 3-Chlorbenzylisothiocyanat werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0.326 g (2.59 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolgte mit präp. HPLC. Es werden 0.16 g (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.0.34 g (1.72 mmol) of methyl 3-amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoate and 0.317 g (1.72 mmol) of 3-chlorobenzylisothiocyanate are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and then stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with 0.326 g (2.59 mmol) of N, N'-diisopropylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The purification was carried out with prep. HPLC. There are obtained 0.16 g (27% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 4): Rt= 2.50 minLC / MS (Method 4): R t = 2.50 min
MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 347 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.8 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.8 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H ).
Beispiel 17AExample 17A
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-l, 3-benzoxazol-5-carboxylic acid
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
Eine Lösung von 0.16 g (0.46 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol- 5-carboxylat in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 5 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.13 g (85% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 3): R,= 2.09 min.A solution of 0.16 g (0.46 mmol) of methyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-l, 3-benzoxazole-5-carboxylate in a mixture of 5 ml of dioxane and 5 ml of 2 molar sodium hydroxide solution Stirred at room temperature overnight. The reaction solution is mixed with 10 ml of water, washed twice with 10 ml of tert-butyl methyl ether, adjusted to pH 2 with 2 molar hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 0.13 g (85% of theory) of the title compound. LC / MS (Method 3): R, = 2.09 min.
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 333 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.9 - 12.7 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.9-12.7 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 6H), 4.5 (d, 2H), 3.9 ( s, 3H).
Beispiel 18AExample 18A
1 -(5-Chlor-2-thienyl)methanamin1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
83.0 g (0.733 mol) 1 -(2-Thienyl)methanamin werden in 1.5 1 Essigsäure/Diethylether 9 : 1 gelöst und auf 5°C abgekühlt. Unter Temperaturkontrolle wird langsam Sulfurylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur nicht über 25°C steigen darf. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 1.5 1 Diethylether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Man erhält 89 g Feststoff. Dieser Feststoff wird mit 1 1 Dichlormethan und 0.5 1 Wasser versetzt und mit 1 molarer Natronlauge auf pH 11 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält 27.0 g (25% d. Th.) der Titelverbindung. Der Siedepunkt ist 74°C bis 76°C bei 6 mbar.83.0 g (0.733 mol) of 1- (2-thienyl) methanamine are dissolved in 1.5 l of acetic acid / diethyl ether 9: 1 and cooled to 5 ° C. Sulfuryl chloride is slowly added dropwise under temperature control and the temperature must not rise above 25 ° C. After completion of the dropwise addition is stirred for a further hour at room temperature. The reaction solution is mixed with 1.5 1 diethyl ether. The precipitate is filtered off with suction and washed with diethyl ether. 89 g of solid are obtained. This solid is mixed with 1 1 dichloromethane and 0.5 1 of water and adjusted to pH 11 with 1 molar sodium hydroxide solution. The organic phase is separated, dried and concentrated. The resulting oil is fractionally distilled in vacuo. This gives 27.0 g (25% of theory) of the title compound. The boiling point is 74 ° C to 76 ° C at 6 mbar.
GC/MS (Methode 1): Rt= 5.14 min.GC / MS (Method 1): R t = 5.14 min.
MS (ESIpos): m/z = 147 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 147 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.9 (d, IH), 6.8 - 6.7 (d, IH), 3.8 (s, 2H), 2.0 (b, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 6.9 (d, IH), 6.8-6.7 (d, IH), 3.8 (s, 2H), 2.0 (b, 2H).
Beispiel 19AExample 19A
2-Chlor-5-(isothiocyanatmethyl)thiophen2-chloro-5- (isothiocyanatmethyl) thiophene
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
Zu einer Lösung von 623 mg (5.42 mmol) Thiophosgen in 50 ml t-Butylmethylether wird unter Schutzgasatmosphäre eine Lösung von 800 mg (5.42 mmol) l-(5-Chlor-2-thienyl)methanamin in 20 ml Wasser getropft. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 6.7 g (168 mmol) Natriumhydroxid gelöst in 25 ml Wasser zugetropft. Man verrührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit dem t- Butylmethylether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 920 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. Diese Verbindung wird ohne Struktur-Charakterisierung direkt weiter umgesetzt.To a solution of 623 mg (5.42 mmol) of thiophosgene in 50 ml of t-butyl methyl ether under a protective gas atmosphere, a solution of 800 mg (5.42 mmol) 1- (5-chloro-2-thienyl) methanamine in 20 ml of water are added dropwise. Under ice-cooling, a solution of 6.7 g (168 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 25 ml of water is added dropwise. Stir for 20 minutes at room temperature. The phases are separated, the aqueous phase extracted twice more with the t-butyl methyl ether and dried over sodium sulfate. 920 mg (90% of theory) of the title compound are obtained. This compound is directly further implemented without structure characterization.
Beispiel 2OAExample 2OA
Methyl-3-chlor-4-hydroxy-5-nitrobenzoatMethyl 3-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzoate
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 15 g (80.39 mmol) Methyl-3-chlor-4-hydroxybenzoat wird in 14 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und langsam ein vorgekühltes Gemisch aus 240 ml konz. Schwefelsäure und 75 ml 65%ige Salpetersäure zugetropft. Man läßt 30 min bei 0-100C nachrühren und gießt dann den Ansatz auf Eis. Es wird abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Zusätzliches Produkt wird aus der Mutterlauge durch Extraktion mit Essigsäureethylester gewonnen. Man erhält 11.6 g (62% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.A solution of 15 g (80.39 mmol) of methyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate is concentrated in 14 ml of conc. Submitted sulfuric acid and slowly added a precooled mixture of 240 ml of conc. Sulfuric acid and 75 ml of 65% nitric acid added dropwise. The mixture is stirred for 30 min at 0-10 0 C and then poured the approach on ice. It is sucked off and washed with cold water. Additional product is recovered from the mother liquor by extraction with ethyl acetate. This gives 11.6 g (62% of theory) of the title compound, which is used without further purification.
LC/MS (Methode 2): R, = 2.16 minLC / MS (method 2): R, = 2.16 min
MS (ESIpos): m/z = 232 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 232 (M + H) +
Beispiel 21AExample 21A
Methyl-3 -amino-5 -chlor-4-hydroxybenzoatMethyl 3-amino-5-chloro-4-hydroxybenzoate
Figure imgf000039_0002
In 400 ml Ethanol werden 11.6 g (50.09 mmol) der Nitroverbindung (Beispiel 20A) gelöst und 38 g (200.35 mmol) Zinn(II)-chlorid zugegeben. Man refluxiert für 20 h, kühlt ab, fügt Essigsäureethylester zu und stellt mit 20%iger Natronlauge basisch. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen vom Lösungsmittel befreit. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 46 g des Anilins als Feststoff, der noch Zinnsalze enthält, aber ohne Reinigung weiter eingesetzt wird.
Figure imgf000039_0002
11.6 g (50.09 mmol) of the nitro compound (Example 20A) are dissolved in 400 ml of ethanol, and 38 g (200.35 mmol) of tin (II) chloride are added. It is refluxed for 20 h, cooled, added ethyl acetate and basic with 20% sodium hydroxide solution. The precipitate is filtered off with suction, washed well with ethyl acetate and freed of the combined organic phases from the solvent. After removal of the solvent, 46 g of the aniline is obtained as a solid, which still contains tin salts, but is used further without purification.
LC/MS (Methode 2): Rt= 1.53 minLC / MS (method 2): R t = 1.53 min
MS (ESIpos): m/z = 202 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 202 (M + H) +
Beispiel 22AExample 22A
Methyl-7-chlor-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carboxylatMethyl-7-chloro-2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -l, 3-benzoxazol-5-carboxylate
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
4.03 g (20 mmol) Methyl-3-amino-5-chlor-4-hydroxybenzoat und 3.67 g (20 mmol) 3- Chlorbenzylisothiocyanat werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3.79 g (30 mmol) N,N'- Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolg durch präp. HPLC. Es werden 139 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.4.03 g (20 mmol) of methyl 3-amino-5-chloro-4-hydroxybenzoate and 3.67 g (20 mmol) of 3-chlorobenzyl isothiocyanate are dissolved in 80 ml of dimethylformamide and then stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with 3.79 g (30 mmol) of N, N'-diisopropylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The purification is carried out by prep. HPLC. 139 mg (2% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 2): R,= 2.68 minLC / MS (method 2): R, = 2.68 min
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 351 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.11 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32- 7.42 (m, 3H), 4.56 (d, 2H), 3.85 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.11 (t, IH), 7.72 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32-7.42 (m, 3H ), 4.56 (d, 2H), 3.85 (s, 3H).
Beispiel 23AExample 23A
7-Chlor-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure
Figure imgf000041_0001
7-chloro-2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -l, 3-benzoxazol-5-carboxylic acid
Figure imgf000041_0001
In einem Gemisch aus 5.8 ml Methanol und 1.9 ml Wasser werden 136 mg (0.39 mmol) des Esters (Beispiel 22A) gelöst und 27.8 mg (1.16 mol) Lithiumhydroxid zugegeben und für 16 h bei 400C gerührt. Man stellt mit Salzsäure einen pH 6 ein und extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels werden 83 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.136 mg (0.39 mmol) of the ester (Example 22A) are dissolved in a mixture of 5.8 ml of methanol and 1.9 ml of water and 27.8 mg (1.16 mol) of lithium hydroxide are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for 16 h. It is adjusted to pH 6 with hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with sodium sulfate and, after removal of the solvent, 83 mg (62% of theory) of the title compound are obtained as a solid.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.12 minLC / MS (method 4): R, = 2.12 min
MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 337 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.12 (s, IH), 9.07 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32-7.42 (m, 3H), 4.56 (d, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.12 (s, IH), 9.07 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.32 -7.42 (m, 3H), 4.56 (d, 2H).
Beispiel 24AExample 24A
3-Amino-4-hydroxy-benzoesäureethylester3-amino-4-hydroxy-benzoic acid ethyl ester
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
39.0 g (185 mmol) 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäureethylester werden in 500 ml Essigsäureethylester gelöst. Man gibt 10 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 31 g (93% d. Th.) der Titelverbindung.39.0 g (185 mmol) of ethyl 4-hydroxy-3-nitrobenzoate are dissolved in 500 ml of ethyl acetate. Add 10 g of 10% palladium on charcoal. It is hydrogenated overnight at room temperature with hydrogen at atmospheric pressure. The reaction solution is filtered off and concentrated by rotary evaporation. 31 g (93% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 6): Rt= 2.41 minLC / MS (Method 6): R t = 2.41 min
MS (ESIpos): m/z = 182 (M+H)+ Beispiel 25AMS (ESIpos): m / z = 182 (M + H) + Example 25A
Ethyl-2-[(3-chlorben2yl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carboxylatEthyl 2 - [(3-chlorben2yl) amino] -l, 3-benzoxazol-5-carboxylate
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
8 g (44.1 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-benzoesäureethylester und 8.1 g (44.1 mmol) 3- Chlorbenzylisothiocyanat werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 8.3 g (66.2 mmol) N,N'- Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 25 g der Titelverbindung erhalten, die verunreinigt sind mit dem Thioharnstoff. Die Reinigung erfolgt auf der nächsten Stufe.8 g (44.1 mmol) of ethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate and 8.1 g (44.1 mmol) of 3-chlorobenzyl isothiocyanate are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and then stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with 8.3 g (66.2 mmol) of N, N'-diisopropylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. There are obtained 25 g of the title compound, which are contaminated with the thiourea. The cleaning takes place on the next stage.
LC/MS (Methode 3): R,= 2.58 minLC / MS (Method 3): R, = 2.58 min
MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 331 (M + H) +
Beispiel 26AExample 26A
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -l, 3-benzoxazol-5-carboxylic acid
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
Eine Lösung von 25 g (ca. 60%ig) (44 mmol) Ethyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5- carboxylat in einem Gemisch von 160 ml Dioxan und 120 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 200 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 11.3 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 25 g (ca. 60%) (44 mmol) ethyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -1,3-benzoxazole-5-carboxylate in a mixture of 160 ml dioxane and 120 ml 2 molar Sodium hydroxide solution is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 200 ml of water, washed twice with 200 ml of tert-butyl methyl ether, adjusted to pH 2 with 2 molar hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are over Dried sodium sulfate and concentrated. This gives 11.3 g (85% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 1): R,= 1.87 min.LC / MS (method 1): R, = 1.87 min.
MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 303 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.8 (s, IH), 8.7 (t, IH), 7.8 - 7.7 (s, IH), 7.7 - 7.6 (d, IH), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 3H) 4.5 (d, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.8 (s, IH), 8.7 (t, IH), 7.8-7.7 (s, IH), 7.7-7.6 (d, IH), 7.5-7.4 ( m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 3H) 4.5 (d, 2H).
Beispiel 27AExample 27A
4-Hydroxy-3-ethyl-benzoesäuremethylester4-hydroxy-3-ethyl-benzoic acid methyl ester
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
Eine Lösung von 1.85 g (9.5 mmol) 4-Hydroxy-3-acetyl-benzoesäuremethylester wird in 7.5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei 00C werden 0.8 ml (10.5 mmol) Chlorameisensäureethylester und 1.5 ml (10.5 mmol) Triethylamin zugegeben. Man erwärmt auf Raumtemperatur und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Man filtriert die Reaktionslösung und gibt zum Filtrat unter Rühren 718 mg (19 mmol) Natriumborhydrid. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. DieA solution of 1.85 g (9.5 mmol) of 4-hydroxy-3-acetyl-benzoic acid methyl ester is dissolved in 7.5 ml of tetrahydrofuran. At 0 ° C., 0.8 ml (10.5 mmol) of ethyl chloroformate and 1.5 ml (10.5 mmol) of triethylamine are added. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 30 minutes at room temperature. The reaction solution is filtered and the filtrate is added with stirring 718 mg (19 mmol) of sodium borohydride. It is stirred for one hour at room temperature. The
Reaktionslösung wird mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Man erhält 1.4 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.20 ml of water are added to the reaction solution and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. This gives 1.4 g (82% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 1): R,= 1.82 minLC / MS (method 1): R, = 1.82 min
MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 181 (M + H) +
Beispiel 28AExample 28A
4-Hydroxy-3-ethyl-5-nitrobenzoesäuremethylester 4-hydroxy-3-ethyl-5-nitrobenzoate
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Eine Lösung von 1.4 g (7.8 mmol) 4-Hydroxy-3-ethyl-benzoesäuremethylester wird in 7.5 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 200C unter Eiskühlung 0.6 ml (9.3 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumbicarbonatlösung gewaschen über Natriumsulfta getrocknet und einrotiert. Man erhält 1.5 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.4 g (7.8 mmol) of 4-hydroxy-3-ethyl-benzoic acid methyl ester is dissolved in 7.5 ml of acetic acid (conc.). Slowly 0.6 ml (9.3 mmol) of 65% nitric acid are added dropwise at 20 0 C under ice cooling. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature. The reaction solution is poured into 100 ml of ice-water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sat. Sodium bicarbonate solution washed over Natriumsulfta dried and evaporated. 1.5 g (86% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.47 minLC / MS (method 4): R, = 2.47 min
MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 226 (M + H) +
Beispiel 29AExample 29A
3 -Amino-4-hydroxy-5 -ethyl-benzoesäuremethylester3-amino-4-hydroxy-5-ethyl-benzoic acid methyl ester
HH
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
1.5 g (185 mmol) 3 -Nitro-4-hydroxy-5 -ethyl-benzoesäuremethylester werden in 20 ml Essigsäureethylester und 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 180 mg 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 580 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.1.5 g (185 mmol) of methyl 3-nitro-4-hydroxy-5-ethylbenzoate are dissolved in 20 ml of ethyl acetate and 5 ml of tetrahydrofuran. 180 mg of 10% palladium on activated charcoal are added. It is hydrogenated overnight at room temperature with hydrogen at atmospheric pressure. The reaction solution is filtered off and concentrated by rotary evaporation. 580 mg (45% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 3): Rt= 1.35 minLC / MS (Method 3): R t = 1.35 min
MS (ESIpos): m/z = 196 (M+H)+ Beispiel 3OAMS (ESIpos): m / z = 196 (M + H) + Example 3OA
Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-ethyl-l,3-benzoxazol-5-carboxylatMethyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-ethyl-l, 3-benzoxazol-5-carboxylate
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
580 mg (3.0 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-ethyl-benzoesäuremethylester und 546 mg (3.0 mmol) 3-Chlorbenzylisothiocyanat werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über580 mg (3.0 mmol) of 3-amino-4-hydroxy-5-ethyl-benzoic acid methyl ester and 546 mg (3.0 mmol) of 3-chlorobenzyl isothiocyanate are dissolved in 5 ml of dimethylformamide and then over
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 562 mg (45 mmol) N,N'-Stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is treated with 562 mg (45 mmol) N, N '
Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. DieDiisopropylcarbodiimid added and then stirred overnight at room temperature. The
Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, überThe reaction solution is combined with ethyl acetate, washed twice with water, over
Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es werden 1.3 g der Titelverbindung erhalten mit einer Reinheit von 60%, die verunreinigt sind mit dem Thioharnstoff. Die Reinigung erfolgt auf der nächsten Stufe.Sodium sulfate dried and concentrated by rotary evaporation. There are obtained 1.3 g of the title compound with a purity of 60%, which are contaminated with the thiourea. The cleaning takes place on the next stage.
LC/MS (Methode 3): R,= 2.74 minLC / MS (method 3): R, = 2.74 min
MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 345 (M + H) +
Beispiel 31AExample 31A
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-ethyl- 1 ,3-benzoxazol-5-carbonsäure2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-ethyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
Eine Lösung von 1.3 g (2.3 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-ethyl-l,3-benzoxazol-5- carboxylat in einem Gemisch von 11 ml Dioxan und 11 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert.-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 206 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.3 g (2.3 mmol) of methyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-ethyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylate in a mixture of 11 ml of dioxane and 11 ml of 2 molar sodium hydroxide solution Stirred at room temperature overnight. The reaction solution is mixed with 10 ml of water, washed twice with 10 ml of tert-butyl methyl ether, adjusted to pH 2 with 2 molar hydrochloric acid and washed three times with Extracted ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. 206 mg (28% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): Rt= 2.33 min.LC / MS (Method 4): R t = 2.33 min.
MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 331 (M + H) +
Beispiel 32AExample 32A
Methyl-4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoatMethyl-4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoate
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
33 g (199 mmol) Methyl-4-hydroxy-3-methylbenzoat werden in 300 ml Essigsäure (konz.) gelöst. Langsam werden bei 200C unter Eiskühlung 15.2 ml (238 mmol) 65%ige Salpetersäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Aus der Reaktionslösung fallen Kristalle aus. Er wird Wasser zugegeben, nachgerührt und dann abgesaugt und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält 38.22 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.33 g (199 mmol) of methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate are dissolved in 300 ml of acetic acid (conc.). Slowly 15.2 ml (238 mmol) of 65% nitric acid are added dropwise at 20 0 C under ice cooling. The reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature. Crystals fall out of the reaction solution. It is added water, stirred and then sucked off and washed with cold water. 38.22 g (91% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 1): R,= 2.06 min, m/z = 212 (M+H)+ LC / MS (Method 1): R, = 2.06 min, m / z = 212 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.21 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.11 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 11.21 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.11 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 2:38 (s, 3H).
Beispiel 33AExample 33A
Methyl-3 -amino-4-hydroxy-5 -methylbenzoatMethyl 3-amino-4-hydroxy-5-methyl benzoate
Figure imgf000046_0002
38.0 g (180 mmol) Methyl-4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoat werden in 1600 ml Ethanol/Tetrahydrofuran 1 : 1 unter leichtem Erwärmen gelöst. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 3.8 g 10%iges Palladium auf Aktivkohle zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Reaktionslösung wird abfiltriert und einrotiert. Man erhält 32.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
Figure imgf000046_0002
38.0 g (180 mmol) of methyl 4-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoate are dissolved in 1600 ml of ethanol / tetrahydrofuran 1: 1 with gentle heating. The mixture is allowed to cool to room temperature and 3.8 g of 10% palladium on activated carbon. It is hydrogenated overnight at room temperature with hydrogen at atmospheric pressure. The reaction solution is filtered off and concentrated by rotary evaporation. This gives 32.7 g (100% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 1): R, = 1.01 min, m/z = 182 (M+H)+ LC / MS (Method 1): R, = 1.01 min, m / z = 182 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (s, IH), 7.36 (s, IH), 5.46 (s, breit, IH), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, breit, 2H), 2.26 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.38 (s, IH), 7.36 (s, IH), 5.46 (s, broad, IH), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, broad, 2H), 2.26 (s, 3H).
Beispiel 34AExample 34A
Methyl-2-amino-7-methyl-l ,3-benzoxazol-5-carboxylatMethyl 2-amino-7-methyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylate
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
10.0 g (55.19 mmol) Methyl-3-amino-4-hydroxy-5-methylbenzoat werden in einer Mischung aus 107 ml Methanol und 18 ml Dichlormethan gelöst und 11.5 ml (66.23 mmol) Diisopropylethylamin zugespritzt und dann tropfenweise 20.2 ml (60.7 mmol) einer 3M Lösung von Bromcyan in Dichlormethan zugegeben. Man rührt für 2 h bei RT und versetzt dann die Lösung mit 90 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und rührt für 30 min. Dann destilliert man das Methanol/Dichlormethangemisch ab und versetzt den Rückstand mit 180 ml Wasser. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 10.52 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.10.0 g (55.19 mmol) of methyl 3-amino-4-hydroxy-5-methylbenzoate are dissolved in a mixture of 107 ml of methanol and 18 ml of dichloromethane and 11.5 ml (66.23 mmol) of diisopropylethylamine are injected and then dropwise 20.2 ml (60.7 mmol) a 3M solution of cyanogen bromide in dichloromethane. The mixture is stirred for 2 h at RT and then the solution is mixed with 90 ml of saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and stirred for 30 min. Then distilled off the methanol / dichloromethane mixture and the residue is mixed with 180 ml of water. The solid is filtered off, washed with water and dried. This gives 10.52 g (92% of theory) of the title compound as a solid.
LC/MS (Methode 6): R, = 2.81 min, m/z = 207 (M+H)+ LC / MS (Method 6): R, = 2.81 min, m / z = 207 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.62 (s, 2H), 7.57 (s, IH), 7.50 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.62 (s, 2H), 7.57 (s, IH), 7.50 (s, IH), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H ).
Beispiel 35AExample 35A
Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carboxylat Methyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methyl-l, 3-benzoxazol-5-carboxylate
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
10.43 g (50.58 mmol) Methyl-2-amino-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carboxylat werden in 160 ml trockenem DMF vorgelegt und bei RT 2.23 g (50.64 mmol) Natriumhydrid (60%ig) zugefügt. Man rührt für 45 min und tropft dann 10.39 g (50.58 mmol) 3-Chlorbenzylbromid hinzu. Man läßt 2 h bei RT nachrühren. Der Ansatz wird auf Wasser gegossen und der dabei ausfallende Niederschlag abfϊltriert. Man löst den Niederschlag in Essigsäureethylester, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und erhält nach Entfernen des Lösungsmittels 15.8 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.10.43 g (50.58 mmol) of methyl 2-amino-7-methyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylate are initially charged in 160 ml of dry DMF and 2.23 g (50.64 mmol) of sodium hydride (60% strength) are added at RT. The mixture is stirred for 45 minutes and then added dropwise 10.39 g (50.58 mmol) of 3-chlorobenzyl bromide. The mixture is stirred for 2 h at RT. The batch is poured onto water and the resulting precipitate is filtered off. The precipitate is dissolved in ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and, after removal of the solvent, 15.8 g (86% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 6): Rt= 1.62 min, m/z = 331 (M+H)+ LC / MS (Method 6): R t = 1.62 min, m / z = 331 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.59 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.19-7.29 (m, 4H), 5.70 (s, breit, IH), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.59 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.19-7.29 (m, 4H), 5.70 (s, broad, IH), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Beispiel 36AExample 36A
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methyl-l, 3-benzoxazol-5-carboxylic acid
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
15.8 g (47.77 mmol) Methyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methyl-l,3-benzoxazol-5-carboxylat werden in einem Gemisch aus 325 ml THF und 61 ml Wasser vorgelegt und 6.01 g (143 mmol)15.8 g (47.77 mmol) of methyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methyl-1,3-benzoxazole-5-carboxylate are initially charged in a mixture of 325 ml of THF and 61 ml of water and 6.01 g (143 mmol)
Lithiumhydroxid-Monohydrat zugefügt. Man rührt für 2 d bei RT, destilliert dann dasLithium hydroxide monohydrate added. The mixture is stirred for 2 d at RT, then distilled
Tetrahydrofuran/Wasser Gemisch weitgehend ab und stellt mit 1 M Salzsäure pH = 5 ein. Dabei fällt ein Feststoff aus, der zur weiteren Reinigung noch einmal sauer/basisch aufgearbeitet wird.Tetrahydrofuran / water mixture largely off and adjusted with 1 M hydrochloric acid pH = 5 a. This precipitates a solid, which is worked up again acid / basic for further purification.
Nach Ausfällen mit 3M Salzsäure erhält man 13.65 g (87% d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff.After precipitation with 3M hydrochloric acid, 13.65 g (87% of theory) of the title compound are obtained as a solid.
LC/MS (Methode 4): Rt= 1.24 min, m/z = 317 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.84 (s, breit, IH), 7.50 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).LC / MS (Method 4): R t = 1.24 min, m / z = 317 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.84 (s, broad, IH), 7.50 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.28-7.41 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
Für die folgenden Synthesen wird 5-(Aminomethyl)piperidin-2-on und 4-(Aminomethyl)- pyrrolidin-2-on von der Firma Taros Chemicals GmbH & Co KG (Dortmund, Deutschland) bezogen, die die Verbindungen nach der Literaturbekannten Synthese aus J. Med. Chem; EN, 44; 8; 2001; 1231-1248 synthetisierten. l-(2-Aminoethyl)-5-methylpyrrolidin-2-on wird nach der Patentvorschrift DE 730182 hergestellt.For the following syntheses, 5- (aminomethyl) -piperidin-2-one and 4- (aminomethyl) -pyrrolidin-2-one are obtained from Taros Chemicals GmbH & Co. KG (Dortmund, Germany) which contains the compounds according to the literature-known synthesis from J. Med. Chem. EN, 44; 8th; 2001; 1231-1248 synthesized. 1- (2-aminoethyl) -5-methylpyrrolidin-2-one is prepared according to patent specification DE 730182.
Nach der Allgemeinen Synthesemethode A werden die folgenden Amine synthetisiert:Following General Synthesis Method A, the following amines are synthesized:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0002
Beispiel 45AExample 45A
3,3,3-Trifluor-N-(pyridin-3-ylmethyl)propan-l-amin3,3,3-trifluoro-N- (pyridin-3-ylmethyl) propan-l-amine
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von 300 mg (2.8 mmol) l-Pyridin-3-ylmethanamin in 8 ml Acetonitril wird mit 450 mg (2.54 mmol) l-Brom-3,3,3,-trifluorpropan versetzt. 480 mg (3.47 mmol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Man erhitzt im geschlossenen Gefäß eine Stunde in der Mikrowelle auf 1000C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert, aufkonzentriert und mittels Kieselgelchromato- graphie mit Dichlormethan/Methanol 5:1 als Eluent chromatographiert. Man erhält 191.7 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 300 mg (2.8 mmol) of 1-pyridin-3-ylmethanamine in 8 ml of acetonitrile is combined with 450 mg (2.54 mmol) of 1-bromo-3,3,3-trifluoropropane. 480 mg (3.47 mmol) of potassium carbonate are added. The mixture is heated in a closed vessel for one hour in the microwave to 100 0 C. The reaction mixture is cooled, filtered, concentrated and chromatographed by silica gel chromatography with dichloromethane / methanol 5: 1 as eluent. This gives 191.7 mg (20% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 6): Rt= 0.69 min.LC / MS (method 6): R t = 0.69 min.
MS (ESIpos): m/z = 205 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 205 (M + H) +
Analog dem Beispiel 45A werden die folgenden Amine synthetisiert:
Figure imgf000052_0002
Analogously to Example 45A, the following amines are synthesized:
Figure imgf000052_0002
Beispiel 48AExample 48A
2-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl-methansulfonat2- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl) ethyl methanesulfonate
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Eine Lösung von 1.5 g (11.4 mmol) 3-(2-Hydroxyethyl)-2-oxazolidinon in 30 ml Essigsäure- ethylester wird mit 1.92 ml (13.7 mmol) Triethylamin versetzt und auf 00C abgekühlt. Über 5 Minuten wird langsam 1.44 g 12.58 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Man filtriert den Niederschlag ab und engt die Mutterlauge vorsichtig ein. Man erhält 1.7 g (65% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 1.5 g (11.4 mmol) of 3- (2-hydroxyethyl) -2-oxazolidinone in 30 ml acetic acid ethyl ester is treated with 1.92 ml (13.7 mmol) of triethylamine and cooled to 0 0 C. 1.44 g 12.58 mmol) of methanesulfonyl chloride is slowly added dropwise over 5 minutes. It is stirred for one hour at room temperature. The precipitate is filtered off and the mother liquor is carefully concentrated. This gives 1.7 g (65% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 11): R, = 2.02 min MS (ESIpos): m/z = 210 (M+H)+ LC / MS (Method 11): R, = 2.02 min MS (ESIpos): m / z = 210 (M + H) +
Beispiel 49AExample 49A
3-[2-(Benzylamino)ethyl]- 1 ,3-oxazolidin-2-on3- [2- (Benzylamino) ethyl] -1,3-oxazolidin-2-one
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.96 mmol) 2-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)ethyl-methansulfonat (Beispiel 48A) in 4 ml Dimethylformamid wird mit 0.123 ml (1.15 mmol) Benzylamin versetzt und 16 Stunden auf 800C erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelchromatograpghie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 bis 1:1. Man erhält 94 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung.A solution of 200 mg (0.96 mmol) of 2- (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl) ethyl-methanesulfonate (Example 48A) in 4 ml of dimethylformamide is treated with 0.123 ml (1.15 mmol) of benzylamine and allowed to stand for 16 hours heated to 80 0 C. The reaction solution is cooled, dissolved in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The purification is carried out on a silica gel chromatography with cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 to 1: 1. 94 mg (37% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 6): R, = 1.62 minLC / MS (method 6): R, = 1.62 min
MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 221 (M + H) + .
Beispiel 5OAExample 5OA
1 -(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin1 - (3-chlorophenyl) cyclopropanamine
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
Eine Lösung von 4.0 mg (29 mmol) 3-Chlorbenzonitril wird in 70 ml Diethylether gelöst und mit 6.6 ml (32 mmol) Tetraethylorthotitanat versetzt. Unter Argonatmosphäre wird auf -700C abgekühlt und eine 2 molare Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether zugetropft. Man erwärmt auf Raumtemperatur und gibt 8.25 g (64.0 mmol) Bortrifluorid-Etherat zu. Es wird 20 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Man quencht mit 84 ml einer 1 molaren Salzsäure, gibt 400 ml Diethylether zu, und versetzt die Lösung mit 280 ml einer 10%igen Natronlauge. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelchromatograpghie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1 bis 2:1. Man erhält 5.86 g (40% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 4.0 mg (29 mmol) of 3-chlorobenzonitrile is dissolved in 70 ml of diethyl ether and treated with 6.6 ml (32 mmol) of tetraethyl orthotitanate. Under argon atmosphere is cooled to -70 0 C and added dropwise a 2 molar solution of Ethylmagnesiumbromid in diethyl ether. The mixture is warmed to room temperature and 8.25 g (64.0 mmol) of boron trifluoride etherate are added. It is stirred for 20 hours at room temperature. It is quenched with 84 ml of 1 molar hydrochloric acid, 400 ml of diethyl ether are added, and the solution is mixed with 280 ml of a 10% sodium hydroxide solution. The organic phase is separated, dried and concentrated. The cleaning is done via a Silica gel chromatography with cyclohexane / ethyl acetate 9: 1 to 2: 1. 5.86 g (40% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 6): Rt = 2.23 minLC / MS (Method 6): R t = 2.23 min
MS (ESIpos): m/z = 168 (M+H)+.MS (ESIpos): m / z = 168 (M + H) + .
Beispiel 51AExample 51A
1 -Chlor-3 -( 1 -isothiocyanatcyclopropyl)benzol1-Chloro-3 - (1-isothiocyanatocyclopropyl) benzene
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Eine Lösung von 500 mg (2.98 mmol) l-(3-Chlorphenyl)cyclopropanamin aus Beispiel 5OA in 15 ml Wasser wird zu einer 00C kalten Lösung von 343 mg (2.98 mmol) Thiophosgen in 28 ml tert- Butylmethylether gegeben. Es wird eine Lösung von 3.7 g (92.5 mmol) Natriumhydroxid in 14 ml Wasser zugetropft. Nach fünf Minuten werden die Phasen getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 529 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 500 mg (2.98 mmol) of 1- (3-chlorophenyl) cyclopropanamine from Example 5OA in 15 ml of water is added to a 0 0 C cold solution of 343 mg (2.98 mmol) of thiophosgene in 28 ml of tert-butyl methyl ether. A solution of 3.7 g (92.5 mmol) of sodium hydroxide in 14 ml of water is added dropwise. After five minutes, the phases are separated, the aqueous phase extracted twice more with tert-butyl methyl ether and the combined organic phases dried over sodium sulfate. 529 mg (85% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 3): R, = 2.98 minLC / MS (Method 3): R, = 2.98 min
MS (ESIpos): m/z = ionisiert nichtMS (ESIpos): m / z = does not ionize
Beispiel 52AExample 52A
Methyl-2- {[ 1 -(3-chlorphenyl)cyclopropyl]amino} -7-methoxy-l ,3-benzoxazol-5-carboxylatMethyl 2- {[1- (3-chlorophenyl) cyclopropyl] amino} -7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxylate
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
0.48 g (2.52 mmol) 3-Amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoesäuremethylester aus Beispiel 15A und 0.21 g (2.52 mmol) l-Chlor-3-(l-isothiocyanatcyclopropyl)benzol aus Beispiel 41A werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0.48 g (3.79 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung erfolgte mit präparativer HPLC. Es werden 0.521 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.0.48 g (2.52 mmol) of 3-amino-4-hydroxy-5-methoxybenzoic acid methyl ester from Example 15A and 0.21 g (2.52 mmol) of 1-chloro-3- (1-isothiocyanatocyclopropyl) benzene from Example 41A are dissolved in 10 ml of dimethylformamide and then stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is treated with 0.48 g (3.79 mmol) of N, N'-diisopropylcarbodiimide and then stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated by rotary evaporation. The purification was carried out by preparative HPLC. There are obtained 0.521 g (55% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 1): R1= 2.33 minLC / MS (method 1): R 1 = 2.33 min
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 373 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 9.1 (s, IH), 7.5 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 4.0 - 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H) 1.4 (s, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 9.1 (s, IH), 7.5 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 4.0 - 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H) 1.4 (s, 4H).
Beispiel 53AExample 53A
2- { [ 1 -(3 -Chloφhenyl)cyclopropyl] amino } -7-methoxy- 1 ,3 -benzoxazol-5 -carbonsäure2- {[1- (3-Chloro-phenyl) -cyclopropyl] -amino} -7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid
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Eine Lösung von 0.62 g (1.66 mmol) Methyl-2-{[l-(3-chlorphenyl)cyclopropyl]amino}-7- methoxy-l,3-benzoxazol-5-carboxylat aus Beispiel 52A in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 5 ml 2 molarer Natronlauge wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Wasser versetzt, zweimal mit je 10 ml tert-Butylmethylether gewaschen, mit 2 molarer Salzsäure auf pH 2 gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 0.487 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 0.62 g (1.66 mmol) of methyl 2 - {[1- (3-chlorophenyl) cyclopropyl] amino} -7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxylate from Example 52A in a mixture of 5 ml of dioxane and 5 ml of 2 molar sodium hydroxide solution is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 10 ml of water, washed twice with 10 ml of tert-butyl methyl ether, adjusted to pH 2 with 2 molar hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. 0.487 g (82% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): Rt= 2.33 min.LC / MS (Method 4): R t = 2.33 min.
MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 373 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.9 - 12.7 (bs, IH), 9.1 (s, IH), 7.5 - 7.4 (s, IH), 7.4 - 7.1 (m, 5H), 4.0 - 3.9 (s, 3H), 1.4 (s, 4H). Ausführungsbeispiele 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.9-12.7 (bs, IH), 9.1 (s, IH), 7.5-7.4 (s, IH), 7.4-7.1 (m, 5H), 4.0- 3.9 (s, 3H), 1.4 (s, 4H). embodiments
Beispiel 1example 1
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-propyl-N-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-l,3-benzoxazol-5-carboxamid2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-propyl-N- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -l, 3-benzoxazol-5-carboxamide
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Eine Lösung von 76 mg (0.25 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 43 mg (0.30 mmol) N-(Tetrahydrofuran-3-ylmethyl)propan-l- amin versetzt. 65 mg (0.50 mmol) DIEA und 104 mg ( 0.33 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäure- ethylester versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 36 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 76 mg (0.25 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide is treated with 43 mg (0.30 mmol) of N- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) propane-1-amine. 65 mg (0.50 mmol) of DIEA and 104 mg (0.33 mmol) of TBTU are added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 10 ml of ethyl acetate, washed twice with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC. 36 mg (33% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 2): R,= 2.45 min.LC / MS (method 2): R, = 2.45 min.
MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 428 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.7 - 8.6 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 - 6.9 (m, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 2.1 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.7-8.6 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0-6.9 (m, IH), 4.5 ( d, 2H), 3.9 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 2.1 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H).
Beispiel 2Example 2
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-propyl-N-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl)-l,3-benzoxazol-5- carboxamid2 - [(3-Chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-N-propyl-N- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl) -1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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Eine Lösung von 40 mg (0.12 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 17 mg (0.12 mmol) N-(Tetrahydrofuran-3- ylmethyl)propan-l-amin versetzt. 0.042 ml (0.24 mmol) DIEA und 50.2 mg (0.16 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 5 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 42 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
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A solution of 40 mg (0.12 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide is treated with 17 mg (0.12 mmol) of N- (tetrahydrofuran). 3-ylmethyl) propan-1-amine. 0.042 ml (0.24 mmol) of DIEA and 50.2 mg (0.16 mmol) of TBTU are added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 5 ml of ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC. 42 mg (76% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 1): R, = 2.19 min.LC / MS (method 1): R, = 2.19 min.
MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 458 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 1.6 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (i.e. , 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 - 3.1 (m, 8H), 2.6 (m, IH), 1.6 - 1.4 (m, 4H), 0.7 (t, 3H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 und Beispiel 2 unter Verwendung des entsprechenden Amins und der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:The examples in the following table are prepared analogously to Example 1 and Example 2 using the corresponding amine and the corresponding carboxylic acid:
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Beispiel 117Example 117
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-l,3-benzoxazol-5-carboxamid2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N- (pyrrolidin-3-ylmethyl) -l, 3-benzoxazol-5-carboxamide
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190 mg (0.34 mmol) tert-Butyl-3-{({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-yl}carbonyl)- (cyclopentyl)amino]methyl} Pyrrolidin- 1-carboxylat (Beispiel 43) werden mit 1 ml Trifluor- essigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 155 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.190 mg (0.34 mmol) of tert-butyl 3 - {({2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -1,3-benzoxazol-5-yl} carbonyl) - (cyclopentyl) amino] methyl} pyrrolidine-1 Carboxylate (Example 43) are mixed with 1 ml of trifluoroacetic acid and stirred for one hour at room temperature. It is concentrated to dryness. The purification is carried out by preparative HPLC. 155 mg (99% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 2): R, = 1.86 minLC / MS (Method 2): R, = 1.86 min
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 453 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.7 (t, IH), 8.7 - 8.5 (bm, IH) 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.5 (d, 2H), 4.5 (m, IH), 3.5 - 3.3 (m, 3H), 3.2 - 3.1 (m, IH), 3.0 - 2.9 (b, IH), 2.6 (m, IH), 2.1 - 2.0 (m, IH), 1.7 - 1.5 (bm, 8H), 1.4 (bm, 2H). Analog der Herstellung von Beispiel 117 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.7 (t, IH), 8.7-8.5 (bm, IH) 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 ( d, IH), 4.5 (d, 2H), 4.5 (m, IH), 3.5 - 3.3 (m, 3H), 3.2 - 3.1 (m, IH), 3.0 - 2.9 (b, IH), 2.6 (m, IH), 2.1 - 2.0 (m, IH), 1.7 - 1.5 (bm, 8H), 1.4 (bm, 2H). Analogously to the preparation of Example 117, the following compounds are synthesized:
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Beispiel 121
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Example 121
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-[(l-methylpyrrolidin-3-yl)methyl]-l,3-benzoxazol-5- carboxamid2 - [(3-Chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N - [(1-methylpyrrolidin-3-yl) methyl] -1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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28.8 mg (0.064 mmol) 2-[(3-Chlorben2yl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-l,3- benzoxazol-5-carboxamid (Beispiel 117) werden in 3.0 ml Ethanol gelöst und mit 19 mg (0.635 mmol) Paraformaldehyd versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. 2.6 mg (0.07 mmol) Natriumborhydrid werden zugeben. Nach einer Stunde werden 0.5 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert zweimal mit tert-Butylmethylether. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 16 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.28.8 mg (0.064 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N- (pyrrolidin-3-ylmethyl) -1,3-benzoxazole-5-carboxamide (Example 117) are dissolved in 3.0 ml of ethanol and mixed with 19 mg (0.635 mmol) of paraformaldehyde. It is stirred overnight at room temperature. Add 2.6 mg (0.07 mmol) of sodium borohydride. After one hour, 0.5 ml of water are added. It is extracted twice with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. 16 mg (54% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): Rt= 1.75 minLC / MS (Method 4): R t = 1.75 min
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 467 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.6 - 4.5 (d, 2H), 4.0 - 3.9 (m, IH), 3.3 - 3.1 (m, 3H), 2.5 - 2.2 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (bm, IH), 1.7 - 1.5 (b, 5H), 1.4 - 1.3 (b, 3H). Analog der Herstellung von Beispiel 121 werden die folgenden Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden Aldehyds und des entsprechenden Amins synthetisiert: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.6 - 4.5 ( d, 2H), 4.0 - 3.9 (m, IH), 3.3 - 3.1 (m, 3H), 2.5 - 2.2 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (bm, IH), 1.7 - 1.5 ( b, 5H), 1.4 - 1.3 (b, 3H). Analogously to the preparation of Example 121, the following compounds are synthesized using the corresponding aldehyde and the corresponding amine:
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Beispiel 124
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Example 124
N-[(l-Acetylpyrrolidin-3-yl)methyl]-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-l,3-benzoxazol-5- carboxamidN - [(1-Acetylpyrrolidin-3-yl) methyl] -2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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30.5 mg (0.067 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(pyrrolidin-3-ylmethyl)-l,3- benzoxazol-5-carboxamid (Beispiel 117) werden in 0.6 ml Dichlorethan gelöst und 5 mg (0.064 mmol) Acetylchlorid und 13.6 mg (0.13 mmol) Triethylamin zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man engt ein, löst in 1 ml Dimethylsulfoxid und reinigt mit präparativer HPLC. Man erhält 13.6 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung.30.5 mg (0.067 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N- (pyrrolidin-3-ylmethyl) -1,3-benzoxazole-5-carboxamide (Example 117) are dissolved in 0.6 ml of dichloroethane and 5 mg (0.064 mmol) of acetyl chloride and 13.6 mg (0.13 mmol) of triethylamine. It is stirred overnight at room temperature. It is concentrated, dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. 13.6 mg (41% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 1): R4= 2.12 minLC / MS (method 1): R 4 = 2.12 min
MS (ESIpos): m/z = 495 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 495 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 5H), 7.2 (d, IH), 7.0 - 6.9 (m, IH), 4.6 - 4.5 (d, 2H), 4.0 (bm, IH), 3.5 - 3.0 (bm), 2.0 - 1.3 (bm), 1.9 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (d, IH), 7.0-6.9 (m, IH), 4.6-4.5 ( d, 2H), 4.0 (bm, IH), 3.5 - 3.0 (bm), 2.0 - 1.3 (bm), 1.9 (s, 3H).
Folgendes Beispiel wird analog Beispiel 124 hergestellt unter Verwendung des Amins aus Beispiel 119:
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The following example is prepared analogously to Example 124 using the amine from Example 119:
Figure imgf000099_0001
Beispiel 126Example 126
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxybutyl)-l,3-benzoxazol-5-carboxamid2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N- (2-hydroxybutyl) -l, 3-benzoxazol-5-carboxamide
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13.3 mg (0.03 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-N-(2-oxobutyl)-l,3-benzoxazol-5- carboxamid (Beispiel 44) werden in 1 ml Methanol gelöst und 5.7 mg (0.15 mmol) Natriumborhydrid werden zugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 0.2 ml Wasser versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionslösung mit 2 ml Dimethylsulfoxid versetzt und filtriert. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 5.1 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.13.3 mg (0.03 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-N- (2-oxobutyl) -1,3-benzoxazole-5-carboxamide (Example 44) are dissolved in 1 ml of methanol and 5.7 mg (0.15 mmol) of sodium borohydride are added. It is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 0.2 ml of water. After 1 h, the reaction solution is mixed with 2 ml of dimethyl sulfoxide and filtered. The purification is carried out by preparative HPLC. There are obtained 5.1 mg (38% of theory) of the title compound.
LC/MS (Methode 6): R,= 2.48 minLC / MS (Method 6): R, = 2.48 min
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 442 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.6 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.8 (d, IH), 4.5 (d, 2H), 4.0 (b, IH), 3.8 - 3.6 (b, IH), 3.0 (b, IH), 1.9 - 1.2 (bm, 12H), 0.9 (b, 3H). Die Verbindung der folgenden Tabelle wird analog Beispiel 126 hergestellt: 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.6 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.2 (s, IH), 7.0 (d, IH), 4.8 (i , IH), 4.5 (d, 2H), 4.0 (b, IH), 3.8 - 3.6 (b, IH), 3.0 (b, IH), 1.9 - 1.2 (bm, 12H), 0.9 (b, 3H). The compound of the following table is prepared analogously to Example 126:
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Beispiel 129Example 129
Die Verbindung des Beispiels 1 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Daicel Chiralpak AD-H, 5 um 250*20mm unter Verwendung von iso-Hexan und Ethanol als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 129 ist das schneller eluierende Enantiomer.The compound of Example 1 is separated by preparative HPLC on a Chiral stationary phase based on Daicel Chiralpak AD-H, 5 by 250 * 20mm using iso-hexane and ethanol as eluate in the enantiomers. Example 129 is the faster eluting enantiomer.
Beispiel 130Example 130
Die Verbindung des Beispiels 1 wird durch präparative HPLC an einer chiralen stationären Phase auf Basis von Daicel Chiralpak AD-H, 5 um 250*20mm unter Verwendung von iso-Hexan und Ethanol als Eluat in die Enantiomere getrennt. Beispiel 130 ist das langsamer eluierende Enantiomer. Beispiel 131The compound of Example 1 is separated by preparative HPLC on a Chiral stationary phase based on Daicel Chiralpak AD-H, 5 by 250 * 20mm using iso-hexane and ethanol as eluate in the enantiomers. Example 130 is the slower eluting enantiomer. Example 131
N-Benzyl-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-[2-(2-methyl-5-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-l,3- benzoxazol-5 -carboxamidN -Benzyl 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-N- [2- (2-methyl-5-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] -1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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Eine Lösung von 21.4 mg (0.065 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-l,3-benzoxazol-5-carbonsäure in 0.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 15 mg (0.065 mmol) l-[2-(Benzylamino)ethyl]-5- methylpyrrolidin-2-on aus Beispiel 41A versetzt. 16.7 mg (0.129 mmol) DIEA und 26.9 mg ( 0.84 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 34.1 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 21.4 mg (0.065 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide is treated with 15 mg (0.065 mmol) of 1- [2- (benzylamino) ethyl ] -5-methylpyrrolidin-2-one from Example 41A. 16.7 mg (0.129 mmol) of DIEA and 26.9 mg (0.84 mmol) of TBTU are added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 10 ml of ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC. 34.1 mg (97% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): R4= 2.52 min.LC / MS (Method 4): R 4 = 2.52 min.
MS (ESIpos): m/z = 547 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 547 (M + H) +
Beispiel 132Example 132
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-N-cyclopentyl-7-methoxy-N-[(6-oxopiperidin-3-yl) methyl]-l,3- benzoxazol-5-carboxamid2 - [(3-Chlorobenzyl) amino] -N-cyclopentyl-7-methoxy-N - [(6-oxopiperidin-3-yl) methyl] -1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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Eine Lösung von 99.4 mg (0.30 mmol) 2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carbonsäure in 1.5 ml Dimethylsulfoxid wird mit 17 mg (0.45 mmol) 5-[(Cyclopentylamino)- methyl]piperidin-2-on aus Beispiel 37A versetzt. 0.104 ml (0.59 mmol) DIEA und 124.7 mg (0.38 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 34 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.A solution of 99.4 mg (0.30 mmol) of 2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid in 1.5 ml of dimethyl sulfoxide is treated with 17 mg (0.45 mmol) of 5 - [(cyclopentylamino ) - methyl] piperidin-2-one from Example 37A. 0.104 ml (0.59 mmol) of DIEA and 124.7 mg (0.38 mmol) of TBTU are added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 10 ml of ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC. 34 mg (22% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 9): R1= 1.92 min.LC / MS (Method 9): R 1 = 1.92 min.
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 511 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 4.0 (t, IH), 3.9 (s, 3H), 3.3 - 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.1 - 1.3 (bm, 16H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H) , 4.0 (t, IH), 3.9 (s, 3H), 3.3 - 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, IH), 2.1 - 1.3 (bm, 16H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 131 und Beispiel 132 unter Verwendung des entsprechenden Amins und der entsprechenden Carbonsäure hergestellt:The examples in the following table are prepared analogously to Example 131 and Example 132 using the corresponding amine and the corresponding carboxylic acid:
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Beispiel 155Example 155
N-({2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl}carbonyl)-N-propyl-beta-alaninN - ({2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-l, 3-benzoxazol-5-yl} carbonyl) -N-propyl-beta-alanine
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560 mg (1.16 mmol) tert-Butyl-N-({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl}- carbonyl)-N-propyl-beta-alaninat (Beispiel 133) werden mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur verrührt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufreinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 326 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
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560 mg (1.16 mmol) of tert -butyl N - ({2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl} carbonyl) -N-propyl-beta-alaninate (Example 133) are mixed with 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred for one hour at room temperature. It is concentrated to dryness. The purification is carried out by preparative HPLC. 326 mg (65% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.24 minLC / MS (Method 4): R, = 2.24 min
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 446 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.5 - 12.3 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.7 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 6H), 1.6 - 0.7 (b, 5H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.5-12.3 (b, IH), 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.7 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 6H), 1.6 - 0.7 (b, 5H).
Beispiel 156Example 156
2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-N-[3-(methylamino)-3-oxopropyl]-N-propyl-l,3-benzoxazol- 5-carboxamid2 - [(3-Chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-N- [3- (methylamino) -3-oxopropyl] -N-propyl-1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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85 mg (0.19 mmol) N-({2-[(3-Chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl}carbonyl)-N- propyl-beta-alanin aus Beispiel 155 werden in 1.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 13 mg (0.19 mmol) Methylamin Hydrochlorid versetzt. 0.066 ml (0.38 mmol) DIEA und 79.3 mg (0.25 mmol) TBTU werden zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Die Reaktionslösung wird mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 33 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.85 mg (0.19 mmol) of N - ({2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl} carbonyl) -N-propyl-beta-alanine from Example 155 are prepared in Dissolved 1.5 ml of dimethyl sulfoxide and treated with 13 mg (0.19 mmol) of methylamine hydrochloride. 0.066 ml (0.38 mmol) of DIEA and 79.3 mg (0.25 mmol) of TBTU are added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is mixed with 10 ml of ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated and the crude product thus obtained is purified by preparative HPLC. 33 mg (38% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.12 minLC / MS (method 4): R, = 2.12 min
MS (ESIpos): m/z = 459 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 459 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.7 (t, IH), 7.9 - 7.8 (b, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s, IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 7H), 1.6 - 0.7 (b, 7H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.7 (t, IH), 7.9-7.8 (b, IH), 7.5-7.3 (bm, 4H), 6.8 (s, IH), 6.6 (s , IH), 4.5 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.5 - 3.1 (bm, 7H), 1.6 - 0.7 (b, 7H).
Analog der Herstellung von Beispiel 156 werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
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Analogously to the preparation of Example 156, the following compounds are synthesized:
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Beispiel 159Example 159
N-(3-Amino-3-oxopropyl)-2-[(3-chlorbenzyl)amino]-N-isopropyl-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5- carboxamidN- (3-amino-3-oxopropyl) -2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -N-isopropyl-7-methoxy-1,3-benzoxazole-5-carboxamide
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160 mg (0.34 mmol) Ethyl-N-({2-[(3-chlorbenzyl)amino]-7-methoxy-l,3-benzoxazol-5-yl}- carbonyl)-N-isopropyl-beta-alaninat (Beispiel 141) werden in 50 ml einer 7 molaren Ammoniaklösung in Methanol gelöst. Die Reaktionslösung wird im Autoklaven 18 Stunden auf 600C erhitzt. Man engt bis zur Trockene ein. Die Aufireinigung erfolgt mit präparativer HPLC. Es werden 37.6 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.160 mg (0.34 mmol) of ethyl N - ({2 - [(3-chlorobenzyl) amino] -7-methoxy-1,3-benzoxazol-5-yl} -carbonyl) -N-isopropyl-beta-alaninate (Ex 141) are dissolved in 50 ml of a 7 molar ammonia solution in methanol. The reaction solution is heated to 60 ° C. in an autoclave for 18 hours. It is concentrated to dryness. The purification is carried out by preparative HPLC. 37.6 mg (25% of theory) of the title compound are obtained.
LC/MS (Methode 4): R, = 2.10 min MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+ LC / MS (Method 4): R, = 2.10 min MS (ESIpos): m / z = 445 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (t, IH), 7.5 - 7.3 (bm, 6H), 6.8 (s, IH), 6.7 - 6.6 (s, IH), 4.6 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 - 3.8 (b, IH), 3.5 (b, 2H), 2.4 (b, 2H), 1.1 (b, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.7 (t, IH), 7.5-7.3 (bm, 6H), 6.8 (s, IH), 6.7-6.6 (s, IH), 4.6 (d , 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9-3.8 (b, IH), 3.5 (b, 2H), 2.4 (b, 2H), 1.1 (b, 6H).
B) Bewertune der physiologischen WirksamkeitB) Evaluation of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic disorders can be demonstrated in the following assay systems:
In vitro Enzym AssayIn vitro enzyme assay
Messung der Thrombin-HemmungMeasurement of thrombin inhibition
Zur Bestimmung der Thrombin-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines Thrombin-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Thrombin benutzt wird. Dabei spaltet Thrombin aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen wird in Mikrotiterplatten durchgeführt.To determine the thrombin inhibition of the substances listed above, a biochemical test system is used in which the reaction of a thrombin substrate is used to determine the enzymatic activity of human thrombin. Thrombin separates from the peptic substrate aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Thrombin (0.06 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH 7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.Substances to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide at various concentrations and treated with human thrombin (0.06 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) aminomethane], 100 mmol / l NaCl for 15 min , 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 7.4) at 22 ° C. Subsequently, the substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Asp (OBzl) -Pro-Arg-AMC from Bachern) is added. After incubation for 30 min, the sample is excited at a wavelength of 360 nm and the emission is measured at 460 nm. The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-activity relationships.
Tabelle ATable A
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Bestimmung der Selektivität
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Determination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Thrombin-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Faktor XIa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Faktor XIa (0.4 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Faktor Xa und Trypsin, 5 μmol/1 Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC von Bachern für Faktor XIa, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys- AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations- Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.To demonstrate the selectivity of the substances with respect to thrombin inhibition, the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, factor XIa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l of Kordia), factor XIa (0.4 nmol / l of Kordia), trypsin (83 mU / ml of Sigma) and plasmin (0.1 μg / ml of Kordia) these enzymes become dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C, C, C-tris (hydroxymethyl) aminomethane], 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance incubated. The enzymatic reaction is then started by adding the appropriate substrates (5 μmol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for factor Xa and trypsin, 5 μmol / 1 Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg). Bachmann's AMC for factor XIa, 50 μmol / 1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachern for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships.
Thrombin Plasma AssavThrombin plasma Assav
hi einer 96-Well Flachbodenplatte werden 20 μl Substanzverdünnung (in Wasser) mit 20 μl Ecarin (Ecarin Reagenz, Firma Sigma E-0504, Endkonz. 20 mU/ml, 20 mU Endkonzentration im Well) inIn a 96-well flat bottom plate, 20 μl of substance dilution (in water) with 20 μl of ecarin (Ecarin reagent, Sigma E-0504, final conc. 20 mU / ml, 20 mU final concentration in the well)
Ca-Puffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl2 + 0.4% PEG) gemischt. In den ersten oberen 3 WeIPs Al — A3 wird nur Ca-Puffer beigefügt, diese Proben dienen als unstimulierteCa buffer (200 mM Hepes + 560 mM NaCl + 10 mM CaCl 2 + 0.4% PEG). In the first upper 3 WeIPs Al - A3 only Ca buffer is added, these samples serve as unstimulated ones
Kontrollen. Desweiteren wird in jedes Well 20 μl Fluorogenes Thrombinsubstrat (Firma BachernControls. Furthermore, 20 μl of fluorogenic thrombin substrate (Bachern
I- 1120, 50 μM Endkonz. im Well ) und 20 μl Citratplasma (Firma Octapharma) zugegeben und gut homogenisiert. Die Platte wird im Spectra fluor plus Reader mit einem Excitationsfϊlter 360 nm und Emissionsfilter 465 nm über 20 Min. jede Minute gemessen. Die IC50 Wert Ermittlung erfolgt nach ca. 12 Minuten, wenn 70% des Maximalwertes erreicht ist.I-1120, 50 μM final conc. in the well) and 20 ul citrated plasma (Octapharma) added and well homogenized. The plate is measured in the Spectra fluor plus reader with an excitation filter 360 nm and emission filter 465 nm for 20 min. Every minute. The IC 50 value determination takes place after approx. 12 minutes, when 70% of the maximum value is reached.
Thrombin Generation Assav (Thrombogram)Thrombin Generation Assav (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachern) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (PPP Reagenz: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μl der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μl Plasma und 20 μl PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μl 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM CaCl2 wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.In Hemker's thrombin generation assay, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg). AMC, Bachern). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (PPP reagent: 30 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin. The test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 .mu.l of the test substance or the solvent, 76 .mu.l of plasma and 20 .mu.l of PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37.degree. After addition of 20 μl of 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM CaCl 2 , the thrombin generation is measured for 120 min every 20 s. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der „thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail .By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail.
Bestimmung der antikoagulatorischen WirkungDetermination of the anticoagulant effect
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human-, Kaninchen- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.The anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human, rabbit and rat plasma. For this purpose, blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
Die Thrombinzeit (TT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Thrombin Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe des Thrombin Reagenz die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Thrombinzeit bewirkt.The thrombin time (TT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Thrombin Reagent from Roche). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by adding the thrombin reagent and determines the time of coagulation. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the thrombin time.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM CaCl2 die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der APTT bewirkt.The activated partial thromboplastin time (APTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (PTT Reagent from Roche). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of 25 mM CaCl 2 and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the APTT.
Venöses Stase-Modell (Ratte)Venous stasis model (Rat)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem abgeklemmten Segment der Vena cava in Anlehnung an die von S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943 - 946 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wird unmittelbar vor der Stase-Induktion Thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0,5 mg/kg) über einen Katheter in der V. femoralis injiziert. Die V. cava wird 10 - 15 Sekunden nach der Thromboplastin-Injektion durch 0.8 - 1 cm voneinander entfernte Ligaturen abgebunden. 15 Minuten nach der Thromboplastin-Injektion werden die Thrombon entnommen und gewogen. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.Fasting male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g are anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg) or with Inactin (150-180 mg / kg). The formation of thrombus in a clamped segment of the vena cava is based on that of S. Wessler et al. in J. Appl. Physiol (1959), 14, 943-946. For this purpose, immediately before stasis induction thromboplastin (Neoplastin Plus, Diagnostica Stago, 0.5 mg / kg) is injected via a catheter in the femoral vein. The vena cava is ligated 10 - 15 seconds after the thromboplastin injection by 0.8 - 1 cm apart ligatures. 15 minutes after the thromboplastin injection, the thrombons are removed and weighed. The test substances are administered either intravenously via the caudal or penile vein, or orally by gavage, prior to application of the extracorporeal circuit.
Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)Arteriovenous shunt model (rat)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung (12 mg/kg/ 50 mg/kg) oder mit Inactin (150 - 180 mg/kg) narkotisiert. Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch ist in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanz- oder Penisvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht. Fasting male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g are anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg) or with Inactin (150-180 mg / kg). Thrombus formation is induced in an arteriovenous shunt by the method of Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. For this purpose, the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free. An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long polyethylene tube (PE 60). This polyethylene tube is center-wrapped in another 3 cm polyethylene tube (PE 160) that has a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface. The extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The empty weight of the nylon thread is present Start of the experiment has been determined. The test substances are administered either intravenously via the caudal or penile vein, or orally by gavage, prior to application of the extracorporeal circuit.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours. Intravenous solution:
Zusammensetzune:Zusammensetzune:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injection purposes.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infüsionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized Infüsionsflaschen. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindung der Formel1. Compound of the formula
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
in welcherin which
R1 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 1 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4- Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, C,-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylamino-carbonyl, CrC4-Alkylcarbonylamino, N-C1- C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C, -C 4 alkylcarbonyl, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-Q-alkylamino-carbonyl, C r C 4 alkylcarbonylamino, NC 1 - C 4 alkylcarbonyl (N-Ci-C 4 alkyl) amino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C1-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio , C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-AUCyItWo, CrC4-Alkylamino, C1-C4-Alkylcarbonyl und C1- C4-Alkoxycarbonyl,may be substituted wherein phenyl and heteroaryl having 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 -AUCyItWo, -C 4 alkylamino, C 1 -C 4 alkylcarbonyl and C 1 - C 4 alkoxycarbonyl,
und wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CpC4-AIkOXy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,and where cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, CpC 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 4 alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl, C r C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Q-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of QC 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, Q-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Q-C4- Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, QC 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, QC 4 - alkylamino, C r C 4 alkylcarbonyl and QC 4 alkoxycarbonyl,
für CrC6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,for C r C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Q-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylamino, C rC4-Alkylthio, Q-C4- Alkylcarbonyl, Q-C4-Alkoxycarbonyl, Q-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, QC 4 alkoxy, QC 4 alkylamino, C r C 4 alkylthio, QC 4 alkylcarbonyl, QC 4 - Alkoxycarbonyl, QC 4 -alkylaminocarbonyl, QC 4 -
Alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8- Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Alkylcarbonylamino, N-C 1 -C 4 -alkylcarbonyl- (N-C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, 3 to 10-membered heterocyclyl and 5 to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4-Alkylthio, Q-C4-Alkylamino, Q-C4- Alkylcarbonyl und Q-C4-Alkoxycarbonyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, QC 4 - alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 alkylthio, QC 4 alkylamino , QC 4 -alkylcarbonyl and QC 4 -alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C,-C4-Alkyl, C,-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Cr C4-Alkoxycarbonyl,Substituents, wherein the substituents independently are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C, -C 4 alkyl, C, -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4- alkylcarbonyl and C r C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Q -C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Q-C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
undand
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und d-Q-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and dQ alkoxycarbonyl,
oderor
R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl,R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C6-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C]-C4-Alkylthio, Ci-C4-where heterocyclyl can be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, Ci-C 4 -
Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus CrC4-Alkoxy, C i -C4-Alkylcarbonylamino, R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of C r C 4 alkoxy, C i -C 4 alkylcarbonylamino, R 3 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C r C 3 is alkylthio or cyclopropyl,
wobei Alkyl, Alkoxy, Alkylthio und Cyclopropyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen,wherein alkyl, alkoxy, alkylthio and cyclopropyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl steht,R 4 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R5 für Wasserstoff oder C1 -C4-Alkyl steht,R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
oderor
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring oder einen Cyclobutyl-Ring,R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring or a cyclobutyl ring,
R6 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht,R 6 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl,
wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass2. A compound according to claim 1, characterized in that
R1 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl or 3 to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Trifluormethyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylamino, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl, Ci-Q-Alkylamino-carbonyl, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, N-Cj- C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10- gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,where alkyl may be substituted with a substituent, whereby the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, trifluoromethyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl, C r C 4 - alkoxycarbonyl, Ci-Q-alkylamino-carbonyl, Ci-C4-alkylcarbonylamino, N-CJ-C 4 alkylcarbonyl (N-Ci-C 4 alkyl) amino, C 3 -C 8 Cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci -C4- Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,in which cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, oxo, C 1 -C 4 - Alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C) -C4- Alkyl, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, C]-C4-Alkylcarbonyl und Q- C4-Alkoxycarbonyl,may be substituted wherein phenyl and heteroaryl having 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C) -C 4 - alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, C] -C 4 alkylcarbonyl and Q C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci -C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C4 - alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C 1 -C 4 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Ci-C 4 - alkylcarbonyl and C r C 4 alkoxycarbonyl,
für Ci-Cö-Alkyl, Cs-Cg-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,is Ci-C ö alkyl, Cs-Cg-cycloalkyl, phenyl or 3- to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, CrC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, CpC4- Alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-Cg-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] -C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, CpC 4 -alkylcarbonylamino, N-C 1 -C 4 -alkylcarbonyl- (N-C 1 -C 4 -alkyl) amino, C 3 -CG-
Cycloalkyl, Phenyl, 3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,Cycloalkyl, phenyl, 3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4- Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, d-Q-Alkylamino, C1-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,Substituents wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 - Alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, dQ-alkylamino, C 1 -C 4 - alkylcarbonyl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C1- C4-Alkoxycarbonyl,may be substituted wherein phenyl and heteroaryl having 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, C 1 -C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl and C 1 - C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Cj-Gt-Alkylthio, C1-C4-AUCyIaTnInO, C]-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, Cj-G t -Alkylthio , C 1 -C 4 -AUCyIaTnInO, C] -C 4 alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C]-C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, the substituent being selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, C]-C3-Alkyl, CrC3-Alkoxy, CrC3-Alkylthio oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, C] -C3 alkyl, C r C 3 alkoxy, C r C 3 is alkylthio or cyclopropyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 5 is hydrogen or methyl,
oderor
R4 und R5 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring,R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl ring,
R6 für Phenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht, wobei Phenyl, 2-Thienyl und 3-Thienyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl, Ethinyl und Methoxy,R 6 is phenyl, 2-thienyl or 3-thienyl, where phenyl, 2-thienyl and 3-thienyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dassConnection according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R1 für CrC6-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht,R 1 is C r C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Trifluormethyl, Phenyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of trifluoromethyl, phenyl and pyridyl,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3
Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,Substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl and methoxy,
R2 für Ci-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl oder 3- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht,R 2 is C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl or 3 to 7-membered heterocyclyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-AIkOXy, C]-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Q-C4- Alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-Alkylcarbonyl-(N-Ci-C4-alkyl)amino, C3-C8-wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 -alkoxy, C] -C 4 alkylamino, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 - alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, QC 4 - alkylcarbonylamino, N-Ci-C4-alkylcarbonyl (N-Ci-C 4 alkyl) amino, C 3 -C 8 -
Cycloalkyl, Phenyl, Cycloalkyl, phenyl,
3- bis 10-gliedrigem Heterocyclyl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl,3- to 10-membered heterocyclyl and 5- to 10-membered heteroaryl,
worin Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Q -C4-wherein cycloalkyl and heterocyclyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Q -C 4 -
Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, CrC4- Alkylcarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl,Alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, C r C 4 - alkylcarbonyl, and C r C 4 alkoxycarbonyl,
undand
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Ci-C4-Alkyl, CrC4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl und Cp C4-Alkoxycarbonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 - alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, Ci-C 4 alkylamino, Ci-C 4 - Alkylcarbonyl and Cp C 4 alkoxycarbonyl,
undand
wobei Cycloalkyl und Heterocyclyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylthio, CrC4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und Benzyl,wherein cycloalkyl and heterocyclyl can be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, oxo, Ci-C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylthio, C r C 4 alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl and benzyl,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Q -C4- Alkylcarbonyl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of Q-C 4 -alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,R 3 is hydrogen, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl or methoxy,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 4 is hydrogen or methyl,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 5 is hydrogen or methyl,
R6 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 6 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl, Ethinyl und Methoxy,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine, methyl, ethynyl and methoxy,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass4. A compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that
R1 für Ci-Cö-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl steht,R 1 is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 5 -cycloalkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of phenyl and pyridyl,
worin Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy,wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents independently are selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl and methoxy,
R2 für Methyl, Ethyl oder n-Propyl steht,R 2 is methyl, ethyl or n-propyl,
wobei Methyl und Ethyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methoxy,wherein methyl and ethyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of methoxy,
Methylcarbonyl, 5- bis 7-gliedrigem Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,Methylcarbonyl, 5- to 7-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl und C1-C4-wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkylcarbonyl and C 1 -C 4 -
Alkoxycarbonyl,alkoxycarbonyl,
undand
worin Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und CrC4-Alkyl,wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl and C r C 4 alkyl,
undand
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxy,wherein propyl is substituted with a hydroxy substituent,
R3 für Wasserstoff oder Methoxy steht,R 3 is hydrogen or methoxy,
R4 für Wasserstoff steht,R 4 is hydrogen,
R5 für Wasserstoff steht,R 5 is hydrogen,
R6 für Phenyl oder 2-Thienyl steht,R 6 is phenyl or 2-thienyl,
wobei Phenyl und 2-Thienyl substituiert sind mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl,wherein phenyl and 2-thienyl are substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of chlorine, fluorine and methyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000127_0001
5. A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula
Figure imgf000127_0001
in welcherin which
R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the meaning given in claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
*1\* 1 \
NH (m),NH (m),
in welcherin which
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,R 1 and R 2 have the meaning given in claim 1,
mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt wird.is reacted with dehydrating reagents.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.6. A compound according to any one of claims 1 to 4 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.8. Use of a compound according to any one of claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic diseases.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 4 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf- Erkrankungen.10. Medicament according to claim 9 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
11. Verfahren zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels. 11. A method for combating cardiovascular diseases in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to any one of claims 1 to 4, a medicament according to claim 9 or a medicament obtained according to claim 7 or 8.
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