EP1160573A2 - Mikrotiterplatte und gekoppeltes Vielfachpipettiergerät - Google Patents

Mikrotiterplatte und gekoppeltes Vielfachpipettiergerät Download PDF

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EP1160573A2
EP1160573A2 EP01113301A EP01113301A EP1160573A2 EP 1160573 A2 EP1160573 A2 EP 1160573A2 EP 01113301 A EP01113301 A EP 01113301A EP 01113301 A EP01113301 A EP 01113301A EP 1160573 A2 EP1160573 A2 EP 1160573A2
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EP
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analyte
pipette
pipettes
wells
arrangement according
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Volker Dr. Lehmann
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Original Assignee
Infineon Technologies AG
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Publication date
Application filed by Infineon Technologies AG filed Critical Infineon Technologies AG
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Definitions

  • the invention relates to an arrangement for receiving liquid Analytes.
  • the arrangement known from [1] has a microtiter plate on with a variety of wells to accommodate a Analytes.
  • microtiter plate is used, for example in various applications in medicine and Biotechnology for the inclusion of analytes Liquids, for example in the field of DNA analysis.
  • each specialization analyte to be analyzed and introduced via a pipette usually over a large number as side by side So-called pipetting comb formed element, wherein for example, one pipette each for a pipetting comb for each well of a row of the microtiter plate is provided with depressions arranged in a matrix.
  • the pipette is in accordance with the arrangement known from [1] via a hose with one of the respective pipettes clearly assigned pump with which the negative pressure is generated is coupled in such a way that the analyte by means of the pump can be sucked in via the corresponding pipette and accordingly again, controlled by the pump, into the Deepening can be introduced.
  • Such a known microtiter plate has 96, for example Depressions with a size of 8 cm x 12 cm.
  • Such a known microtiter plate can in principle any number, usually up to 384 wells exhibit.
  • a disadvantage of the arrangement known from [1] is in particular to see in it that due to the high number of pumps it impractical until partially no longer possible on one such a small area of 8 cm x 12 cm for each well one line, i.e. for such a high number of pipettes to provide a separate pump.
  • Another disadvantage is that the big one Number of required pumps with the corresponding arrangement of Hoses are very complicated and therefore prone to failure.
  • Flow-Thru-Chip TM is in [2] described by means of which an analysis of the analyte regarding the existence of biological material in the Known analyte.
  • the Flow-Thru-Chip TM an embodiment of an analysis chip, has a variety of channels through which the analyte is guided through the analysis chip, the surface of the Channels each with capture molecules, generally with molecules, which is the biological material accordingly sought, whose Existence in the analyte should be demonstrated, preferably can bind covalently.
  • the DNA strands bind with the corresponding DNA capture molecules with opposite, i.e. complementary sequence.
  • such an analysis chip is often used for analysis, i.e. for the detection of macromolecular biopolymers, including for example proteins or peptides or DNA strands a given frequency are to be understood, used.
  • a membrane made of glass or Manufacture silicon that has a variety of pores with one constant diameter of 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, for example also has 0.1 ⁇ m to 1 ⁇ m.
  • the invention is therefore based on the problem of a Specify an arrangement for taking up liquid analytes at which also an increased number of wells in one Arrangement can be manufactured and operated more cost-effectively can, as this with an arrangement according to the prior art Technology is possible.
  • An arrangement for taking up liquid analytes has one Microtiter plate with a variety of wells Uptake of an analyte.
  • microtiter plate Under a microtiter plate is within the scope of the invention Plate with a variety of wells for receiving a To understand analytes, which are usually wells which are in a matrix form, i.e. in lines and Columns with usually constant distances from each other are arranged. However, it is in this context note that a microtiter plate is not on such Arrangement is limited, but that under the Invention to understand a microtiter plate is such that a structure with a large number of arbitrarily arranged Wells for holding a liquid analyte describes.
  • a pipette For a well is a pipette, with a variety of Wells usually a variety of pipettes provided, each with an analyte from a pipette an associated depression, i.e. a depression above which the pipette is currently arranged, can be removed or can be introduced into this recess.
  • the arrangement has a pump that has several Pipettes are coupled in such a way that one analyte each sucked in by means of the pump via an associated pipette can be done by operating the Analyte pump simultaneously sucked in or out of several wells several wells can be introduced.
  • Analysis chips for analyzing the analyte are also provided, where each analysis chip is assigned to a specialization for the analysis of one introduced in the respective specialization Analyte.
  • the area in contact with the analyte at least some of the analysis chips are of this type set up biological material to bind in molecules on the surface containing the analyte can be immobilized.
  • the pipettes can be designed as a pipetting comb.
  • the pipetting comb a first element and a has a second element coupled to the first element, the second element having the pipettes.
  • a Plate may be arranged in which, according to one embodiment Invention the analysis chips for analyzing the analytes are arranged.
  • the analysis chips for analyzing the analytes are arranged.
  • each analysis chip each usually a recess for receiving each Analysis of one introduced in the respective specialization Analytes provided.
  • At least the area that comes into contact with the analyte Part of the analysis chips can contain biological material have, which makes it possible in the analyte contained biological molecules, for example bind macromolecular biopolymers.
  • Macromolecular biopolymers include these Invention, for example, proteins or peptides or even DNA molecules to understand.
  • the Microtiter plate 96 wells or 384 wells for Recording one analyte at a time is provided.
  • a baffle plate is provided for mixing the through the pipette filled analyts, which further extends the analysis result is improved because of the baffle plate in the Flow path of the analyte the mixture of the analyte and thus contacting the analyte with the capture molecules the surface of the fluid channels of the analysis chip is improved.
  • these elements can be integrated in the analysis chip.
  • the pump can be operated such that the Analyte sucked in by means of negative pressure generated in the pipette that is less than one in the pipette formed surface tension of the analyte.
  • the invention can clearly be seen in that by providing a pump for several pipettes and their Design in such a way that each of several simultaneously Wells using a pump different analytes can be sucked in and analyzed accordingly Complexity and the cost of an arrangement for inclusion liquid analytes is significantly improved.
  • FIG. 1 shows an arrangement 100 for taking up liquid analytes according to a first exemplary embodiment of the invention.
  • the arrangement 100 has a microtiter plate 101 with a A variety of wells 102 for receiving usually different analytes, i.e. to be analyzed Liquids, on.
  • a further plate 103 is on the microtiter plate 101 applied with the microtiter plate 101 by means of Screws (not shown) is coupled.
  • the further one Plate 103 will be explained in more detail below.
  • the pressure is within the others Plate 103, as described below, adjustable, i.e. it is in the corresponding room by the pump 104 Overpressure or underpressure freely adjustable.
  • FIG. 2 shows an enlarged section 105 of the arrangement 100 from FIG. 1.
  • an analyte 201 to be analyzed is usually introduced into the wells 102.
  • the pipettes 202 arranged in the further plate 103 are arranged in the further plate 103 such that at Attach the further plate 103 to the microtiter plate 102 each using the screws, not shown Pipette 202 in an associated recess 102 and thus protrudes into the respective analyte 201.
  • the pipettes 202 are on a lower plastic body 203 the further plate 103 is formed.
  • the lower plastic body 203 is with an upper one Plastic body 204 coupled, for example glued.
  • an intermediate plate 205 is arranged, in that of the analysis chips 206, according to this embodiment the analysis chip described in [2], also known as the Flow-Thru-Chip TM is referred to is introduced such that in each case an analysis chip 206 is provided for each well is.
  • one analysis chip 206 each is provided for the analysis of an analyte 201, which in each case is contained in a depression 102 and according to an im further described methods on the pipette 202 and lower plastic body 203 through the analysis chip 206, i.e. through the fluid channels of the analysis chip 206 in the upper plastic body 204 is sucked.
  • the analyte 201 is in each case with the Capture molecules on the surface of the fluid channels of the Analysis chips 206 brought into intimate contact.
  • a membrane 207 is provided on the upper plastic body 204 .
  • the upper plastic body 204 each a substantially the upper surface shape of the recess 102 corresponding space forms, each by side walls 208 of the upper plastic body 204 is formed.
  • the upper plastic body 204 thus clearly shows Chambers 209 are formed, which are each limited by the Walls 208, the membrane 207 and the intermediate plate 205 with the integrated analysis chip 206.
  • the membrane 207 is in each case an elastic membrane, For example, made of latex, which in by means of a pressure change one located above the upper plastic body 204 Room 210, which is coupled to the pump 104, changed can be.
  • the space 210 can be filled with gas or with a liquid be, the membrane for the corresponding gas or Liquid with which space 210 is filled is not is permeable.
  • the fluid channels in the Flow-Thru-Chip TM 206 are included biological material, i.e. with DNA capture molecules according to this embodiment shows that by means of the known Gold-sulfur coupling on the surface of the Liquid channels are bound in the analysis chip 206.
  • the analyte to be analyzed has 201 DNA strands with a Sequence that corresponds to the DNA sequence of the DNA capture molecule is complementary, these DNA strands bind to the DNA capture molecules in the fluid channel of the analysis chip 206 covalent.
  • the membrane 207 is thus clearly illustrated by a change in pressure, as shown in FIG . 3 , in accordance with the size of the membrane between the two extreme positions, symbolized in FIG. 3 by the tangents 211, 212 to the respectively maximum curved membrane.
  • the amount of liquid pumped by means of the membrane 207 Analyte 201 should be significantly larger than that by the lower plastic body 203 for one pipette 202 each defined volume of a lower chamber 214 below the Analysis chips 206.
  • the arrangement 100 is by means of maximum membrane position emptied in position 212.
  • Flushing the arrangement by means of a flushing solution can in in the same way as the analysis.
  • the second embodiment corresponds essentially to that first embodiment with the difference that none Membrane 207 is required.
  • the pump 104 is operated such that a surface tension described below, which at the lower end of the respective pipette 202 in the Analyte forms, is not exceeded.
  • FIG. 4 shows a pipette 401 which is immersed in a depression 402 and thereby in the analyte 403.
  • the pipette 401 is as one Design tube with a diameter of about 1 cm and at its lower end 405 with a membrane 406 completed, for example glued, the membrane 406 a plurality of pores 407, but at least one pore 407, with a preferably constant diameter, according to this Embodiment contains a diameter of 10 microns.
  • such a pore 407 may, for example, be one Have diameters from 0.1 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • a membrane 407 such as it is known from [3], used from glass or silicon.
  • the membrane 407 is designed to be hydrophilic.
  • the analyte 403 now penetrates into the pores 407 of the membrane 406 one and can by a slight negative pressure, according to this Example of 0.03 bar in the Pipette 401 are sucked.
  • Water is used as analyte and has a pore 407 has a radius of 10 ⁇ m, so for required pressure P a value of 0.29 bar.
  • This control is usually not critical since, as above outlined, a vacuum of 0.03 bar is required to suck in the analyte, this pressure by one Power of ten is less than the critical pressure at which the surface tension would be overcome and it would become one Entry of air into the pore 407 could occur.
  • hydrophobic membrane 407 it is of course also possible with one hydrophobic membrane 407, in a similar way a predeterminable Pump and gas using the arrangement described above liquid entry through the respective pore, generally by means of a capillary.
  • This embodiment clearly illustrates one Detection is possible automatically, whether the entire analyte 403 from the respective specialization.
  • FIG. 6 shows the enlarged section of a lower end of a pore 407 from Figure 4 at a negative pressure, which lies in a region which is on the verge of that air 502 enters the pore 407th

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Abstract

Die Anordnung weist eine Mikrotiterplatte (101) mit einer Vielzahl von Vertiefungen (102) und einer Vielzahl von Pipetten auf sowie eine Pumpe (104), die mit mehreren Pipetten (202) derart gekoppelt ist, dass jeweils ein Analyt mittels der Pumpe über eine zugehörige Pipette angesaugt werden kann und, dass durch Betätigen der Pumpe Analyte gleichzeitig aus mehreren Vertiefungen angesaugt oder in mehrere Vertiefungen eingebracht werden können. <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten.
Eine solche Anordnung ist aus [1] bekannt.
Die aus [1] bekannte Anordnung weist eine Mikrotiterplatte auf mit einer Vielzahl von Vertiefungen zur Aufnahme eines Analyten.
Eine solche Mikrotiterplatte wird eingesetzt beispielsweise in unterschiedlichsten Anwendungen der Medizin und Biotechnologie zur Aufnahme von zu analysierenden Flüssigkeiten, beispielsweise im Bereich der DNA-Analyse.
Üblicherweise wird in jeder Vertiefung ein unterschiedliches zu analysierendes Analyt eingebracht und über eine Pipette, üblicherweise über eine Vielzahl nebeneinander als sogenannter Pipettierkamm ausgebildetes Element, wobei beispielsweise bei einem Pipettierkamm jeweils eine Pipette für jeweils eine Vertiefung einer Zeile der Mikrotiterplatte mit matrixförmig angeordneten Vertiefungen vorgesehen ist.
Mittels einer Pipette wird jeweils aufgrund eines in der Pipette aufgebauten Unterdrucks ein Analyt aus der entsprechenden Vertiefung, in die das Analyt eingefüllt ist und in die die Pipette eingetaucht ist, entnommen, d.h. aufgesaugt.
Die Pipette ist gemäß der aus [1] bekannten Anordnung jeweils über einen Schlauch mit einer der jeweiligen Pipette eindeutig zugeordneten Pumpe, mit der der Unterdruck erzeugt wird, derart gekuppelt, dass das Analyt mittels der Pumpe über die entsprechende Pipette angesaugt werden kann und entsprechend auch wieder, gesteuert von der Pumpe, in die Vertiefung eingebracht werden kann.
Eine solche bekannte Mikrotiterplatte weist beispielsweise 96 Vertiefungen bei einer Größe von 8 cm x 12 cm auf.
Eine solche bekannte Mikrotiterplatte kann aber grundsätzlich beliebig viele, üblicherweise bis zu 384 Vertiefungen aufweisen.
Ein Nachteil der aus [1] bekannten Anordnung ist insbesondere darin zu sehen, dass aufgrund der hohen Anzahl von Pumpen es unpraktikabel bis teilweise nicht mehr möglich ist, auf einer derart kleinen Fläche von 8 cm x 12 cm für jede Vertiefung einer Zeile, d.h. für eine so hohe Anzahl von Pipetten jeweils eine eigene Pumpe vorzusehen.
Somit ist das Herstellen eines solchen Pipettenkamms und damit einer solchen Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten sehr aufwendig und teuer.
Weiterhin ist anzumerken, dass bei der aus [1] bekannten Anordnung üblicherweise jeweils eine peristaltische Pumpe zum Ansaugen und Einbringen des Analyten aus bzw. in die jeweilige Vertiefung verwendet wird.
Ein erheblicher Nachteil dieser bekannten Anordnung ist weiterhin darin zu sehen, dass für die Analyse üblicherweise eine Mindestmenge von einem zu analysierenden Analyt in der Größenordnung von 1 ml erforderlich ist.
Ein weiterer Nachteil ist darin zu sehen, dass die große Anzahl erforderlicher Pumpen mit zugehöriger Anordnung von Schläuchen sehr kompliziert und damit störanfällig ist.
Weiterhin ist in [2] ein sogenannter Flow-Thru-Chip™ beschrieben, mittels dem eine Analyse des Analyten hinsichtlich der Existenz biologischen Materials in dem Analyt bekannt.
Der Flow-Thru-Chip™, eine Ausgestaltung eines Analysechips, weist eine Vielzahl von Kanälen auf, durch die das Analyt durch den Analysechip geführt wird, wobei die Oberfläche der Kanäle jeweils mit Fängermolekülen, allgemein mit Molekülen, die das entsprechend gesuchte biologische Material, dessen Existenz in dem Analyt nachgewiesen werden soll, vorzugsweise kovalent binden können.
Ist als biologisches Material in dem Analyten ein DNA-Strang mit vorgegebener DNA-Sequenz zu ermitteln, so sind an der Oberfläche eines solchen Flüssigkeitskanals in dem Flow-Thru-Chip™ DNA-Fängermoleküle mit einer zu der zu ermittelnden DNA-Sequenz komplementären Sequenz aufgebracht.
Ist in dem Analyten das DNA Material mit der gesuchten DNA-Sequenz vorhanden, so binden die DNA-Stränge mit den entsprechenden DNA-Fängermolekülen mit entgegengesetzter, d.h. komplementärer Sequenz.
Allgemein wird ein solcher Analysechip häufig zur Analyse, d.h. zum Nachweis makromolekularer Biopolymere, worunter beispielsweise Proteine oder Peptide oder auch DNA-Stränge einer jeweils vorgegebener Frequenz zu verstehen sind, eingesetzt.
Ferner ist es aus [3] bekannt, eine Membran aus Glas oder Silizium herzustellen, die eine Vielzahl von Poren mit einem konstanten Durchmesser von 0,1 µm bis 10 µm, beispielsweise auch 0,1 µm bis 1 um aufweist.
Somit liegt der Erfindung das Problem zugrunde, eine Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten anzugeben, bei der auch eine erhöhte Anzahl von Vertiefungen in einer solchen Anordnung kostengünstiger hergestellt und betrieben werden kann, als dies mit einer Anordnung gemäß dem Stand der Technik möglich ist.
Das Problem wird durch die Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten mit dem Merkmal gemäß dem unabhängigen Patentanspruch gelöst.
Eine Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten weist eine Mikrotiterplatte mit einer Vielzahl von Vertiefungen zur Aufnahme eines Analyten auf.
Unter einer Mikrotiterplatte ist im Rahmen der Erfindung eine Platte mit einer Vielzahl von Vertiefungen zur Aufnahme eines Analyten zu verstehen, die üblicherweise Vertiefungen aufweisen, die in einer Matrixform, d.h. in Zeilen und Spalten mit üblicherweise konstanten Abständen von zueinander angeordnet sind. Es ist jedoch in diesem Zusammenhang anzumerken, dass eine Mikrotiterplatte nicht auf eine solche Anordnung beschränkt ist, sondern dass im Rahmen der Erfindung eine Mikrotiterplatte derart zu verstehen ist, dass sie eine Struktur mit einer Vielzahl beliebig angeordneter Vertiefungen zur Aufnahme eines flüssigen Analyten beschreibt.
Für eine Vertiefung ist eine Pipette, bei einer Vielzahl von Vertiefungen üblicherweise einer Vielzahl von Pipetten vorgesehen, wobei jeweils mit einer Pipette ein Analyt aus einer zugehörigen Vertiefung, d.h. einer Vertiefung, über der die Pipette aktuell angeordnet ist, entnommen werden kann oder in diese Vertiefung eingebracht werden kann.
Ferner weist die Anordnung eine Pumpe auf, die mit mehreren Pipetten derart gekuppelt ist, dass jeweils ein Analyt mittels der Pumpe über eine zugehörige Pipette angesaugt werden kann und das durch Betätigen der Pumpe Analyte gleichzeitig aus mehreren Vertiefungen angesaugt oder in mehrere Vertiefungen eingebracht werden können.
Auf diese Weise ist es möglich, mit einer sehr einfachen Anordnung, insbesondere einer verglichen mit der Anzahl von Vertiefungen erheblich verringerten Anzahl von Pumpen die Analyte anzusaugen, für den Fall, dass in dem Ansaugweg, d.h. in dem Flüssigkeitskanal innerhalb der Pipette ein Analysechip, beispielsweise der aus [2] beschriebene Flow-Thru-Chip™ mit auf den Oberflächen der Flüssigkeitskanäle aufgebrachten Fängermolekülen vorgesehen ist, zu gleicher Zeit jeweils mehrere, üblicherweise unterschiedliche Analyten zu analysieren.
Auf diese Weise wird die gesamte Anordnung erheblich kostengünstiger herstellbar und betreibbar.
Ferner ist die Anordnung erheblich weniger komplex und somit auch in erheblich geringeren Maßen störungsanfällig.
Ferner sind Analysechips zur Analyse des Analyt vorgesehen, wobei jeweils ein Analysechip einer Vertiefung zugeordnet ist zur Analyse eines in der jeweiligen Vertiefung eingebrachten Analyt. Die mit dem Analyt in Kontakt kommende Fläche zumindest eines Teils der Analysechips ist derart eingerichtet, dass biologisches Material zum Binden von in dem Analyten enthaltenen Molekülen auf der Fläche immobilisiert werden kann.
Somit ist es erstmals auf einfache Weise möglich, biologisches Material auf robuste und dennoch kostengünstige und schnelle Weise parallelisiert zu analysieren.
Die Pipetten können als Pipettierkamm ausgestaltet sein.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, dass der Pipettierkamm ein erstes Element und ein mit dem ersten Element gekuppeltes zweites Element aufweist, wobei das zweite Element die Pipetten aufweist.
Zwischen dem ersten Element und dem zweiten Element kann eine Platte angeordnet sein, in der gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung die Analysechips zur Analyse der Analyten angeordnet sind. Für jeweils einen Analyse-Chip ist üblicherweise eine Vertiefung zur Aufnahme jeweils zur Analyse eines in der jeweiligen Vertiefung eingebrachten Analyten vorgesehen.
Die mit dem Analyten in Kontakt kommende Fläche zumindest eines Teils der Analysechips kann biologisches Material aufweisen, wodurch es möglich wird, in dem Analyten enthaltene biologische Moleküle, beispielsweise makromolekulare Biopolymere zu binden.
Unter makromolekularen Biopolymeren sind im Rahmen dieser Erfindung beispielsweise Proteine oder Peptide oder auch DNA-Moleküle zu verstehen.
Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung weist die Mikrotiterplatte 96 Vertiefungen oder 384 Vertiefungen zur Aufnahme jeweils eines Analyten auf.
Über mindestens einen Teil der Pipetten kann jeweils eine elastische Membran dichtend angeordnet sein, so dass durch Verformung der Membran der Analyt aus der entsprechenden Vertiefung angesaugt oder in die entsprechende Vertiefung eingebracht werden kann.
Anschaulich bedeutete diese Ausgestaltung, dass mittels einer Verformung der Membran in der Pipette, d.h. zwischen der Membran und dem Analyten in der Pipette ein Unterdruck bzw. ein Überdruck erzeugt wird, wodurch eine Bewegung des Analyten innerhalb der Pipette, vorzugsweise durch den Analysechip hindurch, möglich ist.
Ein Vorteil bei Einsatz einer solchen Membran ist darin zu sehen, dass geschlossene Kammern gebildet werden, wodurch keine Dämpfe von den Analyten gebildet werden können, die möglicherweise für den Menschen giftig sein könnten.
Für jede Pipette ist gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung eine Prellplatte vorgesehen zum Mischen des durch die Pipette gefüllten Analyts, wodurch das Analyseergebnis weiter verbessert wird, da aufgrund der Prellplatte in dem Strömungsweg des Analyten die Mischung des Analyten und damit das Inkontaktbringen des Analyts mit den Fängermolekülen auf der Oberfläche der Flüssigkeitskanäle des Analysechip weiter verbessert wird.
Weiterhin ist es gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung vorgesehen für den Fall, dass eine Temperaturkontrolle in der Anordnung beispielsweise für chemische Reaktionen oder biologische Reaktionen erforderlich ist, dass in der Anordnung Messelemente und Heizelemente vorgesehen sind.
Diese Elemente können gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung in dem Analysechip integriert sein.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, dass die Pumpe derart betreibbar ist, dass der Analyt mittels in der Pipette erzeugtem Unterdruck angesaugt wird, der geringer ist als eine in der Pipette möglicherweise gebildete Oberflächenspannung des Analyten.
Auf diese Weise wird die Erkenntnis ausgenutzt, dass sich aufgrund des Kapillareffekts insbesondere bei derart geringen Dimensionen bei einer Pipette für eine Mikrotiterplatte ein sehr starker Kapillareffekt bildet, der zu einer sehr erheblichen Oberflächenspannung des aufzunehmenden Analyten führt, wenn der gesamte Analyt aus der Vertiefung angesaugt worden ist.
Auf diese Weise wird sehr einfach ohne eine zusätzlich erforderliche komplexe Steuerung vermieden, dass Luft oder ein anderes Gas in die Pipette angesaugt wird, nachdem das gesamte Analyt aus der jeweiligen Vertiefung aufgenommen worden ist.
Es wird somit gewährleistet, dass immer genau soviel Analyt, allgemein Flüssigkeit und/oder Gas aufgenommen wird, wie zur Analyse erforderlich.
Anschaulich kann die Erfindung darin gesehen werden, dass durch Vorsehen einer Pumpe für mehrere Pipetten und deren Ausgestaltung derart, dass jeweils gleichzeitig aus mehreren Vertiefungen mittels einer Pumpe unterschiedliche Analyte angesaugt und entsprechend analysiert werden können, die Komplexität und die Kosten für eine Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten erheblich verbessert wird.
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im weiteren näher erläutert.
Es zeigen
Figur 1
eine Skizze einer Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Figur 2
einen Ausschnitt der Anordnung aus Figur 1 im Querschnitt in einem Zustand, in dem sich das gesamte Analyt in den Vertiefungen befindet;
Figur 3
den Ausschnitt aus Figur 2 in dem Zustand, dass ein Teil der Analyten durch die Pipetten in einen Aufnahmeraum angesaugt worden ist;
Figur 4
einen Querschnitt durch eine Pipette, anhand der ein Prinzip, dem das zweite Ausführungsbeispiel der Erfindung zugrunde liegt, veranschaulicht ist;
Figur 5
einen Querschnitt durch eine Pipette, anhand der ein Prinzip, dem das zweite Ausführungsbeispiel der Erfindung zugrunde liegt, veranschaulicht ist;
Figur 6
einen Querschnitt durch eine Pipette, anhand der ein Prinzip, dem das zweite Ausführungsbeispiel der Erfindung zugrunde liegt, veranschaulicht ist.
Erstes Ausführungsbeispiel:
Fig.1 zeigt eine Anordnung 100 zur Aufnahme flüssiger Analyten gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Die Anordnung 100 weist eine Mikrotiterplatte 101 mit einer Vielzahl von Vertiefungen 102 zur Aufnahme von üblicherweise jeweils unterschiedlichen Analyten, d.h. zu analysierenden Flüssigkeiten, auf.
Auf der Mikrotiterplatte 101 ist eine weitere Platte 103 aufgebracht, die mit der Mikrotiterplatte 101 mittels Schrauben (nicht dargestellt) gekuppelt ist. Die weitere Platte 103 wird im weiteren noch detailliert erläutert.
Über der weiteren Platte 103, die entsprechend den Vertiefungen 102 jeweils Pipetten, wie in Fig. 2 dargestellt, aufweist, sind luftdicht mit einer auf der weiteren Platte 103 aufgebrachten Pumpe 104 gekuppelt.
Mittels der Pumpe 104 ist der Druck innerhalb der weiteren Platte 103, wie im weiteren beschrieben, einstellbar, d.h. es ist in dem entsprechenden Raum durch die Pumpe 104 ein Überdruck oder ein Unterdruck frei einstellbar.
Fig.2 zeigt einen vergrößerten Ausschnitt 105 der Anordnung 100 aus Fig.1.
Wie Fig.2 zu entnehmen ist, ist üblicherweise in die Vertiefungen 102 jeweils ein zu analysierendes Analyt 201 eingebracht.
Die in der weiteren Platte 103 angeordneten Pipetten 202 sind derart in der weiteren Platte 103 angeordnet, dass bei Befestigen der weiteren Platte 103 auf der Mikrotiterplatte 102 mittels der nicht dargestellten Schrauben jeweils eine Pipette 202 in eine hierzu zugeordnete Vertiefung 102 und damit in das jeweilige Analyt 201 hineinragt.
Die Pipetten 202 sind an einem unteren Kunststoffkörper 203 der weiteren Platte 103 ausgebildet.
Der untere Kunststoffkörper 203 ist mit einem oberen Kunststoffkörper 204 gekuppelt, beispielsweise verklebt.
Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist es vorgesehen, dass zwischen dem unteren Kunststoffkörper 203 und dem oberen Kunststoffkörper 204 eine Zwischenplatte 205 angeordnet ist, in der der Analysechips 206, gemäß diesem Ausführungsbeispiel der in [2] beschriebener Analysechip, der auch als Flow-Thru-Chip™ bezeichnet wird, eingebracht ist derart, dass jeweils ein Analysechip 206 jeweils für eine Vertiefung vorgesehen ist.
Anschaulich bedeutet dies, dass jeweils ein Analysechip 206 vorgesehen ist zur Analyse eines Analyts 201, welches jeweils in einer Vertiefung 102 enthalten ist und gemäß einem im weiteren beschriebenen Verfahren über die Pipette 202 und den unteren Kunststoffkörper 203 durch den Analysechip 206, d.h. durch die Flüssigkeitskanäle des Analysechips 206 in den oberen Kunststoffkörper 204 eingesaugt wird.
Auf diese Weise wird das Analyt 201 jeweils mit den Fängermolekülen auf der Oberfläche der Flüssigkeitskanäle des Analysechips 206 in innigen Kontakt gebracht.
An dem oberen Kunststoffkörper 204 ist jeweils für eine Vertiefung 102 eine Membran 207 vorgesehen.
Dies bedeutet, dass der obere Kunststoffkörper 204 jeweils einen im wesentlichen der oberen Flächenform der Vertiefung 102 entsprechenden Raum bildet, der jeweils durch Seitenwände 208 des oberen Kunststoffkörpers 204 gebildet wird.
Anschaulich werden somit in dem oberen Kunststoffkörper 204 Kammern 209 gebildet, die jeweils begrenzt sind durch die Wände 208, die Membran 207 sowie die Zwischenplatte 205 mit dem integrierten Analysechip 206.
Die Membran 207 ist jeweils eine elastische Membran, beispielsweise aus Latex, die mittels einer Druckänderung in einem sich über dem oberen Kunststoffkörper 204 befindenden Raum 210, der mit der Pumpe 104 gekuppelt ist, verändert werden kann.
Der Raum 210 kann mit Gas oder mit einer Flüssigkeit gefüllt sein, wobei die Membran für das entsprechende Gas oder die Flüssigkeit, mit der der Raum 210 gefüllt ist, nicht permeabel ist.
Anschaulich wird somit aufgrund einer Druckveränderung in dem Raum 210 die Membran 207 verformt, so dass eine Druckveränderung in den jeweiligen Kammern 209 erzeugt wird, wodurch das Analyt 201 über die Pipette 202 durch den Analysechip 206 entweder angesaugt oder in die Vertiefung zurückgedrückt wird.
Die Flüssigkeitskanäle in dem Flow-Thru-Chip™ 206 sind mit biologischem Material, d.h. mit DNA-Fängermolekülen gemäß diesem Ausführungsbeispiel belegt, die mittels der bekannten Gold-Schwefel-Kopplung an der Oberfläche der Flüssigkeitskanäle in dem Analysechip 206 gebunden sind.
Weist das zu analysierende Analyt 201 DNA-Stränge mit einer Sequenz auf, die der DNA-Sequenz des DNA-Fängermoleküls komplementär ist, so binden diese DNA-Stränge an die DNA-Fängermoleküle in dem Flüssigkeitskanal des Analysechips 206 kovalent.
Anschaulich wird somit die Membran 207 jeweils durch Druckänderung, wie in Fig.3 dargestellt, entsprechend der Größe der Membran zwischen den zwei Extrempositionen, in Fig.3 symbolisiert durch die Tangenten 211, 212 an die jeweils maximal gewölbten Membrane.
Aufgrund der Verformung wird, wie oben beschrieben, das Analyt eingesaugt oder ausgegeben.
Weiterhin ist gemäß diesem Ausführungsbeispiel in dem unteren Kunststoffkörper 203 für jede Pipette 202 jeweils zwischen der Pipette 202 und der Zwischenplatte 205 eine Prellplatte 213 vorgesehen, durch die mittels einem Ausbilden einer entsprechenden Strömungsform um die Prellplatte 213 herum ein verbessertes Mischen des Analyts 201 gewährleistet ist.
Es sollte gemäß dieser Ausführungsform beachtet werden, dass die mittels der Membran 207 umgepumpte Flüssigkeitsmenge des Analyten 201 deutlich größer sein sollte als das durch den unteren Kunststoffkörper 203 für jeweils eine Pipette 202 definierte Volumen einer unteren Kammer 214 unterhalb des Analysechips 206.
Nach erfolgter Analyse der Analyten, die beispielsweise im Rahmen einer Hybridisierung typischerweise einige Stunden andauert, wird die Anordnung 100 mittels Membran-Maximalstellung in der Position 212 entleert.
Spülvorgänge der Anordnung mittels einer Spüllösung können in entsprechender Weise wie das Analysieren erfolgen.
Zweites Ausführungsbeispiel:
Das zweite Ausführungsbeispiel entspricht im wesentlichen dem ersten Ausführungsbeispiel mit dem Unterschied, dass keine Membran 207 erforderlich ist.
Um zu gewährleisten, dass, nachdem das gesamte Analyt aus einer jeweiligen Vertiefung angesaugt worden ist, keine Luft oder ein anderes Gas aus der Vertiefung in die Pipette eingesaugt wird, wird die Pumpe 104 derart betrieben, dass eine im weiteren beschriebene Oberflächenspannung, die sich an dem unteren Ende der jeweiligen Pipette 202 in dem Analyten ausbildet, nicht überschritten wird.
Dieses Prinzip ist in Fig.4 veranschaulicht.
Fig.4 zeigt eine Pipette 401, die in eine Vertiefung 402 und dabei in das Analyt 403 eingetaucht ist.
Ein in der Pipette 401 gebildeter Unterdruck ist in Fig.4 mittels eines Pfeils 404 symbolisiert.
Die Pipette 401 gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist als eine Röhre mit einem Durchmesser von ungefähr 1 cm ausgestaltet und an ihrem unteren Ende 405 mit einer Membran 406 abgeschlossen, beispielsweise verklebt, wobei die Membran 406 eine Vielzahl von Poren 407, mindestens jedoch eine Pore 407, mit einem vorzugsweise konstanten Durchmesser, gemäß diesem Ausführungsbeispiel einem Durchmesser von 10 µm, enthält.
Allgemein kann eine solche Pore 407 beispielsweise einen Durchmesser von 0,1 µm bis 100 µm aufweisen.
Gemäß diesem Ausführungsbeispiel wird eine Membran 407, wie sie aus [3] bekannt ist, aus Glas oder Silizium verwendet.
Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist ohne Einschränkung der Allgemeingültigkeit angenommen, dass die Membran 407 hydrophil ausgestaltet ist.
Das Analyt 403 dringt nun in die Poren 407 der Membran 406 ein und kann durch einen geringen Unterdruck, gemäß diesem Ausführungsbeispiel von beispielsweise 0,03 bar in die Pipette 401 gesaugt werden.
Ist die Vertiefung 402 geleert, d.h. ist das Analyt 403 vollständig in der Pipette 401 aufgenommen, so bildet sich, wie in Fig.5 dargestellt, an jeder Porenöffnung 501 zwischen dem Analyten 403 und der sich lediglich mehr in der Vertiefung 402 befindlichen Luft 502 ein Meniskus 503.
Um den sich bildenden Meniskus 503 derart zu verformen, dass ein Eintritt von Luft 502 in die Pore 407 möglich wird, muss ein wesentlich stärkerer Unterdruck erzeugt werden als der Unterdruck, der erforderlich ist, um das Analyt 403, allgemein eine Flüssigkeit, in die Kapillare, d.h. in die Pipette 401, einzusaugen.
Dieser erforderliche Druck P lässt sich gemäß folgender Vorschrift abschätzen: P = 2 · Sr , wobei
  • mit S die Oberflächenspannung der jeweiligen Flüssigkeit, d.h. des Analyten 403, und
  • mit r der Radius der jeweiligen Pore 407, bezeichnet wird.
Diese Größen sind für eine vorgegebene Anordnung üblicherweise bekannt.
Wird als Analyt Wasser verwendet und weist eine Pore 407 einen Radius von 10 µm auf, so ergibt sich für den erforderlichen Druck P ein Wert von 0,29 bar.
Damit ein Lufteintritt in die Pore 407 verhindert werden kann, ist es erforderlich, einen Druck durch die Pumpe zu gewährleisten, der unterhalb dieses abgeschätzten Drucks liegt.
Diese Steuerung ist üblicherweise unkritisch, da, wie oben dargelegt, ein Unterdruck von 0,03 bar erforderlich ist, um das Analyt einzusaugen, wobei dieser Druck um eine Zehnerpotenz geringer ist als der kritische Druck, bei dem die Oberflächenspannung überwunden wäre und es zu einem Eintritt von Luft in die Pore 407 kommen könnte.
Dies bedeutet anders ausgedrückt, das der in der Pipette erzeugte Unterdruck P für diese Pipette mit den oben genannten Abmessungen in einem Bereich von 0,03 < P < 0,29 bar liegt.
Somit wird auf sehr einfache Weise ein Lufteintritt in die Pipette verhindert werden.
Es ist selbstverständlich ebenso möglich, bei einer hydrophoben Membran 407, in analoger Weise ein vorgebbares Gas mittels der oben beschriebenen Anordnung zu pumpen und einen Flüssigkeitseintritt durch die jeweilige Pore, allgemein durch eine Kapillare, zu verhindern.
Anschaulich ist durch dieses Ausführungsbeispiel eine Erkennung automatisiert möglich, ob schon das gesamte Analyt 403 aus der jeweiligen Vertiefung aufgenommen worden ist.
Es ist ferner automatisiert gewährleistet, dass kein anderes Medium in die Analysevorrichtung aufgenommen wird als das zu analysierende Material.
Fig.6 zeigt den vergrößerten Ausschnitt eines unteren Endes einer Pore 407 aus Fig.4 bei einem Unterdruck, der in einem Bereich liegt, der kurz davor ist, dass Luft 502 in die Pore 407 eintritt.
Dies wird deutlich aufgrund des stark gewölbten Meniskus 503.
In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
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  • [3] EP0 296 348 B1
    • Bezugszeichenliste
    100
    Anordnung
    101
    Mikrotiterplatte
    102
    Vertiefung
    103
    weitere Platte
    104
    Pumpe
    105
    Ausschnitt
    201
    Analyt
    202
    Pipette
    203
    Unterer Kunststoffkörper
    204
    Oberer Kunststoffkörper
    205
    Zwischenplatte
    206
    Analysechip
    207
    Membran
    208
    Wände
    209
    Obere Kammer
    210
    Raum
    211
    Erste Membranposition
    212
    Zweite Membranposition
    213
    Prellplatte
    214
    Untere Kammer
    401
    Pipette
    402
    Vertiefung
    403
    Analyt
    404
    Pfeil
    405
    Unterer Bereich Pipette
    406
    Membran
    407
    Pore
    501
    Porenöffnung
    502
    Luft
    503
    Meniskus

    Claims (10)

    1. Anordnung zur Aufnahme flüssiger Analyten mit
      einer Mikrotiterplatte mit einer Vielzahl von Vertiefungen zur Aufnahme eines Analyten,
      einer Vielzahl von Pipetten, mit denen ein Analyt aus einer zugehörigen Vertiefung entnommen werden kann,
      mindestens einer Pumpe, die mit mehreren Pipetten gekuppelt ist derart, dass jeweils ein Analyt mittels der Pumpe über eine zugehörige Pipette angesaugt werden kann, und dass durch Betätigen der Pumpe Analyte gleichzeitig aus mehreren Vertiefungen angesaugt oder in mehrere Vertiefungen eingebracht werden können,
      mit Analysechips zur Analyse des Analyt, wobei jeweils ein Analysechip einer Vertiefung zugeordnet ist zur Analyse eines in der jeweiligen Vertiefung eingebrachten Analyt, und
      bei der die mit dem Analyt in Kontakt kommende Fläche zumindest eines Teils der Analysechips derart eingerichtet ist, dass biologisches Material zum Binden von in dem Analyten enthaltenen Molekülen auf der Fläche immobilisiert werden kann.
    2. Anordnung nach Anspruch 1, bei der die Pipetten als Pipettierkamm ausgestaltet sind.
    3. Anordnung nach Anspruch 2, bei der der Pipettierkamm ein erstes Element und ein mit dem ersten Element gekuppeltes zweites Element aufweist, wobei das zweite Element die Pipetten aufweist.
    4. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der zwischen dem ersten Element und dem zweiten Element eine Platte angeordnet ist.
    5. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Analysechips in der Platte angeordnet sind.
    6. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die mit dem Analyt in Kontakt kommende Fläche zumindest eines Teils der Analysechips biologisches Material aufweist zum Binden von in dem Analyten enthaltenen Molekülen.
    7. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die Mikrotiterplatte 96 Vertiefungen oder 384 Vertiefungen zur Aufnahme eines Analyten aufweist.
    8. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der über mindestens einem Teil der Pipetten jeweils eine elastische Membran angeordnet ist, so dass durch Verformung der Membran Analyt aus der entsprechenden Vertiefung angesaugt oder in die entsprechende Vertiefung eingebracht werden kann.
    9. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der für jede Pipette eine Prellplatte vorgesehen ist zum Mischen des durch die Pipette geführten Analyts.
    10. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der die Pumpe derart betreibbar ist, dass Analyt unter einem Druck angesaugt wird, der geringer ist als eine in der Pipette möglicherweise gebildete Oberflächenspannung des Analyts.
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