EP0517765A1 - Zubereitungen für die mr-diagnostik - Google Patents

Zubereitungen für die mr-diagnostik

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Publication number
EP0517765A1
EP0517765A1 EP91905071A EP91905071A EP0517765A1 EP 0517765 A1 EP0517765 A1 EP 0517765A1 EP 91905071 A EP91905071 A EP 91905071A EP 91905071 A EP91905071 A EP 91905071A EP 0517765 A1 EP0517765 A1 EP 0517765A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
salts
iron
preparations
iii
complexes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP91905071A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus-Dieter Beller
Hans-Peter Kley
Bernhard Kohl
Uwe Krüger
Kurt Klemm
Norbert Kolassa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0517765A1 publication Critical patent/EP0517765A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic System
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Definitions

  • the invention relates to new preparations for MR diagnostics.
  • EP-A-0303555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy.
  • EP-A-0173163 proposes the use of metal complexes with phosphonyl organophosphinates for MR diagnosis.
  • EP-A-0290047 describes measurement tall complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
  • EP-A 0325559 discloses a process for the preparation of transition metal chelate complexes, in which a complex of the transition metal with a ⁇ -dicarbonyl compound, such as e.g. Acetylacetone, with which chelate is reacted to displace the ß-dicarbonyl compound.
  • a complex of the transition metal with a ⁇ -dicarbonyl compound such as e.g. Acetylacetone
  • the invention relates to preparations for MR diagnosis containing complexes of the compounds of the general formula I,
  • R1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) 2 and -S0 3 H and
  • X is a single bond and - (CH) -, where n is 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
  • R1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) z and -S0 3 H and
  • X denotes a single bond and - (CH) -, where n stands for 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
  • Another preferred subject matter is preparations for MR diagnosis containing complexes of and 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III) and their salts with cations of strong bases.
  • the salts of the complexes are preferably the sodium and N-methylglucamine salts.
  • Another object of the invention is the use of the complexes of the compounds of general formula I and / or their salts with cations of strong bases for the production of contrast media for MR diagnostics.
  • the preparations according to the invention result in a very good increase in contrast in MR diagnostics and are distinguished from the prior art by numerous advantages: they do not cause a reduction in blood pressure and heart rate in the dosages relevant for MR diagnostics. They are quickly excreted by the kidneys. They are not sensitive to hydrolysis. They are easier and less expensive to manufacture, and solutions with a phiological pH can be produced.
  • Preparations according to the invention for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the compounds of the general formula I and, if desired, customary additives.
  • 3-hydroxy-4-pyridon-5-yl-methylphosphoric acids are known or can be prepared from available substances by processes known per se. It could be formulated in a tautomeric form as 3,4-dihydroxypyridines.
  • 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid can also be used, for example, in addition to the method described in Drugs of the Future _14 [1989] 611 by condensing 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridine with silver dibenzylphosphate and hydrogenating it (4-fold debenzyl generation) with hydrogen on Pd / C in ethyl acetate.
  • 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphonic acids can be carried out using the method described in J. Med. Chem. 32 [1989] 1529 from 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridines by reaction with triethylphosphite, following the hydrogenation to the diethyl-3,4-bishydroxy-2-pyridylmethylphosphonates and cleavage with 6N hydrochloric acid to the free 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphospho acids.
  • the complexes are prepared in a manner known per se by adding iron (III) or manganese (II) salt in water and / or alcohol, such as methanol,
  • Ethanol, etc. dissolves and stirred with the appropriate amount of pyridone or a pyroxide salt, optionally with heating to 50 ° C. to 120 ° C., until the reaction is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness or precipitated by adding another organic solvent. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base or acid until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as a residue. Alternatively, the complex salt can be precipitated by adding an organic solvent. The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
  • the complexes can also be prepared in a manner known per se by adding an aqueous solution of the iron (III) or manganese (II) salt to a solution of the corresponding amount of pyridone plus the corresponding amount of base , e.g. Sodium hydroxide, added dropwise and the aqueous solution of the sodium salt of the complex sterile filtered. After stencil filtration, the complexes can be precipitated in the form of their salts by adding a non-polar water-miscible solvent (e.g. acetone or isopropanol). In this way, the desired complex salts are obtained in solid form free of inorganic salts.
  • a non-polar water-miscible solvent e.g. acetone or isopropanol
  • the complexes can also by the process specified in EP-A 0325559 by reacting appropriate ß-dicarbonyl complexes, e.g. the acetylacetonato complexes, with a pyridone or a pyridone salt.
  • the complex can be precipitated by mineral acid (e.g. aqueous hydrochloric acid) at pH 2.5-3 and filtered. If desired, the complex can be added as a salt by adding a water-miscible organic solvent, e.g. Acetone or isopropanol.
  • mineral acid e.g. aqueous hydrochloric acid
  • the complex can be added as a salt by adding a water-miscible organic solvent, e.g. Acetone or isopropanol.
  • the precipitated complex compound is dissolved in Suspended water and mixed with the appropriate amount of strong base (eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine).
  • strong base eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine
  • the new contrast agents which is a further subject of the invention, are produced in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological saline solution and, if desired, additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (eg sodium dihydrogen phosphate solution), albumin or the like, is added and the solution is sterilized.
  • physiologically compatible buffer solutions eg sodium dihydrogen phosphate solution
  • albumin e.gly compatible buffer solutions
  • the solutions can be filled into ampoules as they are or be frozen freeze-dried into a soluble powder.
  • the aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9.
  • the aqueous solutions are administered orally or parenterally, especially in vasal.
  • aqueous solutions which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to mmol / liter. About 1 to 300 ⁇ mol of the complex per kg body weight are administered per application. For an adult, IV use turns out to be a dose of 1 to 100 moles.
  • Figure 1 shows the MR image of a rat with a CNS lesion injected with 0.3 mmol / Gd-DTPA.
  • Fig. 2 shows the MR image of the same rat, which was about 15 minutes after the I Gd-DTPA 0.3 mmol / kg of an aqueous solution of the iron (III) complex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid were injected.
  • Gd-DTPA does not lead to a representation of the CNS lesion
  • the preparation according to the invention allows a detailed representation of the lesion.
  • the location of the lesion is indicated by an arrow in FIGS. 1 and 2.
  • the UV maximum is 463 nm.

Description

Zυbereitungen für die MR-Diagnostik
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Zubereitungen für die MR-Diagnostik.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifitat zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an¬ derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a. vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferalξ>) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital- trakts einzusetzen.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon¬ trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom¬ plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir¬ kung (W. L. Niedrach et al , Investigative Radiology, 23, 687 - 691 [1988]) em¬ pfunden.
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145 - 150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyri- done geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können.
Aus der EP-A-0303555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A-0173163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophos- phinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A-0290047 beschreibt Me- tall omplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel.
In der US-PS 2497731 werden 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphors rederivate beschrieben, die mit Eisen(III)-Salzen Farbreaktionen ergeben.
In der EP-A 0325559 wird ein Verfahren zur Herstellung von Übergangsmetallch latkomplexen angegeben, bei dem ein Komplex des Übergangsmetalls mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie z.B. Acetylaceton, mit dem Chelat unter Verdräng der ß-Dicarbonylverbindung umgesetzt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Di gnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausge¬ prägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schnell Ausscheidung auszeichnen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)2 und -S03H und
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen st ker Basen.
Bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der V bi ndungen der al l gemei nen Formel I ' ,
wori n
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)z und -S03H und
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star ker Basen.
Besonders bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komple xe der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I', worin Rl Wasserstoff und Methyl , R2 -PO(OH) und OPO(OH) und X eine Einfachbindung bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star ker Basen.
Ganz besonders bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III und deren Salze mit Kationen starker Basen.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe von und 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und deren Salze mit Kationen starker Basen.
Zubereitungen enthaltend Eisen(III)-Komplexe sind gegenüber Mangan(II)-Komplex enthaltenden Zubereitungen bevorzugt.
Als Salze der Komplexe werden bevorzugt die Natrium- und N-Methylglucaminsalze eingesetzt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Komplexe der Ve bindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit Kationen starker Basen für die Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung der MR-Diagnostik und zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch za reiche Vorteile aus: Sie verursachen in den für die MR-Diagnostik relevanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz. Sie werden rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht hydrolyseempfindlich. Ihre Herstel lung ist einfacher und weniger kostenaufwendig und es können Lösungen mit ph siologischem pH-Wert hergestellt werden.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthalten einen oder me rere der Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I und gewünschten- falls übliche Zusatzstoffe.
Die 3-Hydroxy-4-pyridon-5-yl-methylphosphorsäuren sind bekannt oder lassen s nach an sich bekannten Verfahren aus verfügbaren Stoffen herstellen. Sie las sich in einer tautomeren Form als 3,4-Dihydroxypyridine formulieren.
Beispielsweise ist die Herstellung von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethy phosphorsäure in JACS 7^ [1951] 3438 und in US-A 2497731 beschrieben. Die Ph phate lassen sich in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Alkohole herstellen.
3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure läßt sich beispielsweise auch ana zu der in Drugs of the Future _14 [1989] 611 beschriebenen Methode durch Kond sation von 3,4-Bisbenzyloxy-2-chlormethylpyridin mit Silberdibenzylphosphat dessen Hydrierung (4-fache Debenzyl erung) mit Wasserstoff auf Pd/C in Ethyl acetat herstellen.
Die Herstellung von 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphonsäuren läßt sich an log der in J. Med. Chem. 32 [1989] 1529 beschriebenen Methode aus 3,4-Bisben zyloxy-2-chlormethylpyridinen durch Reaktion mit Triethylphosphit, nachfolge der Hydrierung zu den Diethyl-3,4-bishydroxy-2-pyridylmethylphosphonaten und Spaltung mit 6N Salzsäure zu den freien 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphospho säuren durchführen. Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Eisen(III)- bzw. Mangan(II)salz in Wasser und/oder Alkohol, wie Methanol,
Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Pyridons oder eines Py- o o ridonsalzes gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50 C bis 120 C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lö¬ sungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert oder durch Zugabe eines anderen organischen Lösungsmittels ausgefällt werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird an¬ schließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorgani¬ schen oder organischen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten. Alternativ kann das Komplex¬ salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels ausgefällt werden. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten.
Die Herstellung der Komplexe kann in an sich bekannter Weise auch dadurch er¬ folgen, daß man eine wäßrige Lösung des Eisen(III)- bzw. Mangan(II)-Salzes zu einer Lösung der entsprechenden Menge des Pyridons plus der entsprechenden Men¬ ge Base, z.B. Natriumhydroxid, zutropft und die wäßrige Lösung des Natriumsal¬ zes des Komplexes sterilfiltriert. Nach Stenlfiltration können die Komplexe in Form ihrer Salze durch Zugabe eines unpolaren mit Wasser mischbaren Lösungsmit¬ tels (z.B. Aceton oder Isopropanol) ausgefällt werden. Man erhält auf diese Weise die gewünschten Komplexsalze in fester Form frei von anorganischen Sal¬ zen.
Die Komplexe können auch nach dem in der EP-A 0325559 angegebenen Verfahren durch Umsetzung entsprechender ß-Dicarbonylkomplexe, z.B. der Acetylacetonato- Komplexe, mit einem Pyridon oder einem Pyridonsalz hergestellt werden.
Zur Abtrennung von anorganischen Salzen kann der Komplex durch Mineralsäure (z.B. wäßrige Salzsäure) bei pH 2,5 - 3 gefällt und filtriert werden. Gewünsch- tenfalls kann der Komplex als Salz durch Zugabe eines wassermischbaren organi¬ schen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Isopropanol, gefällt werden.
Zur Überführung in die gewünschte, bei physiologischen pH-Werten lösliche Form (z.B. Natriumsalz oder Megluminsalz) wird die gefällte Komplexverbindung in Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an starker Base (z.B. Natronlauge oder N-Methylglucamin) versetzt. Man erhält auf diese Weise Lös gen der gewünschten Komplexsalze frei von anorganischen Säuren.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel, die ein weiterer Gegenstand der E findung ist, erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und wünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiolog verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdi ydrogenphosphatlösung), Albumin dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert. Die Lösungen können als s che in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetr net werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichende lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere in vasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Menschen werden wäßrige Lösungen wendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 300 μMol des Kom¬ plexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich eine i .V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 100 Mol als angebracht.
Versuchsergebnisse
In-vivo-Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen über schende Kontrastierungeseffekte in der MR-Diagnostik zeigen, die mit herköm chen MR-Kontrastmitteln nicht erreichbar sind.
An Ratten wurden nach der von K. B. Koffer et al., Europ. J. Pharmacol . 47_ [1978] 81 - 86, angegebenen Methode ZNS-Läsionen gesetzt. Von den narkot sierten Ratten wurden in einem Kernspintomographen Biospec 47/40 (BRUKER Me zintechnik, Karlsruhe) Spin-Echo-Aufnahmen (4,7 Tesla, Pulsrepetition TR = 305 ms, Echozeit TE = 30 ms, Schichtdicke 4 mm, 256 x 256 Bildpunkte) durchgeführt. Den Ratten wurden wäßrige Zubereitungen enthaltend 0,3 Mol/k paramagnetische Komplexverbindung intravenös in eine Schwanzvene injiziert.
Fig. 1 zeigt das MR-Bild einer Ratte mit einer ZNS-Läsion, der 0,3 mMol/ Gd-DTPA injiziert wurden.
Fig. 2 zeigt das MR-Bild derselben Ratte, der etwa 15 Minuten nach der I jektion von Gd-DTPA 0,3 mMol/kg einer wäßrigen Lösung des Eisen(III)- Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure in¬ jiziert wurden.
Während Gd-DTPA nicht zu einer Darstellung der ZNS-Läsion führt, erlaubt die erfindungsgemäße Zubereitung eine detailreiche Darstellung der Läsion. Die Lag der Läsion ist in den Fig. 1 und 2 durch einen Pfeil gekennzeichnet.
Herstel1ungsbeispiele
1. Wäßrige Lösung des Eisen(III)-Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyri- dylmethylphosphorsäure
10,6 g (0,045 Mol) 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure werden in 2 Äquivalenten 4N Natronlauge als Dinatriumsalz gelöst (pH 7,5). Dazu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,05 g (0,015 Mol) Eisen(III)chlo- rid-hexahydrat in 20 ml Wasser, wobei der pH-Wert der Lösung durch gleichzei¬ tige Zugabe von einem weiteren Äquivalent 4N Natronlauge auf 7 bis 8 gehalten wird. Man rührt 18 Stunden bei 20°C, füllt mit tridestilliertem Wasser auf 100 ml Volumen auf und filtriert über ein 0,45 μm Membranfilter. Die resul¬ tierende 0,15 molare Lösung der TitelVerbindung kann beliebig verdünnt werden.
Das UV-Maximum liegt nach Verdünnung auf 10 Mol/1 mit 2 x 10 -mo¬ larem Kaliumphosphatpuffer (pH 7,6) bei 463 nm.
Das IR-Spektru der zur Trockne eingedampften Komplexlösung in Kaliumbromid zeigt folgende charakteristische Banden: 1475 cm-1 (s, C=C und C=N) 1310 cm"1 (m, aromatische C—0H) 710 cm-1 (w, CH-Deformationsschwingung) .
2. Eisen(111)-tris-(3,4-dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphat)
Zu 10ml (1,5 mMol) einer nach Beispiel 1 hergestellten Lösung wird sukzessive unter Rühren 2N Salzsäure bis pH 2,5 zugetropft. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche filtriert, mit Wasser chloridfrei gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 0,8 g (70 % der Theo- rie) der TitelVerbindung als roten feinkristallinen Feststoff vom F. 328-330°C (Zersetzung; gemessen per Fuso at) .
3. Eisen(111)-tris-(3, -dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphat)hexa- natriu salz
Zu 1 1 (0,15 molar) einer nach Beispiel 1 hergestellten Lösung wird unter Rü ren innerhalb von 2 Stunden 1 1 Aceton zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird vom ausgefallenen Feststoff abfiltriert. Man wäscht zunächst mit einem 1 Gemisch Aceton/H 0 chloridfrei, anschließend mit reinem Aceton und trocknet b zur Gewichtskonstanz bei 40°C im Vakuum. Man erhält einen roten feinkri- stallinen Feststoff (Ausbeute 84 % d. Th.) mit 13 % H 0 (Zers. >408°C) .

Claims

Patentansprüche
1. Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -PO(OH)2, -0P0(0H)2 und -S03H und
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star¬ ker Basen.
2. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I',
worin
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)2 und -S03H und
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star¬ ker Basen.
3. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin
Rl Wasserstoff und Methyl ,
R2 -PO(OH) und -OPO(OH) und
X eine Einfachbindung bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder der Salze mit Kationen star
Basen.
4. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend einen Ko plex der Verbindung 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und/oder deren Salze mit Kationen starker Basen.
5. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend einen Ko plex von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und/oder dessen Salze mit Kationen starker Basen.
6. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d durch gekennzeichnet, daß die Komplexe als Natrium- und/oder N-Methylglucami salze vorliegen.
7. Verwendung der Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I in An spruch 1 mit Eisen(III) und Mangan(II) und deren Salze mit Kationen starker sen zur Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.
8. Verwendung des Eisen(III)-Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridyl ethylphosphorsäure und dessen Salze mit Kationen starker Basen zur Herstell von Zubereitungen für die MR-Diagnostik.
EP91905071A 1990-03-02 1991-03-01 Zubereitungen für die mr-diagnostik Withdrawn EP0517765A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0494616A1 (de) * 1991-01-07 1992-07-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Kontrastmittel für die MR-Diagnostik
US5731299A (en) * 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US6825204B2 (en) 2002-02-05 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2497731A (en) * 1947-07-09 1950-02-14 Merck & Co Inc 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-phosphonoxymethyl-pyridine and method for preparing same
GB8410289D0 (en) * 1984-04-19 1984-05-31 Callingham B A Pharmaceutical compositions
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
AR246956A1 (es) * 1987-05-08 1994-10-31 Salutar Inc Compuesto quelante, un intermediario para preparar el mismo, y un procedimiento para preparar una composicion de medio de contraste.
DE58906384D1 (de) * 1988-01-20 1994-01-27 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9112822A1 *

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WO1991012822A1 (de) 1991-09-05
AU7346091A (en) 1991-09-18

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