JP4879492B2 - Kinase inhibitors for the treatment of diseases - Google Patents

Description

（発明の背景）
１．本発明の分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な化合物のプロドラッグに関する。本発明はまた、レセプタークラスであろうと、または非レセプタークラスであろうと、チロシンキナーゼを調整、調節または阻害する方法にあり、細胞成長障害、代謝障害および血管増殖性障害などの非調整チロシンキナーゼシグナル伝達に関する障害の予防および／または治療を目的とする。 (Background of the Invention)
1. FIELD OF THE INVENTION This invention relates to prodrugs of compounds that can modulate, modulate and / or inhibit tyrosine kinase signaling. The present invention also resides in a method of modulating, modulating or inhibiting tyrosine kinases, whether of receptor class or non-receptor class, and unregulated tyrosine kinase signals such as cell growth disorders, metabolic disorders and vascular proliferative disorders. It aims to prevent and / or treat disorders related to transmission.

２．関連技術の記載
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有するタンパク質の大きく、かつ多様なクラスを含む。ＰＴＫは細胞成長および分化の制御に重要な役割を担う。 2. 2. Description of Related Art Protein tyrosine kinases (PTKs) comprise a large and diverse class of proteins with enzymatic activity. PTK plays an important role in the control of cell growth and differentiation.

例えば、レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いでレセプターの二量化、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激およびリン酸化により開始される。それにより結合部位が、細胞内シグナル伝達分子について創製され、適切な細胞応答（例えば、細胞***、代謝の恒常性および細胞外微小環境に対する応答）を促進するある領域の細胞質シグナリング分子との複合体の形成をもたらす。   For example, signaling through receptor tyrosine kinases is initiated by extracellular interactions with specific growth factors (ligands), followed by receptor dimerization, transient stimulation of endogenous protein tyrosine kinase activity, and phosphorylation. Complexes with certain regions of cytoplasmic signaling molecules thereby creating binding sites for intracellular signaling molecules and promoting appropriate cellular responses (eg, response to cell division, metabolic homeostasis and extracellular microenvironment) Resulting in the formation of.

レセプターチロシンキナーゼに関して、チロシンのリン酸化部位が、シグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインについての高親和性結合部位として機能することもまた示されている。レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは次の二つの主なグループに分けることができる： （１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインを有しないが、アダプターとして機能しうり、触媒的に活性な分子と結合する基質。レセプターまたはタンパク質とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基を囲む隣接アミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと特定のレセプター上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の差異は、それらの基質リン酸化プロファイルにて観察される差異と一致する。これらの観察は、各レセプターチロシンキナーゼの機能が、その発現のパターンおよびリガンド利用性によってだけでなく、特定のレセプターにより活性化される下流のシグナル伝達経路のアレイによっても決定されることを示唆している。従ってリン酸化は、特定の成長因子レセプター、ならびに分化因子レセプターにより補充されるシグナリング経路の選択性を決定する重要な調整工程を提供する。   With respect to receptor tyrosine kinases, tyrosine phosphorylation sites have also been shown to function as high affinity binding sites for the SH2 (src homology) domain of signaling molecules. Several intracellular substrate proteins that bind to receptor tyrosine kinases (RTKs) have been identified. They can be divided into two main groups: (1) substrates with catalytic domains, and (2) molecules that do not have such domains but can function as adapters and are catalytically active. Substrate to bind. The specificity of the interaction between the receptor or protein and the SH2 domain of their substrate is determined by the adjacent amino acid residues surrounding the phosphorylated tyrosine residue. The difference in binding affinity between the SH2 domain and the amino acid sequence surrounding the phosphotyrosine residue on a particular receptor is consistent with the differences observed in their substrate phosphorylation profiles. These observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase is determined not only by its expression pattern and ligand availability, but also by an array of downstream signaling pathways activated by specific receptors. ing. Thus phosphorylation provides an important regulatory step that determines the selectivity of specific growth factor receptors as well as signaling pathways recruited by differentiation factor receptors.

ＰＴＫにおける異常な発現または突然変異は、非制御な細胞増殖（例えば、悪性腫瘍の成長）または重要な発達過程における欠陥のいずれかを引き起こすことが示されている。その結果として生物医学学会は、ＰＴＫファミリーのメンバー特有の生物学的役割、分化過程におけるそれらの機能、腫瘍形成および他の疾患へのそれらの関与、リガンド刺激により活性化されるそれらのシグナル伝達経路に内在する生化学的機序を発見し、新規薬物を開発するためかなりの労力を払っている。   Abnormal expression or mutations in PTK have been shown to cause either uncontrolled cell proliferation (eg, malignant tumor growth) or defects in key developmental processes. As a result, the Biomedical Society has identified the unique biological roles of PTK family members, their function in the differentiation process, their involvement in tumorigenesis and other diseases, and their signaling pathways activated by ligand stimulation Has been investing a great deal in discovering the biochemical mechanisms inherent in the drug and developing new drugs.

チロシンキナーゼは、レセプター型（細胞外、膜貫通および細胞内ドメインを有する）または非レセプター型（もっぱら細胞内である）であることができる。   Tyrosine kinases can be receptor type (with extracellular, transmembrane and intracellular domains) or non-receptor type (which is exclusively intracellular).

ＲＴＫは、多様な生物学的活性をもつ膜貫通型レセプターの大きなファミリーを含む。ＲＴＫの内在的な機能はリガンド結合により活性化され、レセプターおよび複数の細胞基質のリン酸化、次いで種々の細胞応答を引き起こす。   RTKs comprise a large family of transmembrane receptors with diverse biological activities. The intrinsic function of RTKs is activated by ligand binding, causing phosphorylation of receptors and multiple cellular substrates, followed by various cellular responses.

現在のところ、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーに指定されている一つのＲＴＫサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなると考えられている。Ｈｅｒサブファミリーレセプターへのリガンドとしては、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが挙げられる。   At present, at least 19 different RTK subfamilies have been identified. One RTK subfamily designated as the HER subfamily is thought to consist of EGFR, HER2, HER3 and HER4. Ligands to Her subfamily receptors include epidermal growth factor (EGF), TGF-α, amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.

インスリンサブファミリーに指定されているＲＴＫの第二ファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲ−Ｒからなる。第三ファミリーの「ＰＤＧＦ」サブファミリーとしては、ＰＤＧＦαおよびβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。ＲＴＫの別のサブファミリーはＦＬＫファミリーとして同定され、キナーゼ挿入ドメイン−レセプター胎児肝キナーゼ−１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）からなると考えられている。これらの各レセプターは当初、造血成長因子についてのレセプターであると考えられていた。ＲＴＫの他の二つのサブファミリーは、ＦＧＦレセプターファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３およびＦＧＦＲ４）およびＭｅｔサブファミリー（ｃ−ｍｅｔおよびＲｏｎ）として指定されている。   The second family of RTKs designated as insulin subfamily consists of INS-R, IGF-1R and IR-R. A third family of “PDGF” subfamilies includes PDGFα and β receptors, CSFIR, c-kit and FLK-II. Another subfamily of RTKs has been identified as the FLK family, kinase insertion domain-receptor fetal liver kinase-1 (KDR / FLK-1), fetal liver kinase 4 (FLK-4) and fms-like tyrosine kinase 1 (flt-1 ). Each of these receptors was initially thought to be a receptor for hematopoietic growth factor. The other two subfamilies of RTK have been designated as the FGF receptor family (FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4) and the Met subfamily (c-met and Ron).

ＰＤＧＦとＦＬＫサブファミリー間の類似性のため、これら二つのサブファミリーは一緒とみなされることが多い。既知のＲＴＫサブファミリーは、Plowmanらの1994, DN＆P7(6): 334-339にて同定され、これは本明細書に引用される。 Because of the similarity between the PDGF and FLK subfamilies, these two subfamilies are often considered together. A known RTK subfamily is identified in Plowman et al., 1994, DN & P 7 (6): 334-339, which is hereby incorporated by reference.

非レセプターチロシンキナーゼは、細胞外および膜貫通配列の欠如した細胞酵素の集団である。現在のところ、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）からなる２４を超える個々の非レセプターチロシンキナーゼが同定されている。現在、非レセプターチロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多数のＰＴＫからなり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが挙げられる。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非レセプターチロシンキナーゼのより詳細な議論は、Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031に記載されており、これは本明細書に引用される。   Non-receptor tyrosine kinases are a population of cellular enzymes that lack extracellular and transmembrane sequences. Currently, more than 24 individual non-receptor tyrosine kinases consisting of 11 subfamilies (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK) have been identified. Currently, the Src subfamily of non-receptor tyrosine kinases consists of the largest number of PTKs, including Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr and Yrk. The Src subfamily of enzymes is associated with tumorigenesis. A more detailed discussion of non-receptor tyrosine kinases is described in Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, which is cited herein.

多くのチロシンキナーゼは、それがＲＴＫか、または非レセプターチロシンキナーゼかに関わらず、癌、乾癬および高度免疫応答などの病的状態を引き起こす細胞シグナルカスケードをもたらす細胞シグナリング経路に関与していることが判明している。   Many tyrosine kinases, whether they are RTKs or non-receptor tyrosine kinases, are involved in cellular signaling pathways that lead to cellular signal cascades that cause pathological conditions such as cancer, psoriasis and hyperimmune responses It turns out.

異常細胞増殖を伴う疾患および障害にとって、細胞増殖を制御、調整および調節するためにＰＴＫが重要であると考えられるため、突然変異体リガンド（米国特許番号4,966,849）、可溶性レセプターおよび抗体（PCT公開番号WO 94/10202; Kendall＆Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kimら, 1993, Nature 362: 841-844）、ＲＮＡリガンド（Jellinekら, Biochemistry 33: 10450-56; Takanoら, 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsellaら, 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wrightら, 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57）ならびにチロシンキナーゼ阻害剤（PCT公開番号WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; 米国特許番号5,330,992; Marianiら, 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268）の使用などの種々のアプローチを用いて、レセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼ「阻害剤」を同定するための多くの試みがなされている。   For diseases and disorders involving abnormal cell growth, PTKs are considered important to control, regulate and regulate cell growth, so mutant ligands (US Pat. No. 4,966,849), soluble receptors and antibodies (PCT publication number) WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844), RNA ligand (Jellinek et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella et al., 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright et al., 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) and tyrosine kinase inhibitors (PCT publication number WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; US Patent No. 5,330,992; Mariani et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268), etc. Many attempts have been made to identify receptor and non-receptor tyrosine kinase "inhibitors" using various approaches. ing.

より最近では、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定するための試みがなされている。例えば、ビス単環式、二環式またはヘテロ環式アリール化合物（PCT公開番号WO 92/20642）、ビニレンアザインドール誘導体（PCT公開番号WO 94/14808）および１−シクロプロピル−４−ピリジル−キノロン類（米国特許番号5,330,992）が、一般にチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許番号5,217,999）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許番号5,302,606）、特定のキナゾリン誘導体（EP出願番号0 566 266 A1）、セレオインドール類およびセレニド類（PCT公開番号WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT公開番号WO 92/21660）およびベンジルホスホン酸化合物（PCT公開番号WO 91/15495）が、癌の治療に使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物として記載されている。   More recently, attempts have been made to identify small molecules that act as tyrosine kinase inhibitors. For example, bis monocyclic, bicyclic or heterocyclic aryl compounds (PCT publication number WO 92/20642), vinylene azaindole derivatives (PCT publication number WO 94/14808) and 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolone (US Pat. No. 5,330,992) are generally described as tyrosine kinase inhibitors. Styryl compounds (US Pat. No. 5,217,999), styryl-substituted pyridyl compounds (US Pat. No. 5,302,606), certain quinazoline derivatives (EP application number 0 566 266 A1), celeoindoles and selenides (PCT publication number WO 94/03427), Tricyclic polyhydroxyl compounds (PCT publication number WO 92/21660) and benzylphosphonic acid compounds (PCT publication number WO 91/15495) described as compounds used as tyrosine kinase inhibitors for use in the treatment of cancer Has been.

それゆえに異常なまたは不適切な細胞増殖を調整および調節するために、レセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼの活性を調節することによりシグナル伝達を特異的に阻害する有効な小化合物の同定が望まれており、本発明の一つの目的である。   Therefore, the identification of effective small compounds that specifically inhibit signal transduction by modulating the activity of receptor and non-receptor tyrosine kinases is desired to modulate and regulate abnormal or inappropriate cell growth. This is one object of the present invention.

最後に、非調整ＴＫＳ伝達に関する疾患の治療に有用なものとして特定の小化合物が、米国特許5,792,783; 5,834,504; 5,883,113; 5,883,116および5,886,020に開示されている。これらの特許は、出発物質およびその製造方法、細胞増殖を調節、調整および／または阻害する本発明化合物の能力を決定するためのスクリーニングおよびアッセイ、本化合物により治療可能な適応、製剤化および投与経路、有効投与量などを開示する目的のため、本明細書にそのまま引用される。   Finally, certain small compounds are disclosed in US Pat. Nos. 5,792,783; 5,834,504; 5,883,113; 5,883,116 and 5,886,020 as useful for the treatment of diseases related to unregulated TKS transmission. These patents describe starting materials and methods for their production, screening and assays to determine the ability of the compounds of the invention to modulate, modulate and / or inhibit cell proliferation, indications, formulations and routes of administration treatable by the compounds. For the purpose of disclosing effective dosages and the like.

当業者によく知られている、本発明の背景としてのプロドラッグの概念。プロドラッグは薬物の誘導体であり、投与後に生理活性種に変換される。この変換は、生理的環境下での加水分解または酵素加水分解により起こり得る。次の文献を引用する： Design of Pro-drugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Devision), Chapter 1; Design of Prodrugs:Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaardら Int.J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaardら Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); BundgaardらJ.Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 95, 138493f (Bungaardら); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaardら); Chem Abstracts 110, 57664p (Almingerら) Chem. Abstracts 115, 64029s (Buurら); Chem Abstracts 115, 189582y (Hansenら); Chem.Abstracts 117, 14347q (Bundgaardら); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensenら)およびChem Abstracts 123, 17593b (Thomsenら)。   Prodrug concept as background to the present invention, well known to those skilled in the art. Prodrugs are derivatives of drugs that are converted to bioactive species after administration. This conversion can occur by hydrolysis in a physiological environment or enzymatic hydrolysis. Citing the following: Design of Pro-drugs (Bundgaard H. ed.) 1985 Elsevier Science Publishers BV (Biomedical Devision), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstracts 95, 138493f (Bungaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.) Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.) And Chem Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.).

（発明の概要）
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整および／または阻害することが可能な有機分子に関する。そのような化合物は、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄のような細胞増殖性疾患、糖尿病のような代謝疾患、乾癬および慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症および未熟児網膜症のような血管増殖性障害、自己免疫疾患ならびに移植による拒絶反応などの、非調整ＴＫＳ伝達に関する疾患の治療に有用である。 (Summary of Invention)
The present invention relates to organic molecules capable of modulating, modulating and / or inhibiting tyrosine kinase signaling. Such compounds include cancer, atherosclerosis, cell proliferative diseases such as restenosis, metabolic diseases such as diabetes, inflammatory diseases such as psoriasis and chronic obstructive pulmonary disease, diabetic retinopathy, It is useful for the treatment of diseases related to unregulated TKS transmission, such as vascular proliferative disorders such as age-related macular degeneration and retinopathy of prematurity, autoimmune diseases and transplant rejection.

（発明の詳細な記載）
一つの実例となる態様にて、本発明化合物は式Ｉ：

［式中、
Ｂ部分はホルムアルデヒド、置換アルデヒドまたは置換ケトン、およびアミンと反応して式Ｉの化合物を与えることが可能な、窒素原子を含むチロシンキナーゼ阻害剤またはセリンスレオニンキナーゼ阻害剤を示し、
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、上記ヘテロ原子で置換されていることもある環式基を形成することができ、例えばＲ³およびＲ⁴は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アルキルアリールおよびアルカリルオキシからなる群から選択されることもあり、そして
Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して、水素、アルキルおよびアリール基からなる群から選択される。好ましくはＲ⁵およびＲ⁶は水素である。］
を有する。 (Detailed description of the invention)
In one illustrative embodiment, the compound of the present invention has the formula I:

[Where:
B represents a tyrosine kinase inhibitor or serine threonine kinase inhibitor containing a nitrogen atom that can react with formaldehyde, a substituted aldehyde or substituted ketone, and an amine to give a compound of formula I;
R ³ and R ⁴ are independently hydrogen, hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl groups, wherein the substituted hydrocarbyl is selected from the group consisting of halogens such as fluoro, chloro, bromo or iodo, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen R ³ and R ⁴ are taken together with the nitrogen atom to form a cyclic group that may be substituted with the heteroatom. For example, R ³ and R ⁴ may be selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, alkyloxyalkyl, aryl, aryloxy, alkylaryl and alkaryloxy, and R ⁵ and R ⁶ are independently And selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and aryl groups. Preferably R ⁵ and R ⁶ are hydrogen. ]
Have

好ましい態様にて、本発明化合物は式ＩＩまたはＩＩＩ：

［式中、
ＸはＯまたはＣ（Ｒ²）₂であり、
Ｙは［Ｃ（Ｒ²）₂］_cであり、
ＡはＮＲ²であるか、または存在せず、
Ｒ¹はハロゲン、ヒドロキシ、ＮＯ₂、ＣＮ、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキルおよびフェニルなどのアリールのようなヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、そしてｂが１である場合、好ましいＲ¹はクロロであり、
Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、ＣＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビル基（ここに、該置換ヒドロカルビルはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＲはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＨ₂ＣＮ、ＣＮ、ＳＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＯＲ²、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ²、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ²）₂、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ²、ＯＣＨ₂Ｏ、ＨＮ−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｎ（ＣＯＲ²）ＣＨ₂ＣＨ₂、ＨＣ＝Ｎ−ＮＨ、Ｎ＝ＣＨ−Ｓ、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＲ⁷および−ＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷（ここに、Ｒ⁷はハロゲン、３−フルオロピロリジニル、３−フルオロピペリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソニペコチン酸メチル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル−２−オン、ピペラジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）エチルアミニル、チオモルホリニル、ヘプタメチレンイミニル、１−ピペラジニルカルボキシアルデヒド、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピニル−５（４Ｈ）−オン、Ｎ−メチルホモピペラジニル、（３−ジメチルアミノ）ピロリジニル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミニル、イソインドリニル、ニペコトアミジニル（nipecotamidinyl）、イソニペコトアミジニル、１−アセチルピペラジニル、３−アセトアミドピロリジニル、トランス−デカヒドロイソキノリニル、シス−デカヒドロイソキノリニル、Ｎ−アセチルホモピペラジニル、３−（ジエチルアミノ）ピロリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニニル、１−（２−メトキシエチル）ピペラジニル、２−ピロリジン−３−イルピリジニル、４−ピロリジン−３−イルピリジニル、３−（メチルスルホニル）ピロリジニル、３−ピコリルメチルアミニル、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジニル、１−（２−ピリミジル）ピペラジニル、１−（２−ピラジニル）ピペラジニル、２−メチルアミノメチル−１，３−ジオキソラン、２−（Ｎ−メチル−２−アミノエチル）−１，３−ジオキソラン、３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジニル、２−メトキシエチルアミニル、テトラヒドロフルフリルアミニル、４−アミノテトラヒドロピラン、２−アミノ−１−メトキシブタン、２−メトキシイソプロピルアミニル、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール、ヒスタミル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミニル、１−ベンジル−３−アミノピロリジル、２−（アミノメチル）−５−メチルピラジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミニル、（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジニル、４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジニル、４−アミノメチルテトラヒドロピラン、エタノールアミンおよびそれらのアルキル置換誘導体からなる群から選択され、但し、上記アルキルまたはフェニル基は１つまたは２つのハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルアミノ基で置換されていることもあり、Ｒ⁸およびＲ⁹はＨ、ハロゲン、例えばＦ、ヒドロキシおよびＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択されていてもよく、またはＣＲ⁸Ｒ⁹は３〜６つの炭素を有する炭素環であってもよく、好ましくはＲ⁸およびＲ⁹はＨまたはＣＨ₃である）からなる群から選択されることもあり、ａが１である式ＩＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはジメチルアミノであり、ａが１である式ＩＩの化合物にて好ましくは、Ｒはモルホリニルであり、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記のとおりであり、
Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはアリールアルキルであり、
ａは０または１〜３の整数であり、
ｂは０または１〜３の整数であり、
ｃは１〜２の整数であり、
ｄは０または１〜５の整数であり、
ｅは２〜５の整数であり、
波線はＥまたはＺ結合を示し、そして
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール（ここに、該置換ヒドロカルビルまたは置換ヘテロアリールはハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、窒素、リン、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている）からなる群から選択され、例えばＡｒは、例としてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニルなどの縮合および非縮合二環式アリールまたはヘテロアリール、およびそれらの置換誘導体を含む、単環式および二環式アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されることもある。好ましいＡｒは単環式アリールまたはヘテロアリール、例えばフェニルまたはピロリルである。］
で示される化合物およびその製薬的に許容される塩である。 In a preferred embodiment, the compounds of the invention are of formula II or III

[Where:
X is O or C (R ² ) ₂ ;
Y is [C (R ² ) ₂ ] _c ;
A is NR ² or absent,
R ¹ is a hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl group such as halogen, hydroxy, NO ₂ , CN, for example C ₁ -C ₄ alkyl and aryl such as phenyl, wherein the substituted hydrocarbyl is a halogen such as fluoro, chloro, bromo or iodo R ¹ is substituted with a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen, and b is 1, then preferred R ¹ is chloro,
R ² is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ¹⁰ , COCH ₃ , CH ₂ CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ CH ₂ OH and phenyl. ,
R is a halogen, hydrocarbyl and substituted hydrocarbyl group wherein the substituted hydrocarbyl is substituted with a heteroatom selected from the group consisting of halogen, for example fluoro, chloro, bromo or iodo, nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen is selected from the group consisting of, for example, R is halogen, C ₁ -C _{8 alkyl, CF 3, OCF 3, OCF} 2 H, CH 2 CN, CN, SR 2, (CR 8 R 9) d C (O) OR ² , (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) N (R ² ) ₂ , (CR ⁸ R ⁹ ) _d OR ² , HNC (O) R ² , HNC (O) OR ² , (CR ⁸ R ⁹ ) _d N (R ² ) ₂ , SO ₂ (CR ⁸ R ⁹ ) _d N (R ² ) ₂ , OP (O) (OR ² ) ₂ , OC (O) OR ² , OCH ₂ O, HN—CH═CH _{^{, -N (COR 2) CH 2}} CH 2, HC = N-NH, N = CH-S _{^{O (CR 8 R 9) e}} R 7, (CR 8 R 9) d R 7 and ^{-NR 2 (CR 8 R 9)} e R 7 ( herein, R ⁷ is halogen, 3-fluoro-pyrrolidinylmethyl, 3 -Fluoropiperidinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, methyl isonipecotate, N- (2-methoxyethyl) -N-methylamyl, 1, 2, 3, 6 -Tetrahydropyridinyl, morpholinyl, hexamethyleneiminyl, piperazinyl-2-one, piperazinyl, N- (2-methoxyethyl) ethylaminyl, thiomorpholinyl, heptamethyleneiminyl, 1-piperazinylcarboxaldehyde, 2,3 6,7-tetrahydro- (1H) -1,4-diazepinyl-5 (4H) -one, N-methylhomopiperazinyl, ( -Dimethylamino) pyrrolidinyl, N- (2-methoxyethyl) -N-propylaminyl, isoindolinyl, nipecotamidinyl, isonipecotamidinyl, 1-acetylpiperazinyl, 3-acetamidopyrrole Dinyl, trans-decahydroisoquinolinyl, cis-decahydroisoquinolinyl, N-acetylhomopiperazinyl, 3- (diethylamino) pyrrolidinyl, 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] Decaninyl, 1- (2-methoxyethyl) piperazinyl, 2-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 4-pyrrolidin-3-ylpyridinyl, 3- (methylsulfonyl) pyrrolidinyl, 3-picolylmethylaminyl, 2- (2-methyl Aminoethyl) pyridinyl, 1- (2-pyrimidyl) piperazinyl, 1- (2 -Pyrazinyl) piperazinyl, 2-methylaminomethyl-1,3-dioxolane, 2- (N-methyl-2-aminoethyl) -1,3-dioxolane, 3- (N-acetyl-N-methylamino) pyrrolidinyl, 2-methoxyethylaminyl, tetrahydrofurfurylaminyl, 4-aminotetrahydropyran, 2-amino-1-methoxybutane, 2-methoxyisopropylaminyl, 1- (3-aminopropyl) imidazole, histamyl, N, N -Diisopropylethylenediaminyl, 1-benzyl-3-aminopyrrolidyl, 2- (aminomethyl) -5-methylpyrazinyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methaminyl, (R) -3-amino -1-N-BOC-pyrrolidinyl, 4-amino-1,2,2,6,6-pentamethyl Selected from the group consisting of rupiperidinyl, 4-aminomethyltetrahydropyran, ethanolamine and their alkyl-substituted derivatives, provided that the alkyl or phenyl group is substituted with one or two halo, hydroxy or lower alkylamino groups R ⁸ and R ⁹ may be selected from the group consisting of H, halogen, such as F, hydroxy and C ₁ -C ₄ alkyl, or CR ⁸ R ⁹ is a carbon having 3-6 carbons. May be a ring, preferably R ⁸ and R ⁹ are H or CH ₃ ), and in compounds of formula III where a is 1, preferably R is dimethyl Preferably in compounds of formula II that are amino and a is 1, R is morpholinyl;
R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are as described above,
R ¹⁰ is hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl or arylalkyl;
a is an integer of 0 or 1 to 3,
b is 0 or an integer of 1 to 3,
c is an integer of 1 to 2,
d is 0 or an integer of 1 to 5;
e is an integer from 2 to 5,
The wavy line indicates an E or Z bond, and Ar is aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, wherein the substituted hydrocarbyl or substituted heteroaryl is halogen, such as fluoro, chloro, bromo or iodo, nitrogen, phosphorus, Substituted with a heteroatom selected from the group consisting of sulfur and oxygen, eg Ar is, for example, phenyl and naphthyl, pyridyl, pyrrolyl, furyl, thienyl and the like fused and non-fused bicyclic rings It may be selected from the group consisting of monocyclic and bicyclic aryl and heteroaryl, including formula aryl or heteroaryl, and substituted derivatives thereof. Preferred Ar is monocyclic aryl or heteroaryl, such as phenyl or pyrrolyl. ]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

好ましいＲ⁵およびＲ⁶は水素である。
好ましいＲ³はＨであり、Ｒ⁴はアルキル、例えばｎ−ブチル、またはアルキルオキシアルキル、例えばメチルオキシプロピルからなる群から選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、５または６員の環式基、例えば６員環を形成し、これは結合でつながった酸素または窒素原子を含むことができ、例えばＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピペリジニルであることができ、該モルホリニル環またはピペリジニル環は１つ以上の低級アルキル基、例えばメチルで置換されていることもある。 Preferred R ⁵ and R ⁶ are hydrogen.
Preferred R ³ is H and R ⁴ is selected from the group consisting of alkyl, such as n-butyl, or alkyloxyalkyl, such as methyloxypropyl, or R ³ and R ⁴ together with a nitrogen atom Form a 5- or 6-membered cyclic group, for example a 6-membered ring, which can contain oxygen or nitrogen atoms linked by a bond, for example R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom are morpholinyl Or piperidinyl, where the morpholinyl ring or piperidinyl ring may be substituted with one or more lower alkyl groups such as methyl.

好ましいＸはＯであり、ＹはＣＨ₂であり、Ｒはジ（低級）アルキルアミノ、例えばジメチルアミノであることができる。
好ましいＡｒはフェニルまたはピロリルであり、Ｒは低級アルキル、例えばメチルまたはモルホリニルであることができる。 Preferred X is O, Y is CH ₂ and R can be a di (lower) alkylamino such as dimethylamino.
Preferred Ar can be phenyl or pyrrolyl, and R can be lower alkyl, such as methyl or morpholinyl.

本発明の１つの好ましい態様にて、Ｒ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、３〜８員の環式基、例えば５または６員環を形成し、より好ましい該環式基は、結合でつながった酸素原子または第二の窒素原子を含む。すなわち、Ｒ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであることができる。 In one preferred embodiment of the invention, R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom form a 3-8 membered cyclic group, such as a 5 or 6 membered ring, more preferred cyclic group is , Containing a bonded oxygen atom or a second nitrogen atom. That is, R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom can be pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl.

別の好ましい態様にて、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴はアルキルまたはアルキルオキシアルキルである。 In another preferred embodiment, R ³ is hydrogen and R ⁴ is alkyl or alkyloxyalkyl.

式ＩＩの一つの好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒは式：

［式中、
Ｒ₃’およびＲ₄’はそれぞれ、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルカリル、アルカリルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｓ（Ｏ）Ｒ²、ＳＯ₂（Ｒ²）₂、ＳＯ₃Ｒ²、ＳＲ²、ＮＯ₂、Ｎ（Ｒ²）₂、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ²、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＨ₂）_dＣＯ₂Ｒ²および（ＣＨ₂）_dＣＯＮ（Ｒ²）₂からなる群から選択され、
Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロアルキル、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＯＲ²または（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＮ（Ｒ²）₂または（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷であり、ここに、ｄ、ｅ、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記のとおりである］
である。 In one preferred embodiment of Formula II, A is —NH— and Ar is of the formula:

[Where:
R ₃ ′ and R ₄ ′ are each independently hydrogen, alkyl, alkoxy, aryl, aryloxy, alkaryl, alkaryloxy, halogen, trihalomethyl, S (O) R ² , SO ₂ (R ² ) ₂ , SO ₃ R ² , SR ² , NO ₂ , N (R ² ) ₂ , OH, CN, C (O) R ² , OC (O) R ² , NHC (O) R ² , (CH ₂ ) _d CO ₂ Selected from the group consisting of R ² and (CH ₂ ) _d CON (R ² ) ₂ ;
R ′ is hydrogen, alkyl, aryl, alkylaryl, haloalkyl, (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ² , (CR ⁸ R ⁹ ) _e OR ^2, or (CR ⁸ R ⁹ ) _e N (R ² ) ₂ or (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ where d, e, R ² , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above]
It is.

式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒは式：

［式中、
Ｒ₃’およびＲ₄’は上記のとおりであり、Ｒ¹¹はＲ¹であるか、またはＲ¹¹は窒素原子と一緒になって、結合でつながった酸素原子もしくは第二の窒素原子を有することができる５もしくは６員環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどであることができる］
である。 In another preferred embodiment of Formula II, A is —NH— and Ar is of the formula:

[Where:
R ₃ ′ and R ₄ ′ are as described above, and R ¹¹ is R ¹ , or R ¹¹ together with the nitrogen atom has an oxygen atom or a second nitrogen atom connected by a bond Can be 5- or 6-membered rings such as morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, etc.]
It is.

さらに式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは存在せず、Ａｒはフリル、チオフェン、ピロール、２，４−ジメチルピロール、２，４−ジメチル−３−ピロール−プロピオン酸、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアトリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、これらは場合により、１つ以上の位置にてＲ²、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＮ（Ｒ²）₂、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂またはＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＮ（Ｒ²）₂、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ²、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＲ⁷およびＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記のとおりである）で置換されていることもある。 In yet another preferred embodiment of Formula II, A is absent and Ar is furyl, thiophene, pyrrole, 2,4-dimethylpyrrole, 2,4-dimethyl-3-pyrrole-propionic acid, pyrazole, imidazole, 1 , 2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 2-sulfonylfuran, 4-alkylfuran, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4 -Oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3,4-oxatriazole, 1,2,3,5-oxatriazole, 1,2 , 3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiatriazole and tetrazole selected from the group consisting of tetrazole A reel ring, optionally ^{they, R 2, O (CR 8} R 9) at one or more positions _{^{e N (R 2) 2,}} (CR 8 R 9) d N (R 2) 2 or NR ² (CR ⁸ R ⁹ ) _e N (R ² ) ₂ , (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ² , O (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ , (CR ⁸ R ⁹ ) _d R ⁷ and NR ² (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ where d, e, R ² , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as described above may be substituted.

さらに式ＩＩの別の好ましい態様にて、Ａは−ＮＨ−であり、Ａｒはフリル、チオフェン、ピロール、２，４−ジメチルピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−スルホニルフラン、４−アルキルフラン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアトリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択される５員ヘテロアリール環であり、これらは場合により、１つ以上の位置にてＲ²、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＮ（Ｒ²）₂、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂、ＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＮ（Ｒ²）₂、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ²、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＲ⁷およびＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記のとおりである）で置換されていることもある。 In yet another preferred embodiment of Formula II, A is —NH— and Ar is furyl, thiophene, pyrrole, 2,4-dimethylpyrrole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2, 4-triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 2-sulfonylfuran, 4-alkylfuran, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5- Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3,4-oxatriazole, 1,2,3,5-oxatriazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4- A 5-membered heteroaryl ring selected from the group consisting of thiadiazole, 1,2,5-thiatriazole, and tetrazole, which is optionally 1 More at positions ^{R 2, O (CR 8 R} 9) e N (R 2) 2, (CR 8 R 9) d N (R 2) 2, NR 2 (CR 8 R 9) e N (R 2 ) ₂ , (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ² , O (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ , (CR ⁸ R ⁹ ) _d R ⁷ and NR ² (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ ( Where d, e, R ² , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are as described above).

式ＩＩＩの好ましい態様にて、ＸはＯまたはＣＨ₂であり、
Ｙは［Ｃ（Ｒ²）₂］_cであり、
Ｒ¹はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択され、
Ｒ²は水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁰からなる群から選択され、
Ｒはハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）ＯＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）₂、ＨＮＣ（Ｏ）Ｒ²、ＨＮＣ（Ｏ）ＯＲ²、（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂、ＳＯ₂（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＮ（Ｒ²）₂、Ｏ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷および（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_dＲ⁷、−ＮＲ²（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_eＲ⁷（ここに、ｄ、ｅ、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は上記のとおりである）からなる群から選択される。 In a preferred embodiment of formula III, X is O or CH ₂
Y is [C (R ² ) ₂ ] _c ;
R ¹ is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkyl;
R ² is selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₈ alkyl, (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ¹⁰ ;
R is halogen, C ₁ -C ₈ alkyl, CF ₃ , OCF ₃ , OCF ₂ H, (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) OR ² , (CR ⁸ R ⁹ ) _d C (O) N (R ² ) ₂ , HNC (O) R ² , HNC (O) OR ² , (CR ⁸ R ⁹ ) _d N (R ² ) ₂ , SO ₂ (CR ⁸ R ⁹ ) _d N (R ² ) ₂ , O (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ and (CR ⁸ R ⁹ ) _d R ⁷ , —NR ² (CR ⁸ R ⁹ ) _e R ⁷ (where d, e, R ² , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are As described above).

本発明はさらに、製薬的に有効な量の上記化合物および製薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を目的とする。そのような組成物は、触媒活性の阻害、ＡＴＰへの親和性または基質との相互作用能力のいずれかにより、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を調節すると考えられる。   The present invention is further directed to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Such compositions are believed to modulate signal transduction by tyrosine kinases, either by inhibiting catalytic activity, affinity for ATP or ability to interact with substrates.

より詳細には、本発明の組成物は、例えば癌、線維症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎、ならびに糖尿病性網膜症のような異常な脈管形成および／または血管新生に関する他の障害のような、増殖障害、線維障害または代謝障害を含む疾患を治療する方法に含むことができる。   More particularly, the compositions of the present invention may be used for other disorders relating to abnormal angiogenesis and / or angiogenesis such as, for example, cancer, fibrosis, psoriasis, atherosclerosis, arthritis, and diabetic retinopathy. Can be included in methods of treating diseases including proliferative disorders, fibrotic disorders or metabolic disorders.

「製薬的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸との反応により得られる塩を意味する。   “Pharmaceutically acceptable salts” retain the biological effects and properties of the free base, eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluene. It means a salt obtained by reaction with an inorganic acid such as sulfonic acid or salicylic acid.

「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルキルであり、もっとも好ましくは１〜４つの炭素である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。 “Alkyl” means a straight, branched or cyclic saturated aliphatic hydrocarbon. Preferred alkyl groups have 1 to 12 carbons. More preferably, it is a lower alkyl of 1 to 7 carbons, most preferably 1 to 4 carbons. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl and the like. The alkyl group may optionally be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, ═O, ═S, NO ₂ , halogen, dimethylamino and SH.

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルケニルであり、もっとも好ましくは、１〜４つの炭素である。アルケニル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。 “Alkenyl” means a straight, branched or cyclic unsaturated hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond. Preferred alkenyl groups have 1 to 12 carbons. More preferred is a lower alkenyl of 1 to 7 carbons, and most preferred is 1 to 4 carbons. The alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, ═O, ═S, NO ₂ , halogen, dimethylamino and SH.

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状の不飽和炭化水素を意味する。好ましいアルキニル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素の低級アルキニルであり、もっとも好ましくは、１〜４つの炭素である。アルキニル基は場合により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、ハロゲン、ジメチルアミノおよびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。 “Alkynyl” means a straight, branched or cyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one carbon-carbon triple bond. Preferred alkynyl groups have 1 to 12 carbons. More preferred is lower alkynyl of 1 to 7 carbons, and most preferred is 1 to 4 carbons. The alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, ═O, ═S, NO ₂ , halogen, dimethylamino and SH.

「アルコキシル」は、「Ｏ−アルキル」基を意味する。   “Alkoxyl” refers to an “O-alkyl” group.

「アリール」は、共役したパイ電子系を有する、少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は場合により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていることもある。 “Aryl” means an aromatic group having at least one ring having a conjugated pi-electron system and includes carbocyclic aryl, heterocyclic aryl and biaryl groups. The aryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxyl, SH, OH, NO ₂ , amine, thioether, cyano, alkoxy, alkyl and amino. There is also.

「アルカリル」は、アリール基と共有的に結合しているアルキルを意味する。好ましくは、そのアルキルは低級アルキルである。
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。 “Alkaryl” means an alkyl covalently bonded to an aryl group. Preferably the alkyl is lower alkyl.
“Carbocyclic aryl” means an aryl group wherein the ring atoms are carbon.

「ヘテロ環式アリール」は、環原子として１〜３つのヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であるアリール基を意味する。ヘテロ原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。従ってヘテロ環式アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。   “Heterocyclic aryl” means an aryl group having from 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, with the remaining ring atoms being carbon. Heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. Accordingly, examples of the heterocyclic aryl group include furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-lower alkyl pyrrolo, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl and the like.

「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素基を意味する。好ましいヒドロカルビル基は１〜２０個の炭素原子を有し、より好ましくは、１〜１２個の炭素原子であり、もっとも好ましくは、１〜７個の炭素原子である。   “Hydrocarbyl” means a hydrocarbon group having only carbon and hydrogen atoms. Preferred hydrocarbyl groups have 1 to 20 carbon atoms, more preferably 1 to 12 carbon atoms, and most preferably 1 to 7 carbon atoms.

「置換ヒドロカルビル」は、１つ以上であるが、すべてではない水素および／または炭素原子がハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含む基、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキサ、オキソ、ホスフェート、チオールなどにより置き換わっているヒドロカルビル基を意味する。   “Substituted hydrocarbyl” is a group in which one or more but not all hydrogen and / or carbon atoms contain a halogen, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom, or a halogen, nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus atom, such as Means a hydrocarbyl group substituted by fluoro, chloro, cyano, nitro, hydroxyl, oxa, oxo, phosphate, thiol, and the like.

「アミド」は、Ｒがアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒを意味する。
「チオアミド」は、Ｒがアルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素である−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒを意味する。 “Amido” means —C (O) —NH—R, wherein R is alkyl, aryl, alkylaryl, or hydrogen.
“Thioamide” means —C (S) —NH—R, wherein R is alkyl, aryl, alkylaryl, or hydrogen.

「アミン」は、Ｒ’およびＲ”が独立して、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選択される−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”基を意味する。
「チオエーテル」は、Ｒがアルキル、アリールまたはアルキルアリールである−Ｓ−Ｒを意味する。 “Amine” refers to the group —N (R ′) R ″ where R ′ and R ″ are independently selected from the group consisting of alkyl, aryl and alkylaryl.
“Thioether” means —S—R wherein R is alkyl, aryl or alkylaryl.

「スルホニル」は、Ｒがアリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ₂ＣＮ、アルキルアリール、スルホンアミド、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリールまたはＮＨ−アリールである−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒを意味する。 “Sulfonyl” means —S (O) ₂ —R, wherein R is aryl, C (CN) ═C-aryl, CH ₂ CN, alkylaryl, sulfonamido, NH-alkyl, NH-alkylaryl or NH-aryl. Means.

具体的に本発明化合物は、以下の第１表〜第３表の化合物から選択される。
第１表： 置換１−アミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体

第２表： 置換１−アミノメチル−３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体

第３表： 置換１−アミノメチル−３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン類似体

Specifically, the compound of the present invention is selected from the following compounds in Tables 1 to 3.
Table 1: Substituted 1-aminomethyl-3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one analogues

Table 2: Substituted 1-aminomethyl-3-[(4-morpholin-4-yl-phenylamino) methylene] -1,3-dihydro-indol-2-one analogues

Table 3: Substituted 1-aminomethyl-3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one analogues

実施例１５、１６および１９に記載するように、ｂが０であるためＲ¹はＨとして与えられる。実施例１５および１６にて、ａが０であるためＲはＨとして与えられる。 R ¹ is given as H because b is 0, as described in Examples 15, 16 and 19. In Examples 15 and 16, R is given as H because a is 0.

本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達、より詳細にはレセプターおよび非レセプターチロシンキナーゼシグナル伝達を調整および／または調節することが可能な化合物に関する。   The present invention relates to compounds capable of modulating and / or modulating tyrosine kinase signaling, and more particularly receptor and non-receptor tyrosine kinase signaling.

レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達は、特定の成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いでレセプターの二量化、内在性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的な刺激およびリン酸化により開始される。それにより結合部位が、細胞内シグナル伝達分子について創製され、適切な細胞応答（例えば、細胞***、代謝効果および細胞外微小環境に対する応答）を促進するある領域の細胞質シグナリング分子との複合体の形成をもたらす。   Signal transduction through receptor tyrosine kinases is initiated by extracellular interactions with specific growth factors (ligands), followed by receptor dimerization, transient stimulation of endogenous protein tyrosine kinase activity, and phosphorylation. A binding site is thereby created for intracellular signaling molecules, forming complexes with certain regions of cytoplasmic signaling molecules that promote appropriate cellular responses (eg, response to cell division, metabolic effects and the extracellular microenvironment). Bring.

成長因子レセプターにおけるチロシンのリン酸化部位が、シグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃホモロジー）ドメインについての高親和性結合部位として機能することが示されている。レセプターチロシンキナーゼと結合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは次の二つの主なグループに分けることができる： （１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そのようなドメインを有しないが、アダプターとして機能しうり、触媒的に活性な分子と結合する基質。レセプターとそれらの基質のＳＨ２ドメインとの相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基を囲む隣接アミノ酸残基により決定される。ＳＨ２ドメインと特定のレセプター上のホスホチロシン残基を囲むアミノ酸配列との結合親和性の差異は、それらの基質リン酸化プロファイルにて観察される差異と一致する。これらの観察は、各レセプターチロシンキナーゼの機能が、その発現のパターンおよびリガンド利用性によってだけでなく、特定のレセプターにより活性化される下流のシグナル伝達経路のアレイによっても決定されることを示唆している。従ってリン酸化は、特定の成長因子レセプター、ならびに分化因子レセプターにより補充されるシグナリング経路の選択性を決定する重要な調整工程を提供する。   It has been shown that the tyrosine phosphorylation site in the growth factor receptor functions as a high affinity binding site for the SH2 (src homology) domain of the signaling molecule. Several intracellular substrate proteins that bind to receptor tyrosine kinases have been identified. They can be divided into two main groups: (1) substrates with catalytic domains, and (2) molecules that do not have such domains but can function as adapters and are catalytically active. Substrate to bind. The specificity of the interaction between the receptors and the SH2 domains of their substrates is determined by the adjacent amino acid residues surrounding the phosphorylated tyrosine residues. The difference in binding affinity between the SH2 domain and the amino acid sequence surrounding the phosphotyrosine residue on a particular receptor is consistent with the differences observed in their substrate phosphorylation profiles. These observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase is determined not only by its expression pattern and ligand availability, but also by an array of downstream signaling pathways activated by specific receptors. ing. Thus phosphorylation provides an important regulatory step that determines the selectivity of specific growth factor receptors as well as signaling pathways recruited by differentiation factor receptors.

チロシンキナーゼシグナル伝達は、他の応答の中で、細胞増殖、分化および代謝を引き起こす。異常細胞増殖は、例えば癌腫、肉腫、白血病、膠芽腫、血管腫、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および糖尿病性網膜症（または例えば黄斑変性症のような非制御の血管新生および／または脈管形成に関する他の障害）のような新生物の発生などの、広範囲の障害および疾患を引き起こすことがある。   Tyrosine kinase signaling causes cell proliferation, differentiation and metabolism, among other responses. Abnormal cell proliferation can be caused by, for example, carcinoma, sarcoma, leukemia, glioblastoma, angioma, psoriasis, atherosclerosis, arthritis and diabetic retinopathy (or uncontrolled angiogenesis such as macular degeneration and / or It can cause a wide range of disorders and diseases, such as the development of neoplasms (such as other disorders related to angiogenesis).

それゆえ本発明は、ＲＴＫおよび／または非レセプターチロシンキナーゼの酵素活性に影響を及ぼし、そのようなタンパク質によって伝達されるシグナルを妨げることにより、チロシンキナーゼシグナル伝達を調整、調節および／または阻害する化合物を目的とする。より詳細には本発明は、癌腫、肉腫、白血病、赤芽球腫、膠芽腫、髄膜腫、星細胞腫、黒腫および筋芽腫を含むが、それらに限定されない多くの固形腫瘍を治療する治療アプローチとして、ＲＴＫおよび／または非レセプターチロシンキナーゼを介するシグナル伝達経路を調整、調節および／または阻害する化合物を目的とする。適応は、脳癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むことができるが、それらに限定されない。   Therefore, the present invention relates to compounds that modulate, regulate and / or inhibit tyrosine kinase signaling by affecting the enzymatic activity of RTKs and / or non-receptor tyrosine kinases and preventing the signals transmitted by such proteins With the goal. More particularly, the invention relates to many solid tumors including but not limited to carcinomas, sarcomas, leukemias, erythroblastomas, glioblastomas, meningiomas, astrocytomas, melanomas and myoblastomas. As therapeutic approaches to treat, compounds aimed at modulating, modulating and / or inhibiting signaling pathways mediated by RTKs and / or non-receptor tyrosine kinases. Indications can include, but are not limited to, brain cancer, bladder cancer, ovarian cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, colon cancer, blood cancer, lung cancer and bone cancer.

化学的安定性
本発明の実施例１２の化学的安定性を、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液を用いて研究した。実施例１２はアセトニトリル中２００μｇ／ｍＬにて製造し、ｐＨ１、ｐＨ３およびｐＨ７における緩衝液中２０μｇ／ｍＬに希釈した。実施例１２はｐＨ３にて約２０時間およびｐＨ１にて約３８時間の半減期（ｔ_1/2）を有することを測定した。実施例１２のｐＨ７．４における半減期（ｔ_1/2）は３０分未満であった。 Chemical stability The chemical stability of Example 12 of the present invention was studied using buffers at pH 1, pH 3 and pH 7. Example 12 was prepared at 200 μg / mL in acetonitrile and diluted to 20 μg / mL in buffer at pH 1, pH 3 and pH 7. Example 12 was measured to have a half-life (t _1/2 ) of about 20 hours at pH 3 and about 38 hours at pH 1. The half-life (t _1/2 ) of Example 12 at pH 7.4 was less than 30 minutes.

本発明化合物についての生物学的データを、次のアッセイの使用により得た。   Biological data for the compounds of the invention was obtained by use of the following assay.

インビトロＶＥＧＦ刺激Ｃａ⁺⁺シグナル
自動化ＦＬＩＰＲ（フルオロメトリックイメージングプレートリーダー）法を使用し、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＶＥＧＦ誘発性増大の阻害剤についてスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞，Clonetics）を３７℃／５％ＣＯ₂にて一晩、９６ウェルのフィブロネクチンでコーティングしたブラックウォールドプレートに播種した。細胞に、カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４を３７℃にて４５分間、負荷させた。細胞を４回洗浄（Original Cell Wash, Labsystems）し、細胞外色素を取り除いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、細胞に加えて０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。スクリーニングのために、細胞を単一の濃度１０μＭまたは０．０１〜１０．０μＭの範囲の濃度にて試験物質により３０分間プレインキュベーションし、次いでＶＥＧＦ刺激（５ｎｇ／ｍＬ）させた。５１６ｎｍにおける蛍光変化を、冷却したＣＣＤカメラを用いて、９６ウェルすべて同時に測定した。非刺激、刺激および薬物治療サンプルについての最大−最小蛍光レベルを決定することにより、データを得た。試験化合物についてのＩＣ₅₀値を、阻害剤の非存在下におけるＶＥＧＦ刺激応答の阻害百分率から計算した。 In vitro VEGF-stimulated Ca ⁺⁺ signal The automated FLIPR (fluorometric imaging plate reader) method was used to screen for inhibitors of VEGF-induced increase in intracellular calcium levels in fluorescent dye-loaded endothelial cells. HUVEC (human umbilical vein endothelial cells, Clonetics) were seeded overnight at 37 ° C./5% CO ₂ in 96-well fibronectin-coated black walled plates. Cells were loaded with the calcium indicator Fluo-4 at 37 ° C. for 45 minutes. Cells were washed 4 times (Original Cell Wash, Labsystems) to remove extracellular dye. Test compounds were reconstituted in 100% DMSO and added to the cells to give a final DMSO concentration of 0.1%. For screening, cells were preincubated with test substances at a single concentration of 10 μM or concentrations ranging from 0.01 to 10.0 μM for 30 minutes and then VEGF stimulated (5 ng / mL). The fluorescence change at 516 nm was measured simultaneously in all 96 wells using a cooled CCD camera. Data was obtained by determining the maximum-minimum fluorescence levels for unstimulated, stimulated and drug treated samples. IC ₅₀ values for test compounds were calculated from the percentage inhibition of the VEGF stimulated response in the absence of inhibitor.

ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
ヒトＶＥＧＦレセプター（ＶＥＧＦＲ−２）の細胞質ドメインを、加工したバキュロウィルスを用いて昆虫細胞に感染させた後、ヒスチジンのタグを付した融合タンパク質として発現させた。Ｈｉｓ−ＶＥＧＦＲ−２を、ニッケル樹脂クロマトグラフィーを用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定し、精製して均質化した。キナーゼアッセイを、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中ｐＨ７．２〜７．４にてポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）３０μｇで一晩コーティングした９６ウェルのマイクロタイタープレート中にて行った。プレートを１％ＢＳＡによりインキュベーションした後、反応開始前にＰＢＳで４回洗浄した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４、２０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭ塩化マンガンおよび０．２ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄）中３．６μＭ ＡＴＰを含む１２０μＬ反応容量で行った。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて再構成し、これを反応物に加えて５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。精製タンパク質０．５ｎｇの添加により、反応を開始した。２５℃１０分間のインキュベーション後、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳにより反応物を４回洗浄した。モノクローナル抗ホスホチロシン抗体ペルオキシダーゼ結合体１００μｌをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０中１：１００００に希釈し、３０分間ウェルに加えた。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０により４回洗浄した後、過酸化尿素を含むリン酸−クエン酸緩衝液中のＯ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド１００μｌをペルオキシダーゼについての比色基質として７分間ウェルに加えた。各ウェルに２．５Ｎ硫酸１００μｌを添加することにより反応を終了させ、４９２ｎｍにセットしたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを用いて記録した。化合物阻害についてのＩＣ₅₀値は、ブランク値を引いた後の化合物濃度に対する光学密度（任意のユニット）のグラフから直接計算した。 VEGFR2 Kinase Assay The cytoplasmic domain of the human VEGF receptor (VEGFR-2) was infected with insect cells using the engineered baculovirus and then expressed as a fusion protein tagged with histidine. His-VEGFR-2 was determined by SDS-PAGE using nickel resin chromatography, purified and homogenized. Kinase assays were performed in 96-well microtiter plates coated overnight with 30 μg poly-Glu-Tyr (4: 1) at pH 7.2-7.4 in 10 mM phosphate buffered saline (PBS). It was. The plate was incubated with 1% BSA and then washed 4 times with PBS before starting the reaction. The reaction was performed in a 120 μL reaction volume containing 3.6 μM ATP in kinase buffer (50 mM Hepes buffer pH 7.4, 20 mM magnesium chloride, 0.1 mM manganese chloride and 0.2 mM Na ₃ VO ₄ ). Test compounds were reconstituted in 100% DMSO and added to the reaction to give a final DMSO concentration of 5%. The reaction was initiated by the addition of 0.5 ng of purified protein. After incubation at 25 ° C. for 10 minutes, the reaction was washed 4 times with PBS containing 0.05% Tween-20. 100 μl of monoclonal anti-phosphotyrosine antibody peroxidase conjugate was diluted 1: 10000 in PBS-Tween-20 and added to the wells for 30 minutes. After washing 4 times with PBS-Tween-20, 100 μl of O-phenylenediamine dihydrochloride in phosphate-citrate buffer containing urea peroxide was added to the wells as a colorimetric substrate for peroxidase for 7 minutes. The reaction was terminated by adding 100 μl of 2.5N sulfuric acid to each well and recorded using a microplate ELISA reader set at 492 nm. IC ₅₀ values for compound inhibition were calculated directly from the graph of optical density (arbitrary units) versus compound concentration after subtracting the blank value.

モルモットにおけるＶＥＧＦ誘発性真皮溢出（Ｍｉｌｅｓアッセイ）
オスのハートレーモルモット（３００〜６００ｇ）をイソフルランで麻酔し、毛を刈り、薬物または各ビヒクルを単回投与した。第３表にて特に明記しない場合は、モルモットに経口投与した。薬物治療の終了１０分前に、モルモットをイソフルランで麻酔し、ＰＢＳ中０．５％エバンスブルー色素（ＥＢＤ）（１３〜１５ｍｇ／ｋｇ用量のＥＢＤ）を静脈注射した。５分後、ｒｈＶＥＧＦ₁₆₅１００ｎｇ／ＰＢＳ１００μｌおよびＰＢＳ１００μｌのみの三重皮内注射を脇腹に投与した。２０分後、各動物をペントソールで安楽死させ、イメージ分析のため、皮内注射部位を含む皮膚を取り出した。 VEGF-induced dermal extravasation in guinea pigs (Miles assay)
Male Hartley guinea pigs (300-600 g) were anesthetized with isoflurane, shaved, and administered a single dose of drug or each vehicle. Unless otherwise specified in Table 3, guinea pigs were orally administered. Ten minutes before the end of drug treatment, guinea pigs were anesthetized with isoflurane and injected intravenously with 0.5% Evans blue dye (EBD) in PBS (13-15 mg / kg dose EBD). Five minutes later, a triple intradermal injection of rhVEGF ₁₆₅ 100 ng / 100 μl PBS and 100 μl PBS alone was administered to the flank. Twenty minutes later, each animal was euthanized with pentosol, and the skin including the intradermal injection site was removed for image analysis.

ＰＣにつないだアナログビデオカメラを用い、透光させた各皮膚サンプルのイメージを記録し、ＩｍａｇｅＰｒｏ４を用いて各注射部位の積算光学密度を測定した。各皮膚サンプルについて、ＶＥＧＦ部位の平均光学密度とＰＢＳ部位の平均光学密度との差は、その動物におけるＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出の尺度である。これらの測定値を研究群ごとに平均化して各実験条件についての平均ＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出を決定し、次いで群平均を比較し、薬物治療群におけるＶＥＧＦ誘発性ＥＢＤ溢出の阻害をビヒクル治療対照に対して評価した。   An image of each translucent skin sample was recorded using an analog video camera connected to a PC, and the integrated optical density of each injection site was measured using ImagePro4. For each skin sample, the difference between the average optical density of the VEGF site and the average optical density of the PBS site is a measure of VEGF-induced EBD extravasation in the animal. These measurements are averaged by study group to determine the mean VEGF-induced EBD extravasation for each experimental condition, then group means are compared, and inhibition of VEGF-induced EBD extravasation in the drug-treated group is the vehicle treated control. It was evaluated against.

５０％阻害（ＩＤ₅₀）に必要な用量を決定するために、マイクロソフトエクセルソフトウェアの「ベスト−フィット」分析を用いて、阻害百分率データを経口用量の関数としてプロットした。プロットデータを用いることにより、ＩＤ₅₀値を視覚的に検証した（５０％ｙ値からの水平線とベスト−フィットラインとの交差点にてｘ軸（用量）へ垂直線を下ろす）。 In order to determine the dose required for 50% inhibition (ID ₅₀ ), the percentage inhibition data was plotted as a function of oral dose using the “best-fit” analysis of Microsoft Excel software. ID ₅₀ values were visually verified by using the plot data (down the vertical line to the x-axis (dose) at the intersection of the horizontal line from the 50% y value and the best-fit line).

ラットにおけるレーザー誘発性脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）（ＣＮＶアッセイ）
上記のように、このモデルにおいて、ＣＮＶを誘発させて定量した（Edelman and Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71: 523-533）。０日目に、オスの茶色ドブネズミ（２００〜３００ｇ）をケタミン１００ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇで麻酔し、１％トロピカミドで瞳孔を広げた。干渉性Ｎｏｖｕｓアルゴンレーザーの青−緑セットを用いて、３レーザー熱傷（０．１ｓについて９０ｍＷ； 直径１００μｍ）を視神経乳頭のまわりの網膜血管間の各眼球に当てた。指示されたビヒクル中の試験化合物をラットに１日１回経口投与した。 Laser-induced choroidal neovascularization (CNV) in rats (CNV assay)
As described above, CNV was induced and quantified in this model (Edelman and Castro. Exp. Eye Res. 2000; 71: 523-533). On day 0, male brown rats (200-300 g) were anesthetized with ketamine 100 mg / kg and xylazine 10 mg / kg and the pupils were dilated with 1% tropicamide. Using a blue-green set of coherent Novus argon lasers, 3 laser burns (90 mW for 0.1 s; diameter 100 μm) were applied to each eyeball between the retinal vessels around the optic disc. Test compounds in the indicated vehicle were orally administered to rats once a day.

１０日目にて、ラットを１００％ＣＯ₂により屠殺し、ＦＩＴＣ−デキストラン（ＭＷ２ｘ１０⁶）１０ｍｇ／ｍｌを用いた血管灌流により血管をラベルした。スポットデジタルカメラおよびＰＣとつないだ外蛍光マイクロスコープ（２０ｘ）を用い、各眼球からのＲＰＥ−脈絡−強膜の平坦な丘からイメージを得、ＩｍａｇｅＰｒｏ４ソフトウェアを用いて各レーザー損傷内の超蛍光新血管により占められた領域を測定した。 On day 10, rats were sacrificed with 100% CO _{2 and} blood vessels were labeled by vascular perfusion with 10 mg / ml of FITC-dextran (MW ₂ × 10 ⁶ ). Using an external fluorescence microscope (20x) connected to a spot digital camera and a PC, images were obtained from RPE-choroid-scleral flat hills from each eyeball, and superfluorescence new within each laser lesion using ImagePro4 software The area occupied by blood vessels was measured.

５０％阻害（ＩＤ₅₀）に必要な用量を決定するために、マイクロソフトエクセルソフトウェアの「ベスト−フィット」分析を用いて、阻害百分率データを経口用量の関数としてプロットした。プロットデータを用いることにより、ＩＤ₅₀値を視覚的に検証した（５０％ｙ値からの水平線とベスト−フィットラインとの交差点にてｘ軸（用量）へ垂直線を下ろす）。
上記アッセイの結果を以下の第４〜６表に示す。
第４表： ＶＥＧＦ刺激Ｃａ⁺⁺シグナルアッセイおよびＶＥＧＦキナーゼアッセイデータ

第５表： モルモットにおけるＶＥＧＦ誘発性真皮溢出（Ｍｉｌｅｓアッセイ）の結果

第６表： ラットレーザー脈絡膜血管形成アッセイ結果

ｓｉｄ＝１日１回投与 In order to determine the dose required for 50% inhibition (ID ₅₀ ), the percentage inhibition data was plotted as a function of oral dose using the “best-fit” analysis of Microsoft Excel software. ID ₅₀ values were visually verified by using the plot data (down the vertical line to the x-axis (dose) at the intersection of the horizontal line from the 50% y value and the best-fit line).
The results of the assay are shown in Tables 4-6 below.
Table 4: VEGF-stimulated Ca ⁺⁺ signal assay and VEGF kinase assay data

Table 5: Results of VEGF-induced dermal extravasation (Miles assay) in guinea pigs

Table 6: Rat laser choroidal angiogenesis assay results

sid = administered once a day

本発明をさらに、次の非限定的実施例により説明する。
実施例１
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１３７ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボキシアルデヒド１１５．１ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン４０μＬ（０．４０４ｍｍｏｌ）のメタノール２．０ｍＬ中での混合物を３時間加熱還流した。混合物を氷浴中にて冷却し、形成された固体をろ過により集め、標記化合物２０８ｍｇ（９６％）を黄色固体として得た。 The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
Example 1
Preparation of Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one 137 mg (1.03 mmol) of oxindole, 115.1 mg (1.21 mmol) of pyrrole-2-carboxaldehyde and piperidine A mixture of 40 μL (0.404 mmol) in 2.0 mL of methanol was heated to reflux for 3 hours. The mixture was cooled in an ice bath and the solid formed was collected by filtration to give 208 mg (96%) of the title compound as a yellow solid.

実施例２
１−ピペリジン−１−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．６０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．１３ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン０．２４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液を６０〜７０℃まで１４時間加熱した。反応混合物を−２０℃まで１時間冷却し、生成した細かな黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物を黄色固体０．６８ｇ（７７％）として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (br m, 2H). Example 2
Preparation of 1-piperidin-1-ylmethyl-3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro A solution of 0.60 g (2.85 mmol) indol-2-one, 0.13 g (4.28 mmol) paraformaldehyde and 0.24 g (2.85 mmol) piperidine in 5 mL ethanol was heated to 60-70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was cooled to −20 ° C. for 1 hour and the resulting fine yellow solid was collected by filtration. The collected solid was dried in vacuo to give the title compound as a yellow solid 0.68 g (77%).
¹ H NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m , 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (br m, 2H).

実施例３
１−モルホリン−４−イルメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド３２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン６２．２μＬ（０．７１ｍｍｏｌ）の２０％ジオキサン／エタノール８．０ｍＬ中の混合物を１９．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、パラホルムアルデヒド１０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、モルホリン１５μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール７ｍＬを加えた。反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム１５ｍＬに溶解し、活性炭で処理した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物８８．０ｍｇ（５０％）を明黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 13.03 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.53 (m, 4H). Example 3
Preparation of 1-morpholin-4-ylmethyl-3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro A mixture of 120 mg (0.57 mmol) indol-2-one, 32 mg (1.1 mmol) paraformaldehyde and 62.2 μL (0.71 mmol) morpholine in 8.0 ml 20% dioxane / ethanol is heated to reflux for 19.5 hours. did. The reaction mixture was concentrated and 10.0 mg (0.33 mmol) of paraformaldehyde, 15 μL (0.17 mmol) of morpholine and 7 mL of ethanol were added. The reaction mixture was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was dissolved in 15 mL of chloroform and treated with activated carbon. The resulting suspension was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give 88.0 mg (50%) of the title compound as a light yellow solid.
¹ H NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ 13.03 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.19 ( m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.53 (m, 4H).

実施例４
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン６３μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。室温にて２３時間放置した後、混合物を濃縮して３ｍＬ溶媒とし、ヘキサン１ｍＬを加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、形成された黄色固体をろ過により集めた。集めた固体を希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して標記化合物３８ｍｇ（２１％）を明黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 13.35 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H). Example 4
Preparation of 1- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) A mixture of 120 mg (0.57 mmol) of 1,3-dihydro-indol-2-one, 17 mg (0.57 mmol) of paraformaldehyde and 63 μL (0.57 mmol) of 1-methylpiperazine in 4.0 mL of ethanol Heated to reflux for hours. After standing at room temperature for 23 hours, the mixture was concentrated to 3 mL solvent, and 1 mL of hexane was added. The resulting solution was cooled to 0 ° C. and the yellow solid that formed was collected by filtration. The collected solid was partitioned between 30 mL of diluted hydrochloric acid and 20 mL of ethyl acetate. The organic layer was removed and the aqueous layer was washed with 15 mL of ethyl acetate. The aqueous layer was basified to pH 8 with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. The organic layer was concentrated and the residue was crystallized with ethyl acetate / hexane to give 38 mg (21%) of the title compound as a light yellow solid.
¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.35 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H ), 7.14 (br s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.69 (br s, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.24 (s, 3H).

実施例５
１−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）メチル］−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン５８．２μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール４．０ｍＬ中の混合物を６．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２２時間放置した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを３０％酢酸エチル／ヘキサンですすいだ。ろ液を減圧濃縮し、エタノール４ｍＬを加えた。反応物をさらに１９．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、希塩酸３０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層をろ過した後、濃縮した。得られた固体４２．５ｍｇをクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ヘキサン：アセトン）により精製して標記化合物１．５ｍｇ（１％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 13.40 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H). Example 5
Preparation of 1-[(3-methoxy-propylamino) methyl] -3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one 120.0 mg (0.571 mmol), paraformaldehyde 17.1 mg (0.571 mmol) and 3-methoxypropylamine 58.2 μL (0.571 mmol) ethanol 4.0 mL The mixture in was heated to reflux for 6.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and left for 22 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was rinsed with 30% ethyl acetate / hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and 4 mL of ethanol was added. The reaction was refluxed for an additional 19.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned with 30 mL of diluted hydrochloric acid and 20 mL of ethyl acetate. The organic layer was removed and the aqueous layer was washed with 15 mL of ethyl acetate. The aqueous layer was basified to pH 8 with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The ethyl acetate layer was filtered and concentrated. 42.5 mg of the obtained solid was dissolved in chloroform and purified by silica gel chromatography (1/1 hexane: acetone) to obtain 1.5 mg (1%) of the title compound.
¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.40 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H ), 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.37 (t, J = 6.3 Hz , 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (quintet, J = 6.5 Hz, 2H).

実施例６
１−ブチルアミノメチル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０．０ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１７．１ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）およびブチルアミン５６．４μＬ（０．５７１ｍｍｏｌ）のエタノール５．５ｍＬ中の混合物を２．５時間加熱還流した。次いで反応混合物をヘキサン２ｍＬで処理し、０℃まで冷却した。次いで反応混合物をろ過し、Ｚ−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを除去した。ろ液を希塩酸および酢酸エチルで分液した。有機層を取り出し、水層を酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。水相を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、黄色油状物５８ｍｇを得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１／ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、標記化合物５１．６ｍｇ（３１％）を黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 13.41 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). Example 6
Preparation of 1-butylaminomethyl-3- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indole A mixture of 120.0 mg (0.571 mmol) of 2-one, 17.1 mg (0.571 mmol) of paraformaldehyde and 56.4 μL (0.571 mmol) of butylamine in 5.5 mL of ethanol was heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was then treated with 2 mL of hexane and cooled to 0 ° C. The reaction mixture was then filtered to remove Z- (1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1,3-dihydro-indol-2-one. The filtrate was separated with dilute hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer was removed and the aqueous layer was washed with 15 mL of ethyl acetate. The aqueous phase was basified to pH 8 with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 58 mg of a yellow oil. The oil was purified by silica gel chromatography (1: 1 / hexane: ethyl acetate) to give 51.6 mg (31%) of the title compound as a yellow solid.
¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.41 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例７
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール６．９８ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド５．１２ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン４１０μＬ（４．１６ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ中の混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して標記化合物４．５０ｇ（４０％）を赤／橙色固体として得た。 Example 7
Preparation of 5-chloro-3- (1H-pyrrol-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indol-2-one 5.98 g (41.6 mmol) of 5-chlorooxindole, 3,5-dimethyl A mixture of 5.12 g (41.6 mmol) of -1H-pyrrole-2-carboxaldehyde and 410 μL (4.16 mmol) of piperidine in 200 mL of ethanol was heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered to give 4.50 g (40%) of the title compound as a red / orange solid.

実施例８
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン２６０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン９５μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド４３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン５ｍＬおよびエタノール５ｍＬ懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却した後、−２０℃まで１時間冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物１８０ｍｇ（５１％）を黄−橙色固体として得た。 Example 8
Preparation of 5-chloro-3- (3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 5-chloro-3- ( 1H-pyrrol-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indol-2-one 260 mg (0.96 mmol), piperidine 95 μL (0.96 mmol) and paraformaldehyde 43 mg (1.44 mmol) in dioxane 5 mL and ethanol The 5 mL suspension was heated to 80 ° C. for 15 hours. The resulting solution was cooled to room temperature and then cooled to −20 ° C. for 1 hour. The solid formed was collected by filtration and rinsed with ethanol (first cooled to -20 ° C). The collected solid was dried in vacuo to give 180 mg (51%) of the title compound as a yellow-orange solid.

実施例９
５−クロロ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル−メチレン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１２０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、モルホリン３９μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン８ｍＬおよびエタノール２ｍＬの懸濁液を８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、モルホリン２５μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、窒素雰囲気下、部分的に濃縮した。反応混合物を−２０℃まで冷却した。形成された固体をろ過により集め、エタノールですすいだ（先に−２０℃まで冷却）。集めた固体を真空乾燥し、標記化合物８５ｍｇ（５２％）を橙色固体として得た。 Example 9
Preparation of 5-chloro-3- (3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylmethylene) -1-morpholin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 5-chloro-3- ( 1H-pyrrol-2-yl-methylene) -1,3-dihydro-indol-2-one 120 mg (0.44 mmol), morpholine 39 μL (0.44 mmol) and paraformaldehyde 20 mg (0.66 mmol) in dioxane 8 mL and ethanol 2 mL of the suspension was heated to 80 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with 25 μL (0.28 mmol) morpholine and 16 mg (0.50 mmol) paraformaldehyde. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and partially concentrated under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to -20 ° C. The solid formed was collected by filtration and rinsed with ethanol (first cooled to -20 ° C). The collected solid was dried in vacuo to give 85 mg (52%) of the title compound as an orange solid.

実施例１０
３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール１．３３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル２．４２ｍＬ（３０．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、２１重量％ナトリウムエトキシド／エタノール４．８５ｍＬを加えた。粘稠溶液を室温にて３０分間撹拌した後、還流温度にて３０分間加熱した。溶液を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にし、水５ｍＬを加えた。形成された固体をろ過し、水ですすぎ、標記化合物１．３４ｇ（８３％）を黄白色固体として得た。 Example 10
Preparation of 3-hydroxymethylene-1,3-dihydro-indol-2-one In a slurry of 1.33 g (10.0 mmol) of oxindole and 2.42 mL (30.0 mmol) of ethyl formate was added 21 wt% sodium ethoxide / 4.85 mL of ethanol was added. The viscous solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated at reflux temperature for 30 minutes. The solution was acidified with 10% aqueous hydrochloric acid to pH = 3 and 5 mL of water was added. The formed solid was filtered and rinsed with water to give 1.34 g (83%) of the title compound as a pale yellow solid.

実施例１１
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
４−モルホリノアニリン８．３ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を、３−ヒドロキシメチレン−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５．５ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル１２５ｍＬで処理し、得られた懸濁液を４０℃にて２時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を吸引ろ過により集め、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を真空乾燥し、標記化合物１０．１ｇ（９２％）を黄色固体として得た。 Example 11
Preparation of 3-[(4-morpholinophenylamino) methylene] -1,3-dihydro-indol-2-one A solution of 8.3 g (51.5 mmol) of 4-morpholinoaniline in 100 mL of tetrahydrofuran was added to 3-hydroxymethylene-1 , 3-Dihydro-indol-2-one was treated in one portion with 5.5 g (30.9 mmol). The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was treated with 125 mL of ethyl acetate and the resulting suspension was heated at 40 ° C. for 2 hours. The suspension was cooled to room temperature and the solid was collected by suction filtration and washed with ethyl acetate. The obtained solid was vacuum-dried to obtain 10.1 g (92%) of the title compound as a yellow solid.

実施例１２
３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン１７．３ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド２．４３ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）のエタノール１２５ｍＬ溶液をピペリジン５．８７ｍＬ（５９．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を５時間還流温度にて加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物２１．５ｇ（９５％）を黄色固体として得た。 Example 12
Preparation of 3-[(4-morpholin-4-yl-phenylamino) methylene] -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 3-[(4-morpholinophenylamino) methylene A solution of 17.3 g (53.8 mmol) of 1,3-dihydro-indol-2-one and 2.43 g (80.9 mmol) of paraformaldehyde in 125 mL of ethanol was treated with 5.87 mL (59.3 mmol) of piperidine. The reaction mixture was then heated at reflux for 5 hours until a yellow precipitate was formed. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solid was collected by filtration, washed with ethanol and dried in vacuo to give 21.5 g (95%) of the title compound as a yellow solid.

実施例１３
１−モルホリン−４−イルメチル−３−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−［（４−モルホリノフェニルアミノ）メチレン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．７１ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド０．１０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍＬ溶液をモルホリン２１３μＬ（２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで黄色沈殿物が形成されるまで、反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体をろ過により集め、エタノールで洗浄し、真空乾燥して標記化合物０．７６９ｇ（８３％）を黄色固体として得た。 Example 13
Preparation of 1-morpholin-4-ylmethyl-3-[(4-morpholin-4-yl-phenylamino) methylene] -1,3-dihydro-indol-2-one 3-[(4-morpholinophenylamino) methylene ] A solution of 0.71 g (2.21 mmol) of 1,3-dihydro-indol-2-one and 0.10 g (3.33 mmol) of paraformaldehyde in 8 mL of ethanol was treated with 213 μL (2.44 mmol) of morpholine. The reaction mixture was then heated at reflux overnight until a yellow precipitate was formed. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solid was collected by filtration, washed with ethanol and dried in vacuo to give 0.769 g (83%) of the title compound as a yellow solid.

実施例１４
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）６．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３００ｍＬ懸濁液に、オキシンドール１０．０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬを８分にわたって加えた。室温にて１５分間撹拌した後、フタリド１３．１ｇ（９７．６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ５０ｍＬ溶液を１分にわたって加えた。混合物を１．２５時間撹拌した後、水１１００ｍＬに注いだ。４％塩酸水溶液を添加して黄色固体を得、これをろ過し、水ですすいで標記化合物８．７５ｇ（４７％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H). Example 14
Preparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one Sodium hydride (60% in mineral oil) 6.0 g (150 mmol) in DMF 300 mL suspension was added to oxindole. 10.0 g (75.1 mmol) / 50 mL of DMF was added over 8 minutes. After stirring for 15 minutes at room temperature, a solution of 13.1 g (97.6 mmol) of phthalide / 50 mL of DMF was added over 1 minute. The mixture was stirred for 1.25 hours and then poured into 1100 mL of water. A 4% aqueous hydrochloric acid solution was added to give a yellow solid, which was filtered and rinsed with water to give 8.75 g (47%) of the title compound.
¹ H NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 5.81 (s, 2H).

実施例１５
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン２．１４ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過して標記化合物３．７２８ｇを明黄色固体として得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに標記化合物０．５２ｇを得た。これらを集め、標記化合物４．２４８ｇ（７１％）を明黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 9.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H). Example 15
Preparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3 A mixture of 4.32 g (17.3 mmol) of dihydro-indol-2-one, 0.99 g (32.9 mmol) of paraformaldehyde and 2.14 mL (21.7 mmol) of piperidine in 192 mL of ethanol and 48 mL of dioxane is 18.5. Heated at reflux temperature for hours. The solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 100 mL, and then refluxed for 1 hour to dissolve the precipitate. The mixture was cooled to room temperature and the precipitate was filtered to give 3.728 g of the title compound as a light yellow solid. The filtrate was crystallized from ethyl acetate to obtain 0.52 g of the title compound. These were collected to give 4.248 g (71%) of the title compound as a light yellow solid.
¹ H NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ 9.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H) , 7.18 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.50 ( s, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.45 (m, 4H), 1.32 (br s, 2H).

実施例１６
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−モルホリン−４−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４．３２ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．９９ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン１．８９ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）のエタノール１９２ｍＬおよびジオキサン４８ｍＬ中の混合物を１８．５時間還流温度にて加熱した。溶液を減圧濃縮して１００ｍＬ容積とした後、１時間還流して析出物を溶解させた。混合物を室温まで冷却し、形成された固体をろ過により集め、明黄色固体４．１９ｇを得た。ろ液を酢酸エチルで結晶化することにより、さらに黄色固体０．７２ｇを得た。集めた物質を酢酸エチルで結晶化し、標記化合物２．４９ｇ（４１％）を細かい黄色針状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 9.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.54 (br s, 4H). Example 16
Preparation of 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-morpholin-4-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 3- (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3 -A mixture of 4.32 g (17.3 mmol) of dihydro-indol-2-one, 0.99 g (32.9 mmol) of paraformaldehyde and 1.89 mL (21.7 mmol) of morpholine in 19.2 mL of ethanol and 48 mL of dioxane. Heated at reflux temperature for hours. The solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 100 mL, and then refluxed for 1 hour to dissolve the precipitate. The mixture was cooled to room temperature and the solid formed was collected by filtration to give 4.19 g of a light yellow solid. The filtrate was crystallized with ethyl acetate to obtain 0.72 g of a yellow solid. The collected material was crystallized from ethyl acetate to give 2.49 g (41%) of the title compound as fine yellow needles.
¹ H NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ 9.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.58 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.54 ( br s, 4H).

実施例１７
５−ジメチルアミノフタリドの製造
シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．４２ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を５−アミノフタリド５．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）および３７％ＣＨ₂Ｏ／水溶液２４．９ｍＬ（３３５ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル１２０ｍＬ懸濁液に加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃まで冷却して１０％酢酸水溶液１２０ｍＬを加えた。次いで混合物を室温にて１時間撹拌し、アセトニトリルが残存しなくなるまで減圧留去した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ１２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２５ｍＬおよび食塩水１２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して乾燥し、明茶色固体を得、これを熱メタノール１０ｍＬでトリチュレーションして標記化合物３．９ｇ（６６％）を灰白色固体として得た。 Example 17
Preparation of 5-dimethylaminophthalide 8.42 g (134 mmol) of sodium cyanoborohydride was added to 120 g of stirred acetonitrile of 5.0 g (33.5 mmol) of 5-aminophthalide and 24.9 mL (335 mmol) of 37% CH ₂ O / water solution. Added to suspension. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0 ° C. and 120 mL of 10% aqueous acetic acid was added. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour and evaporated under reduced pressure until no acetonitrile remained. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 125 mL). The collected organic extracts were washed with 125 mL saturated sodium bicarbonate solution and 125 mL brine, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness to give a light brown solid that was triturated with 10 mL hot methanol. This gave 3.9 g (66%) of the title compound as an off-white solid.

実施例１８
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
オキシンドール９３８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃まで１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９９０ｍｇ（６０％）を明黄色粉状物として得た。 Example 18
Preparation of 3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one A solution of 938 mg (7.05 mmol) of oxindole in 20 mL of DME was cooled to 0 ° C. In an atmosphere, 6.2 mL (15.5 mmol) of 2.5 M n-BuLi / hexane solution was added dropwise. The mixture was stirred to 0 ° C. for 10 minutes. 1.0 g (5.64 mmol) of 5-dimethylaminophthalide was added in one portion. The mixture was warmed to room temperature under a nitrogen atmosphere and stirred for 3 hours. The cloudy mixture was then slowly added to a 0.5 M aqueous hydrochloric acid solution (0 ° C.) with vigorous stirring. The resulting mixture was neutralized with 1M sodium hydroxide solution to pH = 9. The yellow precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. The resulting solid was triturated with 20 mL of hot methanol and collected by filtration to give 990 mg (60%) of the title compound as a light yellow powder.

実施例１９
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン５５０ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１４１ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン２４０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物６５５ｍｇ（８９％）を明黄色結晶として得た。 Example 19
Preparation of 3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 3- (5-Dimethylamino-3H-iso A mixture of benzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one 550 mg (1.88 mmol), paraformaldehyde 141 mg (4.7 mmol) and piperidine 240 mg (2.82 mmol) in ethanol 20 mL is refluxed. At rt overnight and cooled to room temperature. The solid formed on cooling was collected by filtration, washed with 5 mL of ethanol and dried in vacuo to give 655 mg (89%) of the title compound as light yellow crystals.

実施例２０
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロオキシンドール１．１８ｍｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ２０ｍＬ溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液６．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃にて１０分間撹拌した。５−ジメチルアミノフタリド１．０ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温まで昇温し、３時間撹拌した。次いで濁った混合物を０．５Ｍ塩酸水溶液（０℃）に激しく撹拌しながらゆっくり加えた。得られた混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝９まで中和した。形成された黄色析出物をろ過により集め、水で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体を熱メタノール２０ｍＬ、次いで酢酸エチル１０ｍＬでトリチュレーションし、ろ過により集め、標記化合物９００ｍｇ（４９％）を明黄色粉状物として得た。 Example 20
Preparation of 5-chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one 5-chlorooxindole 1.18 mg (7.05 mmol) DME 20 mL The solution was cooled to 0 ° C., and 6.2 mL (15.5 mmol) of 2.5 M n-BuLi / hexane solution was added dropwise under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. 1.0 g (5.64 mmol) of 5-dimethylaminophthalide was added in one portion. The mixture was warmed to room temperature under a nitrogen atmosphere and stirred for 3 hours. The cloudy mixture was then slowly added to a 0.5 M aqueous hydrochloric acid solution (0 ° C.) with vigorous stirring. The resulting mixture was neutralized with 1M sodium hydroxide solution to pH = 9. The yellow precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. The resulting solid was triturated with 20 mL of hot methanol and then 10 mL of ethyl acetate and collected by filtration to give 900 mg (49%) of the title compound as a light yellow powder.

実施例２１
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン４００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド９１ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびピペリジン１５６ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ中の混合物を還流温度にて一晩撹拌し、室温まで冷却した。冷却により形成された固体をろ過により集め、エタノール５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して標記化合物５００ｍｇ（９７％）を明黄色結晶として得た。 Example 21
Preparation of 5-chloro-3- (5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one 5-chloro-3- ( Of 400 mg (1.22 mmol) of 5-dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1,3-dihydro-indol-2-one, 91 mg (3.05 mmol) of paraformaldehyde and 156 mg (1.83 mmol) of piperidine The mixture in 20 mL of ethanol was stirred at reflux temperature overnight and cooled to room temperature. The solid formed on cooling was collected by filtration, washed with 5 mL of ethanol and dried in vacuo to give 500 mg (97%) of the title compound as light yellow crystals.

本発明は、本発明の単一の態様のみの実例として意図される例示された具体的態様による範囲に限定されない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の種々の改変は、上記記載から当業者に明白となるであろう。そのような改変は、本特許請求の範囲に含まれるものと意図される。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、引用により本明細書にそのまま包含される。 The present invention is not limited to the scope by the illustrated specific embodiment, which is intended as an illustration of only a single embodiment of the present invention. Indeed, various modifications of the invention in addition to those described herein will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description. Such modifications are intended to fall within the scope of the claims.
All references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

図１は、本発明化合物、具体的には実施例２〜６、８および９の化合物の製造についての一般的な反応式を示す。FIG. 1 shows the general reaction scheme for the preparation of the compounds of the invention, specifically the compounds of Examples 2-6, 8 and 9.

図２は、本発明化合物、具体的には実施例１２および１３の化合物の製造についての一般的な反応式を示す。FIG. 2 shows the general reaction scheme for the preparation of the compounds of the invention, specifically the compounds of Examples 12 and 13.

図３は、本発明化合物、具体的には実施例１５、１６、１９および２１の化合物の製造についての一般的な反応式を示す。FIG. 3 shows the general reaction scheme for the preparation of the compounds of the invention, specifically the compounds of Examples 15, 16, 19 and 21.

Claims (8)

一般式ＩＩＩ：

［式中、
ＸはＯであり、
ＹはＣＨ_２であり、
Ｒ¹は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒはジ−Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル−アミノ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＣＮからなる群から選択され、
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択されるか、またはＲ³およびＲ⁴は窒素原子と一緒になって、環式基を形成することができ、
Ｒ⁵およびＲ⁶は水素であり、
但し、上記アルキルは１つまたは２つのハロ、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキルアミノ基で置換されていてもよく、
ａは０または１〜３の整数であり、
ｂは０または１〜３の整数である］
で示される化合物。Formula III:

[Where:
X is O,
Y is CH ₂
R ¹ is independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, cyano and hydrocarbyl;
R is selected from the group consisting of di-C ₁ -C ₇ alkyl-amino, halogen, C ₁ -C ₈ alkyl, CF ₃ , OCF ₃ and CN;
R ³ and R ⁴ are independently selected from the group consisting of hydrogen and hydrocarbyl, or R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom can form a cyclic group;
R ⁵ and R ⁶ are hydrogen,
However, the alkyl may be optionally substituted with one or two halo, hydroxy or C ₁ -C ₇ alkylamino group,
a is an integer of 0 or 1 to 3,
b is 0 or an integer of 1 to 3]
A compound represented by Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になって５または６員環を形成する、請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring. Ｒ³およびＲ⁴が窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する、請求項２記載の化合物。The compound of claim 2 wherein R ³ and R ⁴ together with the nitrogen atom form piperidinyl . Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がアルキルである、請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein R ³ is H and R ⁴ is alkyl. Ｒ¹がハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、フェニルおよびＣＮからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein R ¹ is selected from the group consisting of halogen, C ₁ -C ₈ alkyl, phenyl and CN. ａおよびｂが０である、請求項１記載の化合物。  The compound according to claim 1, wherein a and b are 0. ａが１であり、Ｒがジメチルアミノである、請求項１記載の化合物。  The compound according to claim 1, wherein a is 1 and R is dimethylamino. ３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよび５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１−ピペリジン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。  3- (5-Dimethylamino-3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one and 5-chloro-3- (5-dimethylamino- The compound of claim 1 selected from the group consisting of (3H-isobenzofuran-1-ylidene) -1-piperidin-1-ylmethyl-1,3-dihydro-indol-2-one.

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