DE10240343A1 - Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren - Google Patents

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Günter Dr. Michl
Johannes Dr. Platzek
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Roland Dr. Neuhaus
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von paramagnetischen 3-, 8-substituierten Porphyrinderivaten mit verschiedenen Substituenten in den Positionen 13 und 17 des Porphyringerüstes als Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von metallhaltigen Komplexen, die die Umlagerung von Peroxynitrit katalysieren, zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen.
  • Peroxynitrit wurde schon 1990 von Beckman et al. (Beckman et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87, 1620–1624) als toxischer Metabolit beschrieben, der durch die diffusionskontrollierte Reaktion zwischen Stickstoffmonoxid (NO, nitric oxide) und Superoxidanion (O2) entsteht. Peroxynitrit ist an einer Reihe von inflammatorischen Prozessen beteiligt, die bei Erkrankungen wie beispielsweise der Alzheimerschen Demenz, der Multiplen Sklerose, der Amyotrophen Lateralsklerose eine wichtige Ralle spielen und für den Zelluntergang und der Induktion der Apoptose verantwortlich gemacht werden.
  • Peroxynitrit reagiert mit einer Vielzahl von Proteinen, indem es Aminosäurereste oxidiert oder nitriert. In Gewebe von Patienten, die an Multipler Sklerose erkrankt sind, finden sich vermehrt Nitrotyrosinreste, da Peroxynitrit die Nitrierung der Tyrosinreste der Filamente der Motoneurone veranlasst. Durch die so gestörte Kontraktion der Filamente kommt es zu einer neuronalen Dysfunktion (Estévez et al., 1999, Science 286, 2498 – 2500). Eine Ursache für die nach einem Schlaganfall beeinträchtigte Vasokonstriktion besteht in der durch Peroxynitrit induzierten Oxydation der Lipidreste der Zellmembran, bei der es zu Verletzungen des Endotheliums und daraus resultierender Ödem – und Neutrophilbildung kommt.
  • Eine pharmakologische Intervention, um die von Peroxynitrit vermittelten Wirkungen zu verhindem, kann auf der Seite der Ausgangstoffe (NO, und O2) oder auf der Seite des Produktes stattfinden.
  • Ein Ansatz auf der Seite des Produktes Peroxynitrit wurde erstmals von Salvemini et al ,(Salvemini et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 2659 – 2663) beschrieben. Bei diesem Ansatz wird Peroxynitrit mittels eines Katalysators in unbedenkliche Endprodukte umgelagert. Es ist möglich, mit nur geringen Konzentrationen an Katalysator große Menge an Peroxynitrit umzuwandeln. Ein Vorteil dieses Ansatzes beruht darauf, dass es so nicht zur Bildung der nachteiligen Dekompositions-Produkte wie beispielsweise der reaktiven Sauerstoffspezies kommen kann und dass es zur Aufhebung der Inhibition der Superoxid-Dismutase (SOD) durch Peroxynitrit kommt. Demzufolge hat diese Behandlungsmethode mit neuartigen Verbindungen einen zweifachen Vorteil in der Behandlung der Erkrankungen. So wird zum einen die Rate der Umwandlung von Peroxynitrit beschleunigt und zum anderen die SOD gegenüber Inaktivierung durch Peroxynitrit geschützt.
  • Als mögliche Umwandlungskatalysatoren sind bisher metallhaltige Komplexe bekannt (WO 95/31197, US 6,245,758 , WO 98/04132, US 5,872,124, WO 00/75144, WO 01/26655, US 6,372,727 ). Die von Salvemini et al. beschriebenen Metalloporphyrine zeigen in Inflammationsmodellen protektive Wirkung, (Salvemini et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95, 2659–2663 und British J. Pharmacol., 1999, 127, 685–692). Die gleiche Klasse von Verbindungen wurde von Cuzzocrea et al. in einem Darmarterien-Oklusionsmodell als wirksam beschrieben. (Cuzzocrea et al., 2000, FASEB J. 14 (9), 1061–1072 und Cuzzocrea et al., 2001, Pharmacology Rev. 53, 135–159). Cross et al. demonstrierten die Wirksamkeit dieser Substanz in einem MS-Modell (,experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis' = EAE) in der Maus, (Cross et al., 2000, J. Neuroimmunoiogy 107, 21–28). Mackensen et al. zeigten erstmals die Wirksamkeit eines Mangan-haltigen Porphyrins in einem fokalen Ischämie-Modell, der fokalen MCAO (middle cerebral artery occlusion). (Mackensen et al., 2001, J. Neurosci. 21, 4582– 4592).
  • Über die Nebenwirkungen wie Toxizität und in vivo Verfügbarkeit, sowie die Blut-Hirnschrankenpermeabilität dieser bekannten Umlagerungskatalysatoren ist bisher wenig bekannt.
  • Für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die ihre Ursache in den von Peroxynitrit vermittelten Reaktionen haben, besteht das dringende Problem gut verträgliche, chemisch stabile und in vivo verfügbare Substanzen (Katalysatoren) bereitzustellen, um so die Umlagerung von Peroxynitrit in unbedenkliche Produkte zu steigern. Diese in vivo wirksamen Substanzen können zur Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung löst das Problem durch Bereitstellung von Porphyrinkomplexen, die als Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren dienen. Diese Porphyrine zeichnen sich durch ihre gute in vivo Verfügbarkeit sowie durch ihre chemische Stabilität aus. Sie haben bereits als Mittel zur Diagnose von Tumoren Einsatz gefunden und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-Imaging wurde bereits in der WO 00/05235 offenbart.
  • In der vorliegenden Erfindung konnte mittels NMR- und UVNIS-Spektroskopie gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Porphyrine dar WO 00/05235 die Umlagerung von Peroxynitrit in unbedenklich Endprodukte, nämlich Nitrat und Nitrit katalysieren. Mittels eines Modells für Zellschädigungen konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Porphyrine protektiv sind und die Zellen vor Peroxynitritschädigungen, induziert durch den Peroxynitritdonor SIN-1, schützen. Die vorliegenden Porphyrine sind bereits sehr gut charakterisiert und es ist bekannt, dass sie keine Nebenwirkungen, gute Wasserlöslichkeit und eine gute in vivo Verfügbarkeit besitzen.
  • Der Einsatz von Porphyrinkomplexen, die zum einen Peroxynitrit-umlagernde Eigenschaften und zum anderen diagnostische Eigenschaften besitzen, ermöglicht eine gezielte Behandlung der Erkrankungen, die durch Peroxynitrit verursacht werden und deren Diagnose unter Verwendung bildgebender Verfahren, wie z. B. MRT.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Mittel für diese gezielte Behandlung bereit und betrifft einen Porphyrinkomplexes bestehend aus einem Liganden der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20–32, 37–39, 42–51 oder 57–83, worin
    M für ein paramagnetisches Ion,
    R1 für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen C1-C6 Alkylrest, einen C7-C12-Aralkylrest oder für eine Gruppe OR' worin
    R' ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3 Alkylrest ist, steht,
    R2 für R3, eine Gruppe -CO-Z oder eine Gruppe -(NH)o-(A)q-NH-D steht, worin
    Z eine Gruppe -OL ist, mit L in der Bedeutung eines anorganischen oder organischen Kations oder eines C1-C4 Alkylrestes ist,
    A eine Phenylenoxy- oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C1-C12-Alkylen- oder C7-C12 Aralkylengruppe bedeutet,
    o und q unabhängig voneinander die Ziffern 0 oder 1 bedeuten und
    D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-A-(COOL)o-(H)m bedeutet, mit m gleich 0 oder 1 und unter der Maßgabe, dass die Summe aus m und o gleich 1 ist,
    R3 für eine Gruppe -(C=Q)(NR4)o-(A)q-(NR5)-K steht,
    worin Q für ein Sauerstoffatom oder für zwei Wasserstoffatome steht,
    R4 eine Gruppe -(A)q-H bedeutet und
    K einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) bedeutet, wobei R für den Fall, dass K ein Komplexbildner der Formel (IIa) ist die gleiche Bedeutung wie R4 hat und R5 für den Fall, dass K ein Komplexbildner der Formel (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) ist, die gleiche Bedeutung wie D hat, mit der Maßgabe, dass eine direkte Sauerstoff-Stickstoff Bindung nicht zugelassen ist,
    und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) oder (IIf)
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    steht,
    worin
    q die oben angegebene Bedeutung hat,
    A1 die für A angegebene Bedeutung hat,
    R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C7-C7-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe,
    A2 für eine Phenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-β-, -C6H4-O-(CH2)0- 5-β, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-β
    oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C1 2-Alkylengruppe, wobei β für die Bindungsstelle an X steht,
    X für eine -CO- oder NHCS-gruppe und
    L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl steht, unter den Maßgaben, dass mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und dass zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können, und der darüberhinaus auch noch die Umlagerungsrate von Peroxynitrit in unbedenkliche Produkte steigern und so für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe radikal-vermittelter Zellschädigungen verwendet werden können.
  • Mittels NMR- und UV/VIS-Spektroskopie konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Umlagerung von Peroxynitrt in unbedenklich Endprodukte, nämlich Nitrat und Nitrit katalysieren. Peroxynitrit ist ein starkes Oxidans, das durch die Reaktion von Stickoxid (NO) und Superoxid-Anion (O2) entsteht. Es konnte gezeigt werden, dass NO in vielen Zellen generiert wird wie beispielsweise in Makrophagen, in neutrophilen Zellen, Hepatocyten und Endothelzellen. Die direkte Reaktion von NO und O2 resultiert in der Bildung von Peroxynitrit-Ion, das unter physiologischen Bedingungen schnell zu oxidierenden Intermediaten zerfällt. Diese Oxidationszwischenstufen sind für die Schädigungen der biologischen Targets verantwortlich.
  • Die Folgen dieser Schädigungen können assoziiert sein mit pathologischen Konsequenzen einschließlich der Oxidation und Nitrierung von Proteinen, Lipiden und DNA. Peroxynitrit kann mit einer deutlich höheren Geschwindigkeit als andere Oxidantien, Zellmembranen passieren, und selbst in Anwesenheit einer biologischen Membran kann Peroxynitrit schnell in das Zellinnere dringen. Peroxynitrit ist für die Nitrierung von Tyrosinresten in Proteinen bekannt, es oxidiert Sulfhydrylreste, Methianine und Makromoleküle wie beispielsweise Metallenzyme, DNA und Lipide.
  • Wegen seiner hohen Reaktivität wurde Peroxynitrit mit vielen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe Radikal-vermittelter Zellschädigungen. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Beispielsweise seien genannt:
    Cerebrale Ischaemie, ischämische Reperfusionserkrankung, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.
  • Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Nerz-Kreislauf-Systems wie Arteriosklerose und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease}, von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-,Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
  • Die erfindungsgemäßen Porphyrin-Komplexe enthalten als paramagnetisches Ion im Porphyringerüst das Eisen(III)-, Mangan(III)-, Kupfer(II)-, Cobalt(III), Chrom(III)-, Nickel(II)- oder Vanadyl(II)-Ion, wobei die drei erstgenannten bevorzugt sind.
  • Sofern eines der im Porphyrin gebundenen Ionen in einer höheren Oxidationsstufe als +2 vorliegt, wird (werden} die überschüssige(n) Ladung(en) z.B. durch Anionen von organischen oder anorganischen Säuren, bevorzugt durch Acetat-, Chlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Tartrat-, Succinat-, und Maleat-Ionen oder durch die in R2 und/oder R3 vorhandenen negativen Ladungen ausgeglichen.
  • Gewünschtenfalls können die Carboxylgruppen, die nicht für die Komplexierung der Metallionen benötigt werden, als Ester, als Amide oder als Salze anorganischer oder organischer Basen vorliegen. Geeignete Esterreste sind solche mit 1 bis 6 C-Atomen vorzugsweise die Ethylester; geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithium- und das Kalium-Ion und insbesondere das Natrium-Ion. Geeignete Kationen organischer Basen sind solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin, insbesondere das Meglumin.
  • Als Komplexbildnerrest K seien vorzugsweise Derivate der Diethylentriaminpentaessigsäure und der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7-triessigsäure genannt, die über einen linker an das jeweilige Prophyrin gebunden sind.
  • Die Herstellung der Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach literaturbekannten Methoden ( s. z.B. DE 4232925 für II a und II b; s. z.B. DE 19507822 , DE 19580858 und DE 19507819 für III c; s. z.B. US-5,053,503 , WO 96102669, WO 96/01655, EP 0430863 , EP 255471 , US-5,277,895 , EP 0232751 , US-4,885,363 für II d, II e und 11 f).
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ist bereits in WO 00117205 beschrieben.
  • Die Verbindungen worin R2 und R3 für CONHNHK-Gruppen stehen, sind bevorzugt. Die Synthese des hierfür als Edukt benötigten 3, 3'-(7, 12-Diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl)di(propanohydrazid) wird in Z. Physiol Chem. 241, 209 (1936) beschrieben.
  • Die Einführung der gewünschten Metalle (z.B. Mn) in die Porphyrine erfolgt nach literaturbekannten Methoden (z.B. The Porphyrins, ed. D. Dolphin, Academic Press, New York 1980, Vol. V, 459; DE 4232925 ), wobei im wesentlichen zu nennen sind:
    • a) die Substitution der pyrrolischen NHs (durch Erwärmen des metallfreien Liganden mit dem entsprechenden Metallsalz , vorzugsweise dem Acetat, gegebenenfalls unter Zusatz von säurepuffernden Mitteln, wie z.B. Natriumacetat , in einem polaren Lösungsmittel) oder
    • b) die "Umkomplexierung", bei der ein bereits vom Liganden komplexiertes Metall durch das gewünschte Metall verdrängt wird.
  • Als Lösungsmittel sind vor allem polare Solventien, wie z.B. Methanol, Eisessig, Dimethylformamid, Chloroform und Wasser geeignet.
  • Die Einführung des paramagnetischen Metalls M in das Porphyrinsystem kann vor oder nach Anknüpfung des Komplexbildner-Restes K erfolgen. Dadurch wird eine besonders flexible Vorgehensweise für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht.
  • Die Chelatisierung des Restes K erfolgt in literaturbekannter Weise (siehe z.B. DE 34 01 052 ) indem das Metalloxid oder -salz (z.B. das Nitrat, Acetat, Garbonat, Chlorid oder Sulfat) des jeweils gewünschten Metalls, in polaren Lösungsmiteln wie Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendiert oder gelöst wird und mit der entsprechenden Menge des komplexbildenden Liganden umgesetzt wird. Soweit gewünscht, können vorhandene acide Wasserstoffatome oder Säuregruppen durch Kationen anorganischer und / oder organischer Basen oder Aminosäuren substituiert werden.
  • Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen wie z.B. Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie z.B. Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie z.B. Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren.
  • Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, dass der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), niederen Ketonen (z.B. Aceton), polaren Ethern (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
  • Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.
  • Dies kann beispielsweise geschehen, indem man den komplexbildenden Liganden in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte des zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
  • Eine andere Möglichkeit, zu neutralen Komplexverbindungen zu kommen, besteht darin, die verbleibenden Säuregruppen im Komplex ganz oder teilweise in Ester zu überführen. Dies kann durch nachträgliche Reaktion am fertigen Komplex geschehen (z.B. durch erschöpfende Umsetzung der freien Carboxy-Gruppen mit Dimethylsulfat).
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen – gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze – in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte wie z. B. Natriumchlorid oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure.
  • Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, dass die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.
  • Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder in physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoft(en) (z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden) (z.B. Lecithine, Tween®, Myrj®) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. etherischen Ölen) gemischt.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5–1000 mg, vorzugsweise 50–200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Porphyrinkomplexe nach Formel (1) zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen die verursacht werden durch die von Peroxynitrit-vermittelten Reaktionen und die abgeschwächt und/oder therapiert werden durch die Steigerung der Umwandlungsrate von Peroxynitrit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Porphyrinkomplexe der allgemeinen Formel (1) zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, zu denen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zählen. Beispielsweise seien genannt:
    • – Cerebrale Ischämie, ischämische Reperfusionserkrankung, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit den Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare sklerotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington-Chorea, Korsakow Syndrom, Epilepsie, Erbrechen, Schiafsrörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimerscher Krankheit, HIV-Demenz und präsenile Demenz.
    • – Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowei disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstossung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und anderen. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Umlagerung von Peroxynitrit in unbedenkliche Produkte.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass M für ein Fe3+, Mn3+, Cu2+, Co3+, VO2+, Cr3+ oder Ni2+-Ion steht und die besonders wirksam sind.
  • Im weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Porphyrin-Komplex-Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils für eine -CONHNHK, -CONH(CH2)2NHK, -CONH(CH2)3NHK, -CONH(CH2)4NHK, -CONH(CH2)2 O(CH2)2NHK-Gruppe stehen.
  • Ferner ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Porphyrin-Komplex-Verbindungen der allgemeinen Formel (1), dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils für eine -CONHNHK stehen.
  • Ganz besonders wirksam sind diese Verbindungen, wenn K ein Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa) ist
    Figure 00140001
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ins besondere Porphyrin-Komplex-Verbindungen gemäß Formel (I), nämlich
    {mu-[{16, 16'-[Chloromangan(III)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]} digadolinato(2-),-Dinatrium,
    {mu[{16, 16'-[Chloroeisen(III)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-]}-digadolinato(2-),-Dinatrium,
    {mu[{16, 16'-[Kupfer(II)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-Dinatrium
  • Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu haften und die Verdünnung durch Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so dass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen – an sich giftigen – Ionen innerhalb der Zeit, in der die Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, zu vernachlässigen ist.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Komplexe gegenüber den bislang bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen eine deutlich höhere Relaxivität. Da die Relaxivität als ein Maß für die Kontrastmittelwirksamkeit einer Verbindung angesehen werden kann, gelingt bei Verwendung der erfindungsgemäßen Komplexe im Bereich der NMR-Diagnostik eine vergleichbare, positive Signalbeeinflussung schon bei einer niedrigen Dosis. Dadurch vergrößert sich der Sicherheitsabstand signifikant, für den als Richtwert das Produkt aus Relaxivität und Verträglichkeit angesehen werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen Porphyrinkomplexe der allgemeinnen Formel 1 nach Anspruch 1 zur Diagnostik von Erkrankungen, die die Gruppe folgender Erkrankungen umfassen: ischämische Reperfusionserkrankungen wie z.B. Schlaganfall, Kopftrauma und myokardiale Ischämie, Sepsis, chronische oder akute Inflammation ( wie z.B. Arthritis oder inflammatorische Darmerkrankung), adultes respiratorisches Stress-Syndrom, Krebs, Bronchio-pulmonäre Dysplasie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, familiäre amyotrophe Lateraisklerose und Kollitis und spezielle neuronale Erkrankungen.
  • Beschreibung der Abbildungen:
  • Abb1. zeigt ein 14NMR- Spektrum Abb2. zeigt den zeitabhängigen Abbau von Peroxynitrit in An- und Abwesenheit eines Porphyrin-Katalysators, der in einem 100fachen Unterschuss appliziert wurde
  • Beispiele
  • 1. Untersuchung des Zerfalls von Peroxynitrit mit NMR-Spektroskopischen Methoden
  • Für die Untersuchung werden 3 Proben vorbereitet, wobei eine der Proben die wässrige Original Peroxynitritlösung ohne Zusätze enthält, die anderen enthalten diese Lösung in gleicher Menge aber mit definierten Zusätzen einer Referenzsubstanz bzw. der zu untersuchenden Substanz. Von jeder Probe wird ein 14-N-Spektrum mit den gleichen Aquisitions- und Processingparametern aufgenommen. Die Differenzen der Integrale des Nitratsignals zwischen den behandelten und der unbehandelten Peroxynititlösung zeigt den Anstieg des Nitrats durch Umlagerung des Peroxynitrits an. Vergleiche der Daten zwischen der zu untersuchenden Substanz und der Referenzverbindung erlaubt eine Quantifizierung dieses Vorganges (1).
  • 2. Messung der Kinetik der Umwandlung von Peroxynitrit zu Nitrat mittels UV-Spektrometrie
  • Benutzt werden: ein UV-Spektrometer
    eine stopped-flow-Einrichtung mit angeflanschter Küvette
    Laborgeräte für volumetrisches Arbeiten
    Reagenzien (Puffer, Peroxynitrit-Lösung, Katalysatoren)
  • Aus der konzentrierten Peroxynitrit – Lösung wird der Gehalt an Peroxynitrit bestimmt. Zugrunde gelegt wird ein molarer Extinktionskoeffizient von ε = 1670. Die Lösung wird mit Wasser so verdünnt, dass eine Absorption von etwa 1.6 bei der Beobachtungswellenlänge von 301 nm erreicht wird. Der pH-Wert der so erzeugten Vorratslösung soll nicht unter 11 fallen.
  • Entsprechend der eingestellten Konzentration des Peroxynitrit wird eine Lösung des zu untersuchenden Katalysators in Phosphat-Puffer hergestellt, so dass unter Berücksichtigung der gegebenen Verhältnisse der stopped-Flow-Einrichtung die gewünschten Mengen Katalysatorlösung und Peroxynitrit zur Reaktion zusammengeführt werden können. Der Puffer der Katalysatorlösung muss ausreichend Kapazität haben, um die noch stark alkalische Peroxynitrit-Lösung auf den gewünschten pH einstellen und halten zu können. Die Katalysatoren werden im 100fachen Unterschuss zugegeben.
  • Die Dosierspritzen der stopped-flow-Anlage werden mit den beiden Lösungen gefüllt und daraus die im UV-Spektrometer befindliche Küvette gefüllt. Simultan werden die Absorptionswerte bei 301 nm gemessen. Infolge Umlagerung des Peroxynitrit zu Nitrat wird die Absorption abnehmen, um nach einiger Zeit einen gleichbleibenden Wert anzunehmen. Zu diesem Zeitpunkt ist die Umlagerung abgeschlossen, und die Datenregistrierung wird abgebrochen.
  • Die Messdaten werden analysiert, aus den sich daraus resultierenden kinetischen Kenndaten der Kurve lässt sich die Peroxynitrit-Konzentration errechnen. Diese Daten dienen zur Charakterisierung des zu untersuchenden Katalysators. Um den Selbstzerfall des Peroxynitrits zu berücksichtigen wird zu jeder verwendeten Präparation von Peroxynitrit zunächst das Zersetzungsverhalten der Peroxynitrit-Lösung bei Zufügen des Puffers ohne Katalysatorgehalt ermittelt und dessen Kenndaten werden in Beziehung zu denen gesetzt, die aus einer Messung mit Katalysator erhalten werden.
    relative Geschwindigkeitskonstante = Eigenzerfall des eingesetzten Peroxynitrits bei dem beschriebenen pH Wert/katalysierter Zerfall (2).
  • 3. SIN-1 Schädigungs-Assay mit neuronalen Primärkulturen aus dem Kleinhirn neonataler Ratten
  • Zur in vitro Testung von Substanzen auf Neuroprotektion gegenüber Schädigungen, die durch Peroxynitrit induziert sind, wird eine Primärkultur von Zellen aus dem Kleinhirn neonataler Ratten angelegt. Die Messung des Zelltods bzw. Überlebens von Neuronen in dieser Kultur erfolgt indirekt durch Messung der Umsetzung des Farbstoffs Alamar blue in seine reduzierte fluoreszierende Form. Zur Schädigung wird der Peroxinitrit-Donor SIN-1 (3-Morpholino-sydnonimin) verwendet.
  • Zur Gewinnung der Zellen werden Wistar Ratten (P8) durch Dekapitation getötet, die Kleinhirne gewonnen, die Meninge vom Kleinhirn entfernt (HBSS (GIBCO, 14025-050) 4°C), zerkleinert und in ein 15 ml Falcon-Röhrchen überführt, der Überstand wird abgesaugt und anschließend werden die Kleinhirn mittels Zugabe von 500 μl Trypsin-EDTA Lsg.( GIBCO #2530-054)/Kleinhirn trypsiniert. Nach einer Inkubation (20 min, 37°C) werden die trypsinierten Kleinhirne 3x mit 10 ml HBSS gewaschen. Es folgt eine Trituation durch Zugabe von 500 μl 0,05%ige DNAse1 (BOEHRINGER MANNHEIM, #14953000) pro Kleinhirn. Mittels einer 5 ml-Pipette, dann mit einer feuergeglätteten Pasteurpipette, und zuletzt (falls nötig) mit einer ausgezogenen, feuergeglätteten Pasteurpipette werden die Zellen vereinzelt und mit 10 ml Komplettmedium (100 ml Neurobasal (GIBCO #21103-049), 1 ml B27 Supplement (GIBCO #17504-044), 0.4 ml Pen/Strep (10000 IU/ml / 10000 UG/ml) (GIBCO #15140-106), 0.8 ml KCI-Stammlsg (MERCK, 1.04936.0500), 1ml L-Glutamin (100x – 200mM) (GIBCO #15140-106) versetzt. Die vereinzelten Zellen werden anschließend abzentrifugiert (10 min bei 600 rpm), 1x mit Komplett-Medium gewaschen und mit 20 ml Komplett-Medium resuspendiert, gezählt und auf 2×106/ml verdünnt. Pro Loch einer 96 Loch-Mikrotiterplatte werden100 μl Komplett-Medium vorgelegt und mit 100 μl Zellsuspension versetzt (=div1 = day 1 in vitro). Die Mikrotiterplatten werden vorher folgendermaßen beschichtet: pro Loch werden 5Oμl Poly-L-Lysin (MW 70-105kD) (SIGMA #P-6282) appliziert, die Platten werden dann ca. 90 min im Brutschrank inkubiert. Vor dem Ausplatten der Zellen wird die Lösung wieder abgesaugt und 2x mit HBSS bzw. mit sterilem Aqua bidest gewaschen. 24h nach Ausplattierung werden die Zellen durch Zugabe von SIN-1 geschädigt. Testsubstanzen werden 1h vor Zugabe von SIN-1 (Einzelkonzentration 10 bzw.. 30 μM, bzw als Konzentrationsreihe, CALBIOCHEM, 567028) appliziert. Die Messung der Zellfunktion erfolgt an div2 (day2 in vitro) mit Alamar blue (1Oμl/well) (BIOSOURCE INT., DAL1100). Nach einer 3 ständigen Inkubation folgt die Messung im Fluoreszenzreader (Victor, Fa. Wallac, Extinktion 544nm/Emmission 590nM). IC50-Werte werden mit dem Excel Plug-in XLfit berechnet.
  • Die Ergebnisse aus Beispiel 2 und 3 sind in der folgenden Tabelle angegeben
    Figure 00200001

Claims (9)

  1. Verwendung eines Porphyrin-Komplexes bestehend aus einem Liganden der allgemeinen Formel I
    Figure 00210001
    sowie mindestens einem Ion eines Elementes der Ordnungszahl 20–32, 37–39, 42–51 oder 57–83, worin M für ein paramagnetisches Ion, R1 für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen C1-C6 Alkylrest, einen C7-C12-Aralkylrest oder für eine Gruppe OR' worin R' ein Wasserstoffatom oder ein C1-C3 Alkylrest ist, steht, R2 für R3, eine Gruppe -CO-Z oder eine Gruppe -(NH)o-(A)q-NH-D steht, worin Z eine Gruppe -OL ist, mit L in der Bedeutung eines anorganischen oder organischen Kations oder eines C1-C4 Alkylrestes ist, A eine Phenylenoxy- oder eine durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochene C1-C12 Alkylen- oder C7-C12 Aralkylengruppe bedeutet, o und q unabhängig voneinander die Ziffern 0 oder 1 bedeuten und D ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CO-A-(COOL)o-(H)m bedeutet, mit m gleich 0 oder 1 und unter der Maßgabe, dass die Summe aus m und o gleich 1 ist, R3 für eine Gruppe -(C=Q)(NR4)o-(A)q-(NR5)-K steht, worin Q für ein Sauerstoffatom oder für zwei Wasserstoffatome steht, R4 eine Gruppe -(A)q-H bedeutet und K einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) bedeutet, wobei R5 für den Fall, dass K ein Komplexbildner der Formel (IIa) ist die gleiche Bedeutung wie R4 hat und R5 für den Fall, dass K ein Komplexbildner der Formel (IIb), (IIc), (IId) oder (IIe) ist, die gleiche Bedeutung wie D hat, mit der Maßgabe, dass eine direkte Sauerstoff-Stickstoff Bindung nicht zugelassen ist, und K für einen Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) oder (IIf)
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    steht, worin q die oben angegebene Bedeutung hat, A1 die für A angegebene Bedeutung hat, R6 für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C7-Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, A2 für eine Phenylen-, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-β-, -C6H4-O-(CH2)0- 5-β, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-β oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, 1 bis 3-NHCO-, 1 bis 3 -CONH-gruppen unterbrochene und/oder mit 1 bis 3-(CH2)0-5COOH-Gruppen substituierte C1-C12-Alkylen- oder C7-C12-Alkylengruppe, wobei β für die Bindungsstelle an X steht, X für eine -CO- oder NHCS-gruppe und L1, L2, L3 und L4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der oben genannten Ordnungszahl steht, unter den Maßgaben, dass mindestens zwei dieser Substituenten für Metallionenäquivalente stehen, und dass zum Ausgleich gegebenenfalls vorhandener Ladungen im Metalloporphyrin weitere Anionen vorhanden sind und worin freie, nicht zur Komplexierung benötigte Carbonsäuregruppen auch als Salze mit physiologisch verträglich anorganischen und/oder organischen Kationen oder als Ester oder als Amide vorliegen können, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe radikal-vermittelter Zellschädigungen.
  2. Verwendung der Porphyrinkomplexe nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen die verursacht werden durch die von Peroxynitrit-vermittelten Reaktionen und die abgeschwächt und I oder therapiert werden durch die Steigerung der Umwandlungsrate von Peroxynitrit.
  3. Verwendung der Porphyrinkomplexe nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die die Gruppe folgender Erkrankungen umfassen: ischämische Reperfusionserkrankungen wie z.B. Schlaganfall, Kopftrauma und myokardiale Ischämie, Sepsis, chronische oder akute Inflammation ( wie z.B. Arthritis oder inflammatorische Darmerkrankung), adultes respiratorisches Stress-Syndrom, Krebs, Bronchio-pulmonäre Dysplasie, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetis, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, familiäre amyotrophe Lateralsklerose und Kollitis und spezielle neuronale Erkrankungen.
  4. Verwendung der Porphyrinkomplexe der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass M für ein Fe3+, Mn3+, Cu2+, Co3+, VO2+, Cr3+ oder Ni2+-Ion steht
  5. Verwendung von Porphyrin-Komplex-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils für eine -CONHNHK, -CONH(CH2)2NHK, -CONH(CH2)3NHK, -CONH(CH2)4NHK, -CONH(CH2)2 O(CH2)2NHK-Gruppe stehen.
  6. Verwendung der Porphyrinkomplexe nach Anspruch 1, 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils für eine -CONHNHK stehen,
  7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass K ein Komplexbildner der allgemeinen Formel (IIa)
    Figure 00260001
  8. Verwendung der Porphyrin-Komplex-Verbindungen gemäß Formel 1 von Anspruch 1, nämlich {mu-[{16, 16'-[Chloromangan(III)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]}digadolinato(2-),-Dinatrium, {mu[{16, 16'-[Chloroeisen(III)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tris(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-Dinatrium, {mu[{16, 16'-[Kupfer(II)-7, 12-diethyl-3, 8, 13, 17-tetramethylporphyrin-2, 18-diyl]-bis[3, 6, 9-tns(carboxymethyl)-11, 14-dioxo-3, 6, 9, 12, 13-pentaazahexadecanoato]}(8-)]}-digadolinato(2-),-Dinatrium
  9. Verwendung der Porphyrinkomplexe der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 zur Diagnosik von Erkrankungen, die die folgende Gruppe umfassen: a. ischämische Reperfusionserkrankungen b. akute und chronische inflammatorische Erkrankungen c. Autoimmunerkrankungen d. neurodegenerative und neuroregenerative Erkrankungen
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