WO2006072351A1 - Heteroaryl-substituited pyrazolines as par-1 antagonists - Google Patents

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WO2006072351A1
WO2006072351A1 PCT/EP2005/013221 EP2005013221W WO2006072351A1 WO 2006072351 A1 WO2006072351 A1 WO 2006072351A1 EP 2005013221 W EP2005013221 W EP 2005013221W WO 2006072351 A1 WO2006072351 A1 WO 2006072351A1
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formula
hydrogen
substituted
phenyl
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PCT/EP2005/013221
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French (fr)
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Dirk Brohm
Nicole Diedrichs
Walter Hübsch
Britta-Nicole FRÖHLEN
Christoph Gerdes
Mark Jean Gnoth
Elisabeth Perzborn
Verena Vöhringer
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Bayer Healthcare Ag
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of blood clotting.
  • the present invention relates to the use of heteroaryl-substituted pyrazolines as medicaments, to novel heteroaryl-substituted pyrazolines and to processes for their preparation and to their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic disorders.
  • Platelets are a major factor in both hemostasis and thromboembolic disorders. Particularly in the arterial system, platelets are of central importance in the complex interaction between blood components and the vessel wall. Undesirable platelet activation can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of platelet-rich thrombi.
  • thrombin coagulation protease thrombin
  • Vu TKH Hung DT
  • Wheaton VI Coughlin SR 3 Cell 1991, 64, 1057-1068
  • thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi.
  • arterial thrombosis can be successfully treated with inhibitors of platelet function as well as thrombin inhibitors (Bhatt DL, Topol EJ, Nat., Rev. Drug Discov., 2003, 2, 15-28).
  • platelet thrombin antagonists are highly likely to reduce the formation of thrombi and the onset of clinical consequences such as myocardial infarction and stroke.
  • Other cellular thrombin effects for example on vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts, may be responsible for inflammatory and proliferative diseases.
  • thrombin The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, via a family of G protein-coupled receptors (PARs) whose prototype is the PAR-I receptor.
  • PAR-I is activated by binding of thrombin and proteolytic cleavage of its extracellular N-terminus. Proteolysis reveals a new N-terminus with the amino acid sequence SFLLRN ..., which acts as an agonist ("tethered ligand") for intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals.
  • Peptides derived from the tethered ligand sequence can be used as agonists of the receptor Be and lead to platelets for activation and aggregation.
  • Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced aggregation of platelets in vitro at low to moderate thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. 103, 879-887).
  • Another thrombin receptor of potential importance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4 has been identified on human and animal platelets.
  • PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar pyrazoline derivatives and their use as pesticides.
  • WO 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
  • WO 03/079973 describes pyrazoline derivatives for the treatment of cancer
  • WO 05/007157 describes pyrazoline derivatives as PAR-I antagonists for the treatment of heart -cycle-diseases.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • X is NH, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 7 is hydrogen, (C, -C 4) alkyl, cyclopropyl, (Ci-C 4) alkylcarbonyl, (Ci-C 6) -Alkylammocarbonyl, (C r C4) -alkoxycarbonyl or methylsulfonyl group,
  • alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino,
  • o 1, 2 or 3
  • p 1, 2 or 3
  • q 1, 2 or 3
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy or (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl,
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3
  • methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from
  • alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C r C 4) alkylsulfonyl,
  • R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (CRQ) -alkyl, (C r C4) alkoxy, (C r C 6) Alkylamino, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl,
  • O R is a group of the formula
  • R 8 represents halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R 9 represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R 11 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (I) of the following five formulas and their salts, solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore comprises the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • Alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl and alkoxycarbonyl are a linear or branched alkyl radical having .1 to 6, preferably having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n Pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms each
  • Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy is by way of example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, iso-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and cycloalkyl being preferably mentioned for cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohepryl.
  • Heteroaryl is an aromatic monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 3 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl , Pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • a symbol # on a carbon atom means that the compound is in enantiomerically pure form with respect to the configuration at this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to have an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
  • radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted
  • the radicals may, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is a group of the formula
  • X is NH or an oxygen atom
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, methylcarbonyl or
  • ethyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, (Ci-C ß ) - alkylamino, methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
  • methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
  • o 1, 2 or 3
  • p is 1, 2 or 3
  • q is 1, 2 or 3
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino or 2-hydroxyeth-1-yl,
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl stands,
  • R 6 represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop -l-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
  • methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
  • R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, Oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl,
  • R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Q-GO-alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
  • R is hydrogen or halogen
  • R, 1 1 0 U is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R > ⁇ is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R 1 is a group of the formula
  • X is NH or an oxygen atom
  • Y is NR 7 or an oxygen atom
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl
  • o stands for 1 or 2
  • p stands for 1 or 2
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, amino or (C 1 -C 6) -alkylamino
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl,
  • R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3
  • alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro,
  • R 2 is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • R 9 is hydrogen or halogen
  • R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 11 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • A is a group of the formula
  • ** represents the point of attachment to R 2 .
  • R 1 is a group of the formula
  • Y is NR 7 or an oxygen atom
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl
  • p stands for 1 or 2
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl
  • R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoproprl-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
  • methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
  • R 2 is methyl or ethyl
  • methyl and ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
  • phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of halogen, cyano,
  • R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 is halogen
  • A is a group of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • Y is NR 7 or an oxygen atom
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • p stands for 1 or 2
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
  • methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
  • R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
  • phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
  • R 3 is a group of the formula
  • R 8 is chlorine or fluorine
  • R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl and 5 or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (C 1 -Q) -alkoxy, (C r C 4 ) -alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
  • R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (C 1 -Q) -alkyl, (C, -Q) -alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl,
  • R 2 is phenyl, 1,3-benzodioxolyl or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethoxy and difluoromethoxy.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the novel compounds of formula (I), wherein either
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 2 has the meaning indicated above
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 2 has the meaning indicated above
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • reaction according to process [A] and the first step of process [C] is generally carried out in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a base, optionally in the presence of tetra-n-butylammonium fluoride, preferably in a temperature range from O 0 C to room temperature at normal pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in Presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-
  • carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N
  • TPTU 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HATU 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • BOP Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • the coupling is performed with HOBt and EDC.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or ⁇ itromethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • the reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of ⁇ -bromo or ⁇ -chlorosuccinimide, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to reflux of the solvents under normal pressure.
  • a base preferably in a temperature range from 0 ° C. to reflux of the solvents under normal pressure.
  • the compound of the formula (V) is first reacted with N-bromo- or N-chlorosuccinimide and then the compound of the formula (IV) and the base are added.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, 1,2-dichloroethane or tetrachloromethane, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone, methylene chloride being preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, 1,2-dichloroethane or tetrachloromethane
  • other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone, methylene chloride being preferred.
  • Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of bases, preferred is triethylamine.
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DB ⁇ , pyridine, or mixtures of bases, preferred is triethylamine.
  • the reaction of the second stage of process [C] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, preference is given to toluene.
  • Acids are, for example, methanesulfonic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, preference is given to methanesulfonic acid.
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, preference is given to dioxane.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of these solvents with water, preferably a mixture of methanol, acetone and water.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • other solvents such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of these solvents with water, preferably a mixture of methanol, acetone and water.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or alkali metal hydroxides, e.g. Lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably sodium or potassium carbonate.
  • alkali carbonates e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • alkali metal hydroxides e.g. Lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably sodium or potassium carbonate.
  • the reaction of the third stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, acetone, 2-butanone or N-methylpyrrolidone, preference is given to ethanol.
  • the fourth stage reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol being preferred.
  • Bases are, for example, alkali hydroxides, e.g. Lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, or alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine,
  • 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or pyridine is preferably sodium hydroxide.
  • the compounds of formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (VII) with cyanogen bromide.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, preferably isopropanol.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, preferably sodium or potassium bicarbonate.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IV) in a two-stage process first with dimethyltrithio carbonate and then with hydrazine hydrate.
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, preferably isopropanol.
  • bases are alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide being preferred.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile, dimethyl sulfoxide being preferred.
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • the reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide, preferably ethanol.
  • Bases include, for example, organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
  • the reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents, such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to ethanol.
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 1 has the meaning indicated above
  • reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons, such as benzene, xylene toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents, such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulphoxide, acetonitrile or pyridine, preferred is dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran
  • hydrocarbons such as benzene, xylene toluene, hexane or cyclohexane
  • solvents such as ethyl
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, preferred is sodium hydride.
  • the compounds of the formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of the formula (XI)
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of an oxidizing agent, preferably in a temperature range from -78 ° C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, mixtures of water with dioxane, benzene or acetone, preferably a mixture of water and dioxane.
  • Oxidizing agents are, for example, ozone, potassium osmate, potassium permanganate or osmium tetroxide in the presence of sodium or potassium periodate, preferably potassium osmate with sodium periodate.
  • R 3 has the meaning indicated above
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • These are selective antagonists of the PAR-I receptor, which act in particular as platelet aggregation inhibitors. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the come. compounds according to the invention also for influencing wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as asthma,. Inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as asthma,. Inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumors. patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or for biological samples containing platelets.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
  • Such as tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the oral application is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes.
  • medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes.
  • it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours.
  • Method 1 (HPLC, Enantiomer Separation): Chiral silica gel selector SYFO 7266 (250 mm x 30 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; UV detection: 280 nm.
  • Method 5 (HPLC, separation of enantiomers): Chiral silica gel selector Chiralcel OD-H (250 mm ⁇ 20 mm); Daicel, Japan, iso-hexane / iso-propanol 1: 1; Temperature: 24 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250 ⁇ m x 0.25 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 6O 0 C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min -> 12O 0 C, 16 ° C / min -> 250 0 C, 30 ° C / min -> 300 0 C (hold for 1.7 min).
  • Method 7 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min.
  • the mixture is then added to a mixture of semisaturated ammonium chloride solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the solid is slurried with diethyl ether and separated on a glass frit. After drying in a high vacuum, 3.80 g (44% of theory) of the desired product are obtained as crystals.
  • the batch is then poured onto half-concentrated ammonium chloride solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran, 8.99 ml (8.99 mmol) of IN tetra-n-butylammonium fluoride solution are added dropwise and the mixture is stirred overnight.
  • the batch is then poured onto half-concentrated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the solidifying from dichloromethane solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in 1.34 (39% of theory) of the product as crystals.
  • Example 28A Analogously to Example 28A, the compounds of Examples 29A to 34A are prepared.
  • the batch is then poured onto half-concentrated ammonium chloride solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed with water, saturated sodium carbonate solution, saturated sodium washed chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, added dropwise 0.34 ml (0.34 mmol) IN tetra-n-butyl-ammonium fluoride solution and stirred overnight.
  • the batch is then poured onto half-concentrated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate.
  • the organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crystallized from toluene solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in 97 mg (64% of theory) of the product as crystals.
  • Example 22 the compounds of Examples 23 to 43 are prepared.
  • Example 32 enantiomerically pure starting material is used.
  • Example 22 Analogously to the example described above (Example 22), the compounds of Examples 51 to 54 are prepared using N- [1 - [(E) -amino (hydroxyimino) methyl] -3- (4-chlorophenyl) -4, 5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N-ethyl-2-hydroxyacetamide (Example 18A) as starting material.
  • Example 51 is separated by method 3 into the enantiomers.
  • the active enantiomer elutes second.
  • Example 54 is separated into the enantiomers by Method 5. The active enantiomer elutes second.
  • the batch After cooling to room temperature, the batch is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. This results in 52 mg (42% of theory) of the desired product.
  • the identification of agonists of the human Protease Activated Receptor 1 (PARI) as well as the quantification of the efficacy of the substances described here takes place with the aid of a recombinant cell line.
  • the cell is originally derived from a human embryonic kidney cell (HEK293, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA).
  • the test cell line constitutively expresses a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which emits light upon reconstitution with the co-factor coelenterazine with increases in the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T Nature 1992, 358, 325-327).
  • the cell stably expresses the endogenous human PARI receptor as well as the endogenous purinergic receptor P2Y2.
  • the resulting PARI test cell responds to stimulation of the endogenous PARI or P2Y2 receptor with intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
  • Test Procedure Cells are cultured (DMEM F12 supplemented with 10% FCS, 2mM glutamine, 20mM HEPES, 1.4mM pyruvate, 0.1mg / ml gentamycin, 0.15mM) for 2 days (48 hrs.) Prior to assay % Na bicarbonate, BioWhittaker Cat # BE04-687Q, B-4800 Verviers, Belgium) in 384-well microtiter plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 0 C).
  • the culture medium is replaced by a Tyrodel solution (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 20 glucose, 20 HEPES), which additionally contains the co-factor coelenterazine (25 ⁇ M) and glutathione (4 mM), and then the microtiter plate is incubated for a further 3-4 hours. Then the test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PARl agonist concentration corresponding to EC 50 , and immediately measured the resulting light signal in the luminometer. To distinguish an antagonist substance effect from a toxic effect, the endogenous purinergic receptor with agonist is activated immediately afterwards (ATP, 10 ⁇ M final concentration) and the resulting light signal is measured.
  • Table A The results are shown in Table A:
  • Sex who had not received platelet aggregation medications within the past ten days.
  • the blood is used in monovettes (Sarstedt,
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • Human whole blood is collected by venipuncture from volunteer donors and transferred to monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) containing sodium citrate as anticoagulant (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood).
  • the monovettes are centrifuged at 900 rpm and 4 ° C for a period of 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany, Megafuge 1.0RS).
  • the platelet rich plasma is gently removed and transferred to a 50 ml Falcon tube. Now the plasma is mixed with ACD buffer (44 fflM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose).
  • the volume of the ACD buffer is one fourth of the plasma volume.
  • washing buffer 113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N ) N, N'N'-tetraacetic acid, 0.1% glucose
  • washing buffer 113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N ) N, N'N'-tetraacetic acid, 0.1% glucose
  • incubation buffer 134 mM sodium chloride, 12 mM sodium bicarbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogencarbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose , 2 mM calcium chloride and 2 mM magnesium chloride
  • the platelet suspension is preincubated with the substance or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C. (Eppendorf, Germany, Thermomixer Comfort).
  • Addition of the agonist 0.5 ⁇ M or 1 ⁇ M ⁇ -thrombin, Kordia, Netherlands, 3281 NIH units / mg or 30 ⁇ g / ml thrombin receptor activating peptide (TRAP6), Bachern, Switzerland
  • TRIP6 thrombin receptor activating peptide
  • An aliquot of 50 ⁇ l is withdrawn at 0, 1, 2.5, 5, 10 and 15 minutes each time and transferred to one milliliter of single-concentrated CellFix TM solution (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA).
  • a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody directed against the human glycoprotein (CD41) is used (Immunotech Coulter, France, Cat. No. 0649).
  • the activation state of the platelets can be determined.
  • P-selectin (CD62P) is located in the ⁇ -granules of resting thrombocytes. However, it is translocated to the outer plasma membrane after in vitro or in vivo stimulation.
  • Samples are measured in the FACSCalibur TM Flow Cytometry System from Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA and evaluated and graphed using CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) software.
  • the level of platelet activation is determined by the percentage of CD62P-positive platelets (CD41-positive events). From each sample 10,000 CD41 positive events are counted.
  • the inhibitory effect of the substances to be tested is calculated on the basis of the reduction of platelet activation, which relates to activation by the agonist.
  • Guinea pigs (strain: Dunkin Hartley) are treated in an active or anaesthetized state orally, intravenously or intraperitoneally with test substances in a suitable formulation. As a control, other guinea pigs are treated identically with the appropriate vehicle.
  • blood is obtained from deep anesthetized animals by puncturing the heart or the aorta. The blood is taken in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) containing as anticoagulant sodium citrate 3.8% (1 part citrate solution + 9 parts blood). To obtain platelet-rich plasma, the citrated whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 minutes at 4 ° C.
  • the aggregation is triggered by the addition of a thrombin receptor agonist (SFLLRN, 50 ⁇ g / ml) in an aggregometer and determined by Born's turbidimetric method (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 168, 178-195) at 37 ° C.
  • SFLLRN thrombin receptor agonist
  • the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist.
  • the inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is calculated by reducing the aggregation, based on the mean of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be investigated in thrombosis models in suitable animal species in which thrombin-induced platelet aggregation is mediated via the PAR-I receptor.
  • Guinea pigs and especially primates are suitable as animal species (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP , Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours. Iatravenously administrable solution;
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Abstract

The invention relates to the field of blood coagulation and, in particular, to the use of heteroaryl-substituted pyrazolines as medicaments, novel heteroaryl-substituted pyrazolines and to methods for the production thereof, in addition to the use thereof for producing medicaments for treating and/or for the prophylaxis of illnesses, in particular cardiovascular diseases, preferably thromboembolic diseases.

Description

HETEROARYL-SUBSTITUIERTE PYRAZOLINE ALS PAR-1 ANTAGONISTEN HETEROARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLINES AS PAR-1 ANTAGONISTS
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Heteroaryl-substituierten Pyrazolinen als Arzneimittel, neue Heteroaryl-substituierte Pyrazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen.The present invention relates to the field of blood clotting. In particular, the present invention relates to the use of heteroaryl-substituted pyrazolines as medicaments, to novel heteroaryl-substituted pyrazolines and to processes for their preparation and to their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thromboembolic disorders.
Thrombozyten (Blutplättchen) sind ein wesentlicher Faktor sowohl in der physiologischen Blutstillung (Hämostase) als auch bei thromboembolischen Erkrankungen. Insbesondere im arteriellen System kommt Thrombozyten eine zentrale Bedeutung in der komplexen Interaktion zwischen Blutkomponenten und Gefäßwand zu. Unerwünschte Thrombozytenaktivierung kann durch Bildung plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.Platelets are a major factor in both hemostasis and thromboembolic disorders. Particularly in the arterial system, platelets are of central importance in the complex interaction between blood components and the vessel wall. Undesirable platelet activation can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of platelet-rich thrombi.
Einer der potentesten Plättchenaktivatoren ist die Gerinnungsprotease Thrombin, die an verletzten Blutgefäßwänden gebildet wird und neben der Fibrinbildung zur Aktivierung von Thrombozyten, Endothelzellen und mesenchymalen Zellen führt (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR3 Cell 1991, 64, 1057-1068). An Thrombozyten in vitro und in Tiermodellen hemmen Thrombin- Inhibitoren die Plättchenaggregation bzw. die Bildung plättchenreicher Thromben. Beim Menschen können arterielle Thrombosen erfolgreich mit Inhibitoren der Thrombozytenfunktion sowie Thrombin-Inhibitoren behandelt werden (Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28). Deshalb besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Antagonisten der Thrombinwirkung auf Blutplättchen die Bildung von Thromben und das Auftreten von klinischen Folgen wie Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern. Weitere zelluläre Thrombinwirkungen, z.B. auf Gefäßendothel- und -glattmuskelzellen, Leukozyten und Fibroblasten, sind möglicherweise für entzündliche und proliferative Erkrankungen verantwortlich.One of the most potent platelet activators is the coagulation protease thrombin, which is formed on injured blood vessel walls and, in addition to fibrin formation, activates platelets, endothelial cells and mesenchymal cells (Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR 3 Cell 1991, 64, 1057-1068 ). In platelets in vitro and in animal models thrombin inhibitors inhibit platelet aggregation or the formation of platelet-rich thrombi. In humans, arterial thrombosis can be successfully treated with inhibitors of platelet function as well as thrombin inhibitors (Bhatt DL, Topol EJ, Nat., Rev. Drug Discov., 2003, 2, 15-28). Therefore, platelet thrombin antagonists are highly likely to reduce the formation of thrombi and the onset of clinical consequences such as myocardial infarction and stroke. Other cellular thrombin effects, for example on vascular endothelial and smooth muscle cells, leukocytes and fibroblasts, may be responsible for inflammatory and proliferative diseases.
Die zellulären Effekte von Thrombin werden zumindest teilweise über eine Familie G-Protein- gekoppelter Rezeptoren (Protease Activated Receptors, PARs) vermittelt, deren Prototyp der PAR-I -Rezeptor darstellt. PAR-I wird durch Bindung von Thrombin und proteolytische Spaltung seines extrazellulär liegenden N-Terminus aktiviert. Durch die Proteolyse wird ein neuer N- Terminus mit der Aminosäurensequenz SFLLRN... freigelegt, der als Agonist („Tethered Ligand") zur intramolekularen Rezeptoraktivierung und Übertragung intrazellulärer Signale führt. Von der Tethered-Ligand Sequenz abgeleitete Peptide können als Agonisten des Rezeptors eingesetzt Werden und führen auf Thrombozyten zur Aktivierung und Aggregation. Antikörper und andere selektive PAR-I -Antagonisten hemmen die Thrombin-induzierte Aggregation von Thrombozyten in vitro bei niedrigen bis mittleren Thrombinkonzentrationen (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. luvest. 1999, 103, 879-887). Ein weiterer Thrombinrezeptor mit möglicher Bedeutung für die Pathophysiologie thrombotischer Prozesse, PAR-4, wurde auf humanen und tierischen Thrombozyten identifiziert. In experimentellen Thrombosen an Tieren mit einem dem Menschen vergleichbaren PAR-Expressions- muster reduzieren PAR-I -Antagonisten die Bildung plättchenreicher Thromben (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).The cellular effects of thrombin are mediated, at least in part, via a family of G protein-coupled receptors (PARs) whose prototype is the PAR-I receptor. PAR-I is activated by binding of thrombin and proteolytic cleavage of its extracellular N-terminus. Proteolysis reveals a new N-terminus with the amino acid sequence SFLLRN ..., which acts as an agonist ("tethered ligand") for intramolecular receptor activation and transmission of intracellular signals. Peptides derived from the tethered ligand sequence can be used as agonists of the receptor Be and lead to platelets for activation and aggregation. Antibodies and other selective PAR-1 antagonists inhibit thrombin-induced aggregation of platelets in vitro at low to moderate thrombin concentrations (Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. 103, 879-887). Another thrombin receptor of potential importance for the pathophysiology of thrombotic processes, PAR-4, has been identified on human and animal platelets. In experimental thromboses on animals with a human-like PAR expression pattern, PAR-1 antagonists reduce the formation of platelet-rich thrombi (Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihre plättchenfunktionshemmende Wirkung geprüft. In der Praxis haben sich nur wenige Plättchenfunktionshemmer bewährt. Es besteht daher ein Bedarf an Pharmazeutika, die spezifisch eine gesteigerte Plättchenreaktion hemmen ohne das Blutungsrisiko erheblich zu erhöhen und damit das Risiko von thrombo- embolischen Komplikationen vermindern. Im Gegensatz zur Inhibition der Proteaseaktivität von Thrombin mit direkten Thrombin-Inhibitoren sollte eine Blockade des PAR-I zur Hemmung der Thrombozytenaktivierung ohne Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes führen.In recent years, a variety of substances have been tested for their platelet function inhibiting activity. In practice, only a few platelet function inhibitors have been proven. There is therefore a need for pharmaceuticals that specifically inhibit an increased platelet response without significantly increasing the risk of bleeding and thereby reducing the risk of thromboembolic complications. In contrast to the inhibition of the protease activity of thrombin with direct thrombin inhibitors, blockade of PAR-I should inhibit platelet activation without reducing the coagulability of the blood.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAR-I -Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.It is therefore an object of the present invention to provide novel PAR-I antagonists for the treatment of cardiovascular diseases, such as e.g. thromboembolic diseases in humans and animals.
EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 und WO 93/24463 beschreiben strukturell ähnliche Pyrazolin-Derivate und ihre Verwendung als Pestizide.EP-A 466 408, EP-A 438 690, EP-A 532 918 and WO 93/24463 describe structurally similar pyrazoline derivatives and their use as pesticides.
WO 02/00651 beschreibt Pyrazolin-Derivate als Faktor Xa-Inhibitoren zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, WO 03/079973 beschreibt Pyrazolin-Derivate zur Behandlung von Krebs und WO 05/007157 beschreibt Pyrazolin-Derivate als PAR-I -Antagonisten zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.WO 02/00651 describes pyrazoline derivatives as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases, WO 03/079973 describes pyrazoline derivatives for the treatment of cancer and WO 05/007157 describes pyrazoline derivatives as PAR-I antagonists for the treatment of heart -cycle-diseases.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der FormelThe present invention relates to compounds of the formula
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in welcher A für eine Gruppe der Formelin which A is a group of the formula
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steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
* * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* * represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
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steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,X is NH, an oxygen atom or a sulfur atom,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(=O) oder S(=O)2 steht,Y is NR 7 , an oxygen atom, a sulfur atom, S (= O) or S (= O) 2 ,
wobei - A -in which - A -
R7 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-Alkylammocarbonyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht,R 7 is hydrogen, (C, -C 4) alkyl, cyclopropyl, (Ci-C 4) alkylcarbonyl, (Ci-C 6) -Alkylammocarbonyl, (C r C4) -alkoxycarbonyl or methylsulfonyl group,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino,
(Ci-C6)-Alkylamino, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (CrC6)-Alkylaminocarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,(Ci-C6) alkylamino, (Ci-C 4) alkylcarbonyl, (C r C6) alkylaminocarbonyl and (Ci-C 4) alkoxycarbonyl,
o für 1, 2 oder 3 steht,o is 1, 2 or 3,
p für 1, 2 oder 3 steht,p is 1, 2 or 3,
q für 1, 2 oder 3 steht,q is 1, 2 or 3,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-l-yl, (Ci-C3)-Alkoxy oder (Ci- C6)-Alkylamino steht,R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-1-yl, (C 1 -C 3 ) -alkoxy or (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3- Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3
Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,Hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n -propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus derwherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from
Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (Ci-C3)-Alkoxy und (Ci-C3)- Alkylcarbonyloxy,A group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
für (CrC6)-Alkyl steht, (6 C r C) alkyl is,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl,wherein alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl,
2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl and 5- or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (Cr C4)-Alkylsulfonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C r C 4) alkylsulfonyl,
oderor
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (CrQ)-AIlCyI, (CrC4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-1-yl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (C1-C4)-Alkylsulfonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (CRQ) -alkyl, (C r C4) alkoxy, (C r C 6) Alkylamino, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl,
O R für eine Gruppe der FormelO R is a group of the formula
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steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
5 R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,5 R 8 represents halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R 9 represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
0 R11 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder0 R 11 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or
Difluormethoxy steht,Difluoromethoxy stands,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten 5 Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of formula (I) of the following five formulas and their salts, solvates and solvates of the salts and those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. -Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore comprises the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy. Alkylamino, Alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl und Alkoxycarbonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit .1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy. Alkylamino, alkylcarbonyl. Alkylcarbonyloxy. Alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl and alkoxycarbonyl are a linear or branched alkyl radical having .1 to 6, preferably having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n Pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy und tert-Butoxy.Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-
Propylamino, iso-Propylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino,Propylamino, iso-propylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino,
N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-iso-Propyl-N-n- propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Koh- lenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen proN, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-N-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methyl-amino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms each
Alkylsubstituent.Alkyl substituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.Alkylcarbonyl is exemplified and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl and tert-butylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n- Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und tert-Butylcarbonyloxy.Alkylcarbonyloxy is by way of example and preferably methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, n-propylcarbonyloxy, iso-propylcarbonyloxy, n-butylcarbonyloxy and tert-butylcarbonyloxy.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, n- Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethyl- aminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl- N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylamino- carbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methyl-aminocarbonyl. C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, iso-Propylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl. Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbönyl.Alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl. Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Cvcloalkyl steht für eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft .und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclohepryl.Cycloalkyl represents a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group having usually 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms, by way of example and cycloalkyl being preferably mentioned for cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohepryl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.Heteroaryl is an aromatic monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 3 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl , Pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Ein Symbol # an einem Kohlenstoffatom bedeutet, dass die Verbindung hinsichtlich der Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom in enantiomerenreiner Form vorliegt, worunter im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90% verstanden wird (> 90% ee).A symbol # on a carbon atom means that the compound is in enantiomerically pure form with respect to the configuration at this carbon atom, which in the context of the present invention is understood to have an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee).
Wenn Reste in den Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.When radicals in the compounds of the formula (I), their salts, their solvates or the solvates of their salts are substituted, the radicals may, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),Preference is given to compounds of the formula (I)
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, * * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, * * represents the point of attachment to R 2 ,
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,X is NH or an oxygen atom,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht,Y is NR 7 , an oxygen atom or S (= O) 2 ,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oderR 7 is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, methylcarbonyl or
Ethylcarbonyl steht,Ethylcarbonyl stands,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (Ci-Cß)- Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,wherein ethyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, (Ci-C ß ) - alkylamino, methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
undand
wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,wherein methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
o für 1, 2 oder 3 steht,o is 1, 2 or 3,
p für 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht,p is 1, 2 or 3, q is 1, 2 or 3,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino oder 2-Hydroxyeth-l-yl steht,R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino or 2-hydroxyeth-1-yl,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3- Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl steht,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl stands,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3- Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,R 6 represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop -l-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C]-C3)-Alkoxy und (C]-C3)- Alkylcarbonyloxy,where methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 3 ) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
R2 für (Ci-C4)-Alkyl steht,R 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3- benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, Oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl,
worin Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl,may be substituted in which phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl and pyridyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (C r C4) alkyl,
(C]-Gf)-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,(C] -G f ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro,
Figure imgf000011_0001
(Q-GO-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,where phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro,
Figure imgf000011_0001
(Q-GO-alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
R 3 is a group of the formula
Figure imgf000012_0001
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R für Wasserstoff oder Halogen steht,R is hydrogen or halogen,
R , 110U für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,R, 1 1 0 U is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
R >π für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,R > π is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),Preference is also given to compounds of the formula (I)
in welcherin which
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
* * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* * represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
R 1 is a group of the formula
Figure imgf000013_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,X is NH or an oxygen atom,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,Y is NR 7 or an oxygen atom,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
o für 1 oder 2 steht,o stands for 1 or 2,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
q für 1 oder 2 steht,q is 1 or 2,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder (Ci-C6)-Alkylamino steht,R 4 is hydrogen, hydroxy, amino or (C 1 -C 6) -alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3- Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3
Hydroxyprop-1-yl, 3-Aminoprop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht, wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-Cs)-AIkOXy und (Ci-C3)- Alkylcarbonyloxy,Hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl, where methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 5) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
R2 für
Figure imgf000014_0001
steht,R 2 for
Figure imgf000014_0001
stands,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2- Difluor-1 ,3-benzodioxolyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro,wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro,
(Ci-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,(C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3- benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht, R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, R 9 is hydrogen or halogen,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 11 is hydrogen, fluorine or chlorine,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),Preference is also given to compounds of the formula (I)
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
** für die Anknüpfstelle an R2 steht,** represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, Y is NR 7 or an oxygen atom,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-l-yl steht,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl,
R6 für 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoproprl-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl oder Methylcarbonyl steht,R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoproprl-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R2 für Methyl oder Ethyl steht,R 2 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-l,3- benzodioxolyl,where methyl and ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unab- hängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano,in which phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, independently of one another, selected from the group consisting of halogen, cyano,
Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,Nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,where phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000016_0001
steht,
Figure imgf000016_0001
stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen steht,R 8 is halogen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I),Preference is also given to compounds of the formula (I)
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
* * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* * represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,Y is NR 7 or an oxygen atom,
wobei R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,in which R 7 is hydrogen or methyl,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,R 5 is hydrogen, methyl or ethyl,
R6 für 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoprop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl oder Methylcarbonyl steht,R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oderPyridyl steht,R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,where phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Chlor oder Fluor steht,R 8 is chlorine or fluorine,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der FormelPreference is also given to compounds of the formula (I) in which A is a group of the formula
Figure imgf000018_0002
steht,
Figure imgf000018_0002
stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, und* represents the point of attachment to the pyrazoline ring, and
** für die Anknüpfstelle an R2 steht.** stands for the point of attachment to R 2 .
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 2-Oxopyrrolidin-l-yl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is 2-oxopyrrolidin-1-yl.
Bevorzμgt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcherPreference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für (d-C6)-Alkyl steht,R 2 is (C 1 -C 6 ) -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl and 5 or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-Q)-AIkVl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (C 1 -Q) -alkoxy, (C r C 4 ) -alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (C1-Q)-AIlCyI, (C,-Q)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (C 1 -Q) -alkyl, (C, -Q) -alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl,
Trifluormethoxy und Difluormethoxy.Trifluoromethoxy and difluoromethoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl oder 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl steht, wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethoxy und Difluormethoxy.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is phenyl, 1,3-benzodioxolyl or 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, where phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently of one another from the group consisting of halogen, trifluoromethoxy and difluoromethoxy.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für para-Chlorphenyl steht.Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is para-chlorophenyl.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I), wobei entwederAnother object of the present invention is a process for the preparation of the novel compounds of formula (I), wherein either
[A] Verbindungen der Formel (H)[A] Compounds of the formula (H)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel (HI)with compounds of the formula (III)
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
in welcherin which
R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 2 has the meaning indicated above,
oderor
[B] Verbindungen der Formel (FV)[B] Compounds of the formula (FV)
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
mit Verbindungen der Formel (V)with compounds of the formula (V)
Figure imgf000020_0004
in welcher
Figure imgf000020_0004
in which
R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 2 has the meaning indicated above,
oderor
[C] Verbindungen der Formel (VI)[C] Compounds of the formula (VI)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
in einer ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (IH) und in einer zweiten Stufe mit einer Säure umgesetzt werden.in a first stage with compounds of formula (IH) and in a second stage with an acid.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [A] und die erste Stufe von Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von Tetra-n-butylammonium- fluorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The reaction according to process [A] and the first step of process [C] is generally carried out in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a base, optionally in the presence of tetra-n-butylammonium fluoride, preferably in a temperature range from O 0 C to room temperature at normal pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N.N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in Presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-
Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotria- zol-1 -yl)-NN,N' N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)-Ethyl 5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propane phosphine - Phonsäureanhydrid, or Isobutylchloroformat, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, or O- (Benzotriazol-1 -yl) -NN, N 'N'-tetra methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -
1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or
Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mis- chungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kupplung mit HOBt und EDC durchgeführt.Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or from these, with bases. Preferably, the coupling is performed with HOBt and EDC.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Preferably, the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder Νitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Löse- mittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or Νitromethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
Die Umsetzung gemäß Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Ν-Brom- oder Ν-Chlorsuccinimid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Dabei wird zunächst die Verbindung der Formel (V) mit N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid umgesetzt und anschließend die Verbindung der Formel (FV) und die Base zugegeben.The reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of Ν-bromo or Ν-chlorosuccinimide, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to reflux of the solvents under normal pressure. In this case, the compound of the formula (V) is first reacted with N-bromo- or N-chlorosuccinimide and then the compound of the formula (IV) and the base are added.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tri- chlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Tetrachlormethan, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Methylenchlorid.Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, 1,2-dichloroethane or tetrachloromethane, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone, methylene chloride being preferred.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder DBU, DBΝ, Pyridin, oder Mischungen der Basen, bevorzugt ist Triethylamin.Bases include, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or DBU, DBΝ, pyridine, or mixtures of bases, preferred is triethylamine.
Die Umsetzung der zweiten Stufe von Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction of the second stage of process [C] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, bevorzugt ist Toluol.Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, preference is given to toluene.
Säuren sind beispielsweise Methansulfonsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt ist Methansulfonsäure.Acids are, for example, methanesulfonic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, preference is given to methanesulfonic acid.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIT)
Figure imgf000023_0001
The compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (VIT)
Figure imgf000023_0001
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
in einem vierstufigen Verfahren zuerst mit Benzoylisothiocyanat, dann mit einer Base, an- schließend mit Methyliodid und zum Schluss mit Hydroxylamin oder Hydroxylamin-Salzen, bevorzugt Hydroxylammoniumchlorid,in a four-stage process, first with benzoylisothiocyanate, then with a base, then with methyl iodide and finally with hydroxylamine or hydroxylamine salts, preferably hydroxylammonium chloride,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceto- nitril, bevorzugt ist Dioxan.Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, preference is given to dioxane.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, oder andere Lösemittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol, Aceton und Wasser.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, or mixtures of these solvents with water, preferably a mixture of methanol, acetone and water.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kalium- carbonat, oder -hydrogencarbonat, oder Alkalihydroxide, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or alkali metal hydroxides, e.g. Lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferably sodium or potassium carbonate.
Die Umsetzung der dritten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, 2-Butanon oder N- Methylpyrrolidon, bevorzugt ist Ethanol.The reaction of the third stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, acetone, 2-butanone or N-methylpyrrolidone, preference is given to ethanol.
Die Umsetzung der vierten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebe- nenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The fourth stage reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents under normal pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist Ethanol.Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethanol being preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natrium- oder Kalium- hydroxid, oder Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin,Bases are, for example, alkali hydroxides, e.g. Lithium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, or alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine,
4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, oder Pyridin, bevorzugt ist Natriumhydroxid.4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, or pyridine, is preferably sodium hydroxide.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII) mit Bromcyan umgesetzt werden.The compounds of formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (VII) with cyanogen bromide.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 5O0C bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 5O 0 C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist iso-Propanol.Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, preferably isopropanol.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kalium- carbonat, oder -hydrogencarbonat, bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat.Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, preferably sodium or potassium bicarbonate.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VE) in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Dimethyltrithio- carbonat und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.The compounds of the formula (VI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IV) in a two-stage process first with dimethyltrithio carbonate and then with hydrazine hydrate.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 5O0C bei Normaldruck.The reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 5O 0 C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, bevorzugt ist iso-Propanol. Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, bevorzugt ist Kalium-tert-butylat.Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, preferably isopropanol. Examples of bases are alcoholates such as sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide being preferred.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.The reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyl- sulfoxid, N-Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.Inert solvents are, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone or acetonitrile, dimethyl sulfoxide being preferred.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Ver- bindungen der Formel (VIH)The compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (VIH)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
in einem zweistufigen Verfahren zunächst mit Formaldehyd und anschließend mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.in a two-stage process first with formaldehyde and then reacted with hydrazine hydrate.
Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction in the first stage is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide, preferably ethanol.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Aminbasen, z.B. Piperidin, Triethylamin, Diiso- propylethylamin oder DBU, bevorzugt ist Piperidin.Bases include, for example, organic bases such as amine bases, e.g. Piperidine, triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, piperidine is preferred.
Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, oder andere Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Ethanol.The reaction in the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or other solvents, such as tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to ethanol.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX)The compounds of the formula (VIII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
in welcherin which
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 3 has the meaning indicated above,
mit Verbindungen der Formel (X)with compounds of the formula (X)
R (X).R (X).
in welcherin which
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 1 has the meaning indicated above,
umgesetzt werden.be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls unter Zusatz von Kaliumiodid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, if appropriate with the addition of potassium iodide, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent under atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-fert-butylether, 1,2-Di- methoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, XyIoL Toluol, Hexan oder Cyclohexan, oder andere Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons, such as benzene, xylene toluene, hexane or cyclohexane, or other solvents, such as ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulphoxide, acetonitrile or pyridine, preferred is dimethylformamide or tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kalium- methanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, Pyridin oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid. In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XI)Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, potassium or lithium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, pyridine or DBU, preferred is sodium hydride. In an alternative method, the compounds of the formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of the formula (XI)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
in welcherin which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the abovementioned meaning,
oxidiert werden.be oxidized.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Oxidations- mittels, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis 5O0C bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of an oxidizing agent, preferably in a temperature range from -78 ° C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Gemische von Wasser mit Dioxan, Benzol oder Aceton, bevorzugt ist ein Gesmisch aus Wasser und Dioxan.Inert solvents are, for example, mixtures of water with dioxane, benzene or acetone, preferably a mixture of water and dioxane.
Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon, Kaliumosmat, Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxid in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumperiodat, bevorzugt ist Kaliumosmat mit Natriumperiodat.Oxidizing agents are, for example, ozone, potassium osmate, potassium permanganate or osmium tetroxide in the presence of sodium or potassium periodate, preferably potassium osmate with sodium periodate.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XII)The compounds of the formula (XI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XII)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
in welcherin which
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,R 3 has the meaning indicated above,
mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden.be reacted with compounds of formula (X).
Die Umsetzung erfolgt entsprechend der Umsetzung von Verbindungen der Formel (JX) mit Verbindungen der Formel (X). In einem alternativen Verfahren können an Stelle der Verbindungen der Formel (X) auch deren Iminoether oder Iminoester, die den Rest R1 enthalten, mit Verbindungen der Formel (IX) oder (Xu) umgesetzt werden.The reaction takes place in accordance with the reaction of compounds of the formula (JX) with compounds of the formula (X). In an alternative process, instead of the compounds of the formula (X), their imino ethers or imino esters which contain the radical R 1 can also be reacted with compounds of the formula (IX) or (Xu).
Die Verbindungen der Formeln (HI), (V), (EK), (X) und (XII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.The compounds of the formulas (HI), (V), (EK), (X) and (XII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) können durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.The preparation of the starting compounds and of the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis schemes.
Schema 1;Scheme 1;
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Figure imgf000028_0001
N2H4 4H2ON 2 H 4 H 2 O 4
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Figure imgf000028_0002
Schema 2;Scheme 2;
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Benzoesäure »Benzoic acid »
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Schema 3:Scheme 3:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
Schema 4:Scheme 4:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Schema 5:Scheme 5:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
Schema 6:Scheme 6:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Schema 7:Scheme 7:
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Es handelt sich dabei um selektive Antagonisten des PAR-I -Rezeptors, die insbesondere als Thrombozytenaggregationshemmer wirken. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. These are selective antagonists of the PAR-I receptor, which act in particular as platelet aggregation inhibitors. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag.For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks, and thrombotic and thromboembolic stroke.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.The substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves. In addition, the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die. erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefaßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, . entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumor- patienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.In addition, the come. compounds according to the invention also for influencing wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart disease, heart failure, hypertension, inflammatory diseases such as asthma,. Inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the present invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumors. patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten.In addition, the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical aids and devices or for biological samples containing platelets.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Blutplättchen enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing platelets, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved Such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die orale Applikation.The oral application is preferred.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalants, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg je 24 Stunden.The present invention furthermore relates to medicaments which contain at least one compound according to the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and to their use for the abovementioned purposes. In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 100 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg,- individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, - individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
Boc tert-ButoxycarbonylBoc tert-butoxycarbonyl
CDCl3 DeuterochloroformCDCl 3 deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid d TagCO 2 carbon dioxide d day
DIEA N,N-DiisopropylethylaminDIEA N, N-diisopropylethylamine
DMAP 4-N,N-DimethylaminopyridinDMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der TheorieDMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl eq. ÄquivalentEDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt h StundeESI electrospray ionization (in MS) sat. saturated h hour
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2OHOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole x H 2 O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure, high performance liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min. MinutenLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry min. minutes
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
MW Molekulargewicht [g/mol]MW molecular weight [g / mol]
NMM N-MethylmorpholinNMM N-methylmorpholine
NMR KernresonanzspektroskopieNMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Rf Retentionsindex (bei DC)Rf Retention Index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLCRP-HPLC reverse phase HPLC
RT RaumtemperaturRT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (on HPLC)
TEA TriethylaminTEA triethylamine
THF Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden:THF tetrahydrofuran HPLC and LC-MS methods:
Methode 1 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm x 30 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 24°C; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.Method 1 (HPLC, Enantiomer Separation): Chiral silica gel selector SYFO 7266 (250 mm x 30 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 50 ml / min; UV detection: 280 nm.
Methode 2 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor SYFO 7266 (250 mm x 4.6 mm) basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-dicyclopropylmethylamid); Essigsäureethylester; Temperatur: 240C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 280 nm.Method 2 (HPLC): Chiral silica gel selector SYFO 7266 (250 mm x 4.6 mm) based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-dicyclopropylmethylamide); ethyl acetate; Temperature: 24 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 280 nm.
Methode 3 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 240C; Fluss: 12 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 3 (HPLC, separation of enantiomers): Chiral silica gel selector Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); Daicel, Japan, iso-hexane / iso-propanol 1: 1; Temperature: 24 ° C; Flow: 12 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 4 (HPLC): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm x 4.6 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 240C; Fluss: 2.0 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 4 (HPLC): Chiral silica gel selector Chiralcel OD-H (250 mm x 4.6 mm); Daicel, Japan, iso-hexane / iso-propanol 1: 1; Temperature: 24 ° C; Flow: 2.0 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 5 (HPLC, Enantiomerentrennung): Chiraler Kieselgelselektor Chiralcel OD-H (250 mm x 20 mm); Daicel, Japan, iso-Hexan/iso-Propanol 1:1; Temperatur: 240C; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.Method 5 (HPLC, separation of enantiomers): Chiral silica gel selector Chiralcel OD-H (250 mm × 20 mm); Daicel, Japan, iso-hexane / iso-propanol 1: 1; Temperature: 24 ° C; Flow: 15 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 25O0C; Gradient: 6O0C (0.30 min halten), 50°C/min -> 12O0C, 16°C/min -> 2500C, 30°C/min -> 3000C (1.7 min halten).Method 6 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30m x 250μm x 0.25μm; constant flow with helium: 0.88ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 25O 0 C; Gradient: 6O 0 C (hold for 0.30 min), 50 ° C / min -> 12O 0 C, 16 ° C / min -> 250 0 C, 30 ° C / min -> 300 0 C (hold for 1.7 min).
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.Method 7 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -> 3.0 min 5%A -> 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 9 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Method 8 (LC-MS): Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm. Method 9 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
AusgangsverbindungeuAusgangsverbindungeu
Beispiel IAExample IA
5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole
CHCH
I 3I 3
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
20 g (235 mmol) Pyrrolidin-2-on werden zu 22.2 ml (235 mmol) Dimethylsulfat gegeben und die erhaltene Mischung wird 16 h bei 600C gerührt. Nach Abkühlen wird auf 200 ml gesättigte wässrige Kaliumcarbonat-Lösung gegeben und 30 min gerührt. Es wird dreimal mit Diethy lether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird durch Destillation (70 mbar) gereinigt. Man erhält 10.2 g (44% d. Th.) des gewünschten Produktes.20 g (235 mmol) of pyrrolidin-2-one are added to 22.2 ml (235 mmol) of dimethyl sulfate and the resulting mixture is stirred at 60 0 C for 16 h. After cooling, is added to 200 ml of saturated aqueous potassium carbonate solution and stirred for 30 min. It is extracted three times with diethyl ether and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. After removal of the solvent is purified by distillation (70 mbar). This gives 10.2 g (44% of theory) of the desired product.
GC-MS (Methode 6): R1 = 2.57 minGC-MS (Method 6): R 1 = 2.57 min
MS (ESIpos): m/z = 100 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 100 (M + H) +
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.95-2.12 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3): δ = 1.95-2.12 (m, 2H) 2.46 (dd, 2H), 3.66 (tt, 2H), 3.81 (s, 3H).
Beispiel 2AExample 2A
1 -[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxoethyl]pyrrolidin-2-on1 - [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] pyrrolidin-2-one
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
29.44 g (126.09 mmol) 4-Chlorphenacylbromid werden mit 15 g (151.31 mmol) 5-Methoxy-3,4- dihydro-2H-pyrrol (Beispiel IA) in 100 ml Dimethylformamid über Nacht auf 5O0C erwärmt.29.44 g (126.09 mmol) of 4-chlorophenacylbromide are heated with 15 g (151.31 mmol) of 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole (Example IA) in 100 ml of dimethylformamide overnight at 5O 0 C.
Anschließend wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 30 g (98% d. Th.) des Produktes erhalten.The solution is then poured into 800 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and over Dried magnesium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, 30 g (98% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (Methode 7): R4 = 1.65 min,LC-MS (method 7): R 4 = 1.65 min,
MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 238 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.99 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 2.00 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.64 (m, 2H) , 7.99 (d, 2H).
Beispiel 3AExample 3A
l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-onl- [l- (4-chlorobenzoyl) vinyl] pyrrolidin-2-one
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
13 g (54.69 mmol) l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 2A) werden mit 6.65 g (82.04 mmol) wässriger Formaldehyd-Lösung (37%-ig) in 150 ml Ethanol vorgelegt und mit 6.98 g (82.04 mmol) Piperidin über Nacht auf 700C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.13 g (54.69 mmol) of 1- [2- (4-chlorophenyl) -2-oxo-ethyl] pyrrolidin-2-one (Example 2A) are treated with 6.65 g (82.04 mmol) of aqueous formaldehyde solution (37% strength). presented in 150 ml of ethanol and heated with 6.98 g (82.04 mmol) of piperidine overnight at 70 0 C. After cooling to room temperature, the solvent is removed in vacuo and the product is reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.97 min,LC-MS (Method 8): R, = 1.97 min,
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 250 (M + H) +
Beispiel 4AExample 4A
l-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-on l- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
17.58 g (70.40 mmol) l-[l-(4-Chlorbenzoyl)vinyl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 3A) werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 12.33 g (246.4 mmol) Hydrazinhydrat eine Stunde unter Argon auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt abfϊltriert und zweimal mit wenig Ethanol gewaschen. Es werden 7.05 g (44% d. Th.) Produkt erhalten.17.58 g (70.40 mmol) of 1- [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] pyrrolidin-2-one (Example 3A) are dissolved in 100 ml of ethanol and heated with 12.33 g (246.4 mmol) of hydrazine hydrate under argon for one hour at reflux. After cooling to room temperature, the precipitated product is filtered off and washed twice with a little ethanol. There are obtained 7.05 g (44% of theory) of product.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.72 min,LC-MS (Method 8): R, = 1.72 min,
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 264 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.74 (m, IH), 1.85 (m, IH), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, IH), 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, IH), 7.43 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.74 (m, IH), 1.85 (m, IH), 2.18 (m, 2H), 2.76 (m, IH), 3.27 (m, IH) , 3.42 (m, 2H), 5.66 (dd, IH), 7.43 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (m, IH).
Beispiel 5AExample 5A
N- { [3 -(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -y l)-4, 5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -yl]carbonothioyl } - benzamidN - {[3- (4-Chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzamide
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
Eine Lösung aus 39 g (149 mmol) l-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2- on (Beispiel 4A) und 20 ml (149 mmol) Benzoylisothiocyanat in 200 ml Dioxan wird beiA solution of 39 g (149 mmol) 1- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one (Example 4A) and 20 ml (149 mmol) Benzoyl isothiocyanate in 200 ml of dioxane is added
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf ca. 5O0C und wird eine klareRoom temperature stirred. The reaction mixture heated to about 5O 0 C, and is a clear
Lösung. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 1 tert-Solution. After one hour at room temperature, the reaction mixture is dissolved in 2 l of tert.
Butylmethylether eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit tert-Butylmethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 62 g (98% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LC-MS (Methode 8): R4 = 2.48 min.Butyl methyl ether stirred. The precipitated product is filtered off, washed with tert-butyl methyl ether and dried under high vacuum. This results in 62 g (98% of theory) of the desired product as a solid. LC-MS (Method 8): R 4 = 2.48 min.
MS (ESI pos): m/z = 427 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 427 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-1.80 (m, IH), 1.88-1.98 (m, IH)5 2.13-2.33 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, IH), 3.26-3.34 (m, IH), 3.58 (s, IH), 4.30-4.44 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.51-7.58 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 11.13 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.70-1.80 (m, IH), 1.88-1.98 (m, IH) 5 2.13-2.33 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, IH ), 3.26-3.34 (m, IH), 3.58 (s, IH), 4.30-4.44 (m, 2H), 6.02 (dd, IH), 7.51-7.58 (m, 5H), 7.61-7.67 (m, 2H ), 7.94 (d, 2H), 11.13 (s, IH).
Beispiel 6AExample 6A
3 -(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -y l)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carbothioamid3 - (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbothioamide
Figure imgf000043_0001
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Zu einer Lösung aus 31 g (73 mmol) N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol-l-yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 5A) in 150 ml Methanol und 150 ml Aceton werden 50 g (363 mmol) in 150 ml Wasser gelöstes Kaliumcarbonat zugegeben und über Nacht beiTo a solution of 31 g (73 mmol) of N - {[3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} Benzamide (Example 5A) in 150 ml of methanol and 150 ml of acetone, 50 g (363 mmol) of potassium carbonate dissolved in 150 ml of water are added and overnight at
Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. die Hälfte eingeengt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Der Feststoff wird mit Wasser, dann mit etwas Methanol und dann mit Diethylether gewaschen. Es resultieren 22.3 g (95% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.Room temperature stirred. The reaction mixture is concentrated to about half and the precipitated product is filtered off with suction. The solid is washed with water, then with a little methanol and then with diethyl ether. This results in 22.3 g (95% of theory) of the desired product as a solid.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.72 min.LC-MS (Method 7): R, = 1.72 min.
MS (ESI pos): m/z = 323 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 323 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.94 (m, IH), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, IH), 3.21-3.27 (m, 2H), 4.19^.24 (m, 2H), 5.92 (dd, IH), 7.52 (d, 2H)5 7.79 (d5 2H), 8.05 (bs, IH), 8.27 (bs, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.94 (m, IH), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, IH ), 3.21-3.27 (m, 2H), 4.19 ^ .24 (m, 2H), 5.92 (dd, IH), 7.52 (d, 2H) 5 7.79 (d 5 2H), 8.05 (bs, IH), 8.27 (bs, IH).
Für enantiomerenreine Verbindungen wird der erhaltene Feststoff nach Methode 1 getrennt. Enantiomer 1 wird analog zu den Racematen weiter umgesetzt.For enantiomerically pure compounds, the solid obtained is separated by Method 1. Enantiomer 1 is reacted further analogously to the racemates.
HPLC (Methode 2): R1 = 3.23 min (zuerst eluierendes Enantiomer). Beispiel 7AHPLC (Method 2): R 1 = 3.23 min (first eluting enantiomer). Example 7A
Methyl-3 -(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carbimidothioatMethyl 3 - (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate
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Eine Suspension aus 34 g (105 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carbothioamid (Beispiel 6A) und 9.8 ml (158 mmol) Iodmethan in 250 ml Ethanol wird unter Rückfluß gerührt. Nach zwei Stunden wird der Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren insgesamt 24 g (67% d. Th.) des gewünschten Produkts.A suspension of 34 g (105 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbothioamide (Example 6A) and 9.8 ml ( 158 mmol) of iodomethane in 250 ml of ethanol is stirred under reflux. After two hours, the solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in a total of 24 g (67% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.42 min.LC-MS (Method 8): R 1 = 1.42 min.
MS (ESI pos): m/z = 337 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 337 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz5 DMSOd6): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.94 (m, IH), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, IH), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 5.94 (dd, IH), 7.49 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (bs, IH). 1 H-NMR (400 MHz 5 DMSOd 6 ): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.94 (m, IH), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.68- 2.76 (m, IH), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.03 (d, 2H), 5.94 (dd, IH), 7.49 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (bs, IH) ,
Beispiel 8AExample 8A
3 -(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -y l)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -carboximidamid3 - (4-Chlorophenyl) -N'-hydroxy-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide
Figure imgf000044_0002
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Zu einer Lösung aus 23.6 g (70 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-1 H-pyrazol- 1 -carbimidothioat (Beispiel 7A) und 24.4 g (351 mmol) Hydroxylammonium- chlorid in 400 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur IN Natronlauge bis zu einem pH 10-11 zugegeben. Bei Raumtemperatur wird für drei Stunden gerührt. Dabei fallen aus der Lösung Kristalle aus. Diese werden abgesaugt, mit etwas Ethanol und dann Diethylether nachgewaschen. Die Mutterlauge wird über Nacht weiter gerührt. Die dann ausfallenden Kristalle werden ebenfalls wie oben beschrieben behandelt. Es resultieren insgesamt 9.71 g (43% d. Th.) des gewünschten Produkts.To a solution of 23.6 g (70 mmol) of methyl 3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate (Example 7A). and 24.4 g (351 mmol) of hydroxylammonium chloride in 400 ml of ethanol at room temperature IN sodium hydroxide solution to a pH 10-11 added. At room temperature, stir for three hours. This precipitates from the solution crystals. These are filtered off with suction, washed with a little ethanol and then diethyl ether. The mother liquor is stirred overnight. The then precipitated crystals are also treated as described above. This results in a total of 9.71 g (43% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.36 min.LC-MS (Method 8): R t = 1.36 min.
MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 322 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.97 (m, IH), 2.69-2.78 (m, IH), 3.22-3.28 (m, IH), 3.67-3.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.86 (dd, IH), 7.48 (d, 2H)3 7.68 (d, 2H), 8.61 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.68-1.79 (m, IH), 1.83-1.97 (m, IH), 2.69-2.78 (m, IH), 3.22-3.28 (m, IH ), 3.67-3.82 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.86 (dd, IH), 7.48 (d, 2H) 3 7.68 (d, 2H), 8.61 (s, IH).
Beispiel 9 AExample 9A
Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamatAllyl [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] carbamate
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
44.13 g (214.14 mmol) 2-Amino-l-(4-chlorphenyl)ethanon Hydrochlorid werden in eine Lösung aus 62.15 g (449.69 mmol) Kaliumhydroxid in 1 1 Wasser gegeben und kurz erwärmt, bis eine fast klare Lösung entsteht. Unter Eiskühlung werden dann 25.00 ml (235.55 mmol) Allylchloroformat zugetropft, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 42.09 g (77% d. Th.) des Produktes als Kristalle.44.13 g (214.14 mmol) of 2-amino-1- (4-chlorophenyl) ethanone hydrochloride are added to a solution of 62.15 g (449.69 mmol) of potassium hydroxide in 1 liter of water and briefly heated until an almost clear solution is formed. Under ice cooling then 25.00 ml (235.55 mmol) of allyl chloroformate are added dropwise, whereby a precipitate precipitates. The suspension is stirred overnight at room temperature, diluted with dichloromethane and washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gives 42.09 g (77% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.20 min.LC-MS (Method 8): R t = 2.20 min.
MS (ESI pos): m/z = 254 (M+H)+ Beispiel IQAMS (ESI pos): m / z = 254 (M + H) + Example IQA
Allyl-[l-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamatAllyl [l- (4-chlorobenzoyl) vinyl] carbamate
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Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung aus 42.09 g (165.92 mmol) Allyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]carbamat 5 (Beispiel 9A) und 18.65 ml (248.87 mmol) wäßrige 37%-ige Formaldehydlösung in 500 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 24.61 ml (248.87 mmol) Piperidin zugetropft und der Ansatz für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird eingeengt und direkt weiter umgesetzt.To a solution of 42.09 g (165.92 mmol) of allyl [2- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] carbamate 5 (Example 9A) and 18.65 ml (248.87 mmol) of aqueous 37% formaldehyde solution in 500 ml of ethanol is added Room temperature 24.61 ml (248.87 mmol) of piperidine was added dropwise and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The mixture is concentrated and reacted directly.
Beispiel IIAExample IIA
Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamatAllyl [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] carbamate
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Figure imgf000046_0002
Zu einer Lösung aus 44.08 g (165.92 mmol) Allyl-[l-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat (Beispiel 10A) in 500 ml Ethanol werden unter Argon 29.07 g (580.72 mmol) Hydrazinhydrat zugegeben und die resultierende Mischung für eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand in eine Mischung aus Eiswasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 15. Essigsäureethylester gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultierten 45.95 g (99% d. Th.) Produkt als Kristalle.To a solution of 44.08 g (165.92 mmol) of allyl [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] carbamate (Example 10A) in 500 ml of ethanol are added under argon 29.07 g (580.72 mmol) of hydrazine hydrate and the resulting mixture for one hour under Stirred reflux. The mixture is concentrated and the residue is added to a mixture of ice-water, saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase is separated off, with saturated sodium washed chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This resulted in 45.95 g (99% of theory) of product as crystals.
Beispiel 12AExample 12A
Allyl-[l-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamatAllyl [l - [(benzoylamino) carbonothioyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] carbamate
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Eine Lösung aus 1 g (3.58 mmol Allyl-[l-(4-chlorbenzoyl)vinyl]carbamat (Beispiel I IA) und 0.48 ml (3.58 mmol) Benzoylisothiocyanat in 15 ml Dioxan wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 0.24 ml (1.8 mmol) Benzoylisothiocyanat zugegeben und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel 60 getrennt (Laufmittel: ToluohEssigsäureethylester = 10:1). Es resultieren 1.07 g (67% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.A solution of 1 g (3.58 mmol of allyl [1- (4-chlorobenzoyl) vinyl] carbamate (Example IA) and 0.48 ml (3.58 mmol) of benzoyl isothiocyanate in 15 ml of dioxane is stirred for one hour at room temperature, then 0.24 ml The mixture is concentrated to dryness and the residue is separated on 60 g of silica gel 60 (mobile phase: toluoic acid ethyl ester = 10: 1), giving 1.07 g (67% of theory) of benzoylisothiocyanate. of the desired product as a foam.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.41 min.LC-MS (Method 7): R t = 2.41 min.
MS (ESI pos): m/z = 443 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 443 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz5 DMSO-d6): δ = 4.14 (dd, IH), 4.44-4.58 (m, 3H), 5.12-5.24 (m, 2H), 5.55- 5.63 (m, IH), 5.80-5.94 (m, IH), 7.51-7.68 (m, 5H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.19 (d, IH), 11.00 (s, IH). 1 H-NMR (300 MHz 5 DMSO-d 6 ): δ = 4.14 (dd, IH), 4.44-4.58 (m, 3H), 5.12-5.24 (m, 2H), 5.55-5.63 (m, IH), 5.80-5.94 (m, IH), 7.51-7.68 (m, 5H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.19 (d, IH), 11.00 (s, IH).
Beispiel 13AExample 13A
N- { [4-Amino-3 -(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -yl] carbonothioyl} benzamid
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N - {[4-Amino-3 - (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzamide
Figure imgf000048_0001
Zu einer Lösung aus 11.92 g (26.9 mmol) Allyl-[l-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlor- phenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 12A) in 450 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon 28.29 g (201.8 mmol) Dimedon und 1.09 g (0.94 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) zugegeben und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 100 mg (0.09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für weitere 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether. Der Feststoff wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 8.66 g (90% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.To a solution of 11.92 g (26.9 mmol) of allyl [l - [(benzoylamino) carbonothioyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate (Example 12A In 450 ml of tetrahydrofuran, 28.29 g (201.8 mmol) of dimedone and 1.09 g (0.94 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) are added under argon and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 100 mg (0.09 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are again added and stirred for a further 30 minutes. The mixture is then added to a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue crystallizes from diethyl ether. The solid is filtered off with suction through a glass frit, washed with diethyl ether and dried. This results in 8.66 g (90% of theory) of the desired product as crystals.
LC-MS (Methode 7): R4 = 1.52 min.LC-MS (Method 7): R 4 = 1.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 359 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 359 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 4.02 (dd, IH), 4.42 (dd, IH), 4.77 (dd, IH), 7.48-7.67 (m, 5H), 7.87-7.94 (m, 4H), 11.95 (bs, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 4.02 (dd, IH), 4.42 (dd, IH), 4.77 (dd, IH), 7.48-7.67 (m, 5H), 7.87-7.94 (m, 4H), 11.95 (bs, IH).
Beispiel 14AExample 14A
N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl]carbonothioyl}benzamidN - {[3- (4-Chlorophenyl) -4- (ethylamino) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl] carbonothioyl} benzamide
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
Eine Lösung aus 8.66 g (24.13 mmol) N-{[4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l- yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 13A) und 1.28 g (28.96 mmol) Acetaldehyd in 200 ml Methanol, 200 ml Essigsäureethylester und 200 ml Dichlormethan wird für eine Stunde bei 3O0C gerührt. Bei O0C werden 1.70 g (27.03 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei 00C, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Diethylether. Die Kristalle werden über eine Glasfritte abgesaugt, mit einer Mischung aus Petrolether und Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 6.52 g (70% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.A solution of 8.66 g (24.13 mmol) of N - {[4-amino-3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzamide (Example 13A) and 1.28 g ( 28.96 mmol) of acetaldehyde in 200 ml Methanol, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of dichloromethane is stirred for one hour at 3O 0 C. At 0 ° C., 1.70 g (27.03 mmol) of sodium borohydride are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for one hour, then at room temperature for a further hour. The mixture is added to a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue crystallizes from diethyl ether. The crystals are filtered off with suction through a glass frit, washed with a mixture of petroleum ether and diethyl ether and dried. This results in 6.52 g (70% of theory) of the desired product as a solid.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.83 min.LC-MS (method 7): R, = 1.83 min.
MS (ESI pos): m/z = 387 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 387 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 5.04- 5.12 (m, IH), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41-4.60 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, IH), 7.73- 7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, IH).
Beispiel 15AExample 15A
2-[[l-[(Benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl](ethyl)- amino] -2-oxoethyl-acetat2 - [[l - [(benzoylamino) carbonothioyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] (ethyl) -amino] -2-oxoethyl-acetate
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
Zu einer Lösung aus 6.00 g (15.51 mmol) N-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(ethylamino)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-l-yl]carbonothioyl}benzamid (Beispiel 14A) in 175 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 2.27 ml (16.28 mmol) Triethylamin, 1.75 ml (16.28 mmol) Acetoxyessig- säurechlorid und 1.89 g (15.51 mmol) Dimethylaminopyridin gegeben und der Ansatz für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- - 4y -To a solution of 6.00 g (15.51 mmol) of N - {[3- (4-chlorophenyl) -4- (ethylamino) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzamide (Example 14A) in At room temperature, 175 ml of dichloromethane are added at room temperature to 2.27 ml (16.28 mmol) of triethylamine, 1.75 ml (16.28 mmol) of acetoxyacetic acid chloride and 1.89 g (15.51 mmol) of dimethylaminopyridine, and the batch is stirred for two hours at room temperature. The batch is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride. - 4y -
Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 7.53 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts, welches roh weiter umgesetzt wird.Washed solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This results in 7.53 g (99% of theory) of the desired product, which is reacted further crude.
LC-MS (Methode 9): R4 = 2.51 min.LC-MS (Method 9): R 4 = 2.51 min.
MS (ESI pos): m/z = 487 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 487 (M + H) +
Beispiel 16AExample 16A
N-[l-(Aminocarbonothioyl)-3-(4-chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2- hydroxyacetamidN- [1- (aminocarbonothioyl) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N-ethyl-2-hydroxyacetamide
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
Zu einer Lösung aus 8.21 g (16.85 mmol) 2-[[l-[(Benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4-chlorphenyl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl](ethyl)amino]-2-oxoethyl-acetat (Beispiel 15A) in 100 ml Methanol und 100 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 11.65 g (84.26 mmol) in 100 ml Wasser gelöstesTo a solution of 8.21 g (16.85 mmol) of 2 - [[1 - [(benzoylamino) carbonothioyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] (ethyl) amino] 2-Oxoethyl-acetate (Example 15A) in 100 ml of methanol and 100 ml of acetone are dissolved at room temperature 11.65 g (84.26 mmol) in 100 ml of water
Kaliumcarbonat zugegeben und die resultierende Mischung für fünf Stunden unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der beim Einengen ausgefallene Niederschlag wird in Diethylether aufgeschlämmt, über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 2.61 g (45% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.Added potassium carbonate and the resulting mixture stirred for five hours under reflux. The mixture is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The precipitate formed during concentration is slurried in diethyl ether, filtered with suction through a glass frit, washed with diethyl ether and dried. This results in 2.61 g (45% of theory) of the desired product as a solid.
LC-MS (Methode 7): R1 = 1.57 min.LC-MS (method 7): R 1 = 1.57 min.
MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 341 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41^.60 (m, 2H), 5.04- 5.12 (m, IH), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.23 (t, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 4.41 ^ .60 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, IH) , 7.73-7.90 (m, 5H), 8.13-8.20 (d, 4H), 11.21 (s, IH).
Beispiel 17AExample 17A
Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-[ethyl(glycoloyl)amino]-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbimidothioat
Figure imgf000051_0001
Methyl-3- (4-chlorophenyl) -4- [ethyl (glycoloyl) amino] -4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbimidothioat
Figure imgf000051_0001
Eine Suspension aus 1.58 g (4.64 mmol) N-[l-(Arninocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid (Beispiel 16A), 0.64 g (4.64 mmol)A suspension of 1.58 g (4.64 mmol) of N- [1- (Arninocarbonothioyl) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N-ethyl-2-hydroxyacetamide (Example 16A), 0.64 g (4.64 mmol)
Kaliumcarbonat und 0.43 ml (0.99 mmol) Iodmethan in 60 ml Aceton wird für zwei Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann werden abermals 0.22 ml (0.50 mmol) Iodmethan und 0.32 g (2.32 mmol)Potassium carbonate and 0.43 ml (0.99 mmol) of iodomethane in 60 ml of acetone are stirred under reflux for two hours. Then again 0.22 ml (0.50 mmol) of iodomethane and 0.32 g (2.32 mmol)
Kaliumcarbonat zugegeben und für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird in eineAdded potassium carbonate and heated at reflux for two hours. The approach becomes one
Mischung aus Essigsäureethylester und halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 1.64 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.Mixture of ethyl acetate and half-saturated ammonium chloride solution and the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This results in 1.64 g (99% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.41 min.LC-MS (Method 9): R, = 1.41 min.
MS (ESI pos): m/z = 355 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 355 (M + H) +
Beispiel 18AExample 18A
N-[l-[(E)-Amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl- 2-hydroxyacetamidN- [1 - [(E) -Amino (hydroxyimino) methyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N-ethyl-2-hydroxyacetamide
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
Zu einer Lösung aus 2.63 g (7.41 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-[ethyl(glycoloyl)amino]-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbimidothioat (Beispiel 17A) und 2.58 g (37.06 mmol) Hydroxyl- ammoniumchlorid in 50 ml Ethanol wird IN Natronlauge bis zu einem pH Wert von 10-11 zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird mit Diethylether aufgeschlämmt und über eine Glasfritte abgetrennt. Nach dem Trocknen im Hochvakuumresultieren 2.03 g (81% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.To a solution of 2.63 g (7.41 mmol) of methyl 3- (4-chlorophenyl) -4- [ethyl (glycoloyl) amino] -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate (Example 17A) and 2.58 g (37.06 mmol) hydroxyl ammonium chloride in 50 ml of ethanol is added IN sodium hydroxide solution to a pH of 10-11. It is stirred for two hours at room temperature. The mixture is then added to a mixture of semisaturated ammonium chloride solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The solid is slurried with diethyl ether and separated on a glass frit. After drying under high vacuum, 2.03 g (81% of theory) of the desired product are obtained as crystals.
LC-MS (Methode 7): R, = 0.96 min.LC-MS (Method 7): R, = 0.96 min.
MS (ESI pos): m/z = 340 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 340 (M + H) +
Beispiel 19AExample 19A
Allyl-[l-(aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamatAllyl [l- (aminocarbonothioyl) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] carbamate
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Zu einer Lösung aus 10.5 g (23.71 mmol) AllyI-[l-[(benzoylamino)carbonothioyl]-3-(4- chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 12A) in 40 ml Methanol und 40 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 16.38 g (118.53 mmol) in 40 ml Wasser gelöstes Kaliumcarbonat zugegeben und die resultierende Mischung für vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Es fallt ein Niederschlag aus, der über eine Glasfritte abgesaugt, zweimal mit Wasser, einmal mit Methanol und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet wird. Es resultieren 6.67 g (83% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.To a solution of 10.5 g (23.71 mmol) of allyl [l - [(benzoylamino) carbonothioyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate (Example 12A) in 40.3 ml of methanol and 40 ml of acetone are added at room temperature to 16.38 g (118.53 mmol) of potassium carbonate dissolved in 40 ml of water, and the resulting mixture is stirred at reflux for four hours. It precipitates out a precipitate, which is filtered off with suction through a glass frit, washed twice with water, once with methanol and three times with diethyl ether and dried. This results in 6.67 g (83% of theory) of the desired product as crystals.
LC-MS (Methode 9): R1 = 2.09 min.LC-MS (Method 9): R 1 = 2.09 min.
MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.98 (dd, IH), 4.33 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 5.18 (dd, 2H), 5.44- 5.53 (m, IH), 5.81-5.93 (m, IH), 7.52 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.10-8.18 (m, 2H).MS (ESI pos): m / z = 339 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.98 (dd, IH), 4.33 (t, IH), 4.48 (d, 2H), 5.18 (dd, 2H), 5.44-5.53 (m, IH) , 5.81-5.93 (m, IH), 7.52 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.95 (s, IH), 8.10-8.18 (m, 2H).
Beispiel 2OAExample 2OA
Methyl-4- { [(ally loxy)carbonyl] amino } -3 -(4-chlorpheny l)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 - carbimidothioatMethyl 4- {[(allyloxy) carbonyl] amino} -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
Eine Suspension aus 6.67 g (19.69 mmol) Allyl-[l-(aminocarbonothioyl)-3-(4-chlorphenyl)-4,5~ dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 19A), 2.72 g (19.69 mmol) Kaliumcarbonat und 1.84 ml (29.53 mmol) Iodmethan in 60 ml Aceton wird für vier Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann werden abermals 0.92 ml (14.77 mmol) Iodmethan und 1.36 g (9.85 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und für zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus Essigsäureethylester und halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es resultieren 7.16 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum.A suspension of 6.67 g (19.69 mmol) of allyl [1- (aminocarbonothioyl) -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate (Example 19A), 2.72 g (19.69 mmol) of potassium carbonate and 1.84 ml (29.53 mmol) of iodomethane in 60 ml of acetone is stirred for four hours under reflux. Then again 0.92 ml (14.77 mmol) of iodomethane and 1.36 g (9.85 mmol) of potassium carbonate are added and heated under reflux for two hours. The mixture is added to a mixture of ethyl acetate and semisaturated ammonium chloride solution and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This results in 7.16 g (99% of theory) of the desired product as a foam.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.60 min.LC-MS (Method 9): R, = 1.60 min.
MS (ESI pos): m/z = 353 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 353 (M + H) +
Beispiel 21AExample 21A
Allyl-[l-[(E)-amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yljcarbamat Allyl [1- (E) amino (hydroxyimino) methyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-ylcarbamate
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung aus 7.14 g (20.14 mmol) Methyl-4-{[(allyloxy)carbonyl]amino}-3-(4- chloφhenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbimidothioat (Beispiel 20A) und 7.03 g (101.18 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 120 ml Ethanol wird IN Natronlauge bis zu einem pH Wert von 10-11 zugegeben. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz auf eine Mischung aus halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Feststoff wird mit Diethylether aufgeschlämmt und über eine Glasfritte abgetrennt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum resultieren 3.80 g (44% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.To a solution of 7.14 g (20.14 mmol) of methyl 4 - {[(allyloxy) carbonyl] amino} -3- (4-chloro-phenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbimidothioate (Example 20A) and 7.03 g (101.18 mmol) of hydroxylammonium chloride in 120 ml of ethanol is added IN sodium hydroxide solution to a pH of 10-11. It is stirred for two hours at room temperature. The mixture is then added to a mixture of semisaturated ammonium chloride solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The solid is slurried with diethyl ether and separated on a glass frit. After drying in a high vacuum, 3.80 g (44% of theory) of the desired product are obtained as crystals.
LC-MS (Methode 9): R, = 1.66 min.LC-MS (Method 9): R, = 1.66 min.
MS (ESI pos): m/z = 338 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 338 (M + H) +
Beispiel 22AExample 22A
Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamatAllyl [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] carbamate
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3.30 g (8.31 mmol) Allyl-[l-[(E)-amino(hydroxyimino)methyl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 21A), 1.12 g (9.14 mmol) Benzoesäure, 1.91 g (9.97 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.53 g (9.97 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol-Hydrat werden in 66 ml Dimethylformamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und Essig- säureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst, 8.99 ml (8.99 mmol) IN Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäure- ethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der aus Dichlormethan kristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 1.34 (39% d. Th.) des Produktes als Kristalle.
Figure imgf000054_0002
3.30 g (8.31 mmol) of allyl [l - [(E) -amino (hydroxyimino) methyl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamate (Example 21A) , 1.12 g (9.14 mmol) of benzoic acid, 1.91 g (9.97 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.53 g (9.97 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate are dissolved in 66 ml of dimethylformamide for two hours stirred at room temperature. The batch is then poured onto half-concentrated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran, 8.99 ml (8.99 mmol) of IN tetra-n-butylammonium fluoride solution are added dropwise and the mixture is stirred overnight. The batch is then poured onto half-concentrated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The solidifying from dichloromethane solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in 1.34 (39% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.55 min.LC-MS (Method 7): R, = 2.55 min.
MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 424 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (dd, IH), 4.24 (t, IH), 4.50 (d, 2H)5 5.13-5.25 (m, 2H), 5.53-5.67 (m, IH), 5.80-5.94 (m, IH), 7.55 (d, 2H), 7.59-7.78 (m, 5H), 8.12 (d, 2H), 8.18 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.89 (dd, IH), 4.24 (t, IH), 4.50 (d, 2H) 5 5.13-5.25 (m, 2H), 5.53-5.67 ( m, IH), 5.80-5.94 (m, IH), 7.55 (d, 2H), 7.59-7.78 (m, 5H), 8.12 (d, 2H), 8.18 (d, IH).
Beispiel 23AExample 23A
3-(4-Chlorphenyl)-l -(5-phenyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-amin3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amine
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
Zu einer Lösung aus 0.23 g (0.55 mmol) Allyl-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]carbamat (Beispiel 22A) in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon 0.58 g (4.12 mmol) Dimedon und 0.03 g (0.03 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) zugegeben und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Dichlormethan. Der Feststoff wird über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 0.09 g (50% d. Th.) des gewünschten Produkts als Kristalle.To a solution of 0.23 g (0.55 mmol) of allyl [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole -4-yl] carbamate (Example 22A) in 10 ml of tetrahydrofuran are added under argon 0.58 g (4.12 mmol) of dimedone and 0.03 g (0.03 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) and stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is then added to a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the organic phase is washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue crystallizes from dichloromethane. The solid is filtered off with suction through a glass frit, washed with diethyl ether and dried. This results in 0.09 g (50% of theory) of the desired product as crystals.
LC-MS (Methode 7): R1 = 1.52 min.LC-MS (method 7): R 1 = 1.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 340 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 340 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.80 (bs, 2H), 3.78 (dd, IH), 4.15 (t, IH), 4.79 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H)5 7.92 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 2.80 (bs, 2H), 3.78 (dd, IH), 4.15 (t, IH), 4.79 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.61 -7.73 (m, 3H) 5 7.92 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
Beispiel 24AExample 24A
3-(4-Chlorphenyl)-N-ethyl-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-amin3- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-amine
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Eine Lösung aus 213 mg (0.63 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-4-amin (Beispiel 23A) und 0.042 ml (0.75 mmol) Acetaldehyd in 10 ml Methanol wird für eine Stunde bei Raumtemperatur, dann eine Stunde bei 4O0C gerührt. Bei 00C werden 44 mg (0.70 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in eine Mischung aus gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegeben und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Toluol:Essigsäureethylester = 5:1. Die Kristalle werden über eine Glasfritte abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 45 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts als KristalleA solution of 213 mg (0.63 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amine (example 23A) and 0.042 ml (0.75 mmol) of acetaldehyde in 10 ml of methanol is then stirred for one hour at room temperature, for one hour at 4O 0 C. At 0 ° C., 44 mg (0.70 mmol) of sodium borohydride are added and the mixture is stirred for one hour at room temperature. The mixture is added to a mixture of saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue crystallizes from toluene: ethyl acetate = 5: 1. The crystals are filtered off with suction through a glass frit, washed with diethyl ether and dried. This results in 45 mg (20% of theory) of the desired product as crystals
LC-MS (Methode 7): R, = 1.52 min.LC-MS (Method 7): R, = 1.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 368 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 368 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.01 (t, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H)5 3.93-4.08 (m, 2H), 4.78- 4.85 (m, IH), 7.52 (d, 2H), 7.62-7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). Beispiel 25A 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.01 (t, 3H), 2.48-2.59 (m, 2H) 5 3.93-4.08 (m, 2H), 4.78-4.85 (m, IH), 7.52 ( d, 2H), 7.62-7.73 (m, 3H), 7.92 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). Example 25A
3-(4-Chloηphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbonitril3- (4-Chloηphenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbonitrile
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Zu einer Lösung von 1.3 g (4.93 mmol) l-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 4A) in 30 ml 2-Propanol werden 1.81 ml (5.42 mmol) einer 3M Lösung von Bromcyan in Dichlormethan und 828 mg (9.86 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Gemisch wird 24 h bei RT gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.41 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes als Feststoff erhalten.To a solution of 1.3 g (4.93 mmol) of 1- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one (Example 4A) in 30 ml of 2-propanol Add 1.81 ml (5.42 mmol) of a 3M solution of cyanogen bromide in dichloromethane and 828 mg (9.86 mmol) of sodium bicarbonate. The mixture is stirred for 24 h at RT, then treated with 50 ml of water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried under high vacuum. There are obtained 1.41 g (96% of theory) of the desired product as a solid.
LC-MS (Methode 8): R. = 2.23 min.LC-MS (Method 8): R. = 2.23 min.
MS (ESI pos): m/z = 289 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 289 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.77 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 3.38 (m, IH), 4.17 (m, 2H), 6.03 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.66 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.77 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.78 (m, IH), 3.38 (m, IH), 4.17 (m, 2H), 6.03 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
Beispiel 26AExample 26A
Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbodithioatMethyl-3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbodithioate
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
Zu einer Lösung von 2 g (7.58 mmol) l-[3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yl]pyrrolidin-2-on (Beispiel 4A) und 3.146 g (22.75 mmol) Dimethyltrithiocarbonat in 40 ml 2- Propanol werden 8.34 ml (8.34 mmol) einer IM Lösung von Kalhim-tert-butylat in THF unter Argon zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei RT gerührt, dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 2.52 g (94% d. Th.) des gewünschten Produktes als Feststoff erhalten.To a solution of 2 g (7.58 mmol) of 1- [3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -pyrrolidin-2-one (Example 4A) and 3.146 g (22.75 mmol ) Dimethyl trithiocarbonate in 40 ml 2- Propanol is added 8.34 ml (8.34 mmol) of an IM solution of kalhim-tert-butylate in THF under argon. The mixture is stirred for 1 h at RT, then the precipitated solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. 2.52 g (94% of theory) of the desired product are obtained as a solid.
LC-MS (Methode 8): R1 = 2:74 min.LC-MS (Method 8): R 1 = 2:74 min.
MS (ESI pos): m/z = 354 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 354 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 3.31 (m, IH), 4.41 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.60 (d, 2H), 7.72 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.76 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.22 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 3.31 (m, IH) , 4.41 (m, 2H), 6.04 (dd, IH), 7.60 (d, 2H), 7.72 (d, 2H).
Beispiel 27AExample 27A
3 -(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihy dro- 1 H-pyrazol- 1 -carbothiohydrazid3 - (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbothiohydrazide
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 2.2 g (6.21 mmol) Methyl-3-(4-chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-1-carbodithioat (Beispiel 26A) und 0.45 ml (9.32 mmol) Hydrazinhydrat in 60 ml DMSO wird 1 h bei 6O0C gerührt. Das Gemisch wird auf 1 1 Wasser gegossen und 18 h stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.52 g (67% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.A solution of 2.2 g (6.21 mmol) of methyl 3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbodithioate (Example 26A) and 0.45 ml (9.32 mmol) of hydrazine hydrate in 60 ml of DMSO is stirred at 6O 0 C for 1 h. The mixture is poured onto 1 liter of water and allowed to stand for 18 hours. The precipitated solid is filtered off, washed with cyclohexane and dried under high vacuum. There are obtained 1.52 g (67% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 9): Rt = 1.86 min.LC-MS (Method 9): R t = 1.86 min.
MS (ESI pos): m/z = 338 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 338 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz3 DMSOd6): δ = 1.75 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, IH), 3.21 (m, IH), 4.21 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.91 (t, IH)5 7.53 (d, 2H)9 7.83 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz 3 DMSOd 6 ): δ = 1.75 (m, IH), 1.91 (m, IH), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, IH), 3.21 (m, IH), 4.21 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.91 (t, IH) 5 7.53 (d, 2H) 9 7.83 (d, 2H).
Beispiel 28AExample 28A
N1- { [3 -(4-Chlorpheny l)-4-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)-4,5-dihydro- 1 H-pyrazol- 1 -y 1] carbono- thioyl}benzohydrazid N 1 - {[3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzohydrazide
Figure imgf000059_0001
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Zu einer Lösung von 300 mg (0.89 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol-1-carbothiohydrazid (Beispiel 27A) in 15 ml DMF werden 119 mg (0.98 mmol) Benzoesäure, 204 mg (1.07 mmol) EDC und 144 mg (1.07 mmol) HOBt zugegeben. Der Ansatz wird 18 h bei RT gerührt, dann mit Essigsäüreethylester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 355 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.To a solution of 300 mg (0.89 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbothiohydrazide (Example 27A) in 15 ml 119 mg (0.98 mmol) benzoic acid, 204 mg (1.07 mmol) EDC and 144 mg (1.07 mmol) HOBt are added to DMF. The mixture is stirred for 18 h at RT, then diluted with ethyl acetate and washed successively with saturated ammonium chloride solution, water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 355 mg (73% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Methode 7): R. = 1.96 min.LC-MS (Method 7): R. = 1.96 min.
MS (ESI pos): m/z = 442 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 442 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.91 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.49 (m, 2H)5 2.91 (m, IH), 3.31 (m, IH), 4.35 (d, 2H), 6.11 (t, IH), 7.41 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.61 (m, IH), 7.77 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 9.49 (d, IH), 9.87 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.91 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.49 (m, 2H) 5 2.91 (m, IH), 3.31 (m, IH), 4.35 (d, 2H), 6.11 (t, IH), 7.41 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.61 (m, IH), 7.77 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 9.49 ( d, IH), 9.87 (d, IH).
In Analogie zu Beispiel 28A werden die Verbindungen der Beispiele 29A bis 34A hergestellt.Analogously to Example 28A, the compounds of Examples 29A to 34A are prepared.
Beispiel Struktur Ausbeute Rt [min] Masse (m/z)Example Structure Yield R t [min] Mass (m / z)
Reaktions-Zeit (Methode)Reaction time (method)
ESIposESIpos
(M+H)+ (M + H) +
85% d. Th. 2.44 47685% d. Th. 2.44 476
29A JJ -N H-t{ 18 h Methode 829A JJ -N H-t {18 h Method 8
O
Figure imgf000060_0001
O
Figure imgf000060_0001
Beispiel 35AExample 35A
2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yl]acetamid2-Chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -acetamide
Figure imgf000061_0001
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Zu einer Lösung von 1.5 g (4.42 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-4-amin (Beispiel 23A) in 10 ml DMF werden 459 mg (4.86 mmol) Chloressigsäure und 931 mg (4.86 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- hydrochlorid (EDC) gegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 80 ml Wasser versetzt. Der Feststoff wird über eine Glasfritte abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es resultieren 1.83 g (99% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.To a solution of 1.5 g (4.42 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-4- amine (Example 23A) in 10 ml of DMF are added 459 mg (4.86 mmol) of chloroacetic acid and 931 mg (4.86 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature and then treated with 80 ml of water. The solid is filtered off with suction through a glass frit and dried under high vacuum. This results in 1.83 g (99% of theory) of the desired product as a solid.
LC-MS (Methode 7): R1 = 2.38 min.LC-MS (method 7): R 1 = 2.38 min.
MS (ESI pos): m/z = 416 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 416 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.92 (dd, IH), 4.06 (s, 2H), 4.28 (t, IH), 5.79-5.88 (m, IH), 7.55 (d, 2H)5 7.64 (t, 2H), 7.72 (t, IH), 7.77 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.15 (d, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.92 (dd, IH), 4.06 (s, 2H), 4.28 (t, IH), 5.79-5.88 (m, IH), 7.55 (d, 2H) 5 7.64 (t, 2H), 7.72 (t, IH), 7.77 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.15 (d, IH).
Beispiel 36AExample 36A
N-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N'- cyclopropylglycinamidN- [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -N '- cyclopropylglycinamid
Figure imgf000061_0002
Eine Lösung von 200 mg (0.48 mmol) 2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]acetamid (Beispiel 35A) und 274 mg (4.8 mmol) Cyclopropylamin in 2 ml DMSO wird 16 h bei 700C gerührt. Der Ansatz wird mit Toluol verdünnt und mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ohne weitere Aufreinigung werden 261 mg des gewünschten Produkts als Rohprodukt erhalten.
Figure imgf000061_0002
A solution of 200 mg (0.48 mmol) of 2-chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl] acetamide (Example 35A) and 274 mg (4.8 mmol) of cyclopropylamine in 2 ml of DMSO is stirred at 70 ° C. for 16 h. The batch is diluted with toluene and washed with water and with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Without further purification, 261 mg of the desired product are obtained as crude product.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.55 min.LC-MS (Method 7): R t = 1.55 min.
MS (ESI pos): m/z = 437 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 437 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.10-0.30 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, IH), 3.88 (dd, IH), 4.28 (t, IH), 5.84-5.94 (m, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61-7.74 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.70 (d, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.10-0.30 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, IH), 3.88 (dd, IH), 4.28 (t, IH), 5.84- 5.94 (m, IH), 7.52 (d, 2H), 7.61-7.74 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.70 (d, IH).
AusfiihrungsbeispieleAusfiihrungsbeispiele
Beispiel 1example 1
l-{3-(4-Chlorphenyl)-l-[5-(4-trifluormethylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro-lH-pyrazol- 4-yl} pyrrolidin-2-on1- {3- (4-Chloro-phenyl) -1- [5- (4-trifluoromethyl-phenyl) -l, 2,4-oxadiazol-3-yl] -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -pyrrolidine -2-one
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
250 mg (0.777 mmol) 3-(4-Chloφhenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 8A), 162 mg (0.855 mmol) 4-Trifluormethylbenzoesäure, 179 mg (0.932 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 143 mg (0.932 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat werden in 10 ml Dimethylformamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden erneut 179 mg (0.932 mmol) l-(3-Dimethyl- ammopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid zugegeben und über Nacht auf 1000C erhitzt. Das Rohgemisch wird mittels RP-HPLC getrennt. Es resultieren 94 mg (25% d. Th.) des Produktes als Pulver.250 mg (0.777 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N'-hydroxy-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 8A), 162 mg (0.855 mmol) of 4-trifluoromethylbenzoic acid, 179 mg (0.932 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 143 mg (0.932 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate are added in 10 ml of dimethylformamide for two hours Room temperature stirred. Then 179 mg (0.932 mmol) l- (3-dimethyl- ammopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride are added again and heated overnight at 100 0 C. The crude mixture is separated by RP-HPLC. This results in 94 mg (25% of theory) of the product as a powder.
LC-MS (Methode 9): R1 = 2.91 min.LC-MS (Method 9): R 1 = 2.91 min.
MS (ESI pos): m/z = 476 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 476 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.70-1.98 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.80 (q, IH), 3.30- 3.40 (m, IH), 4.13-4.19 (m, 2H), 6.09 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.02 (dd, IH), 8.31 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.70-1.98 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.80 (q, IH), 3.30- 3.40 (m, IH), 4.13- 4.19 (m, 2H), 6.09 (dd, IH), 7.56 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.02 (dd, IH), 8.31 (d, 2H).
In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 1) werden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 21 hergestellt. In analogy to the example described above (Example 1), the compounds of Examples 2 to 21 are prepared.
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Beispiel 22Example 22
l-{3-(4-Chlorphenyl)-l-[5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl}pyrrolidin-2-onl- {3- (4-chlorophenyl) -l- [5- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -l, 2,4-oxadiazol-3-yl] -4,5 -dihydro-1H-pyrazol-4-yl} pyrrolidin-2-one
Figure imgf000066_0001
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100 mg (0.311 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro-lH- pyrazol-1-carboximidamid (Beispiel 8A), 69 mg (0.342 mmol) 2,2-Difluor-l,3-benzodioxol-5- carbonsäure, 71.5 mg (0.373 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 57.1 mg (0.373 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat werden in 10 ml Dimethyl- formamid für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 0.34 ml (0.34 mmol) IN Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid-Lösung zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz wird dann auf halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der aus Toluol kristallisierende Feststoff wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Es resultieren 97 mg (64% d. Th.) des Produktes als Kristalle.100 mg (0.311 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N'-hydroxy-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide (Example 8A), 69 mg (0.342 mmol) of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid, 71.5 mg (0.373 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 57.1 mg (0.373 mmol) of 1-hydroxy-1H benzotriazole hydrate are stirred in 10 ml of dimethylformamide for two hours at room temperature. The batch is then poured onto half-concentrated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with water, saturated sodium carbonate solution, saturated sodium washed chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, added dropwise 0.34 ml (0.34 mmol) IN tetra-n-butyl-ammonium fluoride solution and stirred overnight. The batch is then poured onto half-concentrated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crystallized from toluene solid is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. This results in 97 mg (64% of theory) of the product as crystals.
LC-MS (Methode 9): R4 = 2.82 min.LC-MS (Method 9): R 4 = 2.82 min.
MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 488 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.60-1.98 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, IH), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.08 (dd, IH), 7.10-7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.03 (dd, IH), 8.16 (d, IH), ein Signal unter Wasserpeak. 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 1.60-1.98 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, IH), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.08 (dd, IH), 7.10-7.28 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.03 (dd, IH), 8.16 (d, IH), a signal under water peak ,
In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die Verbindungen der Beispiele 23 bis 43 hergestellt. Für Beispiel 32 wird enantiomerenreines Ausgangsmaterial verwendet.In analogy to the example described above (Example 22), the compounds of Examples 23 to 43 are prepared. For Example 32, enantiomerically pure starting material is used.
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In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die enantiomerenreinen Verbindungen der Beispiele 44 bis 50 aus enantiomerenreinem Ausgangsmaterial hergestellt.In analogy to the example described above (Example 22), the enantiomerically pure compounds of Examples 44 to 50 are prepared from enantiomerically pure starting material.
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In Analogie zu dem zuvor beschriebenen Beispiel (Beispiel 22) werden die Verbindungen der Beispiele 51 bis 54 hergestellt unter Verwendung von N-[l-[(E)-Amino(hydroxyimino)methyl]-3- (4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-hydroxyacetamid (Beispiel 18A) als Ausgangsmaterial.Analogously to the example described above (Example 22), the compounds of Examples 51 to 54 are prepared using N- [1 - [(E) -amino (hydroxyimino) methyl] -3- (4-chlorophenyl) -4, 5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -N-ethyl-2-hydroxyacetamide (Example 18A) as starting material.
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Beispiel 55Example 55
N-{3-(4-Chlorphenyl)-l-[5-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)-l,2,4-oxadiazbl-3-yl]-4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl}-N-ethyl-2-hydroxyacetamidN {3- (4- Chlorophenyl) -l- [5- (2,2-difluoro-l, 3-benzodioxol-5-yl) -l, 2,4-oxadiazbl-3-yl] -4,5 -dihydro-1H-pyrazol-4-yl} -N-ethyl-2-hydroxyacetamide
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Beispiel 51 wird nach Methode 3 in die Enantiomere getrennt. Das aktive Enantiomer eluiert als zweites.Example 51 is separated by method 3 into the enantiomers. The active enantiomer elutes second.
HPLC (Methode 4): Rt= 8.74 min.HPLC (Method 4): R t = 8.74 min.
Beispiel 56Example 56
N-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2- hydroxyacetamid
Figure imgf000073_0001
N- [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -N-ethyl 2-hydroxyacetamide
Figure imgf000073_0001
Beispiel 54 wird nach Methode 5 in die Enantiomere getrennt. Das aktive Enantiomer eluiert als zweites.Example 54 is separated into the enantiomers by Method 5. The active enantiomer elutes second.
HPLC (Methode 4): R4= 7.04 min.HPLC (Method 4): R 4 = 7.04 min.
Beispiel 57Example 57
Ethyl-3-[[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yl](ethyl)amino]-3-oxopropanoatEthyl 3 - [[3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] (ethyl ) amino] -3-oxopropanoate
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Figure imgf000073_0002
Zu einer Lösung aus 90 mg (0.25 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-N-ethyl-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-amin (Beispiel 24A) in 5 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.04 ml (0.26 mmol) Triethylamin, 0.03 ml (0.26 mmol) Malonsäuremono-ethyl- esterchlorid und 30 mg (0.25 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben und der Ansatz für eine Stunde bei -Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Kieselgelchromatographie an 50 g Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol:Essigsäure- ethylester = 5:1) aufgereinigt. Es resultieren 96 mg (81% d. Th.) des gewünschten Produkts als Schaum. LC-MS (Methode 7): R4 = 2.59 min.To a solution of 90 mg (0.25 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-amine (Example 24A) in 5 ml of dichloromethane are added at room temperature 0.04 ml (0.26 mmol) of triethylamine, 0.03 ml (0.26 mmol) of malonic acid monoethyl ester chloride and 30 mg (0.25 mmol) of dimethylaminopyridine and the mixture for one hour stirred at room temperature. The mixture is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by silica gel chromatography on 50 g of silica gel 60 (mobile phase: toluene: ethyl acetate = 5: 1). This results in 96 mg (81% of theory) of the desired product as a foam. LC-MS (method 7): R 4 = 2.59 min.
MS (ESI pos): m/z = 482 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 482 (M + H) +
Beispiel 58Example 58
1 -[I -[3-(3-Bromphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-3-(4-chlorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4- yl]pyrrolidin-2-on1 - [I - [3- (3-Bromophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -3- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidine -2-one
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Eine Lösung von 277 mg (1.39 mmol) 3-Brombenzaldehydoxim und 194 mg (1.45 mmol) N- Chlorsuccinimid in 4 ml Dichlormethan wird 1 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird diese Lösung zu einer Lösung von 100 mg (0.35 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l- yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-carbonitril (Beispiel 25A) in 3 ml Dichlormethan und 0.24 ml (1.73 mmol) Triethylamin in 2 Portionen im Abstand von 18 Stunden gegeben. Die Mischung wird 42 h bei RT gerührt, dann eingeengt und der Rückstand über präparative B-PLC getrennt. Es werden 55 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.A solution of 277 mg (1.39 mmol) of 3-bromobenzaldehyde oxime and 194 mg (1.45 mmol) of N-chlorosuccinimide in 4 ml of dichloromethane is stirred at 40 ° C. for 1 h. After cooling to RT, this solution becomes a solution of 100 mg (0.35 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonitrile (Example 25A) in 3 ml of dichloromethane and 0.24 ml (1.73 mmol) of triethylamine in 2 portions 18 hours apart. The mixture is stirred at RT for 42 h, then concentrated and the residue is separated by preparative B-PLC. 55 mg (33% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Methode 7): R1 = 2.70 min.LC-MS (method 7): R 1 = 2.70 min.
MS (ESI pos): m/z = 486/488 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 486/488 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.24 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 3.40 (m, IH), 4.35 (m, 2H), 6.17 (dd, IH), 7.53 (t, IH), 7.61 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (dd, IH), 7.98 (dd, IH), 8.08 (t, IH). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.78 (m, IH), 1.90 (m, IH), 2.24 (m, 2H), 2.81 (m, IH), 3.40 (m, IH) , 4.35 (m, 2H), 6.17 (dd, IH), 7.53 (t, IH), 7.61 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (dd, IH), 7.98 (dd, IH), 8.08 (t, IH).
In Analogie zu Beispiel 58 werden die Verbindungen der Beispiele 59 bis 62 hergestellt.
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In analogy to Example 58, the compounds of Examples 59 to 62 are prepared.
Figure imgf000075_0001
Beispiel 63Example 63
l-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2- on1- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] pyrrolidin-2-one
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Figure imgf000075_0002
Eine Lösung von 33 mg (0.07 mmol N'-{[3-(4-Chlorphenyl)-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydro- lH-pyrazol-l-yl]carbonothioyl}benzohydrazid (Beispiel 28A) und 3.6 mg (0.04 mmol) Methan- sulfonsäure in 0.5 ml Toluol wird 1 h bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Gemisch mit Essigsäureethylester und THF verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 12 mg (33% d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.A solution of 33 mg (0.07 mmol N '- {[3- (4-chlorophenyl) -4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonothioyl} benzohydrazide (Example 28A) and 3.6 mg (0.04 mmol) of methanesulfonic acid in 0.5 ml of toluene are stirred for 1 h at 100 ° C. After cooling to RT, the mixture is diluted with ethyl acetate and THF and washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride. Solution washed over sodium sulfate dried, filtered and concentrated. 12 mg (33% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Methode 7): R4 = 2.52 min.LC-MS (method 7): R 4 = 2.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 424 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 424 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (m, IH), 1.93 (m, IH), 2.26 (m, 2H), 2.83 (m, IH), 3.38 (m, IH), 4.30 (m, 2H), 6.18 (dd, IH), 7.52 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.78 (m, IH), 1.93 (m, IH), 2.26 (m, 2H), 2.83 (m, IH), 3.38 (m, IH) , 4.30 (m, 2H), 6.18 (dd, IH), 7.52 (m, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (m, 2H).
In Analogie zu Beispiel 63 werden die Verbindungen der Beispiele 64 bis 69 hergestellt.In analogy to Example 63, the compounds of Examples 64 to 69 are prepared.
Figure imgf000076_0001
In Analogie zu Beispiel 22 werden die Verbindungen der Beispiele 70 bis 78 hergestellt.
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In analogy to Example 22, the compounds of Examples 70 to 78 are prepared.
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Beispiel 79
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Example 79
3-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l,3- thiazolidin-4-on3- [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -l, 3- thiazolidine-on-4
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Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.29 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-4-amin (Beispiel 23A), 82 mg (0.88 mmol) Mercaptoessigsäure, 18 mg (0.59 mmol) Paraformaldehyd und 500 mg Molsieb 4A in 4 ml Toluol wird 90 min bei 9O0C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser sowie mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC aufgereinigt. Es resultieren 52 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts.A solution of 100 mg (0.29 mmol) of 3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-amine (Example 23A), 82 mg (0.88 mmol) of mercaptoacetic acid, 18 mg (0.59 mmol) of paraformaldehyde and 500 mg of molecular sieve 4A in 4 ml of toluene are stirred for 90 min at 9O 0 C. After cooling to room temperature, the batch is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution, water and with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. This results in 52 mg (42% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): R. = 2.75 min.LC-MS (Method 8): R. = 2.75 min.
MS (ESI pos): m/z = 426 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 426 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.54 (dd, 2H), 3.87 (d, IH), 4.19 (t, IH), 4.27 (dd, IH), 4.52 (d, IH), 6.18 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.62-7.77 (m, 5H), 8.12 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.54 (dd, 2H), 3.87 (d, IH), 4.19 (t, IH), 4.27 (dd, IH), 4.52 (d, IH) , 6.18 (dd, IH), 7.58 (d, 2H), 7.62-7.77 (m, 5H), 8.12 (d, 2H).
Beispiel 80Example 80
3-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l,3- thiazolidin-4-on- 1 , 1 -dioxid3- [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl] -l, 3- thiazolidin-4-one-1,1-dioxide
Figure imgf000078_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.23 mmol) 3-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5- dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l,3-thiazolidin-4-on (Beispiel 79) und Peressigsäure in Eisessig wird 1 h bei 00C und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative HPLC aufgereinigt. Es resultieren 50 mg (47% d. Th.) des gewünschten Produkts.
Figure imgf000078_0002
A solution of 100 mg (0.23 mmol) of 3- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole 4-yl] -1,3-thiazolidin-4-one (Example 79) and peracetic acid in glacial acetic acid is stirred at 0 ° C. for 1 h and then at room temperature for 18 h. The batch is diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative HPLC. This results in 50 mg (47% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 9): R1 = 2.52 min.LC-MS (Method 9): R 1 = 2.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 458 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 458 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.20-4.30 (m, 5H), 4.87 (d, IH), 6.88 (t, IH), 7.56 (d, 2H), 7.61-7.78 (m, 5H), 8.13 (d, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 4.20-4.30 (m, 5H), 4.87 (d, IH), 6.88 (t, IH), 7.56 (d, 2H), 7.61-7.78 ( m, 5H), 8.13 (d, 2H).
Beispiel 81Example 81
3-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]imidazolidin- 4-on3- [3- (4-Chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] imidazolidinone-4-one
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung von 180 mg (0.43 mmol) 2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]acetamid (Beispiel 35A) und 606 mg (4.32 mmol) Hexamethylentetramin in 4 ml Tetrahydrofuran wird 20 h unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird durch präparative HPLC aufgereinigt. Es resultieren 36 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts.A solution of 180 mg (0.43 mmol) of 2-chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl] acetamide (Example 35A) and 606 mg (4.32 mmol) of hexamethylenetetramine in 4 ml of tetrahydrofuran is stirred at reflux for 20 h. The batch is purified by preparative HPLC. This results in 36 mg (20% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 9): R. = 1.87 min.LC-MS (Method 9): R. = 1.87 min.
MS (ESI pos): m/z = 409 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 409 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.12-3.30 (m, 3H), 3.81 (d, IH), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.34 (d, IH), 5.98-6.05 (m, IH), 7.57 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (d, 3H), 8.12 (d, 2H). Beispiel 82 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 3.12-3.30 (m, 3H), 3.81 (d, IH), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.34 (d, IH), 5.98-6.05 ( m, IH), 7.57 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (d, 3H), 8.12 (d, 2H). Example 82
3-[3-(4-Chlorphenyl)-l -(5-phenyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-l - cyclopropylimidazolidin-4-on3- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -1-cyclopropylimidazolidine 4-one
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Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.17 mmol) 2-Chlor-N-[3-(4-chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l52,4-oxadiazol-3- yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]acetamid (Beispiel 35A), 96 mg (1.68 mmol) Cylcopropylamin und 136 mg (1.68 mmol) Paraformaldehyd in 4 ml DMSO wird 18 h bei 7O0C gerührt. Dann werden weitere 136 mg (1.68 mmol) Paraformaldehyd zugeben und noch 24 h bei 700C gerührt. Der Ansatz wird durch präparative HPLC aufgereinigt. Es resultieren 41 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produkts.A solution of 70 mg (0:17 mmol) of 2-chloro-N- [3- (4-chlorophenyl) -l- (5-phenyl-l 5 2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro- lH-pyrazol-4-yl] acetamide (Example 35A), 96 mg (1.68 mmol) ofcylcopropylamine and 136 mg (1.68 mmol) of paraformaldehyde in 4 ml of DMSO is stirred at 7O 0 C for 18 h. Then another 136 mg (1.68 mmol) of paraformaldehyde are admit and stirred for 24 h at 70 0 C. The batch is purified by preparative HPLC. This results in 41 mg (54% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 9): Rt = 2.72 min.LC-MS (Method 9): R t = 2.72 min.
MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 449 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.26-0.35 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, IH), 3.73 (d, IH), 4.16 (t, IH)5 4.22 (dd, IH), 4.28 (d, IH), 6.08 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.72 (t, IH), 7.74 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.26-0.35 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, IH), 3.73 (d, IH), 4.16 (t, IH) 5 4.22 ( dd, IH), 4.28 (d, IH), 6.08 (dd, IH), 7.57 (d, 2H), 7.66 (t, 2H), 7.72 (t, IH), 7.74 (d, 2H), 8.13 (i.e. , 2H).
Beispiel 83Example 83
l-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-4- cyclopropylpiperazin-2-on1- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -4-cyclopropylpiperazine 2-one
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Eine Lösung von 144 mg (0.33 mmol) N-[3-(4-Chlorphenyl)-l-(5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl]-N'-cyclopropylglycinamid (Beispiel 36A), 124 mg (0.66 mmol) 1,2- Dibrommethan und 182 mg (1.32 mmol) Kaliumcarbonat in 3 ml DMF wird 3 Tage bei 600C gerührt. Der Ansatz wird mit Toluol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative EDPLC und durch Chromatographie an Kieselgel mit Diochlormethan und Ethylacetat als Laufmittel aufgereinigt. Es resultieren 41 mg (27% d. Th.) des gewünschten Produkts.A solution of 144 mg (0.33 mmol) of N- [3- (4-chlorophenyl) -1- (5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole. 4-yl] -N'-cyclopropylglycine amide (Example 36A), 124 mg (0.66 mmol) of 1,2-dibromomethane and 182 mg (1.32 mmol) of potassium carbonate in 3 ml of DMF are stirred at 60 ° C. for 3 days. The batch is diluted with toluene and washed with water. The organic phase is diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative EDPLC and by chromatography on silica gel with diochloromethane and ethyl acetate as eluent. This results in 41 mg (27% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 9): R4 = 2.65 min.LC-MS (Method 9): R 4 = 2.65 min.
MS (ESI pos): m/z = 463 (M+H)+ MS (ESI pos): m / z = 463 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.28 (s, 2H), 0.38 (d, 2H), 1.67 (m, IH), 2.65 (d, IH), 2.77 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)3 4.12 (dd, IH)5 4.23 (t, IH), 6.57 (m, IH), 7.58 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.70 (t, IH), 7.71 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.28 (s, 2H), 0.38 (d, 2H), 1.67 (m, IH), 2.65 (d, IH), 2.77 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) 3 4.12 (dd, IH) 5 4.23 (t, IH), 6.57 (m, IH), 7.58 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.70 (t, IH), 7.71 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). B) Assessment of physiological efficacy
Abkürzungen:Abbreviations:
DMEM Dulbecco's Modified Eagle MediumDMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
FCS Fetal CaIf SerumFCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazineethanesulfonic acidHEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic disorders can be demonstrated in the following assay systems:
In vitro AssaysIn vitro assays
a) Zellulärer, funktioneller in vitro-Testa) Cellular, functional in vitro test
Die Identifizierung von Agonisten des humanen Protease Aktivierten Rezeptors 1 (PARI) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer embryonalen Nierenzelle des Menschen (HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA) ab. Die Testzelllinie exprimiert konstitutiv eine modifizierte Form des calcium-sensitiven Photo- proteins Aequorin, das nach Rekonstitution mit dem Co-Faktor Coelenterazin bei Erhöhungen der freien Calcium-Konzentration im inneren mitochondrialen Kompartiment Licht emittiert (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327). Zusätzlich exprimiert die Zelle stabil den endogenen humanen PARI -Rezeptor sowie den endogenen purinergen Rezeptor P2Y2. Die resultierende PARI -Testzelle reagiert auf Stimulation des endogenen PARI oder P2Y2- Rezeptors mit einer intrazellulären Freisetzung von Calcium-Ionen, die durch die resultierende Aequorin-Lumineszens mit einem geeigneten Luminometer quantifiziert werden kann (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).The identification of agonists of the human Protease Activated Receptor 1 (PARI) as well as the quantification of the efficacy of the substances described here takes place with the aid of a recombinant cell line. The cell is originally derived from a human embryonic kidney cell (HEK293, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA). The test cell line constitutively expresses a modified form of the calcium-sensitive photoprotein aequorin, which emits light upon reconstitution with the co-factor coelenterazine with increases in the free calcium concentration in the inner mitochondrial compartment (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T Nature 1992, 358, 325-327). In addition, the cell stably expresses the endogenous human PARI receptor as well as the endogenous purinergic receptor P2Y2. The resulting PARI test cell responds to stimulation of the endogenous PARI or P2Y2 receptor with intracellular release of calcium ions, which can be quantified by the resulting aequorin luminescence with a suitable luminometer (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237).
Für die Prüfung der Substanz-Spezifität wird deren Wirkung nach Aktivierung des endogenen PARI -Rezeptors mit der Wirkung nach Aktivierung des endogenen purinergen P2Y2-Rezeptors verglichen, der den gleichen intrazellulären Signalweg nutzt.For the substance specificity test, its effect after activation of the endogenous PARI receptor is compared with the effect after activation of the endogenous P2Y2 purinergic receptor, which uses the same intracellular signaling pathway.
Testablauf: Die Zellen werden zwei Tage (48 Std.) vor dem Test in Kulturmedium (DMEM F12, ergänzt mit 10% FCS, 2 mM Glutamine, 20 mM HEPES, l,4mM Pyruvat, 0,lmg/ml Gentamycin, 0,15% Na-Bicarbonat; BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgien) in 384-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 370C) gehalten. Am Testtag wird das Kulturmedium durch eine Tyrodelösung (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 20 Glucose, 20 HEPES), das zusätzlich den Co-Faktor Coelenterazin (25 μM) und Glutathion (4 mM) enthält, ausgetauscht und die Mikrotiterplatte anschließend für weitere 3-4 Stunden inkubiert. Dann werden die Testsubstanzen auf die Mikrotiterplatte pipettiert und 5 Minuten nach Übertragung der Testsubstanzen in die Wells der Mikrotiterplatte wird die Platte in das Luminometer transferiert, eine PARl-Agonist-Konzentration, die EC50 entspricht, zugeschossen und sofort das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Zur Unterscheidung einer Antagonist-Substanzwirkung von einer toxischen Wirkung wird unmittelbar anschließend der endogene purinerge Rezeptor mit Agonist aktiviert (ATP, 10 μM Endkonzentration) und das resultierende Lichtsignal gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:Test Procedure: Cells are cultured (DMEM F12 supplemented with 10% FCS, 2mM glutamine, 20mM HEPES, 1.4mM pyruvate, 0.1mg / ml gentamycin, 0.15mM) for 2 days (48 hrs.) Prior to assay % Na bicarbonate, BioWhittaker Cat # BE04-687Q, B-4800 Verviers, Belgium) in 384-well microtiter plates and maintained in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 0 C). On the test day, the culture medium is replaced by a Tyrodel solution (in mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl 2 , 2 CaCl 2 , 20 glucose, 20 HEPES), which additionally contains the co-factor coelenterazine (25 μM) and glutathione (4 mM), and then the microtiter plate is incubated for a further 3-4 hours. Then the test substances are pipetted onto the microtiter plate and 5 minutes after transfer of the test substances into the wells of the microtiter plate, the plate is transferred to the luminometer, a PARl agonist concentration corresponding to EC 50 , and immediately measured the resulting light signal in the luminometer. To distinguish an antagonist substance effect from a toxic effect, the endogenous purinergic receptor with agonist is activated immediately afterwards (ATP, 10 μM final concentration) and the resulting light signal is measured. The results are shown in Table A:
Tabelle A;Table A;
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b) Thrombozytenaggregationb) platelet aggregation
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wird Blut von gesunden Probanden beiderleiTo determine platelet aggregation, blood from healthy volunteers is used
Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Thrombozytenaggregation beein- flussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt,Sex, who had not received platelet aggregation medications within the past ten days. The blood is used in monovettes (Sarstedt,
Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citrat + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchenreichem Plasma wird das Citrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 40C zentrifugiert.Nümbrecht, Germany) serving as anticoagulant sodium citrate 3.8% (1 part citrate + 9 parts blood) included. To obtain platelet-rich plasma, the citrated whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 min at 4 ° C.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots des plättchenreichen Plasmas mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz 10 min bei 370C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross MJ., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 370C bestimmt. Die SFLLRN-Konzen- tration, die zur maximalen Aggregation führt, wird jeweils für jeden Spender individuell ermittelt.For the aggregation measurements, aliquots of the platelet-rich plasma are incubated with ascending concentrations of test substance at 37 ° C. for 10 min. Subsequently, the aggregation is triggered by addition of a thrombin receptor agonist (SFLLRN) in an aggregometer and determined by Born's turbidimetric method (Born, GVR, Cross MJ., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178- 195) at 37 0 C. The SFLLRN concentration leading to maximum aggregation is determined individually for each donor.
Zur Berechnung der inhibitorischen Wirkung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten in Gegenwart und Abwesenheit von Prüfsubstanz ermittelt und die Inhibition berechnet. Aus den Inhibitionskurven wird die Konzentration berechnet, die die Aggregation zu 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle B gezeigt:To calculate the inhibitory effect, the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist in the presence and absence of test substance and the inhibition is calculated. From the inhibition curves the concentration is calculated, which inhibits the aggregation to 50%. The results are shown in Table B:
Tabelle B:Table B:
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c) Stimulation gewaschener Thrombozyten und Analyse im FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)c) Stimulation of washed platelets and analysis in FACS (Fluorescence Associated Cell Sorter)
Isolierung gewaschener Thrombozyten:Isolation of washed platelets:
Humanes Vollblut wird mittels Venenpunktion von freiwilligen Spendern gewonnen und in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) überführt, die als Antikoagulans Natriumeitrat enthalten (1 Teil Natriumeitrat 3.8% + 9 Teile Vollblut). Die Monovetten werden bei 900 Umdrehungen pro Minute und 4°C über einen Zeitraum von 20 Minuten zentrifugiert (Heraeus Instruments, Deutschland; Megafuge 1.0RS). Das plättchenreiche Plasma wird vorsichtig abgenommen und in ein 50 ml-Falconröhrchen überführt. Nun wird das Plasma mit ACD-Puffer (44 fflM Natriumeitrat, 20.9 mM Zitronensäure, 74.1 mM Glucose) versetzt. Das Volumen des ACD-Puffers entspricht einem Viertel des Plasmavolumens. Durch zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 40C werden die Thrombozyten sedimentiert. Danach wird der Überstand vorsichtig abdekantiert und verworfen. Die präzipitierten Thrombozyten werden zunächst vorsichtig mit einem Milliliter Waschpuffer (113 mM Natriumchlorid, 4 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 24 mM Natriumdihydrogenphosphat, 4 mM Kaliumchlorid, 0.2 mM Ethylenglycol-bis-(2-aminoethyl)-N)N,N'N'-tetraessigsäure, 0.1% Glucose) resuspendiert und dann mit Waschpuffer auf ein Volumen aufgefüllt, das dem der Plasmamenge entspricht. Der Waschvorgang wird ein zweites Mal durchgeführt. Nachdem die Thrombozyten durch eine erneute zehnminütige Zentrifugation bei 2500 Umdrehungen und 40C präzipitiert worden sind, werden sie vorsichtig in einem Milliliter Inkubationspuffer (134 mM Natriumchlorid, 12 mM Natriumhydrogencarbonat, 2.9 mM Kaliumchlorid, 0.34 mM Natriumdihydrogencarbonat, 5 mM HEPES, 5 mM Glucose, 2 mM Calciumchlorid und 2 mM Magnesiumchlorid) resuspendiert und mit Inkubationspuffer auf eine Konzentration von 300.000 Thrombozyten pro μl eingestellt.Human whole blood is collected by venipuncture from volunteer donors and transferred to monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) containing sodium citrate as anticoagulant (1 part sodium citrate 3.8% + 9 parts whole blood). The monovettes are centrifuged at 900 rpm and 4 ° C for a period of 20 minutes (Heraeus Instruments, Germany, Megafuge 1.0RS). The platelet rich plasma is gently removed and transferred to a 50 ml Falcon tube. Now the plasma is mixed with ACD buffer (44 fflM sodium citrate, 20.9 mM citric acid, 74.1 mM glucose). The volume of the ACD buffer is one fourth of the plasma volume. By ten minutes centrifugation at 2500 revolutions and 4 0 C, the platelets are sedimented. Thereafter, the supernatant is carefully decanted and discarded. The precipitated platelets are first cautiously mixed with one milliliter of washing buffer (113 mM sodium chloride, 4 mM disodium hydrogen phosphate, 24 mM sodium dihydrogen phosphate, 4 mM potassium chloride, 0.2 mM ethylene glycol bis (2-aminoethyl) -N ) N, N'N'-tetraacetic acid, 0.1% glucose) and then filled with washing buffer to a volume equal to that of the plasma. The washing process is carried out a second time. After the platelets have been precipitated by a further ten minutes of centrifugation at 2500 rpm and 4 ° C, they are cautiously placed in one milliliter of incubation buffer (134 mM sodium chloride, 12 mM sodium bicarbonate, 2.9 mM potassium chloride, 0.34 mM sodium dihydrogencarbonate, 5 mM HEPES, 5 mM glucose , 2 mM calcium chloride and 2 mM magnesium chloride) and adjusted with incubation buffer to a concentration of 300,000 platelets per μl.
FACS-Färbung und Stimulierung der humanen Thrombozyten mit humanem α-Thrombin in Gegenwart oder Abwesenheit eines PAR-I -Antagonisten:FACS staining and stimulation of human platelets with human α-thrombin in the presence or absence of a PAR-1 antagonist:
Die Thrombozytensuspension wird mit der zu prüfenden Substanz bzw. des entsprechenden Lösungsmittels für 10 Minuten bei 37°C vorinkubiert (Eppendorf, Deutschland; Thermomixer Comfort). Durch Zugabe des Agonisten (0.5 μM bzw. 1 μM α-Thrombin; Kordia, Niederlande, 3281 NIH Units/mg; oder 30μg/ml Thrombin receptor activating peptide (TRAP6); Bachern, Schweiz) bei 37° und unter Schütteln von 500 Umdrehungen pro Minute wird die Thrombozytenaktivierung ausgelöst. Zu den Zeitpunkten 0, 1, 2.5, 5, 10 und 15 Minuten wird jeweils ein Aliquot von 50μl entnommen und in einen Milliliter einfach-konzentrierte CellFix™- Lösung (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) überführt. Zur Fixierung der Zellen werden sie 30 Minuten bei 4°C in der Dunkelheit inkubiert. Durch eine zehnminütige Zentrifugation bei 600 g und 4°C werden die Thrombozyten präzipitiert. Der Überstand wird verworfen und die Thrombozyten werden in 400 μl CellWash™ (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) resuspendiert. Ein Aliquot von 100 μl wird in ein neues FACS- Röhrchen überführt, lμl des thrombozyten-identifizierenden Antikörpers und 1 μl des aktivie- rungszustands-detektierenden Antikörpers werden mit CellWash™ auf ein Volumen von 100 μl aufgefüllt. Diese Antikörperlösung wird dann zur Thrombozytensuspension gegeben und 20 Minuten bei 40C in der Dunkelheit inkubiert. Im Anschluss an die Färbung wird das Ansatzvolumen durch Zugabe von weiteren 400 μl CellWash™ erhöht.The platelet suspension is preincubated with the substance or the corresponding solvent for 10 minutes at 37 ° C. (Eppendorf, Germany, Thermomixer Comfort). Addition of the agonist (0.5 μM or 1 μM α-thrombin, Kordia, Netherlands, 3281 NIH units / mg or 30 μg / ml thrombin receptor activating peptide (TRAP6), Bachern, Switzerland) at 37 ° and shaking 500 revolutions Thrombocyte activation is triggered per minute. An aliquot of 50 μl is withdrawn at 0, 1, 2.5, 5, 10 and 15 minutes each time and transferred to one milliliter of single-concentrated CellFix ™ solution (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA). To fix the cells they are incubated for 30 minutes at 4 ° C in the dark. Ten minutes of centrifugation at 600 g and 4 ° C precipitate the platelets. The supernatant is discarded and the platelets are resuspended in 400 μl CellWash ™ (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA). An aliquot of 100 μl is transferred to a new FACS tube, 1 μl of the platelet-identifying antibody and 1 μl of the activating-state detecting antibody are made up to a volume of 100 μl with CellWash ™. This antibody solution is then added to the platelet suspension and incubated at 4 ° C. for 20 minutes in the dark. Following staining, the batch volume is increased by adding an additional 400 μl of CellWash ™.
Zur Identifizierung der Thrombozyten wird ein fluorescein-isothiocyanat-konjugierter Antikörper eingesetzt, der gegen das humane Glykoprotein üb (CD41) gerichtet ist (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 0649). Mit Hilfe des phycoerythrin-konjugierten Antikörpers, der gegen das humane Glykoprotein P-Selektin (Immunotech Coulter, Frankreich; Cat. No. 1759) gerichtet ist, lässt sich der Aktivierungszustand der Thrombozyten bestimmen. P-Selektin (CD62P) ist in den α- Granula ruhender Thrombo2yten lokalisiert. Es wird jedoch nach in-vitro- bzw. in-vivo- Stimulierung zur äußeren Plasmamembran translokalisiert.To identify the platelets, a fluorescein-isothiocyanate-conjugated antibody directed against the human glycoprotein (CD41) is used (Immunotech Coulter, France, Cat. No. 0649). With the help of the phycoerythrin-conjugated antibody, which is against the human glycoprotein P-selectin (Immunotech Coulter, France; Cat No. 1759), the activation state of the platelets can be determined. P-selectin (CD62P) is located in the α-granules of resting thrombocytes. However, it is translocated to the outer plasma membrane after in vitro or in vivo stimulation.
FACS-Messung und Auswertung der FACS-Daten:FACS measurement and evaluation of FACS data:
Die Proben werden im Gerät FACSCalibur™ Flow Cytometry System der Firma Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA, vermessen und mit Hilfe der Software CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) ausgewertet und graphisch dargestellt. Das Maß der Thrombozytenaktivierung wird durch den Prozentsatz der CD62P-positiven Thrombozyten (CD41 -positive Ereignisse) bestimmt. Es werden von jeder Probe 10.000 CD41- positive Ereignisse gezählt.Samples are measured in the FACSCalibur ™ Flow Cytometry System from Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA and evaluated and graphed using CellQuest, Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) software. The level of platelet activation is determined by the percentage of CD62P-positive platelets (CD41-positive events). From each sample 10,000 CD41 positive events are counted.
Die inhibitorische Wirkung der zu prüfenden Substanzen wird anhand der Reduktion der Thrombozytenaktivierung berechnet, die sich auf die Aktivierung durch den Agonisten bezieht.The inhibitory effect of the substances to be tested is calculated on the basis of the reduction of platelet activation, which relates to activation by the agonist.
Ex vivo AssayEx vivo assay
Thrombozytenaggregation (Meerschweinchen)Platelet aggregation (guinea pig)
Meerschweinchen (Stamm: Dunkin Hartley) werden in wachem oder narkotisiertem Zustand oral, intravenös oder intraperitoneal mit Prüfsubstanzen in geeigneter Formulierung behandelt. Als Kontrolle werden andere Meerschweinchen in identischer Weise mit dem entsprechenden Vehikel behandelt. Nach je nach Applikationsart unterschiedlich langer Zeit wird aus den tief narkotisierten Tieren Blut durch Punktion des Herzens oder der Aorta gewonnen. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) die als Antikoagulans Natrium Citrat 3.8% (1 Teil Citratlösung + 9 Teile Blut) enthalten, aufgenommen. Zur Gewinnung von plättchen- reichem Plasma wird das Zitrat-Vollblut bei 2500 U/min für 20 min bei 40C zentrifugiert.Guinea pigs (strain: Dunkin Hartley) are treated in an active or anaesthetized state orally, intravenously or intraperitoneally with test substances in a suitable formulation. As a control, other guinea pigs are treated identically with the appropriate vehicle. Depending on the mode of administration of varying length, blood is obtained from deep anesthetized animals by puncturing the heart or the aorta. The blood is taken in monovettes (Sarstedt, Nümbrecht, Germany) containing as anticoagulant sodium citrate 3.8% (1 part citrate solution + 9 parts blood). To obtain platelet-rich plasma, the citrated whole blood is centrifuged at 2500 rpm for 20 minutes at 4 ° C.
Die Aggregation wird durch Zugabe eines Thrombin-Rezeptor Agonisten (SFLLRN, 50 μg/ml) in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidimetrischen Methode nach Born (Born, G.V.R., Cross MJ., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195) bei 37°C bestimmt.The aggregation is triggered by the addition of a thrombin receptor agonist (SFLLRN, 50 μg / ml) in an aggregometer and determined by Born's turbidimetric method (Born, GVR, Cross MJ, The Aggregation of Blood Platelets, J. Physiol. 168, 178-195) at 37 ° C.
Zur Aggregationsmessung wird die Zunahme der Lichttransmission (Amplitude der Aggregationskurve in %) 5 Minuten nach Zugabe des Agonisten ermittelt. Die inhibitorische Wirkung der verabreichten Prüfsubstanzen in den behandelten Tieren wird durch die Reduktion der Aggregation, bezogen auf den Mittelwert der Kontrolltiere, berechnet. In vivo AssayFor aggregation measurement, the increase in light transmission (amplitude of the aggregation curve in%) is determined 5 minutes after addition of the agonist. The inhibitory effect of the administered test substances in the treated animals is calculated by reducing the aggregation, based on the mean of the control animals. In vivo assay
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Thrombosemodellen in geeigneten Tierspezies, in denen die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation über den PAR-I -Rezeptor vermittelt wird, untersucht werden. Als Tierspezies eignen sich Meerschweinchen und insbesondere Primaten (vergleiche: Kogushi M, Kobayashi H,- Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 855-861). The compounds according to the invention can be investigated in thrombosis models in suitable animal species in which thrombin-induced platelet aggregation is mediated via the PAR-I receptor. Guinea pigs and especially primates are suitable as animal species (compare: Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP , Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang HC, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 855-861).
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:The substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefugt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt. Iatravenös applizierbare Lösung;The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels is complete, it is stirred for about 6 hours. Iatravenously administrable solution;
Zusammensetzung:Composition:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for injection.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen. The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring. The solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 microns) and filled under aseptic conditions in heat sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Verbindung der Formel (I)1. Compound of formula (I)
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in welcherin which
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
Figure imgf000090_0002
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Figure imgf000090_0003
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steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
* * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* * represents the point of attachment to R 2 ,
R für eine Gruppe der Formel
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R is a group of the formula
Figure imgf000091_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,X is NH, an oxygen atom or a sulfur atom,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, S(O) oder S(O)2 steht,Y is NR 7 , an oxygen atom, a sulfur atom, S (O) or S (O) 2 ,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, (CrC4)-Alkyl- carbonyl, (Ci-C6)-Alkylaminocarbonyl, (CVC^-Alkoxycarbonyl oder Methylsufonyl steht,R 7 is hydrogen, (Ci-C 4) alkyl, cyclopropyl, (C r C4) alkyl carbonyl, (Ci-C6) alkylaminocarbonyl, (CVC ^ -alkoxycarbonyl or methylsulfonyl group,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylammo, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-Alkylaminocarbonyl und (C]-C4)-Alkoxycarbonyl,wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (Ci-C 6 ) alkylammo, (Ci-C 4 ) alkylcarbonyl, (Ci-C 6 ) alkylaminocarbonyl and (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl,
o für 1, 2 oder 3 steht,o is 1, 2 or 3,
p für 1, 2 oder 3 steht,p is 1, 2 or 3,
q für 1, 2 oder 3 steht,q is 1, 2 or 3,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, 2-Hydroxyeth-l-yl, (CrC3)-Alkoxy oder (Ci-C6)-Alkylamino steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth- 1-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoprop-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl,(Ci-C 6) alkylamino R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, 2-hydroxyeth-l-yl, (C r C 3) alkoxy, or, R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth- 1-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoprop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl, " Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl,R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop -l-yl, " methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,Ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-Ca)-AIkOXy und (Ci- C3)-Alkylcarbonyloxy,where methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -Ca) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
R2 für (CrC6)-Alkyl steht,R 2 is (C 6 r C) -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl,wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl and 5 or 6-membered heteroaryl,
worin Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Trifluor- methoxy, Difluormethoxy und (Ci-GO-Alkylsulfonyl,wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, nitro, (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) -alkoxy, (C r C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C 1 -C 6 -alkylsulfonyl,
oderor
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen,where phenyl and heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen,
Amino, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy und (Cr C4)-Alkylsulfonyl,Amino, cyano, nitro, (C r C4) alkyl, (C r C4) alkoxy, (Ci-C 6) alkylamino, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and (C r C 4) alkylsulfonyl,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000093_0001
R 3 is a group of the formula
Figure imgf000093_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluor- methoxy steht,R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R9 für Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R 9 represents hydrogen, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R10 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R 10 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
Rn für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R n is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 12. A compound of formula (I) according to claim 1
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0002
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
** für die Anknüpfstelle an R2 steht, für eine Gruppe der Formel** represents the point of attachment to R 2 , for a group of the formula
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,X is NH or an oxygen atom,
Y für NR7, ein Sauerstoffatom oder S(=O)2 steht,Y is NR 7 , an oxygen atom or S (= O) 2 ,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl steht,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl,
wobei Ethyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylamino, Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,where ethyl may be substituted by 1 to 2 substituents, independently selected from the group consisting of hydroxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
undand
wobei Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl,wherein methyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methylcarbonyl and ethylcarbonyl,
o für 1, 2 oder 3 steht,o is 1, 2 or 3,
p für 1, 2 oder 3 steht, q für 1, 2 oder 3 steht,p is 1, 2 or 3, q is 1, 2 or 3,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino oder 2- Hydroxyeth-1-yl steht,R 4 is hydrogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino or 2-hydroxyeth-1-yl,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth- 1-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoprop-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl steht,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl or 2,3-dihydroxyprop -l-yl stands,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth- 1 -yl, 3 -Hydroxyprop- 1-yl, 3 -Aminoprop- 1-yl, 2,3 -Dihydroxyprop- 1 -yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,R 6 represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop - 1 -yl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (Ci-C3)-Alkoxy und (Cr C3)-Alkylcarbonyloxy,wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and propylcarbonyl-n may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (Ci-C 3) alkoxy and (C r C 3) alkylcarbonyloxy,
R2 für (CrC4)-Alkyl steht,R 2 is (C r C 4 ) -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor- 1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl,wherein alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, Oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl,
worin Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (Q-GO-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Q-GO-alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy steht,R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,R 9 is hydrogen or halogen,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
R1 ' für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,R 1 'is hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1,3. A compound of formula (I) according to claim 1,
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0002
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht, * * für die Anknüpfstelle an R2 steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring, * * represents the point of attachment to R 2 ,
für eine Gruppe der Formelfor a group of the formula
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
X für NH oder ein Sauerstoffatom steht,X is NH or an oxygen atom,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,Y is NR 7 or an oxygen atom,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
o für 1 oder 2 steht,o stands for 1 or 2,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
q für 1 oder 2 steht,q is 1 or 2,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder (Ci-C6)-Alkylamino steht,R 4 is hydrogen, hydroxy, amino or (C 1 -C 6) -alkylamino,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-R 5 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoethyne
1-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoproρ-l-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-l-yl,1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminopro-1-yl or 2,3-dihydroxyprop-1-yl,
R6 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth- 1-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3-Aminoρrop-l-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Methylsulfonyl steht,R 6 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-amino-1-propyl, 2,3-dihydroxyprop -l-yl, Methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or methylsulfonyl,
wobei Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl und n-Propylcarbonyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,wherein methylcarbonyl, ethylcarbonyl and n-propylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy,
Amino, (C1-Cs)-AIkOXy und (Ci-C3)-Alkylcarbonyloxy,Amino, (C 1 -Cs) -alkoxy and (C 1 -C 3 ) -alkylcarbonyloxy,
R2 für (CrC4)-Alkyl steht,R 2 is (C r C 4 ) -alkyl,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3- Benzodioxolyl und 2,2-Difluor- 1 ,3 -benzodioxolyl,wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
worin Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4) -alkyl, (C r C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and difluoromethoxy,
oderor
R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor- 1,3-benzodioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, (Ci -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
steht,stands,
wobei * für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,in which * represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluor- methoxy steht,R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy,
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,R 9 is hydrogen or halogen,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R11 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,R 11 is hydrogen, fluorine or chlorine,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1,4. A compound of formula (I) according to claim 1,
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
** für die Anknüpfstelle an R2 steht,** represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der FormelR 1 is a group of the formula
Figure imgf000099_0002
steht,
Figure imgf000099_0002
stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
Y für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,Y is NR 7 or an oxygen atom,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,R 7 is hydrogen, methyl, ethyl or cyclopropyl,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyeth-l-yl steht,R 5 is hydrogen, methyl, ethyl or 2-hydroxyeth-1-yl,
R6 für 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3- Aminoprop- 1 -y 1, 2,3 -Dihydroxyprop- 1 -yl oder Methylcarbony 1 steht,R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbony 1,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methylcarbonyloxy,wherein methylcarbonyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R2 für Methyl oder Ethyl steht,R 2 is methyl or ethyl,
wobei Methyl und Ethyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopentyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl und 2,2-Difluor-l ,3-benzodioxolyl,where methyl and ethyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of cyclopentyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl and 2,2-difluoro-1,3-benzodioxolyl,
worin Phenyl seinerseits substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy und Difluormethoxy,in which phenyl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
oderor
R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzo- dioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,wherein phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der FormelR 3 is a group of the formula
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Halogen steht,R 8 is halogen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ,A compound of the formula (I) according to Claim 1,
in welcherin which
A für eine Gruppe der FormelA is a group of the formula
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0002
steht,stands,
wobeiin which
* für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,* represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
* * für die Anknüpfstelle an R2 steht,* * represents the point of attachment to R 2 ,
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000102_0001
R 1 is a group of the formula
Figure imgf000102_0001
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
für NR7 oder ein Sauerstoffatom steht,represents NR 7 or an oxygen atom,
wobeiin which
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,R 7 is hydrogen or methyl,
p für 1 oder 2 steht,p stands for 1 or 2,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,R 5 is hydrogen, methyl or ethyl,
R6 für 2-Hydroxyeth-l-yl, 2-Aminoeth-l-yl, 3-Hydroxyprop-l-yl, 3- Aminoprop-1-yl, 2,3-Dihydroxyprop-l-yl oder Methylcarbonyl steht,R 6 is 2-hydroxyeth-1-yl, 2-aminoeth-1-yl, 3-hydroxyprop-1-yl, 3-aminoprop-1-yl, 2,3-dihydroxyprop-1-yl or methylcarbonyl,
wobei Methylcarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Methoxy und Methyl- carbonyloxy,where methylcarbonyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and methylcarbonyloxy,
R2 für Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,2-Difluor-l,3-benzo- dioxolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl oder Pyridyl steht,R 2 is cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,2-difluoro-1, 3-benzodioxolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl or pyridyl,
wobei Phenyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isooxazolyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Difluormethoxy,where phenyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isooxazolyl and pyridyl can be substituted by 1 to 3 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and difluoromethoxy,
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000103_0001
R 3 is a group of the formula
Figure imgf000103_0001
steht,stands,
wobeiin which
für die Anknüpfstelle an den Pyrazolinring steht,represents the point of attachment to the pyrazoline ring,
R8 für Chlor oder Fluor steht,R 8 is chlorine or fluorine,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dassA process for the preparation of compounds of formula (I) as defined in claim 1, characterized in that
entwedereither
[A] Verbindungen der Formel (H)[A] Compounds of the formula (H)
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
in welcherin which
R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the meaning given in claim 1,
mit Verbindungen der Formel (IH)with compounds of the formula (IH)
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0003
in welcherin which
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, oderR has the meaning given in claim 1, or
[B] Verbindungen der Formel (IV)[B] Compounds of the formula (IV)
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
in welcherin which
R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the meaning given in claim 1,
mit Verbindungen der Formel (V)with compounds of the formula (V)
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
in welcherin which
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,R 2 has the meaning given in claim 1,
oderor
[C] Verbindungen der Formel (VI)[C] Compounds of the formula (VI)
Figure imgf000104_0003
Figure imgf000104_0003
in welcherin which
R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,R 1 and R 3 have the meaning given in claim 1,
in einer ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (IH) und in einer zweiten Stufe mit einer Säure umgesetzt werden.in a first stage with compounds of formula (IH) and in a second stage with an acid.
7. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kjeislauf-Erkrankungen.7. A compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 for the treatment and / or prophylaxis of diseases. 8. Use of a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular disease.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 - definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.9. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 - for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.A method for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases using a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.11. A medicament comprising a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with a further active ingredient.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.12. A pharmaceutical composition containing a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
13. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zugegeben wird. A method for preventing blood coagulation in vitro, characterized in that an anticoagulatory effective amount of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 5 is added.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386912A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amidine derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386912A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Eisai Co., Ltd. Cyclic amidine derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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AHN H-S ET AL: "NONPEPTIDE THROMBIN RECEPTOR ANTAGONISTS", DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 26, no. 11, 2001, pages 1065 - 1085, XP002952319, ISSN: 0377-8282 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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