DE3448606C2 - Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

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Abstract

Beansprucht werden ein diagnostisches Mittel zur Anwendung in der in-vivo NMR-Diagnostik, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elementes der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70, wobei die komplexbildende Säure mit einem Biomolekül aus der Gruppe der Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steriodhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine oder Lipide verknüpft ist und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z. B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z. B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium- oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, dass physiologisch verträgliche Komplexsalze aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-Diagnostik eignen.
Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen, diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muss das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-Ion. Wegen ihres sehr starken, magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)- Ion.
Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentralionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 6 Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure-Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxymethylengruppen enthalten, von denen jeweils eine oder zwei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind jeweils nur eine oder zwei der aciden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der Stickstoff über ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff- oder Sauerstoff- oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte, komplexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2.
Die komplexbildenden Säuren werden als Konjugate mit Biomolekülen verknüpft, von denen bekannt ist, dass sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielsweise Hormone, wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine oder Lipide. Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin; Antikörpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Die hieraus gebildeten, diagnostischen Mittel eignen sich beispiels­ weise zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt-Diagnostik. Für Leberunter­ suchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine
(CH2)p-C6H4-W-
Gruppe, wie sie im Patentanspruch 2 definiert ist. Es können bei der Konjugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ia
worin X, V, R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren:
die Ethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendiamintetraacethydroxamsäure, die trans-1,2-Cyclohexylendiamintetraessigsäure, die DL-2,3-Butylendiamin­ tetraessigsäure, die DL-1,2-Butylendiamintetraessigsäure, die DL-1,2- Propylendiamintetraessigsäure, die 1,2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methanphosphonsäure) und die N-(2-Hydroxyethyl)- ethylendiamintriessigsäure.
Weitere, geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ib
worin X, V, Z, R1 und m die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen. Falls Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.
Zur Herstellung des Komplexsalzes der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende, komplexbildende Säuren: die Diethylentriaminpenta­ essigsäure, die Triethylentetraminhexaessigsäure, die Tetraethylenpentamin­ heptaessigsäure, die 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24- pentaazapentatriacontandisäure, die 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-3,6,9-triaza- undecandisäure, die Diethylentriaminpentakis(methylenphosphonsäure), die 1,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1.1.10.10-tetraessigsäure und die 1.10-Diaza-4.7- dithiadecan-1.1.10.10-tetraessigsäure.
Weitere, komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen, sind zum Beispiel: das 1,2,3-Tris-[bis- (carboxymethyl)-amino-]-propan und die Nitrilotris-(ethylennitrilo)- hexaessigsäure.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert werden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete, anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten, komplexbildenden Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 13,23-Dioxo-15,18,21- tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure in Verbesserung der von R. A. Bulman et. al. in "Naturwissenschaften", 68, (1981), 483 vorgeschlagenen Weise:
17,85 g (= 50 mMol) 1,5-Bis-(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20,13 g (= 100 mMol) 11-Amino-undecansäure 6 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der gelbe, ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weißer, voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50°C erhält man 36,9 g (97% der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 134-138°C.
Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biomoleküls - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-, Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.
Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht, Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes Biomolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen.
Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur -C6H4N2 + oder C6H4NHCOCH2Halogen an.
Die Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert werden.
Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch acide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren. In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des pH-Wertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, dass hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber auch vorteilhaft sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium oder Lithium vorzunehmen.
Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, dass der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie, acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische, physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen, diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Komplexsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der Galenik üblichen Zusätze in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind bespielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethaminhydrochlorid), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid).
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen, diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexisierten, toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren, wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.
Die erfindungsgemäßen, diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 µMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0.001 bis 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in "J. Comput. Tomography", 5, 6: 543-46 (1981), in "Radiology", 144, 343 (1982) und in "Brevet Special de Medicament", Nr. 484 M (1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d. h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein, als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen, an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, dass hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (1 µMol/l bis 5 mMol/l) als in der EP 71564 angegeben, werden für die organspezifische NMR-Diagnostik z. B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23- Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan­ disäure,
C36H60GdN5O12.2Na
15,2 g (= 20 mMol) 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24- pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95°C erwärmt. 7,43 g (= 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexahydrat, gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml 1 n-Natronlauge versetzt.
Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenolorange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält 17,60 g (96% der Theorie) eines wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 290-292°C.
Gadolinium-III-Komplex der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure.
Analyse
(Berechnet):
C 47,30; H 6,84; N 7,66; Gd 17,20;
(Gefunden):
C 47,131; H 6,83; N 7,60; Gd 17,06.
14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 31,4 ml 1 n-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C erhält man 13,2 g (87% der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 279-285°C.
Analyse
(Berechnet):
C 45,13; H 6,31; N 7,31; Gd 16,41; Na 4,80;
(Gefunden):
C 45,20; H 6,12; N 7,28; Gd 16,26; Na 4,75.
In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge das Di-N-methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo- 15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C50H96GdN7O22 erhalten.
Beispiel 2 Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24- pentaazapentatriacontan-disäure
392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 1 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p. i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p. i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 3 Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III- Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24- pentaazapentatriacontan-disäure
130,4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 1 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p. i. angeschlämmt und unter Erwärmung gelöst. Man füllt mit Wasser p. i. auf 500 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 4 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin
Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05-molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg 1,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3- azapentan-3-essigsäure zugegeben. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialysiert anschließend gegen einen 0,3-molaren Natriumphosphat­ puffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium-III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex-G25-Säule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials abgefüllt. Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.
In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechen­ den Komplex-Konjugates.
Beispiel 5 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) mit monoklonalem Antikörper
Zu 20 µl einer Lösung von 0,3 mg monoklonalem Antikörper in 0,05-molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA- Anhydrids (erhalten z. B. aus DTPA und Isobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 0,3-molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhaltene Antikörperfraktion mit 2 mg des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA). Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan­ tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexews des CDTA-Antikörpers.
Unter Verwendung des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin­ tetraessigsäure erhält man analog die Mangan-II-Komplexe der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.
Beispiel 6 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der 1- Phenyl-ethylendiamin-tetraessigsäure mit Immunglobulin
Nach der im "J. Med. Chem.", 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2%ige Lösung des Proteins in einer 0,12-molaren Natriumbicarbonatlösung, die 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält, auf +4°C abgekühlt und mit dem zum Protein äquivalenten Anteil einer frisch hergestellten, eiskalten Diazoniumsalzlösung von 1-(p-Aminophenyl)- ethylendiamin-tetraessigsäure tropfenweise versetzt. Man lässt über Nacht bei +4°C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschließend gegen eine 0,1-molare Natriumzitratlösung. Nach Abschluß der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Überschuss von Gadolinium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. Abschließend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Beispiel 7 Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Lipid-Konjugats
0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-1,2-Diaminocyclohexantetraessigsäure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1 mMol Mangan-II-carbonat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Reinigung über eine Sephadex-G50-Säule wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Analog lässt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten.
Beispiel 8 Herstellung von mit Gadolinium-DTPA-beladenen Liposomen
Nach der in "Proc. Natl. Acad. Sci.", U.S.A. 75, 4194 beschriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol % Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol % Cholesterol als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1-molaren Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes des Gadolinium- III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure in Wasser p. i. versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125-molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei 0°C wiederholt durch Zentrifugieren (20000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittel­ anteilen befreit. Abschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9- gewichtsprozentiger Kochsalzlösung.

Claims (14)

1. Diagnostisches Mittel zur Anwendung in der in-vivo-NMR-Diagnostik, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70, wobei die komplexbildende Säure mit einem Biomolekül aus der Guppe der Hormone verknüpft ist und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.
2. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I
worin
X die Reste -COOY, -PO3HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin R1 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und
  • a) A die Gruppe
    darstellt, worin
    X die obengenannte Bedeutung besitzt,
    R2 und R3 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen,
    m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten,
    Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe
    NCH2X oder NCH2CH2OR4
    mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R4 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe darstellt und worin
    V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppen
    -CH2OH oder -COB
    mit B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes oder eines -NH(CH2)nX-Restes, mit X in der oben angegebenen Bedeutung und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, mit den Maßgaben, dass mindestens eine Gruppe -COB im Molekül vorhanden ist und dass mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 darstellen oder
  • b) A die Gruppe -CHR2-CHR3- darstellt, worin
    R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe
    -(CH2)p-C6H4-W-protein
    bedeuten, mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von - NN-,
    -NHCOCH2- oder -NHCS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und
    V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppe
    -CH2OH
    bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 darstellen.
3. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapenta­ triacontandisäure.
4. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Immunglobulin.
5. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin.
6. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
7. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Konjugates der trans-1,2- Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
8. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Lipid-Konjugates der trans-1,2- Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure.
9. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gadolinium(III)-Komplex der Diethylentriaminpentaessigsäure beladenen Liposomen.
10. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23- Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapenta­ triacontandisäure.
11. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass es pro Liter 1 µMol bis 5 mMol Komplexsalz enthält.
12. Verfahren zur Herstellung des diagnostischen Mittels gemäß Patentanspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Applikation geeignete Form bringt.
13. Verwendung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I
worin X, A, V und R1 die im Patentanspruch 2 und 3 genannte Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, dass wenigstens zwei Y ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 darstellen, wobei die gegebenenfalls verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome und/oder Kationen einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure darstellen, in NMR-diagnostischen Mitteln.
14. Diagnostische Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Biomolekül Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine und Lipide dienen.
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