EP1100779A1 - Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments - Google Patents

Abstract

The invention relates to substituted indolinones of general formula (I) in which R1 to R5 and X are defined as in Claim No. 1, to the isomers thereof, and to their salts, especially to the physiologically compatible salts thereof, which exhibit valuable pharmacological characteristics, especially an inhibiting effect on different kinases and cyclin/CDK complexes, and on the proliferation of different tumor cells. The invention also relates to medicaments containing these compounds, to their use, and to a method for the production thereof.

Description

SUBSTITUIERTE INDOLINONE , IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTELSUBSTITUTED INDOLINONES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS

Die vorliegende Erfindung betrif ft neue substituierte Indoli - none der allgemeinen FormelThe present invention relates to new substituted indolines of the general formula

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their isomers, their salts, in particular their physiologically tolerable salts, which have valuable properties.

Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffato oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK6 , CDK7 , CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, Bl, B2 , C, Dl, D2 , D3 , E, F, Gl, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology ZI (3), 1984-1991 (1997)), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R, kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen dar.The above compounds of general formula I, in which R _{2 represents} a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on various kinases, especially on complexes of CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I and K) and on viral cyclin (see L. Mengtao in J Virology ZI (3), 1984-1991 (1997)) and the other compounds of the general formula I above, in which R represents no hydrogen atom and no prodrug residue, are valuable intermediates for the preparation of the compounds mentioned above.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R_x ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar- stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, the compounds in which R _{x represents} a hydrogen atom or a prodrug residue provides valuable pharmacological properties, the pharmacologically active compounds containing drugs, their use and methods for their preparation.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutenIn the above general formula I mean

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,X is an oxygen or sulfur atom,

R_x ein Wasserstoffatom, eine C₁_₄-Alkoxy-carbonyl- oder C₂_₄-Al- kanoylgruppe ,R _{x is} a hydrogen atom, a C ₁ _ ₄ -alkoxy-carbonyl or C ₂ _ ₄ -alkanoyl group,

R₂ eine Carboxy- oder C₁_₄-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C₁_₃-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R _{2 is} a carboxy or C ₁ _ ₄ alkoxy-carbonyl group or an aminocarbonyl group which is optionally substituted by one or two C ₁ _ ₃ alkyl groups, it being possible for the substituents to be the same or different,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C _₆-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy- , C^_j-Alkoxy- , C₁_₃-Alkylsulfenyl- , C₁_₃-Alkylsulfinyl- , C^-Al- kylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfo- nyl-, Amino-, C₁.₃-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , C₂_₅-Alkanoylamino- oder N- (C₁.₃-Alkylamino) -C₂_₅-alkanoyl- aminogruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C _ ₆ alkyl group, which from position 2 based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a hydroxy, C ^ _j -alkoxy-, C ₁ _ ₃ -alkylsulfenyl-, C ₁ _ ₃ -alkylsulfinyl-, C ^ -alkylsulfonyl-, phenylsulfenyl-, phenylsulfinyl-, phenylsulfonyl-, amino-, C ₁ . ₃ alkylamino, di- (C ^ alkyl) amino, C ₂ _ ₅ alkanoylamino or N- (C _{1. 3,} -alkylamino) C ₂ _ ₅ alkanoyl amino group may be substituted,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_λ_₆-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_x_₃-Alkylgruppe substituierte C₅_₇-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C _₃-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C _λ _ ₆ alkyl group or a C ₅ _ ₇ cycloalkyl group optionally substituted by a C _x _ ₃ alkyl group, in which a methylene group in the 3 or 4 position based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group can be replaced by an imino group optionally substituted by a C _ ₃ alkyl group,

eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, diea phenyl or naphthyl group, the

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe ,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methoxy group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

durch eine C₂.₃-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C₁_₃-Alkylamino- , Di- (C₁.₃-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a C ₂ . ₃ alkoxy group in the 2- or 3-position by a C ₁ _ ₃ alkylamino, di- (C _{1. 3,} alkyl) -amino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted in each case additionally an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups may be substituted by a phenyl group,

durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C₁.₃-Alkylamino- , Di- (C₁.₃-Alkyl) -amino- , C₂_₅-Alkanoylamino- , N- (C₁_₃-Alkyl) - C₂.₅-alkanoylamino- , C₁.₅-Alkylsulfonylamino- , N- (C₁.₃-Alkyl) - C^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C₁_₃-Alkyl) -aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a trifluoromethyl, amino, C ₁ . ₃ alkylamino, di- -amino, C ₂ _ ₅ alkanoylamino, N- (C ₁ _ ₃ alkyl) (C _1-C3 alkyl.) - C _{2. 5} -alkanoylamino-, C ₁ . ₅ -Alkylsulfonylamino-, N- (C _{1, 3} -alkyl) - C ^ -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -phenylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, C ^ -alkylaminosulfonyl- or di- ( C ₁ _ ₃ -alkyl) -aminosulfonyl group, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups may additionally be substituted by a phenyl group,

durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Amino-, C-^-Alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - C^-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -amino- , Pipera- zino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,by a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C ^ alkoxy, amino, C - ^ - alkylamino or N- (C ^ alkyl) - C ^ alkylamino group, each additionally having an alkyl part in the above groups mentioned by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2- or 3-position by a di- (C ^ alkyl) amino, piperazino, N- (C ^ alkyl) - piperazino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group can be substituted,

durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C₁.₇-Alkyl- amino-, C_s_₇-Cycloalkylamino- , C₅.₇-Cycloalkyl-C₁.₃-alkylamino- oder Phenyl-C^₃-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C₅.₇-Cycloalkyl- , C₂_₄-Al- kenyl- oder C_x_₄-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C_1-4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy- , , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Cyano- oder Ni- trogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,by a C _1-3 alkyl group which is replaced by an amino, C ₁ . _7- alkylamino-, C _s _ ₇ -cycloalkylamino-, C ₅ . _7- cycloalkyl-C ₁ . ₃ -alkylamino or phenyl-C ^ ₃ -alkylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a C ^ -alkyl group in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C ₅ . _7- cycloalkyl, C ₂ _ ₄ -alkenyl or C _x _ ₄ -alkyl group may be substituted, where the C _1-4 alkyl substituent mentioned above is in each case additionally substituted by a cyano, carboxy, , Pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group being mono-, di. By fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or nitro group - or can be trisubstituted and the substituents can be the same or different, or can be substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxyl group,

durch eine C₂.₃-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C₁_₃-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C₁_₃-Alkylgruppen, durch eine C₅.₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C-^-Alkyl-, C₅_₇-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy-car- bonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogrup- pen eine zu dem Stickstof atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,by a C ₂ . ₃ -alkyl group, which is replaced by a hydroxyl, carboxy, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, 1,1-dioxidothiomorpholino, piperazino, N- (C ₁ _ ₃ -alkyl) -piperazino or N -Phenylpiperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C ₁ _ ₃ alkyl groups, by a C ₅ . _7- cycloalkyl or phenyl group, by a C - ^ - alkyl, C ₅ _ ₇ -cycloalkyl, phenyl, carboxy or C ^ -alkoxy-carbonyl group and may be substituted by a hydroxy group and in those mentioned above Cycloalkyleneimino groups a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,

durch eine C^-Alkylgruppe , die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogrup- pen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo- , Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,by a C 1-4 alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups having 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents may be the same or different, or an oxazolo or imidazolo optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl, methoxy or amino group -, thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused on, may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,

eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogrup- pe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, odera 5-membered heteroaromatic group which contains an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or

eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, unda 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the abovementioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups to be additionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group or to which the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups can be fused to a phenyl ring via 2 adjacent carbon atoms, and

R_s ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe .R _{s is} a hydrogen atom or a C ^ alkyl group.

Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.Furthermore, the carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.

Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe , eine AIlyloxycarbonylgruppe, eine C₁.₁₆-Alkoxycarbonylgruppe wie die Pentoxycarbonyl- , Hexyloxy- carbonyl-, Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbo- nyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyl- oxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxy- carbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl -C₂_₄-alkoxycarbonyl- , C₁.₃-Alkoxy-C₂.₄-alkoxy-C₂_₄-alkoxycarbonyl- oder R_cCO-0- (R_dCR_e) - O-CO-Gruppe, in der R_c eine C^-Alkyl-, C₅.₇-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl -C₁_₃-alkylgruppe,In addition to the alkoxycarbonyl and alkanoyl groups already mentioned above, there are residues which can be split off in vivo, such as an acyl group such as the benzoyl, pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C ₁ . ₁₆ -alkoxycarbonyl group such as the pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl -C _1-6 -alkoxycarbonyl group such as the benzylethoxycarbonyl, phenyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C _1-3 alkylsulfonyl -C ₂ _ ₄ alkoxycarbonyl, C ₁ . ₃ -alkoxy-C ₂ . ₄ -alkoxy-C ₂ _ ₄ -alkoxycarbonyl or R _c CO-0- (R _d CR _e ) - O-CO group, in which R _{c is} C ^ alkyl, C ₅ . _7- cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ₁ _ ₃ -alkyl group,

R_e ein Wasserstoffatom, eine C₁_₃-Alkyl-, C₅.₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR _{e is} a hydrogen atom, a C ₁ _ ₃ alkyl, C ₅ . _7- cycloalkyl or phenyl group and

R_d ein Wasserstoffatom oder eine C _₃-Alkylgruppe oder der R_cCO-0- (R_dCR_e) -O-Rest darstellen,R _{d represents} a hydrogen atom or a C _ ₃ alkyl group or the R _c CO-0- (R _d CR _e ) -O radical,

zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.to understand, wherein the above-mentioned ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of general formula I are those in which

X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,

R_x ein Wasserstoffatom,R _{x is} a hydrogen atom,

R₂ eine Aminocarbonylgruppe,R _{2 is} an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl - gruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, which can be substituted from position 2 based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group by a chlorine or bromine atom or by a phenylsulfonyl group,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_x_₃-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe- xylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C _x _ ₃ alkyl group or a cyclopentyl or cyclohexyl group which is optionally substituted by a methyl group, where in the cyclopentyl and cyclohexyl group a methylene group in the 3 or 4 position based on the carbon atom of the R ₃ - C (R ₄ NR ₅ ) = group can be replaced by an imino group optionally substituted by a methyl group,

eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,a phenyl group that by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe ,by a methoxy group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

durch eine C₂_₃-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a C ₂ _ ₃ alkoxy group which is substituted in the 2- or 3-position by a methylamino, dimethylamino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in each case additionally a methyl group in the above-mentioned amino groups by a phenyl group can be substituted

durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C₂.₅-Alkanoylamino- , N- (C₁.₃-Alkyl) -C₂_₅-alkanoylamino- , C₁_₅-Alkylsulfonylamino- , N- (C₁„₃-Alkyl) -C^-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C^-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a trifluoromethyl, amino, C ₂ . (. ₃ alkyl C ₁₎ -C ₅ alkanoylamino alkanoylamino, N- ₂ _ _5, C ₁ _ ₅ alkylsulfonylamino, N- (C _{1 "3} alkyl) C ^ alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino -, N- (C 1-4 alkyl) -phenylsulfonylamino or aminosulfonyl group, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups can be substituted by a phenyl group,

durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy- , C-_L.-_j-Alkoxy- , Amino-, C₁.₃-Alkylamino- oder N- (C₁_₅-Alkyl) - C₁.₃-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C₁_₃-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C₁.₃-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C₁.₃-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,by a carbonyl group which is replaced by a hydroxy, C- _L .- _j alkoxy, amino, C ₁ . ₃ -Alkylamino- or N- (C ₁ _ ₅ -alkyl) - C ₁ . ₃ -alkylamino group, where in each case an alkyl part of the above-mentioned groups is additionally substituted by a carboxy, C ₁ _ ₃ -alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2- or 3-position by a di- (C _{1. 3} -alkyl) - amino, piperazino, N- (C _{1. 3,} alkyl) -piperazino- or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted,

durch eine C_x_₃-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C^-Alkyl- amino- , C₅.₇-Cycloalkylamino- , C₅.₇-Cycloalkyl-C₁_₃-alkylamino- oder Phenyl- C _₃-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C₁.₃-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C₅.₇-Cycloalkyl- , C₂.₄-Al- kenyl- oder C_x.₄-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C₁.₄-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C _₃-Alkoxycarbonyl - , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1 , 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor- , Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,by a C _x _ ₃ alkyl group, which is replaced by an amino, C ^ alkylamino, C ₅ . _7- cycloalkylamino-, C ₅ . _7- Cycloalkyl-C ₁ _ ₃ alkylamino or phenyl C _ ₃ alkylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a C ₁ . ₃ -alkyl group, in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C ₅ . _7- cycloalkyl-, C ₂ . ₄ -alkenyl- or C _x . ₄ alkyl group may be substituted, wherein the above-mentioned C ₁ . ₄ -Alkylsubstituent in each case additionally by a cyano, carboxy, C _ ₃ -alkoxycarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxol or phenyl group, the phenyl group by a fluorine, chlorine or bromine atom, monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups may be di- or tri-substituted and the substituents may be the same or different, or in 2-, 3 - or position can be substituted by a hydroxy group,

durch eine C₁.₃-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- , Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C₁.₃-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe , durch eine 5- bis 7-gliedrige Cyc- loalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppen durch eine oder zwei C₁.₃-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C₁_₃-Alkyl-, Cyclo- hexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C₁_₄-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbo- nylgruppe ersetzt sein kann,by a C ₁ . ₃ -alkyl group, which is replaced by a hydroxyl, carboxy, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, 1,1-dioxidothiomorpholino, piperazino, N- (C _{1, 3-} alkyl) -piperazino or N -Phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C ₁ . ₃ -alkyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by a C ₁ _ ₃ -alkyl, cyclohexyl, phenyl, carboxy or C ₁ _ ₄ -alkoxy-carbonyl group and by a hydroxy group and can be substituted in and cycloalkyleneimino groups mentioned above, a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,

durch eine C₁.₃-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine A inogruppe subsituierte Pyrazino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist, substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitro- gruppe substituiert sein können,by a C ₁ . _3- alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms, optionally mono by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups - or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or a pyrazino or thiazole group optionally substituted by an amino group is fused on, may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,

eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,a pyridyl group optionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group,

eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, undan oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or thiazolyl group optionally substituted by a methyl group, to which a phenyl ring can be fused via 2 adjacent carbon atoms, and

R₅ ein Wasserstoffatom eine C_x_₃-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom, a C _x _ ₃ alkyl group,

insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I,in denen R bis R₃ und R₅ wie vorstehend erwähnt definiert sind undin particular those compounds of the general formula I in which R to R ₃ and R ₅ are defined as mentioned above and

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituiert C₅.₇-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C ₅ optionally substituted by a C 1-4 alkyl group. _7- cycloalkyl group in which a methylene group in the 3- or 4-position, based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group, can be replaced by an imino group which is optionally substituted by a C 1-4 -alkyl group,

eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C^-_j-Alkoxy- , Amino-, C₁.₃-Alkyl- amino-, Di- (C_x_₃-Alkyl) -amino- , C₂_₅-Alkanoylamino- , N- (C^-Al- kylamino) -C₂_₅-alkanoylamino- , C₁_₅-Alkylsulfonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C₁.₅-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- oder N- (C₁_₃-Alkyl) -phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C.^-Alkylgruppe, die durch eine C_α.₅-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thio- morpholino- , Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , -Phenyl- piperazino- , C_s_₇-Cycloalkenyleniminogruppe oder durcn eine C_4.7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C₅.₇-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine C₅.₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C^-Alkyl- , C₅_₇-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C₁.₄-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, bedeutet,a phenyl or naphthyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C ^ - _j alkoxy, amino, C. _{1 3-} alkylamino-, di- (C _x _ ₃ -alkyl) -amino-, C ₂ _ ₅ -alkanoylamino-, N- (C ^ -alkylamino) -C ₂ _ ₅ -alkanoylamino-, C ₁ _ _5- alkylsulfonylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -C ₁ . ₅ -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino- or N- (C ₁ _ ₃ -alkyl) -phenylsulfonylamino group or by a C. ^ - alkyl group which is replaced by a C _α . _5- alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) -amino-, thiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino-, 1, 1-dioxido-thio-morpholino-, piperazino-, N- (C ^ -alkyl) - piperazino, -phenyl-piperazino, C _s _ ₇ -cycloalkenyleneimino group or by a C _4.7 -cycloalkyleneimino group, where the C ₅ mentioned above. _7- Cycloalkyleneimino groups by one or two C ^ alkyl groups, by a C ₅ . _7- cycloalkyl or phenyl group, by a C 1-4 alkyl, C ₅ _ ₇ -cycloalkyl, phenyl, carboxy or C ₁ . ₄ -alkoxy-carbonyl group and can be substituted by a hydroxyl group means

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R_x bis R₅ wie vorstehend erwähnt definiert sind und R₂ in Position 5 steht,Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R _x to R ₅ are defined as mentioned above and R _{2 is} in position 5,

insbesondere diejenigen Verbindungen, in denenespecially those connections in which

X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,

R_λ ein Wasserstoffatom,R _{λ is} a hydrogen atom,

R₂ in 5 -Stellung eine Aminocarbonylgruppe,R ₂ in the 5-position is an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C₁.₄ -Alkylgruppe, die endständig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo- nylgruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C ₁ . ₄ -alkyl group, which may be terminally substituted by a chlorine or bromine atom or by a phenylsulfonyl group,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_λ_₃-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C _λ _ ₃ alkyl group or a cyclopentyl or cyclohexyl group which is optionally substituted by a methyl group, in the cyclohexyl group a methylene group in the 4 position based on the carbon atom of R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = Group can be replaced by an imino group optionally substituted by a methyl group,

eine Phenylgruppe, diea phenyl group that

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C₁.₃-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino- , 5- bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedri- gen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oderby a methyl or ethyl group, each by a C ₁ . ₃ -alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) -amino-, thiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino, 1, 1-dioxido-thiomorpholino, N-phenylpiperazino, 5- to 6-membered cycloalkenyleneimino group or by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned 5 to 7 -linked cycloalkyleneimino groups can be substituted by one or two methyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by a methyl, cyclohexyl or phenyl group and by a hydroxy group, or

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,by a methyl or ethyl group, each by a phenyl group which is substituted by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Tri- fluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxy- gruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,by a methyl or ethyl group, which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl or phenylethyl group, the phenyl part of the above-mentioned groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups may be di- or tri-substituted and the substituents may be the same or different,

substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, undmay be substituted, in addition the above-mentioned monosubstituted phenyl groups may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoffatom,Very particularly preferred compounds of general formula I are those in which X is an oxygen atom,

R_λ ein Wasserstoffatom,R _{λ is} a hydrogen atom,

R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,R ₂ in the 5-position is an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C^,,-Alkylgruppe,R _{3 is} a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,

R₄ eine Phenylgruppe, dieR _{4 is} a phenyl group which

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C-^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5 bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oderby a methyl or ethyl group, each by a C - ^ - alkylamino, di (C ^ alkyl) amino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1, 1-dioxido-thiomorpholino, N -Phenyl-piperazino, 5 to 6-membered cycloalkenyleneimino group or by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned 5 to 7-membered cycloalkyleneimino groups by one or two methyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by one Methyl, cyclohexyl or phenyl group and may be substituted by a hydroxy group, or

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die in 4 -Stellung durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,by a methyl or ethyl group, each by a phenyl group which is substituted in the 4-position by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl - gruppe substituiert ist und in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert , durch Methyl- oder Methoxygruppen disubstituiert oder durch Methyl- oder Methoxygruppen trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,by a methyl or ethyl group, which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl group and in which the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl -, Methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group monosubstituted, disubstituted by methyl or methoxy groups or by Methyl or methoxy groups can be trisubstituted and the substituents can be the same or different,

substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, undmay be substituted, in addition the above-mentioned monosubstituted phenyl groups may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :The following may be mentioned as particularly preferred compounds:

(a) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] 5-amido-2 - indolinon,(a) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-methylmethylene] 5-amido-2-indolinone,

(b) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon,(b) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(c) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon,(c) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-butylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(d) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon,(d) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(e) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen] -5-amido-2-indolinon,(e) 3-Z- (1-phenylamino-methylene] -5-amido-2-indolinone,

(f) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon,(f) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon, (h) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 - indolinon ,(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-chlorobenzyl) aminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone, (h) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-ethylaminomethyl) phenylamino] - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(i) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon,(i) 3-Z- [1- (4- (N-benzylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(j) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - methylen] -5-amido-2-indolinon,(j) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone,

(k) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon,(k) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido 2-indolinone,

(1) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon und(1) 3-Z- [1- (4-piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone and

(m) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen) - 5-amido-2 -indolinon(m) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene) - 5-amido-2-indolinone

sowie deren Isomere und deren Salze.as well as their isomers and their salts.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:According to the invention, the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela. Implementation of a compound of the general formula

in derin the

X und R₃ wie eingangs erwähnt definiert sind, R₂ ' die für R₂ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, R₆ ein Wasserstof atom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂ ' oder R, auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂ ' oder R₆ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z ein Halogenatom, eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aralkoxygruppe , z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,X and R ₃ are defined as mentioned at the outset, R ₂ 'has the meanings mentioned for R ₂ at the outset, R _{6 is} a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, one of the radicals R ₂ ' or R, can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer and the other of the radicals R ₂ 'or R _{6 has} the meanings mentioned above, and Z represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine or bromine atom , a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,

mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula

in der in the

R₄ und R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.R ₄ and R ₅ are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.

Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert . - Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe undA protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and

als Festphase ein Harz wie ein 4- (2 ' , 4 ' -Dimethoxyphenylamino- methyl) -phenoxyharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkoholharz , wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2 , 5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.as a solid phase, a resin such as a 4- (2 ', 4' -dimethoxyphenylamino-methyl) -phenoxy resin, the binding advantageously taking place via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously via an intermediate member such as a 2, 5- Dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative is considered.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol , Acetonitril, Tetrahydrofuran, Di e- thylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175 °C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann. Bedeutet Z_x in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120 °C, durchgeführt .The reaction is conveniently carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl sulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C. , where a protective group used can be split off simultaneously as a result of transamidation. If Z _x in a compound of the general formula II denotes a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.

Bedeutet Zη_ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy- , Alkoxy- oder Aralkoxygruppe , dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt .If Zη_ in a compound of the general formula II denotes a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.

Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser , Dirnethylformamid/Wasser , Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,The subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dirnethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,

oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C, durchgeführt .or advantageously by Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the amine used at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C performed.

Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Tri luoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.The cleavage from a solid phase used is preferably carried out using tri luoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at room temperature.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe darstellt:b. For the preparation of a compound of the general formula I which R _{2 represents} one of the aminocarbonyl groups mentioned at the outset:

Amidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Amidation of a compound of the general formula

in derin the

R_x und R₃ bis R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen FormelR _x and R ₃ to R ₅ are defined as mentioned above, or their reactive derivatives with an amine of the general formula

H - (R₇NR_B (V) ,H - (R ₇ NR _B (V),

in derin the

R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C₁.₃-Alkylgruppen bedeuten.R ₇ and R ₈ , which may be the same or different, are hydrogen atoms or C ₁ . ₃ -alkyl groups.

Die Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 °C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt . Hierbei wird die Amidierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisen- säureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester , Ortho- essigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetrameth- oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Di- cyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol , 2- (lH-Benzo- triazol-1-yl) -1, 1, 3, 3 -te ramethyluronium-te rafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetra- fluorborat/l-Hydroxy-benztriazol , N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt.The amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. Here, the amidation with a corresponding acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride , N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-Di- cyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-ramethyluronium-t rafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetra-fluoroborate / l-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and the acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or N-methylmorpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C , carried out.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oderIf a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group is obtained according to the invention, this can be converted into a corresponding carboxy compound by means of hydrolysis, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding alkylamino or dialkylamino compound by means of alkylation or reductive alkylation, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding acyl compound by means of acylation, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted into a corresponding ester or aminocarbonyl compound by means of esterification or amidation, or

eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden.a compound of the general formula I which contains a nitro group, this can be converted into a corresponding amino compound by reduction.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetra- hydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80 °C, durchgeführt .The subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, e.g. of hydrogen in the presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.

Die anschließende Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie eimem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Propylbromid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.The subsequent alkylation is carried out using an alkylating agent such as an alkyl halide or dialkyl sulfate such as methyl iodide, dimethyl sulfate or propyl bromide, preferably in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or dimethylaminopyridine, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.

Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserent- ziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso- butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäure- trimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thio- nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N, N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/l-Hydroxy-benztriazol, 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) - 1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztria- zol , N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor- kohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Py- ridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used . Here, the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a water pulling agent, for example in the presence of chloroformate isobutyl ester, orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-hexodimodiodicyclide - carbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N '-dicyclohexylcarbodimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (IH -Benzotriazol-l-yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / l-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachlorocarbon, and optionally with the addition of a base such as Py- ridine, 4-dimethylamino-pyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and the acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolides or Ha logenide optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.

Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt .The subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester , Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl- amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.The subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. In the reactions described above, any reactive groups present, such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl- , Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undFor example, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and comes as a protective radical for a carboxyl group

als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra- hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50 °C.The subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es- sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at Room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetoni- tril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate Solvents such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature.

Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.

Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden .Furthermore, chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen .Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato- men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereo- merer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di- benzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure , Aspa- raginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder ( - ) -Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way , for example due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or Quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) menthyloxycarbonyl radicals.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht .Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanol- amin in Betracht.In addition, the new compounds of the formula I obtained in this way, if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.Some of the compounds of the general formulas I to V used as starting products are known from the literature or receives this according to methods known from the literature or are described in the examples.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_α ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I, in which R _{α represents} a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular inhibitory effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation of cultured human tumor Cells and after oral administration for the growth of tumors in nude mice that had been infected with human tumor cells.

Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft :For example, the compounds listed in Table 1 were tested for their biological properties as follows:

Test 1Test 1

Inhibierung von yπl i n/CDK-Enzym . -Aktivität in vi ro High Five™ Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4) , die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus -Vektors , der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer pro oter, PlO-enhancer Promoter), wurden GST-tagged Cycline (z.B. Cyclin Dl oder Cyclin D3 ) mit der entsprechenden Hisg-tagged CDK-Untereinheit (z.B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle exprimiert . Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glu- tathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.Inhibition of yπl in / CDK enzyme. Activity in vi ro High Five ™ insect cells (BTI-TN-5B1-4) infected with a high titer of recombinant baculovirus were used for the production of active human cyclin / CDK holoenzymes. By using a baculovirus vector that contained two promoters (polyhedrin enhancer pro oter, PlO enhancer promoter), GST-tagged cyclins (e.g. Cyclin Dl or Cyclin D3) with the corresponding Hisg-tagged CDK subunit (e.g. for CDK4 or CDK6) expressed in the same cell. The active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose. Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.

Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone Hl (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2 , Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6. Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysaten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer l%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations- Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel -Messungen durchgeführt; IC50- Werte für die Enzym- Inhibition wurden berechnet.The substrates used for the kinase assays depended on the specific kinases. Histone Hl (Sigma) was used as a substrate for Cyclin E / CDK2, Cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-Cyclin / CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for Cyclin D1 / CDK4, Cyclin D3 / CDK4, Cyclin D1 / CDK6 and for Cyclin D3 / CDK6. Lysates of the insect cells infected with recombinant baculovirus or also recombinant kinases (obtained from the lysates by purification) were combined with radioactively labeled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethyl sulfoxide) 45 Incubated for minutes at 30 ° C. The substrate proteins with associated radioactivity were precipitated with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF multi-well microtiter plates (Millipore) or with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, the radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC50 values for enzyme inhibition were calculated.

Test ^■?.Test ^■ ?.

Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor- zel 1 er.Inhibition of the profiling of cultivated human tumor cells 1.

Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell -Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) ) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht -essentiellen Aminosäuren (Gibco) , ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol) , Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet . Anschließend wurden die SK-UT- lB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: <1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde ¹⁴C- Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an ¹⁴C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC5Q- erte für die Inhibierung der Proliferation (= In- hibierung von eingebautem ¹⁴C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.Cells from the Leiomyosarcoma tumor cell line SK-UT-1B (obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)) were in minimum essential medium with non-essential amino acids (Gibco), supplemented with sodium pyruvate (1 mmol), glutamine (2nd mmol) and 10% fetal bovine serum (Gibco) and harvested in the log growth phase. The SK-UT-IB cells were then introduced into Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Different concentrations of the compounds (dissolved in DMSO; final concentration: <1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, ¹⁴ C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours. The amount of ¹⁴ C-thymidine which was incorporated into the tumor cells in the presence of the inhibitor and which represents the number of cells in the S phase was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. IC5Q values for the inhibition of proliferation (= In- The incorporation of ¹⁴ C-thymidine) was calculated - with correction for the background radiation. All measurements were carried out twice.

Test 3Test 3

In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktm nsenIn vivo effects on tumor-bearing naked women

10⁶ Zellen [SK-UT-IB, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCC) ] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK-UT-IB- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase- Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt. 10 ⁶ cells [SK-UT-IB, or non-small cell lung tumor NCI-H460 (obtained from ATCC)] in a volume of 0.1 ml were in male and / or female nude mice (NMRI nu / nu; 25-35 g; N = 10-20) injected subcutaneously; alternatively, small pieces of SK-UT-IB or NCI-H460 cell clumps were implanted subcutaneously. One to three weeks after the injection or implantation, a kinase inhibitor was administered orally (by gavage) for a period of 2 to 4 weeks. The tumor size was measured three times a week with a digital caliper. The effect of a kinase inhibitor on tumor growth was determined as a percent inhibition compared to a control group treated with placebo.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2 :The following table contains the results of the in vitro test 2:

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.Because of their biological properties, the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.

Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) : Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung) ; bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore ; Haut-Erkrankungen (z.B. Pso- riasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z.B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung. Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of -art " Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (eg HIV and Kaposi's sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin diseases (eg psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy). They are also useful as protection of proliferating cells (e.g. hair, intestinal, blood and progenitor cells) against DNA damage from radiation, UV treatment and / or cytostatic treatment. The new compounds can also be used for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, if appropriate in combination with other "state-of-art" compounds such as other cytostatics.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylenglykol , Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : The following examples are intended to explain the invention in more detail:

Be i spi el 1Example 1

I -Acetyl -2- (iol i non-5-carbonsäuremethyl esterI-acetyl -2- (iol i non-5-carboxylic acid methyl ester

10,5 g 2-Indolinon-5-carbonsäuremethylester (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al . in Chem. Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)) werden in 30 ml Acetanhydrid 4 Stunden bei 140°C gerührt. Anschließend läßt man abkühlen, gießt auf Eiswasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird nochmals mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Ausbeute: 11 g (86 % der Theorie), R_f-Wert: 0,63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)10.5 g of 2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester (preparation analogous to Ogawa, Hidenori et al. In Chem. Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)) are stirred in 30 ml of acetic anhydride at 140 ° C. for 4 hours. Then allowed to cool, poured onto ice water and suctioned off the precipitate. The product is washed again with water, then taken up in methylene chloride, dried over sodium sulfate and concentrated. Yield: 11 g (86% of theory), R _f value: 0.63 (silica gel, methylene chloride / methanol = 50: 1)

Beispi ] UExample] U

l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-butyl-methylen] -2-indolinon-5-carbon- säuremethyl t rl-acetyl-3- (1-ethoxy-l-butylmethylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl t r

II g l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 110 ml Acetanhydrid und 30 ml Orthovaleriansäuretriethylester 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird einrotiert, der Rückstand mit Ether gewaschen und abgesaugt .II g of 1-acetyl-2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester are stirred in 110 ml of acetic anhydride and 30 ml of orthovaleric acid triethyl ester at 100 ° C. for 2 hours. The mixture is then evaporated, the residue washed with ether and suction filtered.

Ausbeute: 11,5 g (67 % der Theorie),Yield: 11.5 g (67% of theory),

R_f-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Petrolether/Essig- ester = 4:5:1)R _f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / petroleum ether / ethyl acetate = 4: 5: 1)

Analog Beispiel II werden folgende Verbindugen hergestellt:The following connections are made as in Example II:

(1) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure- methylester(1) 1-Acetyl-3- (1-ethoxymethylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester

Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und OrthoameisensäuretrimethylesterMade from methyl l-acetyl-2-indolinone-5-carboxylate and trimethyl orthoformate

(2) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-methyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylester(2) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-methylmethylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester

Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und Orthoessigsäuretriethylester (3) l-Acetyl-3- (1-ethoxy-l-ethyl-methylen] -2-indolinon-5-car- bonsäuremethylesterMade from l-acetyl-2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester and orthoacetic acid triethyl ester (3) 1-Acetyl-3- (1-ethoxy-1-ethylmethylene) -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester

Hergestellt aus l-Acetyl-2-indolinon-5-carbonsäuremethylester und OrthopropionsäuretriethylesterMade from l-acetyl-2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester and orthopropionic acid triethyl ester

Beispi l 111Example 111

28,0 g Rink-Harz (MBHA-Harz, Firma Novobiochem) läßt man in 330 ml Dimethylformamid quellen. Anschließend gibt man 330 ml 30%iges Piperidin in Dimethylformamid zu und schüttelt 7 Minuten, um die 9H-Fluoren- 9-yl-methoxycarbonyl-Gruppe abzuspalten. Dann wird das Harz mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen. Schließlich gibt man 7,3 g 10,5 g 2-Indolinon-5-car- bonsäure (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al . Chem.Pharm. Bull 3_£, 2253-2258 (1988)), 5,6 g Hydroxybenzotriazol , 13,3 g 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyl-uronium-tetra- fluorborat und 5,7 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 300 ml Dimethylformamid zu und schüttelt 1 Stunde. Dann wird die Lösung abgsaugt und das Harz fünfmal mit 300 ml Dimethylformamid und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Zum Trocknen wird Stickstoff durch das Harz geblasen. Ausbeute: 20 g beladenes Harz28.0 g of Rink resin (MBHA resin, Novobiochem) is allowed to swell in 330 ml of dimethylformamide. Then 330 ml of 30% piperidine in dimethylformamide are added and the mixture is shaken for 7 minutes in order to remove the 9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonyl group. Then the resin is washed several times with dimethylformamide. Finally, 7.3 g of 10.5 g of 2-indolinone-5-carboxylic acid (preparation analogous to Ogawa, Hidenori et al. Chem. Pharm. Bull 3_ £, 2253-2258 (1988)), 5.6 g of hydroxybenzotriazole , 13.3 g of 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyl uronium tetrafluoroborate and 5.7 ml of N-ethyl-diisopropylamine in 300 ml of dimethylformamide and shake 1 Hour. The solution is then suctioned off and the resin is washed five times with 300 ml of dimethylformamide and three times with 300 ml of methylene chloride. Nitrogen is blown through the resin to dry. Yield: 20 g loaded resin

Beispiel TVExample TV

0,4 g des gemäß Beispiel III hergestellten belegten Harzes werden mit 2,5 ml Acetanhydrid bei 90°C 1 Stunde gerührt. Dann gibt man 2,5 ml Orthovaleriansäuretrimethylester zu und schüttelt weitere 3 Stunden bei 110°C. Danach wird das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, Methanol und schließlich mit Methylenchlorid gewaschen. Ausbeute: 0,6 g feuchtes Harz0.4 g of the coated resin prepared according to Example III are stirred with 2.5 ml of acetic anhydride at 90 ° C for 1 hour. Then 2.5 ml of trimethyl orthovalerate are added and the mixture is shaken at 110 ° C. for a further 3 hours. The resin is then filtered off and washed with dimethylformamide, methanol and finally with methylene chloride. Yield: 0.6 g wet resin

Analog Beispiel IV werden folgende belegte Harze hergestellt : (1) Mit 3-Z- (1-Ethoxy-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Ortho- ameisensäuretriethylesterThe following coated resins are produced analogously to Example IV: (1) Resin coated with 3-Z- (1-ethoxy-methylene] -5-amido-2-indolinone by reaction of the product from Example I and triethyl orthoformate

(2) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthoessigsäuretrimethylester(2) Resin coated with 3-Z- (1-methoxy-l-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone by reacting the product from Example I and trimethyl orthoacetic acid

(3) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-ethyl-methylen] -5 -amido- 2 -indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthopropionsäuretrimethylester(3) Resin coated with 3-Z- (1-methoxy-l-ethyl-methylene] -5-amido-2-indolinone by reacting the product from Example I and trimethyl orthopropionate

(4) Mit 3-Z- (1 -Methoxy- 1-propyl -methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthobuttersäuretrimethylester(4) Resin coated with 3-Z- (1-methoxy-1-propylmethylene) -5-amido-2-indolinone by reacting the product from Example I and trimethyl orthobutyrate

(5) Mit 3-Z- (1-Methoxy-l-ethenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3,3,3 -Triethoxyprop-1-en(5) Resin coated with 3-Z- (1-methoxy-l-ethenylmethylene] -5-amido-2-indolinone by reacting the product from Example I and 3,3,3-triethoxyprop-1-ene

(6) Mit 3 -Z- (1-Methoxy-l- (3-brom-propyl) -methylen] -5-amido- 2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 4-Brom-orthobuttersäuretrimethylester(6) Resin coated with 3 -Z- (1-methoxy-l- (3-bromo-propyl) -methylene] -5-amido-2-indolinone by reaction of the product from Example I and 4-bromo-orthobutyric acid trimethyl ester

(7) Mit 3 -Z- (1-Methoxy-l- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -methylen] - 5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3 -Phenylsulfonyl -orthopropionsäuretriethyl- ester(7) Resin coated with 3 -Z- (1-methoxy-1- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -methylene] - 5-amido-2-indolinone by reaction of the product from Example I and 3-phenylsulfonyl-orthopropionic acid triethyl ester

Beispiel VExample V

4- (N-Fthyl -ami omethyl ) -n robenzol4- (N-Fthyl -ami omethyl) -n robenzol

6 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 25 ml Ethanol gelöst, mit 25 ml 10%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung einrotiert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Na- tronlauge gewaschen. Schließlich wird die organische Phase eingeengt .6 g of 4-nitrobenzyl bromide are dissolved in 25 ml of ethanol, mixed with 25 ml of 10% ethanolic ethylamine solution and boiled under reflux for 2 hours. Then the solution is spun in, the residue taken up with methylene chloride and diluted with sodium hydroxide. washed with caustic soda. Finally the organic phase is concentrated.

Ausbeute: 2.3 g (46 % der Theorie), R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 2.3 g (46% of theory), R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are produced analogously to Example V:

4- [N- (4 -Chlorphenyl-methyl) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (4-chlorophenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

N-Cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzolN-cyclohexylaminomethyl) nitrobenzene

N-Isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzolN-isopropylaminomethyl) nitrobenzene

N-Butyl -aminomethyl) -nitrobenzolN-butylaminomethyl) nitrobenzene

N-Methoxycarbonylmethyl-aminomethyl) -nitrobenzolN-methoxycarbonylmethylaminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-benzylaminomethyl) nitrobenzene

Pyrrolidino-methyl ) -nitrobenzol .Pyrrolidino-methyl) nitrobenzene.

Morpholino-methyl) -nitrobenzolMorpholino-methyl) nitrobenzene

Piperidino-methyl) -nitrobenzol.Piperidino-methyl) nitrobenzene.

Hexamethylenimino-methyl ) -nitrobenzolHexamethyleneimino-methyl) nitrobenzene

4 -Hydroxy-piperidino-methyl ) -nitrobenzol4-Hydroxy-piperidino-methyl) nitrobenzene

4- (4 -Methyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (4-methyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene

4- (4 -Ethyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (4-ethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene

4 - Isopropyl -piperidino-methyl ) -nitrobenzol4 - isopropyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene

4 -Phenyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol 4- (4-Benzyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol4-phenyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene 4- (4-benzyl-piperidino-methyl) nitrobenzene

4- (4 -Ethoxycarbonyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene

4- (Dimethylamino-methyl) -nitrobenzol4- (dimethylamino-methyl) nitrobenzene

4- (Di-n-propylamino-methyl) -nitrobenzol4- (di-n-propylamino-methyl) nitrobenzene

4- (4-tert .Butoxycarbonyl-piperazino-methyl) -nitrobenzol4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazino-methyl) -nitrobenzene

3- (Dimethylamino-methyl) -nitrobenzol3- (dimethylamino-methyl) nitrobenzene

4- (2-Diethylamino-ethyl) -nitrobenzol4- (2-diethylamino-ethyl) nitrobenzene

4- (2-Morpholino-ethyl) -nitrobenzol4- (2-morpholino-ethyl) nitrobenzene

4- (2-Pyrrolidino-ethyl) -nitrobenzol4- (2-pyrrolidino-ethyl) nitrobenzene

4- (2-Piperidino-ethyl) -nitrobenzol4- (2-piperidino-ethyl) nitrobenzene

4- (N-Ethyl -N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-ethyl -N-benzylaminomethyl) nitrobenzene

4- (N-n-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-n-propyl-N-benzylaminomethyl) nitrobenzene

4- [N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N-methyl-N- (4-chlorophenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- [N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N-methyl-N- (4-bromophenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- [N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N-methyl-N- (3-chlorophenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- [N-Methyl-N- (3 , 4 -dimethoxyphenylmethyl ) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N-methyl-N- (3,4-dimethoxyphenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- [N-Methyl-N- (4 -methoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -nitrobenzol4- [N-methyl-N- (4-methoxyphenylmethyl) aminomethyl) nitrobenzene

4- [N- (2 , 2 , 2-Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol 4- [N- (2,2, 2 -Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (2, 2, 2-Trifluoroethyl) -N-benzylaminomethyl] nitrobenzene 4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (4-chlorophenylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (2, 6-dimethyl-piperidino-methyl) nitrobenzene

4- (Thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol4- (thiomorpholino-methyl) nitrobenzene

4- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol4- (S-oxidothiomorpholino-methyl) nitrobenzene

4- (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzol4- (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -nitrobenzene

4- (Azetidino-methyl) -nitrobenzol4- (azetidino-methyl) nitrobenzene

4- (2 , 5 -Dihydropyrrol-1-yl-methyl) -nitrobenzol4- (2, 5-Dihydropyrrol-1-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -nitrobenzol4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-ylmethyl) nitrobenzene

4- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -nitrobenzol4- (2-methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) nitrobenzene

4- (3 , 5 -Dimethyl -piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (3,5-dimethyl-piperidino-methyl) -nitrobenzene

4- (4-Phenyl-piperazinyl-methyl) -nitrobenzol4- (4-phenyl-piperazinyl-methyl) nitrobenzene

4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -nitrobenzol4- (4-phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) nitrobenzene

4- [N- (3,4, 5-Trimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -N-ethylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3-chlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (4-trifluoromethylbenzyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Benzyl-N-tert . butyl -aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) nitrobenzene 4- (N-benzyl-N-tert-butylaminomethyl) nitrobenzene

4- (Diisopropylamino-methyl) -nitrobenzol4- (diisopropylamino-methyl) nitrobenzene

4- (Di-n-propylamino-methyl) -nitrobenzol4- (di-n-propylamino-methyl) nitrobenzene

4- (Diisobutylamino-methyl) -nitrobenzol4- (diisobutylamino-methyl) nitrobenzene

4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -nitrobenzol4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (2 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -nitrobenzol4- (2, 3-dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (6 , 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) - nitrobenzol4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) nitrobenzene

4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol4- (1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) nitrobenzene

4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (1-Ethyl -pentyl) -N- (pyridin-2 -yl -methyl) -aminomethyl] - nitrobenzol4- [N- (1-ethylpentyl) -N- (pyridin-2 -ylmethyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- (N-Phenethyl -N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-phenethyl -N-methylaminomethyl) nitrobenzene

4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3,4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3, 4, 5-Trimethoxyphenethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (3, 4-Dimethoxyphenethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (4-nitro-phenethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzol 4- (N-Phenethyl -N-cyclohexyl -aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-phenethyl-N-benzylaminomethyl) nitrobenzene 4- (N-phenethyl -N-cyclohexylaminomethyl) nitrobenzene

4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- [N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (pyridin-4-ylmethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- (Dibenzylamino-methyl) -nitrobenzol4- (dibenzylamino-methyl) nitrobenzene

4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (4-nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] nitrobenzene

4- [N-Benzyl-N- (3 -cyano-propyl ) -aminomethyl] -nitrobenzol4- [N-benzyl-N- (3-cyano-propyl) aminomethyl] nitrobenzene

4- (N-benzyl-N-allyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-benzyl-N-allyl aminomethyl) nitrobenzene

4- [N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-yl-methyl ) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzol4- [N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-ylmethyl) -N-methylaminomethyl] nitrobenzene

4- (7-Chlor-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol4- (7-chloro-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzene

4- (7, 8-Dichlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - nitrobenzol4- (7, 8-dichloro-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -ylmethyl) nitrobenzene

4- (7-Methoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzol4- (7-methoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) nitrobenzene

4- (7-Methyl -2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -nitrobenzol4- (7-Methyl -2, 3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzene

4- (7 , 8-Dimethoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol4- (7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -nitrobenzene

4- (6 , 7-Dichlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl ) -nitrobenzol 4- (6, 7-Dimethyl-l, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol4- (6, 7-dichloro-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene 4- (6, 7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) nitrobenzene

4- ( 6 -Chlor-1, 2, 3 , 4-tetrahydro-isochinolin-2 -yl-methyl) -nitrobenzol4- (6-Chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (7-Chlor-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol4- (7-chloro-l, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (6-Methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzol4- (6-methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) nitrobenzene

4- (7-Methoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl) -nitrobenzol4- (7-methoxy-l, 2,3,4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) nitrobenzene

4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl) -methyl) -nitrobenzol4- (2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3-yl) methyl) nitrobenzene

4- (7 -Amino-2 ,3,4, 5-tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3 -yl-methyl) -nitrobenzol4- (7-Amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazine-3-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (2 -Amino-5 ,6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl) -nitrobenzol4- (2-Amino-5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl) -nitrobenzene

4- (5,6,7, 8-Tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl) -nitrobenzol4- (5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-ylmethyl) nitrobenzene

Beispiel VTExample VT

4- (N-Ethyl -N-t.ert . but xvcarbonyl -ami omethyl ) -nitrobenzol 2,2 g 4- (N-Ethyl-aminomethyl) -nitrobenzol werden in 50 ml Essigester gelöst und mit 2,6 g Di-tert .butyl-dicarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt . Anschließend wird die Lösung mit Wasser gewaschen und eingeengt . Ausbeute: 3,4 g (97 % der Theorie), R_f-Wert: 0,90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen hergestellt :4- (N-Ethyl -Nt.ert. But xvcarbonyl -amomethyl) -nitrobenzene 2.2 g of 4- (N-ethyl-aminomethyl) -nitrobenzene are dissolved in 50 ml of ethyl acetate and mixed with 2.6 g of di-tert. Butyl dicarbonate stirred for 30 minutes at room temperature. The solution is then washed with water and concentrated. Yield: 3.4 g (97% of theory), R _f value: 0.90 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) The following compounds are prepared analogously to Example VI:

4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl] - nitrobenzol4- [N- (4-chlorophenylmethyl) -N-tert-butoxycarbonylaminomethyl] nitrobenzene

4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonylaminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-isopropyl-N-tert.butoxycarbonylaminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Butyl -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-butyl -N-tert. Butoxycarbonyl aminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Methoxycarbonylmethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) - nitrobenzol4- (N-methoxycarbonylmethyl-N-tertbutoxycarbonylaminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-benzyl-N-tert. Butoxycarbonyl aminomethyl) nitrobenzene

4- (N-Ethyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -nitrobenzol4- (N-ethyl-N-tert. Butoxycarbonyl aminomethyl) nitrobenzene

Beispiel VTTExample VTT

4- (N-Ethyl -N-tert..butoxycarbonyl -aminomethy ) -anilin 6,4 g 4- (N-Ethyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -nitrobenzol werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt. Ausbeute: 4,78 g R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50:1)4- (N-ethyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethy) aniline 6.4 g of 4- (N-ethyl-N-tert.butoxycarbonylaminomethyl) nitrobenzene are dissolved in 60 ml of methanol and mixed with 1.5 g Raney nickel hydrogenated at room temperature and 3 bar. The catalyst is then filtered off and the solution is concentrated. Yield: 4.78 g R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 50: 1)

Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example VII:

4- [N- (4-Chlorphenylmethyl) -N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) - anilin4- [N- (4-chlorophenylmethyl) -N-tert. Butoxycarbonylaminomethyl) aniline

4- (N-Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -anilin4- (N-cyclohexyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline

4- (N-Isopropyl-N-tert .butoxycarbonyl -aminomethyl) -anilin 4- (N-Butyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin4- (N-isopropyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) aniline 4- (N-butyl-N-tert. Butoxycarbonyl aminomethyl) aniline

4 - (N-Methoxycarbonylmethyl -N-tert . butoxycarbonyl-aminomethyl ) anilin4 - (N-methoxycarbonylmethyl -N-tertbutoxycarbonylaminomethyl) aniline

4- (N-Benzyl-N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin4- (N-Benzyl-N-tert. Butoxycarbonyl aminomethyl) aniline

4- (Pyrrolidino-methyl) -anilin4- (pyrrolidino-methyl) aniline

4- (Morpholino-methyl) -anilin4- (morpholino-methyl) aniline

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

4- (Hexamethylenimino-methyl) -anilin4- (hexamethyleneimino-methyl) aniline

4- (4-Hydroxy-piperidino-methyl) -anilin4- (4-hydroxy-piperidino-methyl) aniline

4- (4-Methyl-piperidino-methyl) -anilin4- (4-methyl-piperidino-methyl) aniline

4- (4 -Ethyl -piperidino-methyl) -anilin4- (4-ethyl-piperidino-methyl) aniline

4- (4 -Isopropyl -piperidino-methyl) -anilin4- (4-isopropyl-piperidino-methyl) aniline

4- (4 -Phenyl -piperidino-methyl) -anilin4- (4-phenyl-piperidino-methyl) aniline

4- (4 -Benzyl -piperidino-methyl) -anilin4- (4-Benzyl-piperidino-methyl) aniline

4- (4-Ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) -anilin4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino-methyl) aniline

4- (Dimethylamino-methyl) -anilin4- (dimethylamino-methyl) aniline

4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin4- (di-n-propylamino-methyl) aniline

4- (4 -tert . Butoxycarbonyl -piperazino-methyl) -anilin4- (4-tert. Butoxycarbonyl-piperazino-methyl) aniline

3- (Dimethylamino-methyl) -anilin 4- (2-Diethylamino-ethyl) -anilin3- (dimethylamino-methyl) aniline 4- (2-diethylamino-ethyl) aniline

4- (2-Morpholino-ethyl) -anilin4- (2-morpholino-ethyl) aniline

4- (2-Pyrrolidino-ethyl) -anilin4- (2-pyrrolidino-ethyl) aniline

4- (2-Piperidino-ethyl) -anilin4- (2-piperidino-ethyl) aniline

4- (N-Ethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin4- (N-ethyl-N-benzylaminomethyl) aniline

4- (N-Propyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin4- (N-propyl-N-benzylaminomethyl) aniline

4- (N-Methyl-N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin4- (N-methyl-N- (4-chlorophenylmethyl) aminomethyl) aniline

4- (N-Methyl-N- (4-bromphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin4- (N-methyl-N- (4-bromophenylmethyl) aminomethyl) aniline

4- (N-Methyl-N- (3-chlorphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin4- (N-methyl-N- (3-chlorophenylmethyl) aminomethyl) aniline

4- (N-Methyl-N- (3 , 4 -dimethoxyphenylmethyl) -aminomethyl) -anilin4- (N-methyl-N- (3,4-dimethoxyphenylmethyl) aminomethyl) aniline

4- (N-Methyl-N- (4 -methoxyphenylmethyl ) -aminomethyl) -anilin4- (N-methyl-N- (4-methoxyphenylmethyl) aminomethyl) aniline

4- [N- (2, 2, 2 -Trifluorethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (2, 2, 2 -trifluoroethyl) -N-benzylaminomethyl] aniline

4- [N- (2,2, 2 -Trifluorethyl) -N- (4-chlorphenylmethyl) -aminomethyl] -anilin4- [N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- (4-chlorophenylmethyl) aminomethyl] aniline

4 - (2 , 6-Dimethyl-piperidino-methyl ) -anilin4 - (2, 6-Dimethyl-piperidino-methyl) aniline

4- (Thiomorpholino-methyl) -anilin4- (thiomorpholino-methyl) aniline

4- (S-Oxido-thiomorpholino-methyl) -anilin4- (S-oxido-thiomorpholino-methyl) aniline

4 - (S , S-Dioxido-thiomorpholino-methyl ) -anilin4 - (S, S-Dioxido-thiomorpholino-methyl) -aniline

4- (Azetidino-methyl) -anilin 2 , 5-Dihydropyrrol-1-yl -methyl) -anilin4- (azetidino-methyl) aniline 2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl) aniline

3 , 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl ) -anilin3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -aniline

- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl ) -anilin- (2-Methoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) aniline

3 , 5-Dimethyl -piperidino-methyl) -anilin3, 5-dimethyl-piperidino-methyl) aniline

4 -Phenyl -piperazino-methyl) -anilin4-phenyl-piperazino-methyl) aniline

4 -Phenyl -4 -hydroxy-piperidino-methyl) -anilin4-phenyl -4-hydroxy-piperidino-methyl) aniline

N- (3 , 4 , 5-Trimethoxybenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilinN- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

- [N- (3 , 4-Dimethoxybenzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -anilin- [N- (3, 4-Dimethoxybenzyl) -N-ethylaminomethyl] aniline

N-Benzyl -N-ethyl-aminomethyl) -anilinN-benzyl-N-ethyl aminomethyl) aniline

N- (3 -Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilinN- (3-chlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilinN- (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilinN- (4-trifluoromethylbenzyl) -N-methylaminomethyl) aniline

N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -anilinN-benzyl-N-isopropylaminomethyl) aniline

N-Benzyl-N-tert . butyl-aminomethyl) -anilinN-benzyl-N-tert. butyl aminomethyl) aniline

Diisopropylamino-methyl) -anilinDiisopropylamino-methyl) aniline

Di-n-propylamino-methyl ) -anilinDi-n-propylamino-methyl) aniline

Diisobutylamino-methyl ) -anilinDiisobutylamino-methyl) aniline

- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -anilin 4- (2 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -anilin- (2,3,4,5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) aniline 4- (2, 3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl) aniline

4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) - anilin4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) aniline

4- (1,2,3, 4-Tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -anilin4- (1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) aniline

4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzylaminomethyl] aniline

4- [N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2 -yl -methyl) -aminomethyl] - anilin4- [N- (1-ethylpentyl) -N- (pyridin-2 -ylmethyl) aminomethyl] aniline

4- (N-Phenethyl -N-methyl-aminomethyl) -anilin4- (N-phenethyl -N-methylaminomethyl) aniline

4- [N- (3 , 4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin4- [N- (3,4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methylaminomethyl) aniline

4- [N- (3 , 4 , 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (3, 4, 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methylaminomethyl] aniline

4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin4- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) -N-methylaminomethyl) aniline

4- [N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -anilin4- [N- (4-nitro-phenethyl) -N-methylaminomethyl) aniline

4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -anilin4- (N-phenethyl-N-benzylaminomethyl) aniline

4- (N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -anilin4- (N-phenethyl-N-cyclohexylaminomethyl) aniline

4- [N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl] aniline

4- [N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl] aniline

4- [N- (Pyridin-4-yl -methyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (pyridin-4-ylmethyl) -N-methylaminomethyl] aniline

4- (Dibenzylamino-methyl) -anilin4- (dibenzylamino-methyl) aniline

4- [N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (4-nitro-benzyl) -N-propyl-aminomethyl] aniline

4- [N-Benzyl-N- (3 -cyano-propyl ) -aminomethyl) -anilin 4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -anilin4- [N-benzyl-N- (3-cyano-propyl) aminomethyl) aniline 4- (N-benzyl-N-allyl aminomethyl) aniline

4- [N-Benzyl-N- (2,2, 2-trifluorethyl) -aminomethyl] -anilin4- [N-benzyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) aminomethyl] aniline

4- [N- (Benzo (1,3) dioxol-5 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] - anilin4- [N- (Benzo (1,3) dioxol-5-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl] aniline

4- (7-Chlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) - anilin4- (7-chloro-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) aniline

4- (7, 8 -Dichlor-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - anilin4- (7, 8 -Dichlor-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) - aniline

4- (7-Methoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) - anilin4- (7-methoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -ylmethyl) aniline

4- (7-Methyl-2 , 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) - anilin4- (7-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) aniline

4- (7, 8-Dimethoxy-2 ,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-me- thyl) -anilin4- (7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) aniline

4- (6 , 7-Dichlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl ) - anilin4- (6, 7-dichloro-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) aniline

4- (6, 7-Dimethyl-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl ) - anilin4- (6, 7-Dimethyl-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) aniline

4- (6-Chlor- 1 ,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl) -anilin4- (6-chloro-1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) aniline

4- (7-Chlor-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl ) -anilin4- (7-chloro-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -aniline

4- (6 -Methoxy-1 ,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl) -anilin4- (6-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) aniline

4- (7-Methoxy-1, 2,3, 4 -tetrahydro-isochinolin-2-yl -methyl) -anilin 4- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl-methyl) -anilin4- (7-methoxy-1, 2,3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) aniline 4- (2, 3, 4, 5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3-ylmethyl) aniline

4- (7-Amino-2 ,3,4, 5-tetrahydro-azepino (4 , 5-b) pyrazin-3-yl-me- thyl) -anilin4- (7-Amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3-ylmethyl) aniline

4- (2 -Amino- 5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4 , 5-d) thiazol -6-yl-methyl) -anilin4- (2-Amino- 5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol -6-yl-methyl) -aniline

4- (5,6,7, 8 -Tetrahydro-azepino (4 , 5-d) thiazol- 6 -yl -methyl) -anilin 4- (5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazole-6-ylmethyl) aniline

Herstellung der Endprodukte :Production of the end products:

Beispiel 1example 1

3-Z- (1 -Phenyl mino-l-butyl -methylen) -5-amido- 2- i ndol inon 600 mg eines gemäß Beispiel IV hergestellten Harzes werden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,4 g Anilin 10 Stunden bei 70°C geschüttelt. Anschließend wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylformamid gewaschen. Anschließend gibt man für 2 Stunden 3 ml methanolischen Ammoniak zu, um die Acetylgruppe abzuspalten. Schließlich gibt man nach weiterem Waschen mit Dimethylformamid und Methylenchlorid 4 ml 10%ige Trifluoressigsäure in Methylenchlorid während 90 Minuten zu, trennt das Harz ab und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird mit wenig IN Natronlauge aufgenommen und mit wenig Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert .3-Z- (1-phenylmino-l-butylmethylene) -5-amido-2-indole inon 600 mg of a resin prepared according to Example IV are suspended in 3 ml of dimethylformamide and with 0.4 g of aniline for 10 hours Shaken at 70 ° C. It is then filtered off and the resin is washed several times with methylene chloride, methanol and dimethylformamide. Then 3 ml of methanolic ammonia are added for 2 hours in order to split off the acetyl group. Finally, after further washing with dimethylformamide and methylene chloride, 4 ml of 10% trifluoroacetic acid in methylene chloride are added over 90 minutes, the resin is separated off and the solution is concentrated. The residue is taken up with a little 1N sodium hydroxide solution and extracted with a little methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.

Ausbeute: 37 mgYield: 37 mg

R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₂₀H₂₁N₃O₂ Massenspektrum: m/z = 335 (M⁺)R _f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C ₂₀ H ₂₁ N ₃ O ₂ mass spectrum: m / z = 335 (M ⁺ )

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are prepared analogously to Example 1:

(1) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und Anilin(1) 3-Z- (1-phenylamino-methylene) -5-amido-2-indolinone Prepared from the resin and aniline prepared according to Example IV (1)

R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.59 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₆H₁₃N₃0₂ C ₁₆ H ₁₃ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 279 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 279 (M ⁺ )

(2) 3-Z- [1- (4 -Methyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon(2) 3-Z- [1- (4-methylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Methylanilin4 -methylaniline

R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₁₈H₁₇N₃0₂ R _f value: 0.44 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C ₁₈ H ₁₇ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 307 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 307 (M ⁺ )

(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon(3) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Chloranilin4-chloraniline

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₄C1N₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ C1N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 327/329 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 327/329 (M ⁺ )

(4) 3-Z- [1- (4 -Ethyl -phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon(4) 3-Z- [1- (4-Ethylphenylamino) -1 -methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Ethylanilin4-ethylaniline

R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₉H₁₉N₃0₂ C ₁₉ H ₁₉ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 321 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 321 (M ⁺ )

(5) 3-Z- [1- (4-Methoxy-phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon(5) 3-Z- [1- (4-methoxyphenylamino) -1 -methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Methoxyanilin4-methoxyaniline

R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.46 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₇N₃0₃ C ₁₈ H ₁₇ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 323 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 323 (M ⁺ )

(6) 3-Z- [1- (4-Jod-phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon(6) 3-Z- [1- (4-iodophenylamino) -1 -methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Jodanilin4-iodaniline

R_£ -Wert : 0 , 36 ( Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 )R _£ value: 0.36 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₄ IN₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ IN ₃ 0 ₂

Massenspektrum : m/z = 419 (M⁺) (7) 3-Z- [1- (4-Fluor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinonMass spectrum: m / z = 419 (M ⁺ ) (7) 3-Z- [1- (4-fluoro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Fluoranilin4-fluoroaniline

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₄FN₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ FN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 311 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 311 (M ⁺ )

(8) 3-Z- [1- (4-Brom-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon(8) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Bromanilin4 -Bromaniline

R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₄BrN₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 371/373 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 371/373 (M ⁺ )

(9) 3-Z- (1-Phenylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und Anilin(9) 3-Z- (1-phenylamino-1-methylmethylene) -5-amido-2-indolinone Prepared from the resin and aniline prepared according to Example IV (2)

R_f-Wert: 0,58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.58 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₅N₃0₂ C ₁₇ H ₁₅ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 293 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 293 (M ⁺ )

(10) 3-Z- (1 -Amino- 1 -methyl -methylen) -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und Ammoniak(10) 3-Z- (1-amino-1-methyl-methylene) -5-amido-2-indolinone Prepared from the resin and ammonia prepared according to Example IV (2)

R_£-Wert: 0,23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.23 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₁H₁₁N₃0₂ C ₁₁ H ₁₁ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 217 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 217 (M ⁺ )

(11) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1 -methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(11) 3-Z- [1- (4 -piperidinomethylphenylamino) -1 -methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.31 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₃H₂₆N₄0₂ C ₂₃ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 390 (M⁺) (12) 3-Z- [1- (4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinonMass spectrum: m / z = 390 (M ⁺ ) (12) 3-Z- [1- (4-pyrrolidinomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Pyrrolidino-methyl) -anilin4- (pyrrolidino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₂H₂₄N₄0₂ C ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 376 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 376 (M ⁺ )

(13) 3-Z- [1- (4 -Dipropylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon(13) 3-Z- [1- (4-Dipropylaminomethylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel 11(2) hergestellten Harz undMade from the resin and made according to Example 11 (2)

4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin4- (di-n-propylamino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.71 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₄H₃₀N₄O₂ C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 406 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 406 (M ⁺ )

(14) 3-Z- [1- [4- (2-Piperidinoethyl) -phenylamino] -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon(14) 3-Z- [1- [4- (2-piperidinoethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2-Piperidino-ethyl) -anilin4- (2-piperidino-ethyl) aniline

R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₄H_2eN₄0₂ C ₂₄ H _2e N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 404 (M ⁺ )

(15) 3-Z- [1- [4- (2-Diethylaminoethyl) -phenylamino] -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(15) 3-Z- [1- [4- (2-Diethylaminoethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2-Diethylaminoethyl) -anilin4- (2-diethylaminoethyl) aniline

R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₃H₂₈N₄0₂ C ₂₃ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 393 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 393 (M ⁺ )

(16) 3-Z- [1- (4 -Hexamethyleniminomethyl -phenylamino) - 1 -methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(16) 3-Z- [1- (4-Hexamethyleneiminomethylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Hexamethylenimino-methyl ) -anilin R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)Made from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (hexamethyleneimino-methyl) aniline R _f value: 0.34 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 404 (M ⁺ )

(17) 3-Z- [1- [4- (N-Methyl-N-methansulfonyl-amino) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon(17) 3-Z- [1- [4- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (N-Methyl-N-methansulfonyl-amino) -anilin4- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) aniline

R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.36 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₉H₂₀N₄O₄SC ₁₉ H ₂₀ N ₄ O ₄ S

Massenspektrum: m/z = 400 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 400 (M ⁺ )

(18) 3-Z- [1- (4-Methansulfonylamino-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2 -indolinon(18) 3-Z- [1- (4-methanesulfonylamino-phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Methansulfonylamino) -anilin4- (methanesulfonylamino) aniline

R_f-Wert: 0, 31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.31 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₈N₄0₄SC ₁₈ H ₁₈ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum: m/z = 386 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 386 (M ⁺ )

(19) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-ethyl-methylen] -5-amido-2-in- dolinon(19) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-ethylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (3) and

4 -Bromanilin4 -Bromaniline

R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₆BrN₃0₂ C ₁₈ H ₁₆ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 385/387 (M⁺/ +2⁺)Mass spectrum: m / z = 385/387 (M ⁺ / +2 ⁺ )

(20) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1-ethyl-methylen] - 5-amido-2 -indolinon(20) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-ethylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (3) and

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.42 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₄H₂₈N₄0₂ C ₂₄ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 404 (M^*) (21) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-propyl -methylen] -5-amido-2-indolinonMass spectrum: m / z = 404 (M ^* ) (21) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-propylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (4) and

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.49 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₅H₃₀N₄O₂ C ₂₅ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 418 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 418 (M ⁺ )

(22) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-propyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon(22) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-propylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (4) and

4 -Bromanilin4 -Bromaniline

R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₉H₁₈BrN₃0₂ C ₁₉ H ₁₈ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 399/401 (M⁺/ +2⁺)Mass spectrum: m / z = 399/401 (M ⁺ / +2 ⁺ )

(23) 3-Z- [ (4-Bromphenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4 -Bromanilin(23) 3-Z- [(4-bromophenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone Prepared from the resin and 4-bromaniline prepared according to Example IV (1)

C₁₆H₁₂BrN₃0₂ C ₁₆ H ₁₂ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 357/359 (M⁺/ +2⁺)Mass spectrum: m / z = 357/359 (M ⁺ / +2 ⁺ )

(24) 3-Z- [ (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -methylen] -5-amido- 2-indolinon(24) 3-Z- [(4-piperidinomethylphenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (1) and

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

C₂₂H₂₄N₄0₂ C ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 376 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 376 (M ⁺ )

(25) 3-Z- [1- (4-Bromphenylamino) -1-butyl-methylen] -5-amido-2-in- dolinon(25) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-butylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV and

4 -Bromanilin4 -Bromaniline

R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₀H₂₀BrN₃O₂ C ₂₀ H ₂₀ BrN ₃ O ₂

Massenspektrum: m/z = 413/415 (M⁺/M+2⁺) (26) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl-methylen] - 5-amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 413/415 (M ⁺ / M + 2 ⁺ ) (26) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-butylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV and

4- (Piperidino-methyl) -anilin4- (piperidino-methyl) aniline

R_£-Wert: 0,48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _£ value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₆H₃₂N₄0₂ C ₂₆ H ₃₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 432 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 432 (M ⁺ )

(27) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-ethenyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon(27) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-ethenylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (5) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (5) and 4- (piperidino-methyl) aniline

(28) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1- (3 -brompropyl) - methylen] -5-amido-2-indolinon(28) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1- (3-bromopropyl) methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (6) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (6) and 4- (piperidino-methyl) aniline

(29) 3-Z- [1- (4 -Piperidinomethyl -phenylamino) -1- (2-phenylsulfo- nylethyl) -methylen] -5-amido-2-indolinon(29) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1- (2-phenylsulfonylethyl) methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (7) hergestellten Harz und 4- (Piperidino-methyl) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (7) and 4- (piperidino-methyl) aniline

(30) 3-Z- [1- [4- (2 , 6-Dimethylpiperidinomethyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5 -amido- 2 - indolinon(30) 3-Z- [1- [4- (2,6-Dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (2 , 6-Dimethylpiperidinomethyl) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (2, 6-dimethylpiperidinomethyl) aniline

(31) 3-Z- [1- (4 -Thiomorpholinomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(31) 3-Z- [1- (4 -Thiomorpholinomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Thiomorpholino-methyl) -anilin4- (thiomorpholino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₂H₂₄N₄0₂SC ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₂ S

Massenspektrum: m/z = 408 (M⁺) (32) 3-Z- [1- [ (4-Thiomorpholino-S-oxid-methyl) -phenylamino] - 1 -methyl-methylen] - 5 -amido- 2 -indolinonMass spectrum: m / z = 408 (M ⁺ ) (32) 3-Z- [1- [(4-thiomorpholino-S-oxide-methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Thiomorpholino-S-oxid-methyl ) -anilin4- (thiomorpholino-S-oxid-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.21 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₂H₂₄N₄0₃SC ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₃ S

Massenspektrum: m/z = 425 (M+H^*)Mass spectrum: m / z = 425 (M + H ^* )

(33) 3-Z- [1- [4- (Thiomorpholino-S, S-dioxid-methyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 - indolinon(33) 3-Z- [1- [4- (Thiomorpholino-S, S-dioxide-methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4 - (Thiomorpholino-S , S-dioxid-methyl ) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (2) and 4 - (Thiomorpholino-S, S-dioxide-methyl) -aniline

(34) 3-Z- [1- (4 -Azetidinomethyl -phenylamino) -1-methyl-methyien] - 5-amido-2 - indolinon(34) 3-Z- [1- (4-Azetidinomethylphenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Azetidino-methyl) -anilinMade from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (azetidino-methyl) aniline

(35) 3-Z-[l-[4-(2, 5 -Dihydropyrrol- 1 -yl -methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon(35) 3-Z- [1- [4- (2,5-dihydropyrrole-1-ylmethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2 , 5 -Dihydropyrrol-1-yl -methyl) -anilin4- (2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl) aniline

R_f-Wert : 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₂H₂₂N₄0₂ C ₂₂ H ₂₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 375 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 375 (M + H ⁺ )

(36) 3-Z- [1- [4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-l-yl-methyl) -phenylamino] -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon(36) 3-Z- [1- [4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (3 , 6 -Dihydro-2H-pyridin- 1-yl -methyl) -anilin4- (3, 6-Dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl) aniline

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₃H₂₄N₄0₂ C ₂₃ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 389 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 389 (M + H ⁺ )

(37) 3-Z- [1- [4- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinomethyl ) -phenylamino] -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und(37) 3-Z- [1- [4- (2-Ethoxycarbonylpyrrolidinomethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone Made from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidino-methyl) -anilin4- (2-ethoxycarbonyl-pyrrolidinomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₄H₂₆N₄0₄ C ₂₄ H ₂₆ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 435 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 435 (M + H ⁺ )

(38) 3-Z- [1- [4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -phenylamino] - 1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinon(38) 3-Z- [1- [4- (3,5-Dimethylpiperidino-methyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (3 , 5-Dimethyl-piperidino-methyl) -anilin4- (3, 5-Dimethyl-piperidino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.16 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₅H₃₀N₄O₂ C ₂₅ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 418 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 418 (M ⁺ )

(39) 3-Z- [1- [4- (4-Phenyl-piperazino-methyl) -phenylamino] -l-me- thyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (4-Phenyl-piperazino-methyl) -anilin(39) 3-Z- [1- [4- (4-phenyl-piperazino-methyl) -phenylamino] -l-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that according to Example IV (2) prepared resin and 4- (4-phenyl-piperazino-methyl) aniline

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₈H₂₉N₅0₂ C ₂₈ H ₂₉ N ₅ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 468 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 468 (M + H ⁺ )

(40) 3-Z- [1- [4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -phenylamino] -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz 4- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -anilin(40) 3-Z- [1- [4- (4-phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) -phenylamino] -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone-trifluoroacetate Prepared according to the Example IV (2) prepared resin 4- (4-phenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl) aniline

C₂₉H₃₀N₄O₃ C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₃

Massenspektrum: m/z = 483 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 483 (M + H ⁺ )

(41) 3-Z- [1- (3-Methoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon(41) 3-Z- [1- (3-methoxyphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Methoxy-anilin3-methoxy-aniline

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C_1BH₁₇N₃0₃ C _1B H ₁₇ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 323 (M⁺) (42) 3-Z- [1- (3 -Ethoxycarbonyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 323 (M ⁺ ) (42) 3-Z- [1- (3-Ethoxycarbonylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Amino-benzoesäureethylester3 -Amino-benzoic acid ethyl ester

C₂₀H₁₉N₃O₄ C ₂₀ H ₁₉ N ₃ O ₄

Massenspektrum: m/z = 365 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 365 (M ⁺ )

(43) 3-Z- [1- (4 -Dimethylaminomethyl -phenylamino) -1-methylmethy- len] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat(43) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Dimethylaminomethyl -anilin4-dimethylaminomethyl aniline

C₂₀H₂₂N₄O₂ C ₂₀ H ₂₂ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 351 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 351 (M + H ⁺ )

(44) 3-Z- [1- [4- (4-Cyclohexyl-piperidino-methyl) -phenylamino] - 1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(44) 3-Z- [1- [4- (4-Cyclohexylpiperidino-methyl) phenylamino] - 1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (4 -Cyclohexyl -piperidino-methyl) -anilinPrepared from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (4-cyclohexyl-piperidino-methyl) -aniline

(45) 3-Z- [1- (4-Morpholino-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(45) 3-Z- [1- (4-morpholino-phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Morpholino-anilin4-morpholino-aniline

C₂₁H₂₂N₄0₃ C ₂₁ H ₂₂ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 378 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 378 (M ⁺ )

(46) 3-Z- [1- (N-Methyl-piperidin-4-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon(46) 3-Z- [1- (N-methylpiperidin-4-ylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Amino-N-methyl-piperidin4-amino-N-methyl-piperidine

C₁₇H₂₂N₄0₂ C ₁₇ H ₂₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 314 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 314 (M ⁺ )

(47) 3-Z- [1- (4-Methylcyclohexylamino) -1-methyl -methylen] -5-ami- do-2 -indolinon(47) 3-Z- [1- (4-Methylcyclohexylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4 -Methyl-cyclohexylamin C₁₈H₂₃N₃0₂ Made from the resin prepared according to Example IV (2) and 4-methylcyclohexylamine C ₁₈ H ₂₃ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 313 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 313 (M ⁺ )

(48) 3-Z- (1-Cyclopentylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-in- dolinon(48) 3-Z- (1-Cyclopentylamino-1-methylmethylene) -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

CyclopentylaminCyclopentylamine

R_£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _£ value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₁₆H₁₉N₃0₂ C ₁₆ H ₁₉ N ₃ 0 ₂

Massenspektru : m/z = 285 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 285 (M ⁺ )

(49) 3-Z- (1-Isopropylamino-l-methyl-methylen) -5-amido-2-indoli- non(49) 3-Z- (1-isopropylamino-l-methylmethylene) -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

IsopropylaminIsopropylamine

C₁₄H₁₇N₃0₂ C ₁₄ H ₁₇ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 259 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 259 (M ⁺ )

(50) 3-Z- [1- (4 -Ethoxycarbonylmethylaminomethyl -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon(50) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonylmethylaminomethylphenylamino) - 1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Ethoxycarbonylmethyl-N-tert .butyloxycarbonyl-aminomethyl) - anilin4- (ethoxycarbonylmethyl-N-tert. Butyloxycarbonylaminomethyl) aniline

C₂₁H₂₂N₄0₄ C ₂₁ H ₂₂ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 394 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 394 (M ⁺ )

(51) 3-Z- [1- (4 -Benzylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl-methy- len] -5-amido-2-indolinon(51) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (N-Benzyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl) -anilin4- (N-benzyl-N-tert. Butyloxycarbonyl aminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,24 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.24 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C_2SH₂₄N₄0₂ C _2S H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 412 (M⁺) (52) 3-Z- [1- (4 -Butylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetatMass spectrum: m / z = 412 (M ⁺ ) (52) 3-Z- [1- (4-butylaminomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (N-Butyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl) -anilin4- (N-butyl-N-tert. Butyloxycarbonylaminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _£ value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₂H₂₆N₄0₂ C ₂₂ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 378 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 378 (M ⁺ )

(53) 3-Z- [1- (4 -Ethylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(53) 3-Z- [1- (4-Ethylaminomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (N-Ethyl-N-tert . butyloxycarbonyl -aminomethyl ) -anilin4- (N-ethyl-N-tertbutyloxycarbonylaminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _£ value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₀H₂₂N₄O₂ C ₂₀ H ₂₂ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 351 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 351 (M + H ⁺ )

(54) 3-Z- [1- (4 -Cyclohexylaminomethyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(54) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [Cyclohexyl- (N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl] -anilin4- [Cyclohexyl- (N-tert-butyloxycarbonylaminomethyl] aniline

C₂₄H₂₈N₄0₂ C ₂₄ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 405 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 405 (M + H ⁺ )

(55) 3-Z- [1- (4-Isopropylaminomethyl-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(55) 3-Z- [1- (4-isopropylaminomethylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (N-Isopropyl-N-tert .butyloxycarbonyl -aminomethyl ) -anilin4- (N-isopropyl-N-tert. Butyloxycarbonylaminomethyl) aniline

C₂₁H₂₄N₄0₂ C ₂₁ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 365 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 365 (M + H ⁺ )

(56) 3-Z- [1- (4-Trifluormethoxy-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(56) 3-Z- [1- (4-Trifluoromethoxyphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Trifluormethoxy-anilin4 -trifluoromethoxy-aniline

C_ιeH₁₄F₃N₃0₃ C _ιe H ₁₄ F ₃ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 377 (M⁺) (57) 3-Z- [1- (4-Difluormethoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 377 (M ⁺ ) (57) 3-Z- [1- (4-difluoromethoxyphenylamino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Difluormethoxy-anilin4-difluoromethoxy aniline

R_£-Wert: 0,5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₅F₂N₃0₃ C ₁₈ H ₁₅ F ₂ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 359 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 359 (M + H ⁺ )

(58) 3-Z- [1- (4-Brom-3-chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon(58) 3-Z- [1- (4-bromo-3-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Brom-3 -chlor-anilin4-bromo-3-chloro-aniline

C₁₇H₁₃BrClN₃0₂ C ₁₇ H ₁₃ BrClN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 405/407/409 (M⁺/ +2 ⁺ /M+4 ⁺ )Mass spectrum: m / z = 405/407/409 (M ⁺ / +2 ⁺ / M + 4 ⁺ )

(59) 3-Z- [1- (4-Trif luormethyl-3 -brom-phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon(59) 3-Z- [1- (4-Trifluoromethyl-3-bromophenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Trif luormethyl- 3 -brom- anilin4-trif luormethyl-3-bromo-aniline

C₁₈H₁₃BrF₃N₃0₂ C ₁₈ H ₁₃ BrF ₃ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 439/441 (M⁺/M+2 ⁺ )Mass spectrum: m / z = 439/441 (M ⁺ / M + 2 ⁺ )

(60) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4 -Chlor -anilin(60) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone Prepared from the resin prepared according to Example IV (1) and 4-chloroaniline

C₁₆H₁₂C1N₃0₂ C ₁₆ H ₁₂ C1N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 312/314 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 312/314 (M ⁺ )

(61) 3-Z- [1- (3 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon(61) 3-Z- [1- (3-Bromophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV(2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3-Brom-anilin3-bromo-aniline

C₁₇H₁₄BrN₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (62) 3-Z- [1- (3-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinonMass spectrum: m / z = 371/373 (M ⁺ ) (62) 3-Z- [1- (3-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Chlor-anilin3-chlorine aniline

C₁₇H₁₄C1N₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ C1N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 327/329 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 327/329 (M ⁺ )

(63) 3-Z- [1- (2-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon(63) 3-Z- [1- (2-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

2 -Chlor-anilin2-chlorine aniline

C₁₇H₁₄C1N₃0₂ C ₁₇ H ₁₄ C1N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 327/329 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 327/329 (M ⁺ )

(64) 3-Z- [1- (4-Brom-3-methyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(64) 3-Z- [1- (4-bromo-3-methylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Brom-3 -methyl-anilin4-bromo-3-methyl-aniline

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₆BrN₃0₂ C ₁₈ H ₁₆ BrN ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 385/387 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 385/387 (M ⁺ )

(65) 3-Z- [1- (4-Brom-3-methoxy-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon(65) 3-Z- [1- (4-bromo-3-methoxyphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Brom- 3 -methoxy-anilin4-bromo-3-methoxy-aniline

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₆BrN₃0₃ C ₁₈ H ₁₆ BrN ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 401/403 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 401/403 (M ⁺ )

(66) 3-Z- [1- (4-Fluor-3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(66) 3-Z- [1- (4-fluoro-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Fluor-3 -nitro-anilin4-fluoro-3-nitro-aniline

R_£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₃FN₄0₄ C ₁₇ H ₁₃ FN ₄ 0 ₄

Massenspektrum : m/z = 356 (M⁺ ) (67) 3-Z- [1- (4-Brom-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 356 (M ⁺ ) (67) 3-Z- [1- (4-bromo-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Brom-3 -nitro-anilin4-bromo-3-nitro-aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₇H₁₃BrN₄0₄ C ₁₇ H ₁₃ BrN ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 416/418 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 416/418 (M ⁺ )

(68) 3-Z- [1- (4-Ethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon(68) 3-Z- [1- (4-Ethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Ethyl -3 -nitro-anilin4-ethyl -3-nitro-aniline

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₉H₁₈N₄0₄ C ₁₉ H ₁₈ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 366 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 366 (M ⁺ )

(69) 3-Z- [1- (4-Chlor-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon(69) 3-Z- [1- (4-chloro-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Chlor-3 -nitro-anilin4-chloro-3-nitro-aniline

C₁₇H₁₃C1N₄0₄ C ₁₇ H ₁₃ C1N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 371/373 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 371/373 (M ⁺ )

(70) 3-Z- [1- (3-Nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon(70) 3-Z- [1- (3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Nitro-anilin3 -nitro-aniline

C₁₇H₁₄N₄0₄ C ₁₇ H ₁₄ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 338 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 338 (M + H ⁺ )

(71) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon(71) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Methyl -3 -nitro-anilin4-methyl -3-nitro-aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₆N₄0₄ Massenspektrum: m/z = 352 (M⁺)C ₁₈ H ₁₆ N ₄ 0 ₄ Mass spectrum: m / z = 352 (M ⁺ )

(72) 3-Z- [1- (4 -Brom-3-methoxycarbonyl -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2 -indolinon(72) 3-Z- [1- (4-bromo-3-methoxycarbonylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

2-Brom-5-amino-benzoesäuremethylester2-bromo-5-amino-benzoic acid methyl ester

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₉H₁₆BrN₃0₄ C ₁₉ H ₁₆ BrN ₃ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 429/431 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 429/431 (M + H ⁺ )

(73) 3-Z- [1- (4 -Carbamoyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-ami- do-2 - indolinon(73) 3-Z- [1- (4-Carbamoylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Aminobenzamid4-aminobenzamide

R_£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C_ιeH₁₆N₄0₃ C _ιe H ₁₆ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 336 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 336 (M ⁺ )

(74) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-carbonyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon(74) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-carbonyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

1- (4-Amino-benzoyl) -piperidin1- (4-amino-benzoyl) piperidine

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₃H₂₄N₄0₃ C ₂₃ H ₂₄ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 404 (M ⁺ )

(75) 3-Z- [1- (4- (2- (Diethylamino) -ethyl -carbamoyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4-Amino-N- [2- (Diethylamino) -ethyl] -benzamid(75) 3-Z- [1- (4- (2- (Diethylamino) ethyl carbamoyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that according to Example IV (2) prepared resin and 4-amino-N- [2- (diethylamino) ethyl] benzamide

R_£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₄H₂₉N_s0₃ C ₂₄ H ₂₉ N _s 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 436 (M+H⁺) (76) 3-Z- [1- (4-Trifluormethyl-phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 436 (M + H ⁺ ) (76) 3-Z- [1- (4-Trifluoromethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Trifluormethyl -anilin4-trifluoromethyl aniline

C₁₈H₁₄F₃N₃0₂ C ₁₈ H ₁₄ F ₃ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 361 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 361 (M ⁺ )

(77) 3-Z- [1- ( 3 -Hydroxymethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2 - indolinon(77) 3-Z- [1- (3-hydroxymethylphenylamino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Aminobenzylalkohol3-aminobenzyl alcohol

C₁₈H₁₇N₃0₃ C ₁₈ H ₁₇ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 323 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 323 (M ⁺ )

(78) 3-Z- [1- (4- (Hydroxycarbonyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon(78) 3-Z- [1- (4- (Hydroxycarbonylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Aminobenzoesäure4-aminobenzoic acid

R_£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _£ value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₁₈H₁₅N₃0₄ C ₁₈ H ₁₅ N ₃ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 336 (M-H⁺)Mass spectrum: m / z = 336 (MH ⁺ )

(79) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonylmethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon(79) 3-Z- [1- (4-Ethoxycarbonylmethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4-Amino-2-nitro-phenylessigsäureethylester4-Amino-2-nitro-phenylacetic acid ethyl ester

R_£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₁H₂₀N₄O₆ C ₂₁ H ₂₀ N ₄ O ₆

Massenspektrum: m/z = 424 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 424 (M ⁺ )

(80) 3-Z-[l- (3 -Methoxycarbonyl-4 -methyl -phenylamino) - 1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(80) 3-Z- [1- (3-methoxycarbonyl-4-methylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3-Amino-6-methyl-benzoesäuremethylester3-Amino-6-methyl-benzoic acid methyl ester

R_£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _£ value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₀H₁₉N₃O₄ C ₂₀ H ₁₉ N ₃ O ₄

Massenspektrum: m/z = 365 (M⁺) (81) 3-Z- [1- (3 -Diethylcarbamoyl-4 -methyl -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinonMass spectrum: m / z = 365 (M ⁺ ) (81) 3-Z- [1- (3-diethylcarbamoyl-4-methylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Amino- 6 -methyl-benzoesäurediethylamid3-amino-6-methyl-benzoic acid diethylamide

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 )R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₃H₂₆N₄0₃ C ₂₃ H ₂₆ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 406 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 406 (M ⁺ )

(82) 3-Z- [1- (3-Ethylcarbamoyl-4-methyl-phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(82) 3-Z- [1- (3-Ethylcarbamoyl-4-methylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Amino-6 -methyl -benzoesäureethylamid3-Amino-6-methyl-benzoic acid ethyl amide

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₁H₂₂N₄0₃ C ₂₁ H ₂₂ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 378 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 378 (M ⁺ )

(83) 3-Z- [1- (3-Sulfamoyl -4 -methyl -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon(83) 3-Z- [1- (3-Sulfamoyl -4-methylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

3 -Amino- 6 -methyl-phenylsulfonsäureamid3-amino-6-methylphenylsulfonic acid amide

R_£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₁₈H₁₈N₄0₄SC ₁₈ H ₁₈ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum: m/z = 386 (M^τ)Mass spectrum: m / z = 386 (M ^τ )

(84) 3-Z- [1- ( 3 -Acetylamino-4 -methyl -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon(84) 3-Z- [1- (3-Acetylamino-4-methylphenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4 -Amino-2 -acetylamino-toluol4-amino-2-acetylamino-toluene

R_£-Wert: 0,65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.65 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₀H₂₀N₄O₃ C ₂₀ H ₂₀ N ₄ O ₃

Massenspektrum: m/z = 364 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 364 (M ⁺ )

(85) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(85) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylaminoethoxy) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilin R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )Made from the resin made according to Example IV (2) and 4- (2-dimethylaminoethoxy) aniline R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₁H₂₄N₄0₃ C ₂₁ H ₂₄ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 380 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 380 (M ⁺ )

(86) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidino-ethoxy) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -amido- 2 - indolinon-trifluoracetat(86) 3-Z- [1- (4- (2-Piperidinoethoxy) phenylamino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2-Piperidino-ethoxy) -anilin4- (2-piperidino-ethoxy) aniline

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _f value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₄H₂₈N₄0₃ C ₂₄ H ₂₈ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 420 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 420 (M ⁺ )

(87) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2- indolinon-trifluoracetat(87) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilin4- (3-dimethylamino-propoxy) aniline

R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _f value: 0.10 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₂H₂₆N₄0₃ C ₂₂ H ₂₆ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 394 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 394 (M ⁺ )

(88) 3-Z- [1- (4- (3 -Piperidino-propoxy) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(88) 3-Z- [1- (4- (3-Piperidino-propoxy) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (3 -Piperidino-propoxy) -anilin4- (3-piperidino-propoxy) aniline

R_£-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _£ value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₅H_3CN₄0₃ C ₂₅ H _3C N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 434 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 434 (M ⁺ )

(89) 3-Z- [1- (4- (3- (N-Benzyl-N-methylamino) -propoxy) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [3- (N-Benzyl-N-methylamino) -propoxy] -anilin(89) 3-Z- [1- (4- (3- (N-Benzyl-N-methylamino) propoxy) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Made from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- [3- (N-benzyl-N-methylamino) propoxy] aniline

R_£-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1 )R _£ value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C_2BH₃₀N₄O₃ C _2B H ₃₀ N ₄ O ₃

Massenspektrum: m/z = 470 (M^*) (90) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -methylen] - 5-amido-2 -indolinon-trifluoracetatMass spectrum: m / z = 470 (M ^* ) (90) 3-Z- [1- (4- (N-Benzylaminomethyl) phenylamino) methylene] - 5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (1) and

4- (N-Benzyl-N-tert .butoxcarbonyl-aminomethyl ) -anilin4- (N-benzyl-N-tert. Butoxcarbonyl aminomethyl) aniline

C₂₄H₂₂N₄0₂ C ₂₄ H ₂₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 399 (M+H^*)Mass spectrum: m / z = 399 (M + H ^* )

(91) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (4 -Chlorbenzyl -N-tert .butoxycarbonyl-aminomethyl) -anilin R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₂₅H₂₃C1N₄0₂ (91) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorobenzyl) aminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that prepared according to Example IV (2) prepared resin and 4- [N- (4-chlorobenzyl-N-tert. Butoxycarbonyl-aminomethyl) aniline R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C ₂₅ H ₂₃ C1N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 446/448 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 446/448 (M ⁺ )

(92) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4, 5-Trimethoxybenzyl ) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-tri- fluoracetat(92) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4,5-Trimethoxybenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone -trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- ( (3,4, 5-Trimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- ((3,4,5-Trimethoxybenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₉H₃₂N₄0₅ C ₂₉ H ₃₂ N ₄ 0 ₅

Massenspektrum: m/z = 516 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 516 (M ⁺ )

(93) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon- trifluoracetat(93) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone - trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (3, 4-Dimethoxy-benzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₈H₃₀N₄O₄ C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₄

Massenspektrum: m/z = 486 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 486 (M ⁺ )

(94) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl-aminomethyl ) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und(94) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -N-ethylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone -trifluoroacetate Made from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- (3 , 4-Dimethoxy-benzyl) -N-ethyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (3, 4-Dimethoxybenzyl) -N-ethylaminomethyl] aniline

R_£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₉H₃₂N₄0₄ C ₂₉ H ₃₂ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 500 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 500 (M ⁺ )

(95) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -anilin(95) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that prepared according to Example IV (2) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl) aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₇H₂₈N₄0₂ C ₂₇ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 440 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 440 (M ⁺ )

(96) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin(96) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Manufactured from that prepared according to Example IV (2) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-methyl-aminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₂₆N₄0₂ C ₂₆ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 426 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 426 (M ⁺ )

(97) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-ethyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus gemäß Beispiel IV (3) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin(97) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) - 1-ethylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from according to Example IV ( 3) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-methyl-aminomethyl) aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₇H₂₈N₄0₂ C ₂₇ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 440 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 440 (M ⁺ )

(98) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-propyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus gemäß Beispiel IV (4) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-methyl-amino-methyl) -anilin(98) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-propylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from according to Example IV ( 4) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-methylamino-methyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₈H₃₀N₄O₂ C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 454 (M⁺) (99) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (4-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilinMass spectrum: m / z = 454 (M ⁺ ) (99) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorobenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Made from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- [N- (4-chlorobenzyl) -N-methyl-aminomethyl] aniline

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₂₅C1N₄0₂ C ₂₆ H ₂₅ C1N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 460/462 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 460/462 (M ⁺ )

(100) 3-Z- [1- (4- (N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (3-Chlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin(100) 3-Z- [1- (4- (N- (3-Chlorobenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Manufactured from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- [N- (3-chlorobenzyl) -N-methyl-aminomethyl] aniline

R_£-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₂₅C1N₄0₂ C ₂₆ H ₂₅ C1N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 460/462 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 460/462 (M ⁺ )

(101) 3-Z- [1- (4- (N- (2, 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat(101) 3-Z- [1- (4- (N- (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- (2 , 6-Dichlorbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

R_£-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₂₄C1₂N₄0₂ C ₂₆ H ₂₄ C1 ₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 494/496/498 (M+2⁺/M+4⁺)Mass spectrum: m / z = 494/496/498 (M + 2 ⁺ / M + 4 ⁺ )

(102) 3-Z- [1- (4- (N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-tri- fluoracetat(102) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Trifluoromethylbenzyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- (4 -Trifluormethylbenzyl) -N-methyl-aminomethyl] -anilin4- [N- (4-trifluoromethylbenzyl) -N-methylaminomethyl] aniline

R_£-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.38 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₇H₂₅F₃N₄0₂ C ₂₇ H ₂₅ F ₃ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 494 (M⁺) (103) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- isopropyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -anilinMass spectrum: m / z = 494 (M ⁺ ) (103) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-isopropylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that prepared according to Example IV (2) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₈H₃₀N₄O₂ C ₂₈ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 454 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 454 (M ⁺ )

(104) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-tert .butyl-aminomethyl) -anilin(104) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-tert .butylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from the according Example IV (2) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-tert. Butyl aminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₉H₃₂N₄0₂ C ₂₉ H ₃₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 468 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 468 (M ⁺ )

(105) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat(105) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (1) and

4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) aniline

C₂₅H₂₄N₄0₂ C ₂₅ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 413 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 413 (M + H ⁺ )

(106) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon- rifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (1) hergestellten Harz und 4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -anilin(106) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone rifluoroacetate Prepared from that prepared according to Example IV (1) prepared resin and 4- (N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl) aniline

C₂₆H₂₆N₄0₂ C ₂₆ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 427 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 427 (M + H ⁺ )

(107) 3-Z- [1- (4- (Diisopropylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2- indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (Diisopropylamino-methyl) -anilin(107) 3-Z- [1- (4- (Diisopropylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone-trifluoroacetate Manufactured from the resin and prepared according to Example IV (2) 4- (diisopropylamino-methyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₄H₃₀N₄O₂ C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 406 (M⁺) (108) 3-Z- [1- (4- (Di-n-propylamino-methyl) -phenylamino) -methylen] - 5 -amido- 2 -indolinon-trifluoracetatMass spectrum: m / z = 406 (M ⁺ ) (108) 3-Z- [1- (4- (di-n-propylamino-methyl) -phenylamino) -methylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Di-n-propylamino-methyl) -anilin4- (di-n-propylamino-methyl) aniline

C₂₃H₂₈N₄0₂ C ₂₃ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 393 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 393 (M + H ⁺ )

(109) 3-Z- [1- (4- (Diisobutylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] - 5-amido-2- indolinon-trifluoracetat(109) 3-Z- [1- (4- (Diisobutylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Diisobutylamino-methyl) -anilin4- (diisobutylamino-methyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₃₄N₄0₂ C ₂₆ H ₃₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 434 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 434 (M ⁺ )

(110) 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 -indolinon- trifluoracetat(110) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido -2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl -methyl) -anilin4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) aniline

R_£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₈H₂₈N₄0₂ C ₂₈ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 452 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 452 (M ⁺ )

(111) 3-Z- [1- (4- (1, 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (1 , 3-Dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -anilin(111) 3-Z- [1- (4- (1,3-Dihydro-isoindol-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Manufactured from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (1, 3-dihydro-isoindol-2-yl-methyl) -aniline

R_f-Wert: 0,35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.35 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₆H₂₄N₄0₂ C ₂₆ H ₂₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 425 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 425 (M + H ⁺ )

(112) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Dimethoxy-l, 2, 3 , -tetrahydro- isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat(112) 3-Z- [1- (4- (6, 7-dimethoxy-1,2,3, -tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5- amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (6 , 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl -methyl ) - anilinMade from the resin made according to Example IV (2) and 4- (6, 7-Dimethoxy-l, 2,3, 4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) aniline

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₉H₃₀N₄O₄ C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₄

Massenspektrum: m/z = 499 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 499 (M + H ⁺ )

(113) 3-Z-[l-(4- ( 1,2, 3, 4 -Tetrahydro-isochinolin-2 -yl -methyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat(113) 3-Z- [1- (4- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone -trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (1,2,3, 4 -Tetrahydro-isochinolin-2 -yl-methyl) -anilinPrepared from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- (1,2,3, 4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -aniline

(114) 3-Z- [1- (4- (N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon- trifluoracetat(114) 3-Z- [1- (4- (N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- [N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -anilin4- [N- (Ethoxycarbonylmethyl) -N-benzylaminomethyl) aniline

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₉H₃₀N₄O₄ C ₂₉ H ₃₀ N ₄ O ₄

Massenspektrum: m/z = 498 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 498 (M ⁺ )

(115) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (2 -Hydroxyethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -anilin(115) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-benzylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Manufactured from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- [N- (2-hydroxyethyl) -N-benzylaminomethyl) aniline

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₇H₂₈N₄0₃ C ₂₇ H ₂₈ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 456 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 456 (M ⁺ )

(116) 3-Z- [1- (4- (N- (1-Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-yl-methyl) - aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- 1inon-trifluoracetat(116) 3-Z- [1- (4- (N- (1-Ethylpentyl) -N- (pyridin-2-ylmethyl) aminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5 -amido-2-indo-1inone trifluoroacetate

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- [N- (1 -Ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2 -yl-methyl) -aminomethyl] -anilin R_£-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Prepared from the resin prepared according to Example IV (2) and 4- [N- (1-ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-methyl-aminomethyl) aniline R _£ value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₃₁H₃₇N₅0₂ C ₃₁ H ₃₇ N ₅ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 511 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 511 (M ⁺ )

(117) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 - indolinon(117) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3-nitro-phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz undMade from the resin made according to Example IV (2) and

4- (Piperidino-methyl) -3-nitro-anilin4- (piperidino-methyl) -3-nitro-aniline

R_£-Wert: 0,70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.70 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₃H_2SN₅0₄ C ₂₃ H _2S N ₅ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 436 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 436 (M + H ⁺ )

(118) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl -N-methyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat Hergestellt aus dem gemäß Beispiel IV (2) hergestellten Harz und 4- (N-Phenethyl-N-methyl-aminomethyl) -anilin(118) 3-Z- [1- (4- (N-phenethyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared from that prepared according to Example IV (2) prepared resin and 4- (N-phenethyl-N-methylaminomethyl) aniline

R_£-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

^₂₇^₂₈^0₂ ^ ₂₇ ^ ₂₈ ^ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 441 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 441 (M + H ⁺ )

(119) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2 - indolinon(119) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-ethylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(120) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dihydroxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon(120) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dihydroxyphenethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(121) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4, 5-Trimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(121) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4,5-Trimethoxyphenethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2 -indolinone

(122) 3-Z- [1- (4- (N- (3 , 4 -Dimethoxy-phenethyl ) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(122) 3-Z- [1- (4- (N- (3,4-Dimethoxyphenethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(123) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon (124) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon(123) 3-Z- [1- (4- (N- (4-nitro-phenethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone (124) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-benzylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₃₃H₃₂N₄0₂ C ₃₃ H ₃₂ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 517 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 517 (M + H ⁺ )

R_£-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(125) 3-Z- [1- (4- (N-Phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon(125) 3-Z- [1- (4- (N-phenethyl-N-cyclohexylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(126) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-phenethyl) -N- isopropyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon(126) 3-Z- [1- (4- (N- (4-nitro-phenethyl) -N-isopropylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(127) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (Pyridin-2-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon C₂₆H₂₇N₅0₂ (127) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido -2-indolinone C ₂₆ H ₂₇ N ₅ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 441 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 441 (M ⁺ )

R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.51 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

(128) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (Pyridin-4-yl) -ethyl) -N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(128) 3-Z- [1- (4- (N- (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido -2-indolinone

(129) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-2 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(129) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-2-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(130) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-3 -yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(130) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-3 -yl-methyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(131) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-4-yl-methyl) -N-methyl-aminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon(131) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyridin-4-ylmethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(132) 3-Z- [1- (4- (Dibenzylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon(132) 3-Z- [1- (4- (Dibenzylamino-methyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₃₂H₃₀N₄O₂ C ₃₂ H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 503 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 503 (M + H ⁺ )

R_£-Wert: 0,47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) (133) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-benzyl) -N-propyl -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinonR _£ value: 0.47 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) (133) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Nitro-benzyl) -N-propylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(134) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- (3-cyano-propyl) -aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(134) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- (3-cyano-propyl) aminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(135) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-allyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon(135) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-allylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₂₈H₂₆N₄0₂ C ₂₈ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 451 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 451 (M + H ⁺ )

R_£-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.53 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(136) 3-Z- [1- (4- (Imidazol-1-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -amido-2- indolinon(136) 3-Z- [1- (4- (imidazol-1-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₂₁H₂₀N₆O₂ C ₂₁ H ₂₀ N ₆ O ₂

Massenspektrum: m/z = 389 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 389 (M + H ⁺ )

R_f-Wert : 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

(137) 3-Z- [1- (4- (Imidazol-2-yl-amino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2-indolinon(137) 3-Z- [1- (4- (imidazol-2-ylamino-methyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(138) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N- (2 , 2 , 2 -trifluorethyl) -aminomethyl) • phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2-indolinon(138) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) aminomethyl) • phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

(139) 3-Z- [1- (4- (N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-yl-methyl) -N-methyl- aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon C₂₇H₂₆N₄0₄ (139) 3-Z- [1- (4- (N- (Benzo (1, 3) dioxol-5-ylmethyl) -N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5 -amido-2-indoline C ₂₇ H ₂₆ N ₄ 0 ₄

Massenspektrum: m/z = 470 (M+H⁺) R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Mass spectrum: m / z = 470 (M + H ⁺ ) R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

(140) 3-Z-[l-(4- (7-Chlor-2,3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2-indolinon (141) 3-Z-[l-(4-(7, 8-Dichlor-2,3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indoli- non(140) 3-Z- [1- (4- (7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepine-3 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone (141) 3-Z- [1- (4- (7, 8-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl- methylene] -5-amido-2-indolinone

(142) 3-Z-[l-(4- (7-Brom-2, 3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2- indolinon(142) 3-Z- [1- (4- (7-bromo-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(143) 3-Z-[l-(4- (7-Fluor-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon(143) 3-Z- [1- (4- (7-fluoro-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indoline

(144) 3-Z-[l-(4- (7-Methoxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon(144) 3-Z- [1- (4- (7-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indoline

(145) 3-Z-[l-(4- (7-Methyl-2, 3, 4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin- 3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indo- linon(145) 3-Z- [1- (4- (7-methyl-2, 3, 4, 5 -tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indoline

(146) 3-Z-[l-(4-(7, 8-Dimethoxy-2, 3,4, 5 -tetrahydro-benzo (d) aze- pin-3 -yl -methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon(146) 3-Z- [1- (4- (7, 8-dimethoxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-benzo (d) aze-pin-3 -yl-methyl) -phenylamino) -1- methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(147) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Dichlor-l, 2, 3 , 4 -tetrahydro-isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon(147) 3-Z- [1- (4- (6, 7-dichloro-1,2,3,4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5 -amido-2-indolinone

(148) 3-Z- [1- (4- (6, 7-Dimethyl-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-isochinolin- 2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon(148) 3-Z- [1- (4- (6, 7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5 -amido-2-indoline

(149) 3-Z-[l-(4-(6, 7-Difluor-l,2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-(149) 3-Z- [1- (4- (6, 7-difluoro-l, 2, 3, 4 -tetrahydro-isoquinoline-

2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indo- linon2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indoline

C₂₇H₂₆N₄0₂ C ₂₇ H ₂₆ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum : m/z = 439 (M+H⁺ )Mass spectrum: m / z = 439 (M + H ⁺ )

R_f -Wert : 0 , 43 (Kieselgel , Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1 ) (150) 3-Z-[l-(4- ( 6 -Chlor-1, 2, 3 , 4-tetrahydro- isochinolin-2 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinonR _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) (150) 3-Z- [1- (4- (6-Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-methyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido -2-indolinone

(151) 3-Z- [1- (4- (7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(151) 3-Z- [1- (4- (7-chloro-l, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido -2-indolinone

(152) 3-Z-[l-(4- (6 -Methoxy-1,2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(152) 3-Z- [1- (4- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido -2-indolinone

(153) 3-Z-[l-(4- (7-Methoxy-1, 2, 3 , 4 -tetrahydro- isochinolin-2-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(153) 3-Z- [1- (4- (7-methoxy-1,2,3,4 -tetrahydro-isoquinolin-2-ylmethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido -2-indolinone

(154) 3-Z- [1- (4- (2,3,4, 5-Tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3 -yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(154) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazine-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(155) 3-Z-[l-(4- (7-Amino-2, 3,4, 5-tetrahydro-azepino (4, 5-b)pyra- zin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon(155) 3-Z- [1- (4- (7-amino-2, 3,4,5-tetrahydro-azepino (4, 5-b) pyrazin-3-yl-methyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(156) 3-Z- [1- (4- (2-Amino-5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6 -yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-in- dolinon(156) 3-Z- [1- (4- (2-Amino-5, 6,7, 8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6 -yl-methyl) -phenylamino) -1- methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

(157) 3-Z-[l-(4-(5,6,7, 8-Tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl- methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon(157) 3-Z- [1- (4- (5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4,5-d) thiazol-6-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(158) 3-Z- [1- (Pyridin-3 -yl-amino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2-indolinon(158) 3-Z- [1- (pyridin-3-yylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(159) 3-Z- [1- (Thiazol-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] -5-amido- 2 -indolinon(159) 3-Z- [1- (Thiazol-2-yl-amino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(160) 3-Z- [1- (Benzimidazol-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2 -indolinon (161) 3-Z- [1- (5-Methyl-isoxazol-3-yl-amino) -1-methyl -methylen] ■ 5 -amido-2 -indolinon(160) 3-Z- [1- (Benzimidazol-2-yl-amino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone (161) 3-Z- [1- (5-methyl-isoxazol-3-yl-amino) -1-methylmethylene] ■ 5-amido-2-indolinone

(162) 3-Z- [1- (Imidazol-2-yl-amino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon(162) 3-Z- [1- (imidazol-2-yl-amino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(163) 3-Z- [1- (5-Methyl-pyridin-2-yl-amino) -1-methyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon(163) 3-Z- [1- (5-methyl-pyridin-2-yl-amino) -1-methyl-methylene] - 5-amido-2-indolinone

(164) 3-Z- [1- (5-Brom-pyridin-2-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 -indolinon(164) 3-Z- [1- (5-Bromopyridin-2-ylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

(165) 3-Z- [1- (2-Chlor-pyridin-5-yl-amino) -1-methyl-methylen] - 5-amido-2-indolinon(165) 3-Z- [1- (2-chloro-pyridin-5-yl-amino) -1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

(166) 3-Z- [1- (4- (N-Butyl-N-methyl -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5-amido-2-indolinon(166) 3-Z- [1- (4- (N-Butyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₂₃H₂₈N₄0₂ C ₂₃ H ₂₈ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 392 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 392 (M ⁺ )

(167) 3-Z- [1- (4- (N-Isobutyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl- methylen] -5 -amido-2- indolinon(167) 3-Z- [1- (4- (N-isobutylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C₂₂H_2βN₄0₂ C ₂₂ H _2β N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 378 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 378 (M ⁺ )

(168) 3-Z- [1- (4- (N-Cyclohexylmethyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2- indolinon(168) 3-Z- [1- (4- (N-Cyclohexylmethylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

C_2SH₃₀N₄O₂ C _2S H ₃₀ N ₄ O ₂

Massenspektrum: m/z = 418Mass spectrum: m / z = 418

R_f-Wert: 0,26 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.26 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

Beisp .e] 2Ex .e] 2

3-Z- [1- (4 -Diethylcarbamoyl -phenylamino) -1-methyl -methylen] -3-Z- [1- (4 -diethylcarbamoylphenylamino) -1-methylmethylene] -

5 -ami o-2 -indolinon5 -ami o-2 -indolinone

2 g Harz aus dem gemäß Beispiel IVb hergestelltem Harz werden analog Beispiel 1 mit 2 g 4-Aminobenzoesäureethylester in Di- methylformamid bei 110°C umgesetzt. Das feuchte beladene Harz wird in 15 ml Dioxan und 15 ml Methanol suspendiert und mit 12 ml IN Natronlauge 40 Stunden gerührt. /Anschließend wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylformamid gewaschen. Anschließend werden 300 mg des Harzes in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,2 ml Diethylamin, 0,5 g TBTU (0-Benzotriazol-l-yl-N,N, N" , N^{^} - tetramethyluronium-tetrafluoroborat) , und 0,8 ml N-Ethyl-diiso- propylamin 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Schließlich spaltet man das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben vom Harz . Ausbeute: 61 mg,2 g of resin from the resin prepared according to Example IVb are analogously to Example 1 with 2 g of 4-aminobenzoic acid ethyl ester in di implemented methylformamide at 110 ° C. The moist loaded resin is suspended in 15 ml of dioxane and 15 ml of methanol and stirred with 12 ml of 1N sodium hydroxide solution for 40 hours. / Then neutralize with dilute hydrochloric acid and wash with methylene chloride, methanol and dimethylformamide. 300 mg of the resin are then suspended in 3 ml of dimethylformamide and mixed with 0.2 ml of diethylamine, 0.5 g of TBTU (0-benzotriazol-1-yl-N, N, N ", N ^{^} - tetramethyluronium tetrafluoroborate), and 0 , 8 ml of N-ethyl-diisopropylamine are left to stand for 40 hours at room temperature, and the product is finally cleaved from the resin as described in Example 1. Yield: 61 mg

R_£-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₂₂H₂₄N₄0₃ Massenspektrum: m/z = 392 (M⁺)R _£ value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₃ mass spectrum: m / z = 392 (M ⁺ )

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are prepared analogously to Example 2:

(1) 3-Z- [1- (4 -Benzylcarbamoyl -phenylamino) -1-phenyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinon(1) 3-Z- [1- (4-Benzylcarbamoylphenylamino) -1-phenylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 2 mit BenzylaminManufactured analogously to Example 2 with benzylamine

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C_2EH₂₂N₄0₃ C _2E H ₂₂ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 426 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 426 (M ⁺ )

(2) 3-Z-[l-(4- (N-Methoxycarbonylmethyl -carbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon(2) 3-Z- [1- (4- (N-methoxycarbonylmethylcarbamoyl) phenylamino) 1-phenylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 2 mit GlycinethylesterPrepared analogously to Example 2 with glycine ethyl ester

R_f-Wert: 0,50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.50 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₁H₂₀N₄O₅ C ₂₁ H ₂₀ N ₄ O ₅

Massenspektrum: m/z = 408 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 408 (M ⁺ )

(3) 3-Z- [1- (4-Dimethylcarbamoyl-phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -5-amido-2-indolinon(3) 3-Z- [1- (4-Dimethylcarbamoylphenylamino) -1-phenylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 2 mit DimethylaminPrepared analogously to Example 2 with dimethylamine

R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₀H₂₀N₄O₃ Massenspektrum: m/z = 364 (M⁺)C ₂₀ H ₂₀ N ₄ O ₃ Mass spectrum: m / z = 364 (M ⁺ )

(4) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidino-ethyl) -carbamoyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5-amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 2 mit 1- (2 -Amino-ethyl) -piperidin R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1) C₂₅H₂₉N₅0₃ (4) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Piperidino-ethyl) -carbamoyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone-trifluoroacetate Prepared as in Example 2 with 1- (2-amino-ethyl) -piperidine R _f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1) C ₂₅ H ₂₉ N ₅ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 448 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 448 (M + H ⁺ )

(5) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-piperazino-carbamoyl) -phenylamino) - 1-phenyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 2 mit N-Methyl-piperazin R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1) C₂₃H₂₅N₅0₃ (5) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-piperazino-carbamoyl) phenylamino) -1-phenylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate Prepared analogously to Example 2 with N-methyl piperazine R _f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1) C ₂₃ H ₂₅ N ₅ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 419 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 419 (M ⁺ )

(6) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methyl -carbamoyl) - phenylamino) -1 -phenyl -methylen] -5-amido-2-indolinon-trifluoracetat(6) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -N-methylcarbamoyl) phenylamino) -1-phenylmethylene] -5-amido-2-indolinone trifluoroacetate

Hergestellt analog Beispiel 2 mit N, N-Diethyl-N' -methyl-ethy- lendiaminPrepared analogously to Example 2 with N, N-diethyl-N '-methyl-ethylenediamine

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₅H₃₁N₅0₃ C ₂₅ H ₃₁ N ₅ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 449 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 449 (M ⁺ )

(7) 3-Z- [1- (4 -Butylcarbamoyl-phenylamino) -1-phenyl -methylen] - 5-amido-2 - indolinon(7) 3-Z- [1- (4-butylcarbamoylphenylamino) -1-phenylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 2 mit ButylaminPrepared analogously to Example 2 with butylamine

R_f-Wert: 0,80 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4:1)R _f value: 0.80 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1)

C₂₂H₂₄N₄0₃ C ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 392 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 392 (M ⁺ )

Beispiel 3Example 3

3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-benzoyl-amino) -phenylamino) -1-methyl - ethyl nl - -ami do-2 - i ol inon3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-benzoyl-amino) -phenylamino) -1-methyl-ethyl nl - -ami do-2 - i ol inon

4,5 g eines gemäß Beispiel IVb hergestellten Harzes werden analog Beispiel 1 mit 3,4 g 4- (9H-Fluoren-9-yl-methoxycar- bonyl) -methylamino) -anilin in Dimethylformamid umgesetzt. Anschließend wird die 9H-Fluoren- 9 -yl-methoxycarbonyl -Gruppe mit 40 ml 30%igem Piperidin in Dimethylformamid abgespalten und das Harz mehrfach gewaschen. Anschließend werden 400 mg des Harzes in 4 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Triethylamin suspendiert und mit 0,3 ml Benzoylchlorid eine Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Schließlich spaltet man das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben mit Trifluoressigsäure vom Harz . Ausbeute: 25 mg,4.5 g of a resin prepared according to Example IVb analogously to Example 1 with 3.4 g of 4- (9H-fluoren-9-yl-methoxycarbonyl) methylamino) aniline in dimethylformamide. The 9H-fluorene-9-yl-methoxycarbonyl group is then split off with 40 ml of 30% piperidine in dimethylformamide and the resin is washed several times. 400 mg of the resin are then suspended in 4 ml of dimethylformamide and 0.3 ml of triethylamine and reacted with 0.3 ml of benzoyl chloride for one hour at room temperature. Finally, the product is cleaved from the resin as described in Example 1 using trifluoroacetic acid. Yield: 25 mg,

R_f-Wert: 0,51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C₃₀H₂₄N₄O₃ Massenspektrum: m/z = 426 (M⁺)R _f value: 0.51 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) C ₃₀ H ₂₄ N ₄ O ₃ mass spectrum: m / z = 426 (M ⁺ )

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are prepared analogously to Example 3:

(1) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-propionyl-amino) -phenylamino) -1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 -indolinon(1) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-propionylamino) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit PropionsäurechloridPrepared analogously to Example 3 with propionic acid chloride

R_£-Wert: 0,52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _£ value: 0.52 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₁H₂₂N₄0₃ C ₂₁ H ₂₂ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 378 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 378 (M ⁺ )

(2) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-butyryl -amino) -phenylamino) - 1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(2) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-butyrylamino) phenylamino) - 1-methyl - methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit ButtersäurechloridPrepared analogously to Example 3 with butyric acid chloride

R_f-Wert: 0,28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.28 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₂H₂₄N₄0₃ C ₂₂ H ₂₄ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 392 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 392 (M ⁺ )

(3) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-ethansulfonyl-amino) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon(3) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-ethanesulfonylamino) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit EthansulfonsäurechloridPrepared analogously to Example 3 with ethanesulfonic acid chloride

R_f-Wert: 0,30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₀H₂₂N₄O₄SC ₂₀ H ₂₂ N ₄ O ₄ S

Massenspektrum: m/z = 413 (M-H⁺) (4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-propansulfonyl-amino) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] - 5 -amido-2 - indolinonMass spectrum: m / z = 413 (MH ⁺ ) (4) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-propanesulfonylamino) phenylamino) - 1-methylmethylene] - 5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit PropansulfonsäurechloridPrepared analogously to Example 3 with propanesulfonic acid chloride

R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.31 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₁H₂₄N₄0₄SC ₂₁ H ₂₄ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum: m/z = 451 (M+Na⁺)Mass spectrum: m / z = 451 (M + Na ⁺ )

(5) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-phenylsulfonylamino) -phenylamino- 1 -methyl -methylen] - 5 -amido- 2 - indolinon(5) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-phenylsulfonylamino) phenylamino-1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit PhenylsulfonsäurechloridPrepared analogously to Example 3 with phenylsulfonic acid chloride

R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.46 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₄H₂₂N₄0₄SC ₂₄ H ₂₂ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum: m/z = 462 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 462 (M ⁺ )

(6) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-acetyl-amino) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5-amido-2-indolinon(6) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-acetylamino) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt analog Beispiel 3 mit AcetylchloridPrepared analogously to Example 3 with acetyl chloride

R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) ₂oH₂₀N₄0₃ R _f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) ₂ oH ₂₀ N ₄ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 364 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 364 (M ⁺ )

(7) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-phenylmethylsulfonyl-amino) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido- 2 -indolinon Hergestellt analog Beispiel 3 mit Phenylmethansulfonsäurechlorid(7) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-phenylmethylsulfonylamino) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone Prepared analogously to Example 3 with phenylmethanesulfonic acid chloride

R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)R _f value: 0.43 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

C₂₅H₂₄N₄0₄SC ₂₅ H ₂₄ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum: m/z = 475 (M-H⁺)Mass spectrum: m / z = 475 (MH ⁺ )

Beispiel 4Example 4

3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methyl enl -2- i n olinon-5-carbonsänremethyl.ester3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methyl enl -2- i n olinon-5-carbonsänremethyl.ester

8.0 g (28 mMol) l-Acetyl-3 - ( 1-ethoxy- 1-methyl -methylen) -2-in- dolinon-5-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6,3 g (28 mMol) 4- (N-Benzyl-N-methyl- aminomethyl) -anilin 6 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend gibt man 30 ml konz . Ammoniak zu und läßt 2 Stunden bei 45°C stehen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit8.0 g (28 mmol) of 1-acetyl-3 - (1-ethoxy-1-methylmethylene) -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 60 ml of dimethylformamide and mixed with 6.3 g (28 mmol) 4 - (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) aniline stirred at 80 ° C for 6 hours. Subsequently are given 30 ml conc. Ammonia and allowed to stand at 45 ° C for 2 hours. The solution is evaporated and the residue with

Ethanol und Ether gewaschen. Dann wird über eine kleine Kiesel- gelsäule mit Essigsäureethylester/Ethanol (9:1) chromatogra- phiert .Washed ethanol and ether. Then it is chromatographed on a small silica gel column with ethyl acetate / ethanol (9: 1).

Ausbeute: 8,6 g (70 % der Theorie),Yield: 8.6 g (70% of theory),

Schmelzpunkt: 150-152 °CMelting point: 150-152 ° C

C₂₇H₂₇N₃0₃ C ₂₇ H ₂₇ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 442 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 442 (M ⁺ )

Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are prepared analogously to Example 4:

(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -2 -indolinon-5-carbonsäuremethylester(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methyl] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester

C₂₄H₂₇N₃0₃ C ₂₄ H ₂₇ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 406 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 406 (M + H ⁺ )

(2) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon- 5-carbonsäuremethylester(2) 3-Z- [1- (4-Bromophenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester

C₁₈H_ιεBrN₂0₃ C ₁₈ H _ιε BrN ₂ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 386/388 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 386/388 (M ⁺ )

(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indoli- non- 5 -carbonsäuremethylester(3) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinonon-5-carboxylic acid methyl ester

C₁₈H₁₅C1N₂0₃ C ₁₈ H ₁₅ C1N ₂ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 342/344 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 342/344 (M ⁺ )

(4) 3-Z- [l- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl- amino) -phenylamino) - 1 -ethyl -methylen] - 2 - indolinon- 5 - carbonsäuremethylester C₂₀H₂₁N₃O₅S(4) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) phenylamino) - 1 -ethyl-methylene] - 2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester C ₂₀ H ₂₁ N ₃ O ₅ S

Massenspektrum: m/z = 415 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 415 (M ⁺ )

(5) 3-Z- [l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonäureme- thylester(5) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepine-3 -ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinone -5-carbonate methyl ester

C₂₉H₂₉N₃0₂ C ₂₉ H ₂₉ N ₃ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 467 (M⁺) Be i sp i el 5Mass spectrum: m / z = 467 (M ⁺ ) Example 5

3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methylen] -2- ndolinon-5-carbonsäure3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -2-ndolinone-5-carboxylic acid

2,3 g (5 mMol) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäuremethyl- ester werden in 50 ml Methanol und 50 ml Dioxan gelöst und mit 25 ml IN Natronlauge 1 Stunde bei 70°C gerührt. /Anschließend neutralisiert man mit 25 ml IN Salzsäure und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet .2.3 g (5 mmol) of 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid methyl ester dissolved in 50 ml of methanol and 50 ml of dioxane and stirred with 25 ml of 1N sodium hydroxide solution at 70 ° C. for 1 hour. / Then neutralize with 25 ml IN hydrochloric acid and concentrate to dryness. The residue is washed several times with water and dried.

Ausbeute: 1.9 g (85 % der Theorie), C₂₆H₂₅N₃0₃ Massenspektrum: m/z = 428 (M+H⁺)Yield: 1.9 g (85% of theory), C ₂₆ H ₂₅ N ₃ 0 ₃ mass spectrum: m / z = 428 (M + H ⁺ )

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen hergestellt :The following compounds are prepared analogously to Example 5:

(1) 3-Z-[l-(4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid

C₂₃H₂₅N₃0₃ C ₂₃ H ₂₅ N ₃ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 392 (M+H⁺)Mass spectrum: m / z = 392 (M + H ⁺ )

(2) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon- 5 -carbonsäure(2) 3-Z- [1- (4-Bromophenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinone-5-carboxylic acid

(3) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -2-indoli- non-5-carbonsäure(3) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinon-5-carboxylic acid

C₁₇ H₁₃C1N₂0₃ C ₁₇ H ₁₃ C1N ₂ 0 ₃

Massenspektrum: m/z = 327/329 (M-H⁺)Mass spectrum: m / z = 327/329 (MH ⁺ )

(4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl -amino) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -2 - indolinon- 5 -carbonsäure(4) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonylamino) phenylamino) - 1-methylmethylene] -2 - indolinone-5-carboxylic acid

C₁₉H₁₉N₃O_sSC ₁₉ H ₁₉ N ₃ O _s S

Massenspektrum: m/z = 401 (M⁺) (5) 3-Z- [l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl ) - phenylamino) -1-methyl -methylen] -2-indolinon-5-carbonsäure C₂₈H₂₇N₃0₃ Massenspektrum: m/z = 453 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 401 (M ⁺ ) (5) 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepine-3-ylmethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -2-indolinone -5-carboxylic acid C ₂₈ H ₂₇ N ₃ 0 ₃ mass spectrum: m / z = 453 (M ⁺ )

Beisp l 6.Example 6

3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl -methy nl -2- indol i on-5-diethylcarbamoyl -2 -indol i on 0,3 g 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -2 -indolinon-2 - indolinon- 5 -carbonsäure werden mit 1,2 g N-Ethyl-diisopropylethylamin in 8 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man 0,1 g Diethylamin und 0.4 g TBTU (O-Ben- zotriazol-l-yl-N,N,N",N" -tetramethyluronium-tetrafluoroborat ) zu und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Ethanol (19:1) chromatographiert .3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methyl nl -2-indolion on-5-diethylcarbamoyl -2 -indolion on 0 , 3 g of 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -2-indolinone-2 - indolinone-5-carboxylic acid are mixed with 1, 2 g of N-ethyl-diisopropylethylamine dissolved in 8 ml of dimethylformamide. Then 0.1 g of diethylamine and 0.4 g of TBTU (O-benzotriazol-1-yl-N, N, N ", N" -tetramethyluronium tetrafluoroborate) are added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The mixture is then concentrated and the residue is suspended in water and extracted with methylene chloride. The organic phase is concentrated and chromatographed on a silica gel column with methylene chloride / ethanol (19: 1).

Ausbeute: 0,2 g (68% der Theorie),Yield: 0.2 g (68% of theory),

R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C₃₀H₃₄N₄O₂ Massenspektrum: m/z = 482 (M⁺)R _f value: 0.36 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1) C ₃₀ H ₃₄ N ₄ O ₂ mass spectrum: m / z = 482 (M ⁺ )

Analog Beispiel 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example 6:

(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methy- len] - 2 - indolinon- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon Hergestellt aus der gemäß Beispiel 5(1) hergestellten Verbindung und Diethylamin(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 2 - indolinone- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinone Prepared from the process described in Example 5 (1 ) compound produced and diethylamine

C₂₇H₃₄N₄0₂ C ₂₇ H ₃₄ N ₄ 0 ₂

Massenspektrum: m/z = 446 (M⁺)Mass spectrum: m / z = 446 (M ⁺ )

(2) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonyl -amino) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -2 - indolinon- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon Hergestellt aus der gemäß Beispiel 5(4) hergestellten Verbindung und Diethylamin C₂₃H₂₈N₄0₄S(2) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) phenylamino) - 1-methylmethylene] -2 - indolinone- 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinone Prepared from the according Example 5 (4) prepared compound and diethylamine C ₂₃ H ₂₈ N ₄ 0 ₄ S

Massenspektrum : m/z = 457 (M+H⁺ )Mass spectrum: m / z = 457 (M + H ⁺ )

( 3 3-Z-[l-(4-(2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - ph nylamino) -1-methyl -methylen] -5-diethylcarbamoyl-2-indolinon(3 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepine-3 -ylmethyl) phylamino) -1-methylmethylene] -5-diethylcarbamoyl -2-indolinone

( 4 3-Z- [1- (4- (2,3,4, 5 -Tetrahydro-benzo (d) azepin- 3 -yl -methyl) - phenylamino) - 1 -methyl -methylen] - 5 -dimethylcarbamoyl -2 - indolinon(4 3-Z- [1- (4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-ylmethyl) phenylamino) - 1 -methylmethylene] - 5 -dimethylcarbamoyl - 2 - indolinone

(5 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -methylcarbamoyl - 2 - indolinon(5 3-Z- [1- (4- (N-phenylmethyl-N-methylamino-methyl) phenylamino - 1 -methylmethylene] - 5 -methylcarbamoyl - 2 - indolinone

(6 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -dimethylcarbamoyl - 2 - indolinon(6 3-Z- [1- (4- (N-phenylmethyl-N-methylamino-methyl) phenylamino - 1 -methylmethylene] - 5 -dimethylcarbamoyl - 2-indolinone

(7 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1 -methyl -methylen] - 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinon(7 3-Z- [1- (4- (N-phenylmethyl-N-methylamino-methyl) phenylamino - 1 -methylmethylene] - 5 -diethylcarbamoyl - 2 - indolinone

(8 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami - no - 1 -methyl -methylen] - 5 -propylcarbamoyl - 2 - indolinon(8 3-Z- [1- (4- (N-phenylmethyl-N-methylamino-methyl) phenylamino - no - 1 -methylmethylene] - 5-propylcarbamoyl - 2 - indolinone

(9 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) -phenylami- no - 1-methyl -methylen] - 5 -dipropylcarbamoyl - 2 - indolinon(9 3-Z- [1- (4- (N-Phenylmethyl-N-methylamino-methyl) phenylamino - 1-methylmethylene] - 5 -dipropylcarbamoyl - 2 - indolinone

(10) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl - methylen] -5 -methylcarbamoyl -2 -indolinon(10) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-methylcarbamoyl -2-indolinone

(11) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -dimethylcarbamoyl -2 - indolinon(11) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5 -dimethylcarbamoyl -2-indolinone

(12) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5-diethylcarbamoyl-2 - indolinon(12) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-diethylcarbamoyl-2-indolinone

(13) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -propylcarbamoyl- 2 - indolinon (14) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -dipropylcarbamoyl-2 -indolinon(13) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5-propylcarbamoyl-2-indolinone (14) 3-Z- [1- (4- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-dipropylcarbamoyl-2-indolinone

(15) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] - 5 -methylcarbamoyl -2 -indolinon(15) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] - 5 -methylcarbamoyl -2-indolinone

(16) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-dimethylcarbamoyl-2 -indolinon(16) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-dimethylcarbamoyl-2-indolinone

(17) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -diethylcarbamoyl-2 -indolinon(17) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5 -diethylcarbamoyl-2-indolinone

(18) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino- 1-methyl -methylen] - 5 -propylcarbamoyl-2 -indolinon(18) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) phenylamino-1-methylmethylene] -5-propylcarbamoyl-2-indolinone

(19) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5 -dipropylcarbamoyl-2 -indolinon(19) 3-Z- [1- (3- (Dimethylamino-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-dipropylcarbamoyl-2-indolinone

(20) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-methyl- carbamoyl-2 - indolinon(20) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-methylcarbamoyl-2-indolinone

(21) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-dime- thylcarbamoyl-2- indolinon(21) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-dimethylcarbamoyl-2-indolinone

(22) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-diethyl- carbamoyl -2 -indolinon(22) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-diethylcarbamoyl -2-indolinone

(23) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-propyl- carbamoy1-2 - indolinon(23) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-propylcarbamoy1-2 - indolinone

(24) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-dipro- pylcarbamoyl-2 -indolinon(24) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-dipropylcarbamoyl-2-indolinone

(25) 3-Z- (1-Phenylamino-l-methyl-methylen) - 5-methylcarbamoyl - 2 -indolinon (26) 3-Z- (1-Phenylamino- 1-methyl -methylen) -5 -dimethylcarbamoyl - 2 -indolinon(25) 3-Z- (1-phenylamino-l-methylmethylene) - 5-methylcarbamoyl - 2-indolinone (26) 3-Z- (1-phenylamino-1-methylmethylene) -5 -dimethylcarbamoyl - 2 -indolinone

(27) 3-Z- (1-Phenylamino- 1-methyl -methylen) - 5 -diethylcarbamoyl - 2-indolinon(27) 3-Z- (1-phenylamino-1-methylmethylene) - 5 -diethylcarbamoyl - 2-indolinone

Beispie.] 2Ex.] 2

3-Z- [1- (4-Methyl-3-amino-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-ami- do-2-indol inon3-Z- [1- (4-methyl-3-aminophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indole inone

130 mg 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido-2-indolinon werden in 9 ml Methanol gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoff- druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingeengt .130 mg of 3-Z- [1- (4-methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone are dissolved in 9 ml of methanol and with 50 mg of Raney nickel at room temperature and hydrogenated 3 bar hydrogen pressure. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated.

Ausbeute: 97 mg (70 % der Theorie),Yield: 97 mg (70% of theory),

R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C_ιeH₁₈N₄0₂ Massenspektrum: m/z = 322 (M⁺)R _f value: 0.60 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 4: 1) C _ιe H ₁₈ N ₄ 0 ₂ mass spectrum: m / z = 322 (M ⁺ )

Analog Beispiel 7 wird folgende Verbindung hergestellt :The following connection is made as in Example 7:

(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -amino-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon(1) 3-Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3-amino-phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone

Hergestellt aus 3 -Z- [1- (4- (Piperidino-methyl) -3 -nitro-phenylamino) -1-methyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon R_f-Wert: 0,15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C₂₃H₂₇N₅0₂ Massenspektrum: m/z = 406 (M+H⁺)Made from 3 -Z- [1- (4- (piperidino-methyl) -3-nitro-phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone R _f value: 0.15 (silica gel, Methylene chloride / ethanol = 9: 1) C ₂₃ H ₂₇ N ₅ 0 ₂ mass spectrum: m / z = 406 (M + H ⁺ )

Beispiel 8Example 8

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml

Zusammensetzung :Composition:

Wirkstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mgActive ingredient 75.0 mg Mannitol 50.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlWater for injections ad 10.0 ml

Herstellung:Manufacturing:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.

Bei spi l 2.At game 2.

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml

Zusammensetzung :Composition:

Wirkstoff 35,0 mgActive ingredient 35.0 mg

Mannitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mlWater for injections ad 2.0 ml

Herstellung:Manufacturing:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst . Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.

Beispiel 10Example 10

Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient

Zusammensetzung :Composition:

(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg

215, 0 mg Herstellung:215.0 mg Manufacturing:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm.

Beispie] LlExample] Ll

Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient

Zusammensetzung :Composition:

(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg

(5) Magnesiumstearat 4 , 0 mg(5) Magnesium stearate 4.0 mg

600,0 mg600.0 mg

Herstellung:Manufacturing:

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.

Beispie] 1 2Example] 1 2

Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg of active ingredient

Zusammensetzung :Composition:

(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat . mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg (4) Magnesium stearate. mg

160, 0 mg160.0 mg

Herstellung:Manufacturing:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

Beispiel 13Example 13

Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg of active ingredient

Zusammensetzung :Composition:

(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4 , 0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg

430,0 mg430.0 mg

Herstellung:Manufacturing:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.This powder mixture is filled on a capsule filling machine into hard gelatin capsules Gr6Be 0.

Bei πpi el _At πpi el _

Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories with 100 mg of active ingredient

1 Zäpfchen enthält :1 suppository contains:

Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg

Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840 , 0 mgPolyethylene glycol (MW 6000) 460.0 mg Polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg

2 000 , 0 mg2,000.0 mg

Herst l hing:Herst l hung:

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40 °C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. The milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

Patentansprüche claims

1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel1. Substituted indolinones of the general formula

in der in the

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,X is an oxygen or sulfur atom,

R-_L ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxy-carbonyl- oder C_2.4-Al- kanoylgruppe ,R- _{L is} a hydrogen atom, a C ^ alkoxycarbonyl or C _2.4 alkanoyl group,

R₂ eine Carboxy- oder C_x_₄-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R _{2 is} a carboxy or C _x _ ₄ alkoxy-carbonyl group or an aminocarbonyl group which is optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, it being possible for the substituents to be the same or different,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C₁.₆-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , C-^-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C₁.₃-Al- kylsulfonyl- , Phenylsulfenyl- , Phenylsulfinyl- , Phenylsulfo- nyl-, Amino-, C₁.₃-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C₂.₅-Alkanoylamino- oder N- (C-^-Alkylamino) -C₂_₅-alkanoyl- aminogruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C ₁ . ₆ -alkyl group, which from position 2 based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a hydroxy, C ^ alkoxy, C - ^ - Alkylsulfenyl-, C ^ -alkylsulfinyl-, C ₁ . ₃ -alkylsulfonyl-, phenylsulfonyl-, phenylsulfinyl-, phenylsulfonyl-, amino-, C ₁ . ₃ -Alkylamino-, di- (C - ^ - alkyl) -amino-, C ₂ . ₅ -alkanoylamino or N- (C - ^ - alkylamino) -C ₂ _ ₅ -alkanoyl- amino group may be substituted,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C^.,-Alkylgruppe substituierte C₅.₇-Cyclo- alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C₁.₃-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C _{5 which is} optionally substituted by a C 1-4 alkyl group. _7- Cycloalkyl group, in which a methylene group in the 3- or 4-position based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group by an optionally by a C ₁ . _3- alkyl group substituted imino group can be replaced,

eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, diea phenyl or naphthyl group, the

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,by a methoxy group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

durch eine C₂.₃-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C₁.₃-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a C ₂ . ₃ alkoxy group which is in the 2- or 3-position by a C ₁ . _3- alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups may additionally be substituted by a phenyl group,

durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C₁_₃-Alkylamino- , Di- (C-^-Alkyl) -amino- , C₂_₅-Alkanoylamino- , N- (C₁.₃-Alkyl) - C₂.₅-alkanoylamino- , C₁__E-Alkylsulfonylamino- , N- (C₁.₃-Alkyl) - C_x._s-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C₁.₃-Alkyl) - phenylsulfonylamino- , Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe , wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a trifluoromethyl, amino, C ₁ _ ₃ alkylamino, di (C - ^ - alkyl) amino, C ₂ _ ₅ alkanoylamino, N - (C _{1, 3} alkyl) - C ₂ . ₅ -alkanoylamino-, C ₁ _ _E -alkylsulfonylamino-, N- (C _{1. 3} -alkyl) - C _x . _s -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, N- (C _{1, 3-} alkyl) - phenylsulfonylamino-, aminosulfonyl, C - ^ - alkylaminosulfonyl or di- (C ^ -alkyl) -aminosulfonyl group, each with an additional alkyl part in the alkylamino and dialkylamino groups mentioned above may be substituted by a phenyl group,

durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C₁_₃-Alkoxy- , Amino-, C₁_₃-Alkylamino- oder N- (C₁.₅-Alkyl) - C₁.₃-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Gruppen durch eine Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C₁_₃-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, durch eine C₁.₃-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C^-Alkyl- amino- , C₅.₇-Cycloalkylamino- , C₅_₇-Cycloalkyl-C₁.₃-alkylamino- oder Phenyl -C₁_₃-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C_s.₇-Cycloalkyl- , C_2.4-Al- kenyl- oder C₁__i-Alkylgruppe substituiert sein können, wobeiby a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C ₁ _ ₃ -alkoxy, amino, C ₁ _ ₃ -alkylamino or N- (C _{1. 5} -alkyl) - C ₁ . ₃ alkylamino group is substituted, in each case an alkyl part in the above-mentioned groups by a carboxy, C ^ alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2- or 3-position by a di- (C ₁ _ ₃ alkyl) amino -, Piperazino-, N- (C ^ alkyl) -piperazino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted, by a C ₁ . ₃ -alkyl group, which is replaced by an amino-, C ^ -alkylamino-, C ₅ . _7- cycloalkylamino-, C ₅ _ ₇ -cycloalkyl-C ₁ . ₃ -alkylamino or phenyl -C ₁ _ ₃ -alkylamino group is substituted, each of which additionally on the amine nitrogen atom by a C ^ alkyl group, in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C _s . _7- Cycloalkyl-, C _2.4 -alkenyl- or C ₁ _ _i -alkyl group can be substituted, where

der vorstehend erwähnte C^-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Cyano- oder Nitrogruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,the above-mentioned C ^ alkyl substituent each additionally by a cyano, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group by fluorine, chlorine or Bromine atoms, may be mono-, di- or tri-substituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or nitro group and the substituents may be the same or different, or substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy group can,

durch eine C-^-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C₁_₃-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C₁_₃-Alkylgruppen, durch eine C₅_₇-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_α_₃-Alkyl-, C_s_₇-Cycloalkyl- , Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy- carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,by a C - ^ - alkyl group, which by a hydroxy, carboxy, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxydothiomorpholino, piperazino, N- (C ₁ _ ₃ -alkyl) - piperazino or N-phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups can be substituted by one or two C ₁ _ ₃ alkyl groups, through a C ₅ _ ₇ cycloalkyl or phenyl group, through a C _α _ ₃ alkyl, C _s _ ₇ cycloalkyl, phenyl, carboxy or C ^ alkoxy carbonyl group and through a hydroxy group may be substituted and in the cycloalkyleneimino groups mentioned above a methylene group adjacent to the nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group,

durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsitu- ierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino- , Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist,by a C 1-4 alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above may have one adjacent via 2 adjacent carbon atoms by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by methyl, methoxy - or amino group-substituted oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused on,

substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,

eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, odera 5-membered heteroaromatic group which contains an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or

eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder an die die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, unda 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the abovementioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups to be additionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group or to which the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups can be fused to a phenyl ring via 2 adjacent carbon atoms, and

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_λ_₃-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom or a C _λ _ ₃ alkyl group,

wobei vorhandene Carboxy- , Amino- oder Iminogruppen durch in- vivo abspaltbare Reste substituiert sein können,existing carboxy, amino or imino groups can be substituted by residues which can be split off in vivo,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen2. Substituted indolinones of general formula I according to claim 1, in which

X ein Sauerstoffatom, R_x ein Wasserstoffatom,X is an oxygen atom, R _{x is} a hydrogen atom,

R₂ eine Aminocarbonylgruppe,R _{2 is} an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C₂_₄-Alkylgruppe, die ab Position 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl - gruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C ₂ _ ₄ alkyl group, which can be substituted from position 2 based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group by a chlorine or bromine atom or by a phenylsulfonyl group,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe- xylgruppe eine Methylengruppe in 3 - oder 4 -Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a cyclopentyl or cyclohexyl group which is optionally substituted by a methyl group, in which case in the cyclopentyl and cyclohexyl group a methylene group in the 3 or 4 position based on the carbon atom of the R ₃ -C ( R ₄ NR ₅ ) = group can be replaced by an imino group optionally substituted by a methyl group,

eine Phenylgruppe, diea phenyl group that

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,by a methoxy group optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms,

durch eine C₂_₃-Alkoxygruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Methylamino- , Dimethylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei jeweils zusätzlich eine Methylgruppe in den vorstehend erwähnten Amino- gruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a C ₂ _ ₃ alkoxy group which is substituted in the 2- or 3-position by a methylamino, dimethylamino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in each case additionally a methyl group in the above-mentioned amino groups by a phenyl group can be substituted

durch eine Trifluormethyl- , Amino-, C₂__s-Alkanoylamino- , N- (C_1-3-Alkyl) -C₂_₅-alkanoylamino- , C_1-5-Alkylsulfonylamino- , N- (C-_L.-_j-Alkyl) -C₁.₅-alkylsulfonylamino- , Phenylsulfonylamino- , N- (C_1-3-Alkyl) -phenylsulfonylamino- oder Aminosulfonylgruppe , wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend er- wähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,by a trifluoromethyl, amino, C ₂ _ _s -alkanoylamino, N- (C _1-3 -alkyl) -C ₂ _ ₅ -alkanoylamino-, C _1-5 -alkylsulfonylamino-, N- (C- _L. - _j -alkyl) -C ₁ . ₅ -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, N- (C _1-3 -alkyl) -phenylsulfonylamino- or aminosulfonyl group, each with an additional alkyl part in the above- mentioned alkylamino and dialkylamino groups can be substituted by a phenyl group,

durch eine Carbonylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, C-_t.-_j-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- oder N- (C^-Alkyl) - _^3-alkylaminogruppe substituiert ist, wobei jeweils ein Alkylteil der vorstehend erwähnten Gruppen zusätzlich durch eine Carboxy-, C_x_₃-Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C^-Alkyl) -amino- , Piperazino-, N- (C₁_₃-Alkyl) -piperazino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,by a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C- _t .- _j alkoxy, amino, C ^ alkylamino or N- (C ^ alkyl) - _{^ 3} alkylamino group, each having an alkyl part of the groups mentioned above additionally by a carboxy, C _x _ ₃ -alkoxycarbonyl or phenyl group or in the 2- or 3-position by a di- (C 1-4 alkyl) amino, piperazino, N- (C ₁ _ ₃ Alkyl) piperazino or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted,

durch eine C^-Alkylgruppe, die durch eine Amino-, C₁_₇-Alkyl- amino-, C₅_₇-Cycloalkylamino- , C₅_₇-Cycloalkyl-C₁.₃-alkylamino- oder Phenyl-C₁.₃-alkylaminogruppe substituiert ist, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C^-Alkyl- gruppe, in der die Wasserstoffatome teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sind, durch eine C₅_₇-Cycloalkyl- , C₂_₄-Al- kenyl- oder C^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobeiby a C ^ alkyl group, the amino- ₁ _ ₇ alkyl substituted by an amino, C, C ₅ _ ₇ cycloalkylamino, C ₅ _ ₇ cycloalkyl C. _{1 3-} alkylamino or phenyl-C ₁ . ₃ alkylamino group is substituted, each additionally on the amine nitrogen atom by a C 1-4 alkyl group, in which the hydrogen atoms are partially or completely replaced by fluorine atoms, by a C ₅ _ ₇ -cycloalkyl-, C ₂ _ ₄ -alkenyl - Or C ^ alkyl group may be substituted, wherein

der vorstehend erwähnte C-^-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch eine Cyano-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl- , Pyridyl-, Imidazolyl-, Benzo [1, 3] dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann,the above-mentioned C - ^ - alkyl substituent each additionally by a cyano, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo [1, 3] dioxole or phenyl group, the phenyl group by a fluorine, chlorine - or bromine atom, may be monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or may be di- or tri-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, or in 2-, 3- or 4-position can be substituted by a hydroxy group,

durch eine C₁_₃-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1,1-Dioxido- thiomorpholino- , Piperazino-, N- (C₁.₃-Alkyl) -piperazino- oder N-Phenyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine C₁.₃-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C^-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,by a C ₁ _ ₃ alkyl group which is replaced by a hydroxy, carboxy, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxide thiomorpholino, piperazino, N- (C _{1, 3} -alkyl) -piperazino- or N-phenyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenylene immunogroup or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above by one or two C 1-4 alkyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by a C ₁ . _3- alkyl, cyclohexyl, phenyl, carboxy or C ^ -alkoxy-carbonyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the cycloalkyleneimino groups mentioned above a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,

durch eine C₁_₃-Alkylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch eine Aminogruppe subsituierte Pyra- zino- oder Thiazologruppe ankondensiert ist,by a C ₁ _ ₃ -alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the abovementioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups having 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or a pyrazino or thiazole group optionally substituted by an amino group is fused on,

substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können,may be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group,

eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituierte Pyridylgruppe,a pyridyl group optionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group,

eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Oxa- zolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder Thiazolylgruppe, an die über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, undan oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or thiazolyl group optionally substituted by a methyl group, to which a phenyl ring can be fused via 2 adjacent carbon atoms, and

R₅ ein Wasserstoffatom eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom, a C _1-3 alkyl group,

deren Isomere und deren Salze. their isomers and their salts.

3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 , in denen3. Substituted indolinones of general formula I according to claim 1 or 2, in which

R₂ in Position 5 steht,R _{2 is} in position 5,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen4. Substituted indolinones of general formula I according to claim 1, in which

X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,

R_λ ein Wasserstoffatom,R _{λ is} a hydrogen atom,

R₂ in 5 -Stellung eine Aminocarbonylgruppe,R ₂ in the 5-position is an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo- nylgruppe substituiert sein kann,R _{3 is} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group which may be terminally substituted by a chlorine or bromine atom or by a phenylsulfonyl group,

R₄ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Methylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,R _{4 is} a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or a cyclopentyl or cyclohexyl group which is optionally substituted by a methyl group, with a methylene group in the 4-position in the cyclohexyl group based on the carbon atom of the R ₃ -C (R ₄ NR ₅ ) = group an imino group which may be substituted by a methyl group,

eine Phenylgruppe, diea phenyl group that

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine , Di- (C₁_₃-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1 , 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5- bis 6-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedri- gen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oderby a methyl or ethyl group, each by a , Di- (C ₁ _ ₃ alkyl) amino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1, 1-dioxido-thiomorpholino, N-phenyl-piperazino, 5- to 6-membered cycloalkenylene or by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted, the aforementioned 5 to 7-membered gene cycloalkyleneimino groups can be substituted by one or two methyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group, by a methyl, cyclohexyl or phenyl group and by a hydroxy group, or

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,by a methyl or ethyl group, each by a phenyl group which is substituted by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl - oder Phenylethylgruppe substituiert ist, wobei der Phenylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Methoxygruppen di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,by a methyl or ethyl group, which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl or phenylethyl group, the phenyl part of the above-mentioned groups in each case by a fluorine, chlorine or Bromine may be monosubstituted by a methyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group or may be di- or tri-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different,

substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, undmay be substituted, in addition the monosubstituted phenyl groups mentioned above may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

5. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen5. Substituted indolinones of general formula I according to claim 1, in which

X ein Sauerstoffatom,X is an oxygen atom,

R, ein Wasserstoffatom, R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,R, a hydrogen atom, R ₂ in the 5-position is an aminocarbonyl group,

R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R _{3 is} a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,

R₄ eine Phenylgruppe, dieR _{4 is} a phenyl group which

durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C^-Alkylamino- , Di- (C_1-3-Alkyl) -amino- , Thiomorpholino- , 1-Oxido-thiomorpholino- , 1, 1-Dioxido-thiomorpholino- , N-Phenyl- piperazino-, 5 bis 6-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, oderby a methyl or ethyl group, each of which is substituted by a C 1-4 alkylamino, di (C _1-3 alkyl) amino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino, 1, 1-dioxidothiomorpholino, N-phenylpiperazino, 5 to 6-membered cycloalkenyleneimino group or may be substituted by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, the aforementioned 5 to 7-membered cycloalkyleneimino groups by one or two methyl groups, by a cyclohexyl or phenyl group a methyl, cyclohexyl or phenyl group and may be substituted by a hydroxy group, or

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe, die in 4 -Stellung durch eine 5 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert ist,by a methyl or ethyl group, each by a phenyl group which is substituted in the 4-position by a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, a phenyl ring being additionally fused to the above-mentioned cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms,

durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Amino-, Methylamino- oder Ethylaminogruppe substituiert sind, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Benzyl- gruppe substituiert ist und in der der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert, durch Methyl- oder Methoxygruppen disubstituiert oder durch Methyl- oder Methoxygruppen trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, undby a methyl or ethyl group, which are substituted by an amino, methylamino or ethylamino group, each of which is additionally substituted on the amine nitrogen atom by a benzyl group and in which the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl -, methoxy, cyano, trifluoromethyl or nitro group monosubstituted, disubstituted by methyl or methoxy groups or trisubstituted by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, may be substituted, in addition the above-mentioned monosubstituted phenyl groups may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, and

R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten,R _{5 represents} a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,

deren Isomere und deren Salze.their isomers and their salts.

6. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :6. The following substituted indolinones of the general formula I according to claim 1:

(a) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-methyl-methylen] - 5 -amido-2 - indolinon,(a) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(b) 3-Z- [1- (4 -Brom-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2-indolinon,(b) 3-Z- [1- (4-bromophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(c) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-butyl -methylen] - 5-amido-2 -indolinon,(c) 3-Z- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-butylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(d) 3-Z- [1- (4-Chlor-phenylamino) -1-methyl -methylen] -5-amido- 2 -indolinon,(d) 3-Z- [1- (4-chlorophenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(e) 3-Z- (1-Phenylamino-methylen] -5-amido-2- indolinon,(e) 3-Z- (1-phenylamino-methylene] -5-amido-2-indolinone,

(f) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon,(f) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-Chlorbenzyl) -aminomethyl) -phenylamino) - 1-methyl -methylen] -5 -amido-2 -indolinon,(g) 3-Z- [1- (4- (N- (4-chlorobenzyl) aminomethyl) phenylamino) - 1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(h) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -phenylamino] -1-methyl-methylen] - 5-amido-2- indolinon,(h) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-ethylaminomethyl) phenylamino] -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone,

(i) 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-methyl-me- thylen] -5-amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[l-(4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -methylen] -5-amido-2-indolinon,(i) 3-Z- [1- (4- (N-benzylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone, (j) 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) methylene] -5-amido-2-indolinone,

(k) 3-Z-[l-(4- (2, 3, 4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2 -indolinon,(k) 3-Z- [1- (4- (2, 3, 4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido -2-indolinone,

(1) 3-Z- [1- (4-Piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl- methylen] -5-amido-2-indolinon und(1) 3-Z- [1- (4-piperidinomethyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene] -5-amido-2-indolinone and

(m) 3-Z- [1- (4-Methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methyl -methylen) - 5 -amido-2 -indolinon(m) 3-Z- [1- (4-methyl-3-nitro-phenylamino) -1-methylmethylene) -5-amido-2-indolinone

sowie deren Isomere und deren Salze.as well as their isomers and their salts.

7. 3-Z- [1- (4- (N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl) -phenylamino) -1-me- thyl-methylen] -5-amido-2 -indolinon und dessen Salze.7. 3-Z- [1- (4- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido-2-indolinone and its salts.

8. 3-Z-[l-(4-(2, 3, 4, 5-Tetrahydro-benzo (d) azepin-3 -yl-methyl) - phenylamino) -1-methyl-methylen] -5 -amido-2- indolinon und dessen Salze.8. 3-Z- [1- (4- (2, 3, 4, 5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -phenylamino) -1-methyl-methylene] -5-amido 2-indolinone and its salts.

9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.9. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 8.

10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.10. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 8 or a salt according to claim 9 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.

11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zeilproliferationen geeignet ist.11. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 8 or a salt according to claim 9 for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment of excessive or abnormal cell proliferation.

12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.12. A method for producing a medicament according to claim 10, characterized in that in a non-chemical way a compound according to at least one of claims 1 to 8 or a salt according to claim 9 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß13. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 9, characterized in that

a. eine Verbindung der allgemeinen Formela. a compound of the general formula

in derin the

X und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, R₂ ' die für R₂ in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen besitzt,X and R _{3 are defined} as mentioned in claims 1 to 8, R ₂ 'has the meanings mentioned for R ₂ in claims 1 to 8,

R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂ ' oder R₆ auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂ ' oder R_e die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und Z₂ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,R _{6 is} a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, it being possible for one of the radicals R ₂ 'or R _{6 to} also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer and the other of the radicals R ₂ ' or R _{e to be} those mentioned above Has meanings and Z _{2 represents} a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group,

mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula

in der in the

R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend von einer so er- haltenen Verbindung eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oderR ₄ and R _{5 are} as defined in claims 1 to 8, implemented and, if necessary, subsequently converted by such a holding compound a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or a compound thus obtained is split off from a solid phase or

b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Aminocar- bonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formelb. for the preparation of a compound of the general formula I which R _{2 represents} one of the aminocarbonyl groups mentioned in claims 1 to 8, a compound of the general formula

in der in the

R-_L und R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen FormelR- _L and R ₃ to R _{5 are} as defined in claims 1 to 6, or their reactive derivatives with an amine of the general formula

H - (R₇NR₈) (V) , in derH - (R ₇ NR ₈ ) (V), in which

R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C₁.₃-Alkylgruppen bedeuten, amidiert wird undR ₇ and R ₈ , which may be the same or different, are hydrogen atoms or C ₁ . ₃ alkyl groups mean, is amidated and

gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt wird, oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained, which contains an alkoxycarbonyl group, is subsequently converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis, or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende AcylVerbindung übergeführt wird, odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted into a corresponding alkylamino or dialkylamino compound by means of alkylation or reductive alkylation, or a compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted into a corresponding acyl compound by acylation, or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder AminocarbonylVerbindung übergeführt wird, odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into a corresponding ester or aminocarbonyl compound by esterification or amidation, or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird, odera compound of the general formula I thus obtained which contains a nitro group is converted into a corresponding amino compound by reduction, or

erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oderif necessary, a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off, or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, odera compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers, or

eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.