EA032650B1

EA032650B1 - Макроциклические ингибиторы фактора xia, конденсированные с гетероциклами

Info

Publication number: EA032650B1
Application number: EA201691561A
Authority: EA
Inventors: Эндрю К. Дилгер; Джеймс Р. Корте; Индавати Де Лукка; Тианан Фан; Ву Ян; Юфэн Ван; Кумар Балашаниуга Паббисетти; Уильям Р. Эвинг; Ехэн Чжу; Рут Р. Векслер; Дональд Дж. П. Пинто; Майкл Дж. Орват; Леон М. Смит II
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2014-01-31
Filing date: 2015-01-30
Publication date: 2019-06-28
Also published as: CY1120534T1; BR112016016741B1; ES2655540T3; PT3099688T; EA201691561A1; EP3099688B1; JP2017504640A; NO2760821T3; PL3099688T3; TW201615640A; TWI703144B; BR112016016741A2; DK3099688T3; CA2937738C; EP3099688A1; LT3099688T; JP6419836B2; CA2937738A1; RS56785B1; US20170057961A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia)или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные определены в настоящем описании. Эти соединения представляют собой селективные ингибиторы фактора XIa или двойные ингибиторы FXIa и калликреина плазмы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоэмболического осложнения.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (1а)

032650 Β1

или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где все переменные определены в настоящем описании. Эти соединения представляют собой селективные ингибиторы фактора Х1а или двойные ингибиторы ЕХ1а и калликреина плазмы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоэмболического осложнения.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно 35 И.8.С. § 119(е) по предварительной заявке на патент США № 61/933948, поданной 31 января 2014 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством отсылки.

Область техники

Настоящее изобретение, в общем, относится к новым макроциклическим соединениям и их аналогам, которые являются ингибиторами фактора Х1а или двойными ингибиторами фактора Х1а и калликреина плазмы, композициям, содержащим их, и способам их применения, например для лечения или профилактики тромбоэмболических осложнений или для лечения сосудистой проницаемости сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Уровень техники

Тромбоэмболические осложнения остаются основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на наличие антикоагулянтов, таких как варфарин (ΟΟϋΜΑΌΙΝ®), гепарин, низкомолекулярные гепарины (ЬМ^Н) и синтетические пентасахариды, и антитромбоцитарных средств, таких как аспирин и клопидогрел (РЬАУГХ®). Пероральный антикоагулянт варфарин ингибирует посттрансляционное созревание факторов свертывания VII, IX, X и протромбина и доказал свою эффективность как при венозном, так и при артериальном тромбозе. Однако его использование ограничено из-за его узкого терапевтического диапазона, замедленного появления терапевтического эффекта, многочисленных пищевых и лекарственных взаимодействий и необходимости в наблюдении и коррекции дозы. Таким образом, разработка и совершенствование безопасных и эффективных пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения широкого спектра тромбоэмболических осложнений приобретают все большее значение. Один из подходов к решению заключается в ингибировании образования тромбина путем воздействия на ингибирование фактора свертывания крови Х1а (РХ1а). Фактор Х1а представляет собой сериновую протеазу плазмы, принимающую участие в регуляции свертывания крови, которое инициируется ίη νίνο путем связывания тканевого фактора (ТЕ) с фактором VII (ΡνΐΙ) с образованием фактора νΐΙη (ΡνΠη). Полученный в результате комплекс ΤΡΕνΐ^ активирует фактор РХ (РРХ) и фактор Х (РХ), что приводит к образованию фактора Ха (РХа). Образовавшийся фактор РХа катализирует преобразование протромбина в небольшие количества тромбина до того, как этот метаболический путь закрывается ингибитором пути тканевого фактора (ТЕРЦ Далее процесс свертывания крови распространяется путем активации по типу обратной связи факторов V, VIII и XI каталитическими количествами тромбина (Оайаш Ό. е! а1., Аг1сгю8с1ег. ТйготЬ. Vа5С. Βίο1., 27:2507-2513 (2007)). Полученный в результате бурст-очаг тромбина превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя структурную основу тромба, и активирует тромбоциты, которые являются ключевым клеточным компонентом свертывания (НоГГтап Μ., Β1οοά Ееу1е\\ъ. 17:81-85 (2003)). Следовательно, фактор ХР1 играет ключевую роль в распространении этого петлевого усиления и, таким образом, является привлекательной целью для антитромботической терапии.

Альтернативный способ инициирования коагуляции действует, когда кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей. Этот процесс также называют контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора ХП приводит к конформационному изменению в молекуле фактора ХП, способствуя тем самым активации протеолитически активных молекул фактора ХП (фактор ХПа и фактор ХПГ). Фактор ХПа (или ХПГ) имеет ряд белков-мишеней, включая прекалликреин плазмы и фактор ХР

Прекалликреин плазмы является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в концентрации от 35 до 50 мкг/мл. Структура гена схожа со структурой фактора ХР В целом, аминокислотная последовательность калликреина плазмы имеет 58% гомологии с фактором ХР Калликреин плазмы, как полагают, играет роль в ряде воспалительных заболеваний. Основным ингибитором калликреина плазмы является ингибитор эстеразы серпин С1. Пациенты, которые имеют генетическую недостаточность ингибитора эстеразы С1, страдают от наследственного ангионевротического отека (НАЕ), что приводит к периодическому отеку лица, рук, шеи, желудочно-кишечного тракта и половых органов. Волдыри, образующиеся при острой форме заболевания, содержат высокие уровни калликреина плазмы, который расщепляет кининоген с большой молекулярной массой с выделением брадикинина, что приводит к увеличению проницаемости сосудов. Лечение с помощью ингибитора калликреина плазмы, белка с большой молекулярной массой, как было показано, является эффективным для лечения НАЕ, предотвращая высвобождение брадикинина, который вызывает повышенную проницаемость сосудов (Ьейтапп, ЕсаПапШе (ЭХ-88), а р1азта каШктеш 1пП1Ь1Юг Ρογ 1Пе 1геа1теп1 οΡ йегебйагу апдюебета апб 111е р^еνеηί^οη οΡ Μοοά 1ο55 ш οη-ритр саг4ю11югас1с зигдегу, Ехрей Орт. ΒίοΡ Тйег., 8:1187-1199 (2008)). Система калликреин плазмы - кинин присутствует в избытке у пациентов с распространенным диабетическим отеком макулы. Недавно было опубликовано, что калликреин плазмы способствует развитию дисфункции сосудов сетчатки у крыс с диабетом (С1егпюп1 А. е! а1., Р1азта ка111кгет те41а1е§ ге11па1 ун5си1аг άу8Ρиηсί^οη апб шбисез ге11па1 Ппскешпд т ШаЬеВс гай, Э1аЬе1е8, 60:1590-1598 (2011)). Кроме того, введение ингибитора А8Р-440 калликреина плазмы устраняет как проницаемость сетчатки, так и нарушения кровотока в сосудах сетчатки у крыс с диабетом. Таким образом, ингибитор калликреина плазмы

- 1 032650 должен применяться для лечения для уменьшения проницаемости сосудов сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим отеком макулы. Другие осложнения диабета, такие как кровоизлияние в мозг, нефропатия, кардиомиопатия и нейропатия, все из которых связаны с калликреином плазмы, можно также рассматривать в качестве мишеней для ингибитора калликреина плазмы.

На сегодняшний день ни одна молекула синтетического ингибитора калликреина плазмы с низкой молекулярной массой не была одобрена для применения в медицинских целях. Ингибиторы калликреина плазмы с высокой молекулярной массой представляют опасность возникновения анафилактических реакций, как уже сообщалось Еса11аий4е. Таким образом, остается потребность в соединениях, ингибирующих калликреин плазмы, которые не вызывают анафилаксии и могут применяться перорально. Кроме того, молекулы известного уровня техники имеют высоко полярную и способную к ионизации гуанидиновую или амидиновую группировку. Хорошо известно, что такие группировки могут служить ограничением в отношении проницаемости кишечника и, следовательно, пероральной доступности.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым макроциклическим соединениям, их аналогам, включая их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными в качестве селективных ингибиторов фактора Х1а или двойных ингибиторов фактора Х1а и калликреина плаз мы.

Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики тромбоэмболических осложнений.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения сосудистой проницаемости сетчатки, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в терапии.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться как однокомпонентные, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более, предпочтительно от одного до двух, другим веществом(ами).

Эти и другие отличительные признаки изобретения будут изложены в развернутом виде далее в описании изобретения.

Подробное описание изобретения

I. Соединения по изобретению.

В одном аспекте настоящее изобретение относится, |Щег айа. к соединениям формулы (1а)

или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли, где --- представляет собой связь;

кольцевая группа А независимо выбрана из

В¹ независимо выбран из ОН и С1.4 алкила;

В² независимо выбран из Н и Е;

В³ независимо выбран из Н, С1-4алкила, С1-4галоалкила, СЭ3, -(СН2)П-ОВ⁵, -(СН2)_П-С(О)ОВ⁵, С_3-6циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, и от 5- до 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 атома азота и необязательно замещенного В¹; при условии, что только одна В³ группа присутствует на кольце; В⁴ независимо выбран из Н, Е;

В⁵ независимо выбран из Н и С_1-4 алкила;

- 2 032650

К⁶ независимо выбран из Р, С1, Вг, С^С(О)СН₃, СНР₂, ССН₃Р₂, СР₃, ОСНР₂, К⁷ независимо выбран из Н и Р;

К⁸ представляет собой С1;

К⁹ независимо выбран из С_1-4 галоалкила и галогена;

К⁹ независимо выбран из Н, С1 и СР₃; и

и к⁹'

п, в каждом случае, представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, причем термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любого подмножества соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из

- 3 032650

или его стереоизомерам, таутомерам, фармацевтически приемлемым солям.

II. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера,

- 6 032650 фармацевтически приемлемой соли . В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики тромбоэмболического осложнения.

Тромбоэмболическое осложнение включает артериальные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, артериальные цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения и венозные цереброваскулярные тромбоэмболические осложнения. Примеры тромбоэмболического осложнения включают, но не ограничиваются ими, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром, мерцательную аритмию, первичный инфаркт миокарда, повторный рецидив инфаркта миокарда, ишемическую внезапную смерть, транзиторную ишемическую атаку, инсульт, атеросклероз, окклюзионную болезнь периферических артерий, венозный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный артериальный тромбоз, церебральный артериальный тромбоз, церебральную эмболию, почечную эмболию, эмболию легочной артерии и тромбоз, возникающий вследствие применения медицинских имплантатов, устройств или процедур, при которых кровь подвергается воздействию со стороны искусственных поверхностей, что вызывает тромбоз.

Заболевание или состояние, с которым связана активность калликреина плазмы, включает, но не ограничивается ими, снижение остроты зрения, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, наследственный ангионевротический отек, диабет, панкреатит, нефропатию, кардиомиопатию, невропатию, воспалительное заболевание кишечника, артрит, воспаление, септический шок, гипотонию, рак, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и операцию в условиях искусственного кровообращения.

Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не отступая от его сущности или его существенных признаков. Это изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, отмеченных в данном документе. Следует понимать, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент в вариантах осуществления является своим собственным независимым вариантом осуществления. Более того, любой элемент в варианте осуществления предназначен для объединения с любыми и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.

III. Химия.

Во всем объеме данного описания и прилагаемой формулы изобретения данная химическая формула или наименование будут охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, где такие изомеры существуют. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры по С=С двойным связям, ί.'=Ν двойным связям, кольцевым системам и тому подобное могут также присутствовать в этих соединениях, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Ζ-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Оптически активные формы могут быть получены разделением рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и промежуточные соединения, полученные в нем, считаются частью настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены с помощью обычных методик, например путем хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получают либо в свободной (нейтральной) форме, либо в форме соли. Как свободная форма, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения. При желании, одна форма соединения может быть преобразована в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль, смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на индивидуальные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, свободная форма и их соли могут существовать в нескольких таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекул, и, вследствие этого, перегруппировываются химические связи между атомами молекул. Следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.

Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин энантиомер относится к одной паре молекул, которые являются неналагающимся зеркальным отображением друг друга. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются

- 7 032650 зеркальным отображением. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных соединений, где эта композиция лишена оптической активности.

Символы К и 8 представляют собой конфигурацию заместителей вокруг хирального углеродного атома(ов). Изомерные обозначения К и 8 используют, как здесь описано, для указания конфигурации(ий) атома относительно основной молекулы и предназначены для использования как описано в литературе (Рекомендации ГОРАС 1996, Риге апб Аррйеб СНспнЧгу. 68:2193-2222 (1996)).

Термин хиральный относится к такой структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на ее зеркальное отображение. Термин гомохиральный относится к уровню энантиомерной чистоты. Термин оптическая активность относится к степени, в которой гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральных молекул вращает плоскость поляризованного света.

В контексте данного документа термин алкил или алкилен предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющих определенное количество атомов углерода. Например, С₁ до С₁₀ алкил или С_1-10 алкил (или алкилен) предназначен для включения С_ь С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и С₁₀ алкильных групп. В дополнение, например, С₁ до С₆ алкил или С₁-С₆ алкил обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, при этом один атом водорода заменяется другой химической группой. Пример алкильных групп включает, но не ограничивается ими, метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). Когда используется термин С₀ алкил или С₀ алкилен, он предназначается для обозначения прямой связи. Алкил также включает дейтероалкил, такой как СЭ₃.

Термин алкенил или алкенилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, термин от С₂ до С₆ алкенил или С_2-6 алкенил (или алкенилен) предназначен для включения С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкенильных групп; таких как этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил. Термин алкинил или алкинилен предназначен для включения углеводородных цепей либо нормальной, либо разветвленной конфигурации, имеющих одну или более, предпочтительно от одной до трех углерод-углеродных тройных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, термин С₂ до С₆ алкинил или С_2-6 алкинил (или алкинилен) предназначен для включения С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкинильных групп, таких как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. С₁ до С₆ алкокси или С1_-6 алкокси (или алкилокси) предназначен для включения С_ь С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкоксигрупп. Пример алкоксигрупп включает, но не ограничивается ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Термин алкокси также включает дейтероалкокси, такой как ОСЭ₃. Подобным образом, термин алкилтио или тиоалкокси означает алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, соединенных через серный мостик; например метил-8- и этил8-.

Гало или галоген включает фтор, хлор, бром и иод. Галоалкил предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенной число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галоалкила также включают фторалкил, который предназначен для включения насыщенных алифатических углеводородных групп либо с нормальной, либо с разветвленной цепью, имеющих определенное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами фтора.

Термин карбонил, используемый здесь, относится к -С(О)-.

Термин циано, используемый здесь, относится к -СИ.

Термин циклоалкиламино, используемый здесь, относится к -ΝΗΚ, где К представляет собой циклоалкильную группу.

Термин галоалкил, используемый здесь, относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

Термин карбонил относится к С(=О).

Термин карбокси относится к С(=О)ОН.

Термин галоалкилкарбонил, используемый здесь, относится к галоалкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу.

Термин гидрокси или гидроксил относится к ОН.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включающим моно-, би- или полициклические кольцевые системы. С₃ до С₇ циклоалкил или С_3-7 циклоалкил предназначен для включения С₃, С₄, С₅, С₆ и С₇ циклоалкильных групп.

Пример циклоалкильных групп включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил,

- 8 032650 циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкил.

Используемый здесь термин карбоцикл или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан).

Предпочтительными карбоциклами, если не указано иное, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Когда используется термин карбоцикл, он предназначен для включения термина арил. Кольцо с мостиковой связью возникает, когда один или более атомов углерода связаны двумя несмежными атомами углерода. Предпочтительные варианты мостиковой связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо имеет мостиковую связь, перечисленные заместители для кольца также могут присутствовать в мостиковой связи.

Использованный здесь термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода. Из этих двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензольное кольцо, конденсированное со вторым кольцом; и второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может присоединяться к его боковой группе через любой атом углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Бициклическая карбоциклическая группа, описанная в данном документе, может быть замещена любым атомом углерода, если полученное в результате соединение является стабильным. Примеры бициклической карбоциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, нафтил, 1,2дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.

Арил группы относятся к моноциклическим или полициклическим ароматическим углеводородам, включающим, например, фенил, нафтил и фенантранил. Арильные фрагменты хорошо известны и описаны, например, в ЬеМз К..Е, еб., На\\!еу'5 Сопбепзеб С11С1шса1 Эюбопагу, Ι3(Η Ε6ίΐίοη, бо1т \Убсу & 8опз, 1пс., №\ν Уогк (1997). С₆ до С₁₀ арил или С_6-10 арил относится к фенилу и нафтилу. Если не указано иное, арил, С₆ до С₁₀ арил, или С_6-10 арил, или ароматический остаток может быть незамещен или замещен от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 группами ОН, ОСН₃, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ₂, N И И(СН₃)Н, \(СН_;), СР3, ОСР3, С( О)СН_;. 8СН3, 8(=О)СН₃, 8(=О)_;СН_;. СН_;. СН2СН3, СО2Н и СО2СН3.

Термин бензил, используемый здесь, относится к метильной группе, в которой один из атомов водорода замещен фенильной группой, где указанная фенильная группа необязательно может быть замещена от 1 до 5 группами, предпочтительно от 1 до 3 групп ОН, ОСН₃, С1, Р, Вг, I, СИ, ΝΟ₂, ИН₂, И(СН₃)Н, И(СН₃)₂, СР₃, ОСР₃, С(=О)СН₃, 8СН₃, 8(=О)СН₃, 8(=О)₂СН₃, СН₃, СН₂СН₃, СО₂Н и СО₂СН₃.

Используемый здесь термин гетероцикл или гетероциклическое кольцо означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включающее любую полициклическую группу, в которой любые определенные выше гетероциклические кольца являются конденсированными с бензольным кольцом. Гетероатомы азот и сера необязательно могут быть окислены (то есть N^0 и 8(О)_Р, где р имеет значения 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещен или незамещен (то есть N или ΝΡ. где К представляет собой Н или другой заместитель, если они определены). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены атомом углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизован. Предпочтительно, что когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышало 1. Когда используется термин гетероцикл, он предназначен для включения гетероарила. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аНкарбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2

- 9 032650 дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Ниндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохромапил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Примеры 5-10-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Примеры 5-6-членных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы. Используемый здесь термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа обозначает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое из которых конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5-или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).

Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к боковой группе с помощью любого гетероатома или атома углерода, что в результате приводит к стабильной структуре. Описанная здесь бициклическая гетероциклическая группа может быть замещена на атоме углерода или азота, если полученное в результате соединение является стабильным. Предпочтительно, что когда общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не было более 1.

Примеры бициклической гетероциклической группы представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Ниндазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4тетрагидрохиназолинил. Используемый здесь термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатомный кольцевой член, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Г етероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (то есть N или ΝΚ, где Я представляет собой Н или другой заместитель, если это определено). Гетероатомы азот и сера могут необязательно быть окислены (то есть N^0 и 8(0)_р, где р имеет значения 0, 1 или 2).

- 10 032650

Мостиковые кольца также являются включенными в определение гетероцикла. Мостиковое кольцо образуется, когда один или более атомов (то есть С, О, N или 8) связывают два несмежных атома углерода или азота. Примеры мостиковых колец включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединяется мостиковой связью, заместители, перечисленные для кольца, также могут присутствовать в мостиковой связи.

Термин противоион используется для отображения отрицательно заряженных веществ, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат.

Когда указанное кольцо используется в кольцевой структуре, это означает, что эта кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной. Упомянутый здесь термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохраняется нормальная валентность, и что это замещение в результате приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (то есть =0), тогда на атоме замещаются 2 водорода. Кетозаместители не присутствуют в ароматическом фрагменте. Когда указано, что кольцевая система (например, карбоциклическая или гетероциклическая) является замещенной карбонильной группой или двойной связью, предполагается, что эта карбонильная группа или двойная связь является частью (то есть в пределах) этого кольца. Кольцевые двойные связи в контексте данного документа представляют собой двойные связи, которые образуются между двумя соседними атомами кольцевой группы (например, С=С, 0=Ν или Ν=Ν).

В случаях, где присутствуют атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть превращены в Ν-оксиды обработкой окисляющим веществом (например, тСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, рассматриваются указанные и заявленные атомы азота, охватывающие как указанный азот, так и его производное Ν-оксид (N^0).

Когда любая переменная встречается более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если группа, как показано, замещена 0-3 В группами, то указанная группа может быть необязательно замещена до трех В группами, и в каждом случае В независимо выбран из определения для В. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Когда связь с заместителем показана пересекающей связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Когда заместитель перечислен без указания атома, к которому такой заместитель присоединен в остальной части соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках обоснованного медицинского заключения приемлемы для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

Как используется в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно применяемые нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных или органических кислот. Например, такие обычно применяемые нетоксичные соли включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, получаемые из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем реакции свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания, или кислоты в воде или органическом растворителе, или их смеси; обычно предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей находятся в Ветшдои'к Рйагтасеибса1 8с1спес5. 18111 Εάίίίοη, Маск РиЫкЫид Сотрапу, Еайоп, РА (1990), раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки.

- 11 032650

В дополнение, соединения формулы (I) могут иметь формы пролекарства. Любое соединение, которое будет преобразовано ίη νίνο с получением биологически активного соединения (то есть соединение формулы (I)), представляет собой пролекарство в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Примеры таких производных пролекарств смотри:

a) Випбдаагб Н., еб., Оек1дп о£ Ргобгидк, Е1ке\зег (1985), и \У|ббег К. е! а1., ебк., Ме!Ьобк ίη Επζνιηοΐоду, 112:309-396, Асабеш1с Ргекк (1985);

b) Випбдаагб Н., СЬар!ег 5, Иеыдп апб Аррйсабоп о£ Ргобгидк, А Тех1Ьоок о£ Эгид Иеыдп апб Эеνе1οртеηΐ, рр. 113-191, Кгокдаагб-Ьагкеп, Р. е! а1., ебк., Напгооб Асабетю РиЬйкЬегк (1991);

c) Випбдаагб Н., Абν. ЭгидОеЮ. Реу., 8:1-38 (1992);

б) Випбдаагб Н. е! а1., 1. РЬагт. 8сЕ, 77:285 (1988) и

е) Какеуа N. е! а1., СЬет. РЬагт. Ви11., 32:692 (1984).

Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые используются в качестве пролекарств, будучи гидролизуемыми в организме с образованием соединений формулы I в чистом виде. Такие пролекарства предпочтительно вводятся перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит преимущественно под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе активен или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают С_1-6 алкил, С_1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С_1-6 алканоилокси-С_£-6 алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1_-6алкоксикарбонилокси-С1_-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, применяемые, например, в областях, связанных с пенициллином и цефалоспорином. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных в данной области.

Получение пролекарств хорошо известно в данной области и описано, например, в Ктд Е.И., еб., Меб1с1па1 СЬетщЦу: Рг1пс1р1ез апб Ргасбсе, ТЬе Коуа1 8ос1е1у о£ СЬет1к!гу, СатЬпбде, ИК (1994); Тек!а В. е! а1., Нубго1ук1к т Эгид апб Ргобгид Ме!аЬойкт. СЬет1к!гу, ВюсЬет1к1гу апб Εηζутο1οду, УСНА апб ХУПеу-УСН, 2шгсЬ, 8\\'Юег1апб (2003); ^егти!Ь С.С., еб., ТЬе Ргасбсе о£ Мебюта1 СЬет1к!гу, Асабетю Ргекк, 8ап И1едо, СА (1999).

Настоящее изобретение предназначено для включения всех изотопов атомов, встречающихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничений изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Дейтерий имеет один протон и один нейтрон в ядре, и его масса в два раза больше массы обычного водорода. Дейтерий может быть представлен символами, такими как ²Н или И. Термин дейтерированный в данном описании сам по себе или использованный для модификации соединения или группы относится к замещению одного или более атома(ов) водорода, который прикреплен к атому(атомам) углерода, атомом дейтерия. Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С.

Соединения по изобретению, меченные изотопами, обычно могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Такие соединения имеют множество потенциальных областей применения, например, в виде стандартов и реагентов в определении способности потенциального фармацевтического соединения связываться с белками-мишенями или рецепторами, или для исследования способности соединений по изобретению связываться с биологическими рецепторами ш νί\Ό или ш νίΙΐΌ.

Термины стабильное соединение и стабильная структура предназначены для указания соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать очистку до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и технологию приготовления в эффективное терапевтическое вещество. Предпочтительно, чтобы соединения по настоящему изобретению не содержали Ν-гало, 8(О)₂Н или 8(О)Н группу.

Используемые здесь сокращения определяются следующим образом: 1х однократно, 2х дважды, 3х трижды, °С для градусов Цельсия, ед для эквивалента или эквивалентов, д для грамма или граммов, тд для миллиграмма или миллиграммов, Ь для литра или литров, тЬ для миллилитра или миллилитров, цЬ для микролитра или микролитров, Ν для нормальности, М для молярности, ммоль для миллимоля или миллимолей, щщ для минуты или минут, Ь для часа или часов, г! для комнатной температуры, КТ для времени удерживания, КВЕ для круглодонной колбы, а!т для атмосферы, рк1 для фунтов на квадратный дюйм, сопс. для концентрации, КСМ для метатезиса с закрытием цикла, ка! или ка!'б для насыщенности, 8ЕС для сверхкритической жидкостной хроматографии, М\У для молекулярной массы, тр для точки плавления, ее для энантиомерного избытка, М8 или Макк 8рес для масс-спектрометрии, Е8Г для масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением, НК для высокого разрешения, НКМС для масс-спектрометрии с высоким разрешением,

- 12 032650

БС/М8 для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, НРЬС для жидкостной хроматографии высокого давления, КР НРЬС для обращенно-фазовой ВЭЖХ, ТБО или Йе для тонкослойной хроматографии, ЯМР для ядерной магнитно-резонансной спектроскопии, пОе для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, 'Н для протона, δ для дельты, § для синглета, ά для дублета, ΐ для триплета, ц для квартета, т для мультиплета, Ьт для уширенного, Гц для герц и α, β, К, 8, Е и Ζ представляют собой стереохимические обозначения, хорошо известные специалисту в данной области техники.

Ме	метил
Е1	этил
Рг	пропил
7-Рг	изопропил
Ви	бутил
/-Ви	изобутил
/-Ви	трет-бутил
РН	фенил
Вп	бензил
Вос или ВОС	тре/ц-бутилоксикарбонил
ВосгО	ди-щрещ-бутил дикарбонат
АсОН или НОАс	уксусная кислота
А1СЕ	хлорид алюминия
ΑΙΒΝ	азобисизобутиронитрил
ВВгз	трибромид бора
ациеоиз	водный
ВС1з	трихлорид бора
ВЕМР	2-/рре/я-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпер гидро- 1,3,2-диазафосфорин
реагент ВОР	гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний
реагент Бургесса	1-метокси-Я-триэтиламмониосульфонил-метанимидат
СЬг	карбобензилокси
Ώ€Μ или СНгСИ	дихлорметан
СНзСЯ или АСЯ	ацетонитрил
СОСИ	дейтеро-хлороформ
СНСЬ	хлороформ
тСРВА или т-СРВА	.щ'/дст-хлорпербензойная кислота
С82СО3	карбонат цезия
Си(ОАс)г	ацетат меди (II)
СугЯМе	Я-циклогексил-Я-метилциклогексанамин
Си1	иодид меди (I)
Си8О₄	сульфат меди (II)
они	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
ОСЕ	1,2-дихлорэтан
ϋΕΑ	диэтиламин
Десс-Мартин	1,1,1 -три(ацетокси)-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-3-( 1 Н)-он
Э1С или О1РСО1	диизопропилкарбодиимид
ЭГЕА, ϋΙΡΕΑ или основание Хунига	диизопропилэтиламин
ϋΜΑΡ	4-диметиламинопиридин
ϋΜΕ	1,2-диметоксиэтан
ϋΜΓ	диметилформамид
ϋΜ80	диметилсульфоксид
сОЯА	добавочный ЭЯА
Ορρρ	(Λ)-(+)-1,2-бис(дифенилфосфино)пропан
ЭиРЬоз	(+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол
ΕϋΟ	А-(3-диметиламинопропил)-А'-этилкарбодиимид

- 13 032650

ЕЭС1	А-(3-диметиламинопропил)-ЛГ-этилкарбодиимид гидрохлорид
ΕϋΤΑ	этилендиаминтетрауксусная кислота
(5.0>Е1ОиРко5КЬ(1)	(+)-1,2-бис((28,58)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(1,5циклооктадиен)родия (I) трифторметансульфонат
Εί₃Ν или ТЕА	триэтиламин
ЕЮАс	этилацетат
Εί₂Ο	диэтиловый эфир
ЕЮН	этанол
ОМЕ	фильтр из микроволокнистого стекла
ОгиЬЬз II	(1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор (фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений
НС1	соляная кислота
нлти	О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А^г,.У,14',ЕГ-тетраметилуроний гексафторфосфат
НЕРЕ8	4-(2-гидроксиэтил)пипераксин-1-этансульфоновая кислота
Нех	гексан
ΗΟΒί или НОВТ	1 -гидроксибензотриазол
Н2О2	пероксид водорода
Н28О4	серная кислота
ΙΒΧ	2-иодоксибензойная кислота
1пСЬ	хлорид индия (III)
реагент Джонса	СЮ? в водной Н₂ЗО₄, 2 М
К₂СОз	карбонат калия
К2НРО4	двухосновный фосфат калия
КОАс	ацетат калия
К3РО4	фосфат калия
ЬАН	алюмогидрид лития
ЬО	замещаемая группа
ыон	гидроксид лития
МеОН	метанол
М§30₄	сульфат магния
МзОН или М8А	метансульфоновая кислота
№С1	хлорид натрия
ЯаН	гидрид натрия
ЯаНСОз	гидрокарбонат натрия
Яа₂СО₅	карбонат натрия
ΝβΟΗ	гидроксид натрия
Ν3₂8Ο₃	сульфит натрия
Ν_&280₄	сульфат натрия
ΝΒ8	Ν-бромсукцинимид
N08	Ν-хлорсукцинимид
ΝΗ₃	аммиак
ΝΗ₄Ο	хлорид аммония
νη₄οη	гидроксид аммония
νη₄οοοη	формиат аммония
ΝΜΜ	Ν-метилморфолин
ΟΤί	трифлат или трифторметансульфонат
РЙ2(йЬа)з	трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
Рй(ОАс)_г	ацетат палладия (II)
Ρά/С	палладий на угле
Ρύ(ύρρί)01₂	[1,Г-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II)
РЬзРСЕ	трифенилфосфин дихлорид
РО	защитная группа
РОСЕ	оксихлорид фосфора
ί-РгОН или ΙΡΑ	изопропанол
Р8	полистирол
Л	комнатная температура
8ЕМ-С1	2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид
8Ю₂	оксид кремния
8пС1₂	хлорид олова (II)
ΤΒΑΙ	тетра-н-бутиламмония иодид
ΤΒΝ	тет/хт-бутилнитрит
ТРА	трифторуксусная кислота
ТНР	тетрагидрофуран
ΤΜ8ΟΗΝ₂	триметилсилилдиазометан
ТзР®	пропан-фосфоновой кислоты ангидрид

- 14 032650

ΤΚΙ8 трис(падроксиметил)аминометан рТзОН р-толуолсульфокислота

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза, которые описаны более подробно в разделе VI.

IV. Биология.

Помимо того, что свертывание крови имеет существенное значение для регулирования гемостаза организма, оно также вовлекается во многие патологические состояния. При тромбообразовании может сформироваться сгусток крови или тромб, который локально препятствует циркуляции, вызывая местное малокровие и повреждение органа. С другой стороны, в процессе, известном как закупорка сосуда, сгусток может переместиться и затем попасть в периферический сосуд, где он снова вызывает местное малокровие и повреждение органа. Болезни, возникающие в результате патологического образования тромба, в совокупности относятся к тромбоэмболическим осложнениям и включают острый коронарный синдром, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоз в полости сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен, окклюзионную болезнь периферических артерий, транзиторную ишемическую атаку и тромбоэмболию легочной артерии. Кроме того, тромбоз происходит на искусственных поверхностях, находящихся в контакте с кровью, включая катетеры, стенты, искусственные клапаны сердца, а также гемодиализные мембраны.

Риску развития тромбоза способствуют некоторые патологические состояния. Например, изменения стенки сосуда, изменения кровотока и изменения в составе сосудистого пространства. Эти факторы риска в совокупности известны как триада Вирхова (Со1тап О'. е! а1., сбя.. Нето81а818 аиб ТЬготЬо818, Ва81с ΡτίηείρΓδ апб С11шса1 Ртасйсе, ΕίΓΐΙι Ебйюп р. 853, Ырршсой V^Шат8 & νίΙΚίηδ (2006)).

Пациентам с риском развития тромбоэмболических осложнений часто назначают антитромботические средства из-за присутствия одного или нескольких провоцирующих факторов риска из триады Вирхова, чтобы предотвратить образование окклюзионного тромба (первичная профилактика). Например, в случае ортопедической хирургии (например, при эндопротезировании бедренного и коленного суставов) антитромботическое средство часто вводят перед хирургическим вмешательством. Антитромботическое средство уравновешивает протромботический стимул, вызванный изменениями скорости кровотока в сосудах (застоем), потенциальной хирургической травмой стенки сосуда, а также изменениями в составе крови из-за острофазного ответа, связанного с операцией. Другим примером использования антитромботического средства для первичной профилактики является прием аспирина, ингибитора активации тромбоцитов, пациентами с риском развития тромботического сердечно-сосудистого заболевания. Широко известные факторы риска в этой области включают возраст, мужской пол, гипертонию, сахарный диабет, нарушение липидного обмена и ожирение. Антитромботические средства также показаны для вторичной профилактики после первоначального тромботического эпизода. Например, пациенты с мутациями фактора V (известного также как фактор V Ье1беи) и дополнительными факторами риска (например, беременность) принимают противосвертывающие средства, чтобы предотвратить повторное появление венозного тромбоза. Другой пример включает вторичную профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с историей острого инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома. В клинических условиях может быть использована комбинация аспирина и клопидогрела (или других тиенопиридинов) для предотвращения повторного тромботического осложнения.

Антитромботические средства также показаны для лечения болезненного состояния (то есть остановки его развития) после того, как болезнь уже началась. Например, пациентов, страдающих тромбозом глубоких вен, лечат антикоагулянтами (например, гепарином, варфарином или ΒΜνΗ (низкомолекулярным гепарином)), чтобы предотвратить дальнейшее развитие венозного окклюзионного заболевания. В динамике эти агенты также вызывают регрессию болезненного состояния из-за того, что баланс между протромботическими факторами и антикоагулянтыми/профибринолитическими путями изменяется в пользу последних. Примеры, касающиеся артериальной сосудистой системы, включают лечение больных с острым инфарктом миокарда или острым коронарным синдромом с применением аспирина и клопидогрела, предотвращающих дальнейшее развитие закупорки сосудов и в конечном итоге ведущих к регрессии тромботических окклюзий.

Таким образом, антитромботические средства широко используются для первичного и вторичного предупреждения (то есть профилактики или снижения риска) тромбоэмболических осложнений, а также для лечения уже существующего тромботического процесса. Лекарственные средства, ингибирующие коагуляцию крови, или антикоагулянты, являются основными средствами для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений (НпЖ I. е! а1., В1ооб, 105:453-463 (2005)).

Альтернативный путь инициации свертывания крови может иметь место, когда кровь находится в контакте с искусственными поверхностями (например, во время гемодиализа, при операциях на сердце или сосудах с использованием искусственного кровообращения, при контакте с сосудистыми трансплантатами, при бактериальном сепсисе), с поверхностями клеток, клеточными рецепторами, продуктами клеточного распада, ДНК, РНК и экстрацеллюлярными матриксами. Этот процесс также называется контактной активацией. Поверхностная абсорбция фактора XII приводит к конформационному изменению

- 15 032650 молекулы фактора XII, тем самым к облегчению активации молекул до протеолитически активных молекул фактора XII (фактора XIIа и фактора ХШ). Фактор Х11а (или ΧΙΙΓ) имеет ряд белков-мишеней, включая прекалликреин плазмы и фактор XI. Активный калликреин плазмы дополнительно активирует фактор XII, что приводит к увеличению контактной активации. Альтернативно, пролилкарбоксилпептидаза сериновой протеазы может активировать калликреин плазмы, связанный с высокомолекулярным кининогеном в мультибелковом комплексе, образованном на поверхности клеток и матриксов (§1ат1а!-Мабаг с1 а1., В1ооб, 108:192-199 (2006)). Контактная активация представляет собой опосредованный поверхностью процесс, частично ответственный за регулирование тромбоза и воспаление, и опосредуется, по меньшей мере, частично фибринолитическим, комплементарным, кининоген/кининовым и другими гуморальными и клеточными путями (для рассмотрения, Со1етап В. Соп!ас! ΛοΙίνηΙίοη Ра!йтау, НстоДа818 апб ТйготЬо818, рр. 103-122, Ырршсой \У|Шат8 & \УПкш8 (2001); §сйта1ег А.Н. Соп!ас! ΛοΙίνηΙίοη. Т11готЬо818 апб Нетотгйаде, рр. 105-128 (1998)). Биологическая значимость системы контактной активации тромбоэмболических осложнений подтверждается фенотипом мышей, дефицитных по фактору XII. Более конкретно, мышей, дефицитных по фактору XII, защищали от тромботической окклюзии сосудов в нескольких моделях тромбоза, а также в моделях инсульта, при этом фенотип мышей, дефицитных по фактору XII, был идентиченым с фенотипом мышей, дефицитных по фактору XI (Реппе е! а1., 1. Ехр. Меб., 202:271-281 (2005); К1еш8сйтй2 е! а1., 1. Ехр. Меб, 203:513-518 (2006)). То обстоятельство, что фактор XI находится ниже на пути от фактора ХПа в сочетании с идентичным фенотипом XII- и XIдефицитных мышей, наводит на мысль, что система контактной активации может играть значимую роль в активации фактора XI ίη νίνο. Фактор XI является зимогеном трипсиноподобной сериновой протеазы и присутствует в плазме в относительно низкой концентрации. Протеолитическая активация на внутренней связи Р369-Е370 продуцирует тяжелую цепь (369 аминокислот) и легкую цепь (238 аминокислот). Последняя содержит типовую трипсиноподобную каталитическую триаду (Н413, Ό464 и §557). Активация фактора XI тромбином, как полагают, происходит на отрицательно заряженных поверхностях, наиболее вероятно, на поверхности активированных тромбоцитов. Тромбоциты содержат специфические сайты высокой аффинности (0,8 нм) (130-500/тромбоцит) к активированному фактору XI. После активации фактор XIа сохраняет поверхностную связь и распознает фактор IX как свой обычный макромолекулярный субстрат (СаЛап Ό., Тгепб8 Сагбюуа8с. Меб., 10:198-204 (2000)).

В дополнение к механизмам активации по петле обратной связи, описанным выше, тромбин активирует ингибитор фибринолиза, активированный тромбином (ТАИ), то есть карбоксипептидазу плазмы, которая отщепляет С-концевые лизиновый и аргининовый остатки на фибрине, снижая способность фибрина усиливать активацию плазминогена, зависимую от активации плазминогена тканевого типа (ίΡΛ). В присутствии антител к ΕXIа лизис кровяного сгустка может происходить более быстро независимо от концентрации ТАИ в плазме (Войта Β.Ν. е! а1., ТЛтотЬ. Ве8., 101:329-354 (2001)). Таким образом, ингибиторы фактора XIа, как ожидается, являются антикоагулянтными и профибринолитическими.

Дополнительные доказательства антитромбоэмболических эффектов нацеливания на фактор XI происходят из данных исследования мышей, дефицитных по фактору XI. Было показано, что полный дефицит фактора XI защищал мышей от тромбоза сонной артерии, индуцированного хлоридом железа (ЕеС1₃) (Во8еп е! а1., ТЛтотЬ. Наето8!., 87:774-777 (2002); ^апд е! а1., 1. ТЛтотЬ. Наето8!, 3:695-702 (2005)). Кроме того, дефицит фактора XI спасает перинатальный летальный фенотип полной недостаточности белка С (С1ап е! а1., Атег. 1. Ра11ю1оду, 158:469-479 (2001)). Кроме того, перекрестная реактивность бабуинов, функция, блокирующая антитела к человеческому фактору XI, защищают от тромбоза артериально-венозного шунта бабуина (СгиЬег е! а1., В1ооб, 102:953-955 (2003)). Доказательство антитромботического эффекта низкомолекулярных ингибиторов фактора XIа также представлено в опубликованной патентной заявке США № 2004/0180855 А1. Взятые вместе, эти исследования позволяют предположить, что нацеливание на фактор XI снизит предрасположенность к тромботическим и тромбоэмболическим осложнениям. Генетические данные показывают, что фактор XI не требуется для нормального гомеостаза, который допускает профиль большей безопасности механизма фактора XI по сравнению с конкурентными антитромботическими механизмами. В противоположность гемофилии А (дефициту фактора VIII) или гемофилии В (дефициту фактора IX) мутации гена фактора XI, вызывающего дефицит фактора XI (гемофилия С), приводят только к легкому до умеренного геморрагическому диатезу, который характеризуется прежде всего послеоперационным или посттравматическим, но редко спонтанным кровотечением. Послеоперационное кровотечение происходит, главным образом, в ткани с высокими концентрациями эндогенной фибринолитической активности (например, в ротовой полости и мочеполовой системе). Преобладающая часть этих фактов была идентифицирована случайно, по предоперационному увеличению времени аРТТ (активированное частичное тромбопластиновое время) (внутренней системы) без какой-либо предшествующей истории кровотечения.

Повышенная безопасность метода антикоагуляционной терапии, в основе которой лежит ингибирование фактора XIа, подтверждается также тем фактом, что нокаутные мыши с невыявляемым XIфакторным белком имели вполне нормальное развитие и обычную длительность жизни. При этом не было выявлено никаких свидетельств спонтанного кровотечения. Время аРТТ (внутренняя система) увеличивалось зависимым от генной дозы образом. Интересно, что даже после сильного стимулирования сис

- 16 032650 темы свертывания крови (рассечение хвоста) длительность кровотечения не была намного большей, чем у диких и гетерозиготных мышат из одного помета (Сайаш Ό., Егопйегз ίη Вюзшепсе, 6:201-207 (2001); Сайаш Ό. е! а1., В1ооб Соади1айоп апб НЬппоРъ® 8:134-144 (1997)). Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что высокие уровни ингибирования фактора Х1а должны легко переноситься пациентами. Это находится в противоречии с нацеленными на гены экспериментами с другими факторами коагуляции, за исключением фактора XII.

Активация ш у1уо фактора XI может быть определена путем образования комплексов либо с ингибитором С1, либо с альфа-1 антитрипсином. В исследовании с участием 50 пациентов с острым инфарктом миокарда (ΑΜΙ) около 25% пациентов имели значения выше верхнего нормального диапазона комплексного твердофазного имуноферментного анализа ЕЫ8А. Это исследование можно рассматривать как доказательство того, что, по меньшей мере, в субпопуляции пациентов с ΑΜΙ активация фактора XI вносит вклад в образование тромбина (Мшпеша М.С. е! а1., Аг1епо5с1ег. ТйготЬ. Уазе. Вю1., 20:2489-2493 (2000)). Другое исследование устанавливает положительную корреляцию между степенью коронарного атеросклероза и фактором Х1а в комплексе с альфа-1 антитрипсином (Мигакаш1 Т. е! а1., АПегюзскг. ТйготЬ. Уазе. Вю1., 15:1107-1113 (1995)). Еще в одном исследовании уровни фактора XI выше 90-го процентиля у пациентов были связаны с 2,2-кратным увеличением риска возникновения венозного тромбоза (Меуегз 6.С.М. е! а1., N. Епд1. 1. Меб, 342:696-701 (2000)).

Также является предпочтительным найти новые соединения, обладающие повышенной активностью в исследованиях тромбообразования ш νίΙΐΌ в сравнении с известными ингибиторами серинпротеазы, таких как анализ активированного частичного тромбопластинового времени (аРТТ) или протромбинового времени (РТ) (для описания анализов аРТТ и РТ смотри Сообщай! 8.Н. е! а1. 8сгеепшд Тез!8 о1 Нето81а818, Э15огбег5 о1 ТйготЬозщ апб Нето8!а818: А С11шса1 Сшбе, 2пб Ебйюп, рр. 41-51, Мсбга^-НШ, Νον Уогк (2001)).

Также желательным и предпочтительным является найти соединения с предпочтительными и улучшенными характеристиками по сравнению с известными ингибиторами сериновой протеазы в одной или нескольких следующих категориях, которые приведены в качестве примеров и не предназначены для ограничения, таких как (а) фармакокинетические свойства, включая биологическую доступность при пероральном введении препарата, период полувыведения и коэффициент очищения; (Ь) фармацевтические свойства; (с) требования по дозировке; (б) факторы, снижающие колебания между максимальными и минимальными концентрациями препарата в крови в равновесном состоянии; (е) факторы, увеличивающие концентрацию активного препарата в ферменте; (1) факторы, уменьшающие ответственность за клинические взаимодействия лекарственных средств; (д) факторы, снижающие потенциал неблагоприятных побочных эффектов, включая селективность в сопоставлении с другими биологическими целями и (11) факторы, снижающие производственные затраты или повышающие возможность практической реализации.

Доклинические исследования продемонстрировали значительные антитромботические эффекты ингибиторов низкомолекулярного фактора XIа на модели артериального тромбоза у кролика и крысы в дозах, которые сохраняли гемостаз (\Уопд Р.С. е! а1., 1оигпа1 о1 ТЬготЬозщ апб ТЬготЬо1у818, 32(2): 129-137 (Аид. 2011); 8с1штас11ег \У.А. е! а1., Еиг. 1. Рйагтасо1, 167-174 (2007)). Дополнительно было замечено, что продление аРТТ специфическими ингибиторами XIа ш νίΙΐΌ является хорошим прогностическим фактором эффективности в наших моделях тромбоза. Таким образом, аРТТ тест ш νίΙΐΌ может быть использован как косвенный показатель эффективности ш у1уо. Доклинические и клинические исследования с использованием ΕXI-антисмыслового олигонуклеотида (Α8Θ) показали его эффективность в различных моделях венозного и артериального тромбоза, сравнимую с варфарином или эноксапарином без усиления кровотечения (Вие11ег е! а1., ΌΘΕ 10.1056/№1Моа1405760 (2014)).

Используемый здесь термин пациент охватывает все виды млекопитающих. Используемый здесь термин лечение или терапия охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, и включает (а) ингибирование болезненного состояния, то есть остановку его развития; и/или (Ь) облегчение болезненного состояния, то есть регрессию болезненного состояния.

Используемый здесь термин профилактика или предупреждение охватывает профилактическое лечение субклинического болезненного состояния у млекопитающего, особенно у человека, направленное на снижение вероятности возникновения клинического болезненного состояния. Пациенты выбираются для превентивной терапии на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск клинического проявления болезни в сравнении с общим населением. Профилактическую терапию можно разделить на (а) первичную профилактику и (Ь) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение субъекта, у которого еще не проявилось состояние клинического заболевания, в то время как вторичная профилактика определяется как предупреждение вторичного проявления того же самого или подобного состояния клинического заболевания.

Используемое здесь выражение снижение риска охватывает терапию, которая снижает частоту развития состояния клинического заболевания. Как таковые, первичная и вторичная профилактические терапии являются примером снижения риска. Выражение терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое является

- 17 032650 эффективным при введении одного соединения или в комбинации для ингибирования фактора Х1а и/или калликреина плазмы и/или для предупреждения или лечения расстройств, перечисленных в данном документе. При применении к комбинации этот термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к профилактическому или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся они в комбинации, последовательно или одновременно.

Термин тромбоз, используемый здесь, относится к формированию или присутствию тромба (множественных тромбов); тромбообразованию в кровеносном сосуде, которое может вызвать ишемию или инфаркт тканей, питаемых кровеносными сосудами. Термин эмболия, используемый здесь, относится к внезапной блокировке артерии тромбом или инородным материалом, который был принесен к месту его закрепления током крови.

Термин тромбоэмболия, используемый здесь, относится к нарушению проходимости кровеносного сосуда тромботическим материалом, принесенным током крови с места его образования, который закупоривает другой сосуд. Термин тромбоэмболические осложнения содержит в себе как тромботические, так и эмболические осложнения (указанные выше).

Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, включает артериальные сердечнососудистые тромбоэмболические осложнения, венозные сердечно-сосудистые или церебральноваскулярные тромбоэмболические осложнения и тромбоэмболические осложнения в камерах сердца или в периферической части системы кровообращения. Термин тромбоэмболические осложнения, используемый здесь, также включает в себя конкретные заболевания, выбранные безограничительно из нестабильной стенокардии или других острых коронарных синдромов, фибрилляции предсердий, первичного или повторного рецидива инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, где кровь подвергается воздействию искусственных поверхностей, которые способствует тромбообразованию. Медицинские имплантаты или устройства включают, но не ограничиваются ими, искусственные клапаны, постоянные катетеры, стенты, оксигенаторы крови, шунты, устройства сосудистого доступа, желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения и искусственные сердца или камеры сердца и сосудистые трансплантаты. Процедуры включают, но не ограничиваются ими, искусственное кровообращение, чрескожное коронарное вмешательство и гемодиализ. В другом варианте осуществления термин тромбоэмболические осложнения включает в себя острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболических осложнений, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, способствующей тромбозу. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, тромбоза, фибрилляции предсердий и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической внезапной смерти, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболии, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного установкой медицинских имплантатов, устройств или процедур, в ходе которых кровь контактирует с искусственной поверхностью, что способствует тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу первичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, венозного тромбоза и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами и устройствами.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома, фибрилляции предсердий, повторного рецидива инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки, инсульта, атеросклероза, окклюзионной болезни периферических артерий, венозного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбофлебита, артериальной

- 18 032650 эмболии, коронарного артериального тромбоза, церебрального артериального тромбоза, церебральной эмболии, почечной эмболия, легочной эмболии и тромбоза, обусловленного медицинскими имплантатами, устройствами или процедурами, в которых кровь подвергается воздействию искусственной поверхности, которая способствует тромбообразованию. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вторичной профилактики тромбоэмболического осложнения, где тромбоэмболическое осложнение выбрано из острого коронарного синдрома, инсульта, фибрилляции предсердий и венозного тромбоза.

Термин инсульт, используемый здесь, относится к эмболическому инсульту или к атеротромботическому инсульту, возникающему в результате окклюзионного тромбоза общей сонной артерии, внутренней сонной артерии или внутрицеребральных артерий. Следует отметить, что тромбоз включает закупорку сосудов (например, после шунтирования) и реокклюзию (например, во время или после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики). Тромбоэмболические осложнения могут возникнуть в результате условий, включая, но не ограничиваясь ими, атеросклероз, хирургию или хирургические осложнения, продолжительную иммобилизацию, артериальную фибрилляцию, врожденную тромбофилию, рак, диабет, влияние лекарственных средств или гормональных препаратов и осложнения беременности. Тромбоэмболические осложнения часто встречаются у пациентов, страдающих атеросклерозом. Факторы риска развития атеросклероза включают, но не ограничиваются ими, мужской пол, возраст, артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и сахарный диабет. Факторы риска развития атеросклероза являются в то же самое время факторами риска осложнений атеросклероза, то есть тромбоэмболических осложнений. Подобно этому артериальная фибрилляция часто ассоциируется с тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития артериальной фибрилляции и последующих тромбоэмболических осложнений включают сердечно-сосудистые заболевания, ревматическую болезнь сердца, неревматическую аномалию митрального клапана, гипертоническое сердечнососудистое заболевание, хроническое заболевание легких и множество других нарушений сердечной деятельности, а также тиреотоксикоз. Сахарный диабет часто связан с атеросклерозом и тромбоэмболическими осложнениями. Факторы риска развития диабета наиболее распространенного 2 типа включают, но не ограничиваются ими, семейный анамнез, ожирение, отсутствие физической активности, расу/этническую принадлежность, нарушенную гликемию натощак или тест на толерантность к глюкозе в прошлом, историю гестационного сахарного диабета или родоразрешение большой ребенок, гипертензию, низкий уровень холестерина ИПВП и синдром поликистоза яичников.

Факторы риска врожденной тромбофилии включают увеличение функциональных мутаций в факторах свертывания крови или потерю функциональных мутаций в антикоагулянтых или фибринолитических путях метаболизма.

Тромбоз тесно связан с различными типами опухолей, например с раком поджелудочной железы, раком молочной железы, опухолью мозга, раком легких, раком яичников, раком предстательной железы, злокачественными новообразованиями в желудочно-кишечном тракте и ходжкинскими или неходжкинскими лимфомами. Последние исследования показывают, что частота рака у пациентов, страдающих тромбозом, отражает частоту конкретного вида рака среди населения в целом (Ьеуйап N. е! а1., МеФсше (Ва1йтоге), 78(5):285-291 (1999); Ьеуте М. е! а1., N. Еп§1. 1 Меб, 334(11):677-681 (1996); В1от Т'М. е! а1., 1ЛМЛ, 293(6):715-722 (2005)). Вследствие этого наиболее распространенными видами рака, связанными с тромбозом у мужчин, являются рак простаты, рак прямой и толстой кишки, рак головного мозга и рак легких, а у женщин это рак молочной железы, рак яичника и рак легких. Наблюдаемая скорость развития венозной тромбоэмболии (УТЕ) у пациентов, больных раком, является значительной. Различные темпы развития УТЕ при различных типах опухолей, наиболее вероятно, связаны с выбором контингента больных. Раковые больные с риском развития тромбоза могут обладать любым или всеми из следующих факторов риска: (ί) стадия рака (например, наличие метастазов), (и) наличие центральных венозных катетеров, (ίίί) хирургия и противораковая терапия, включая химиотерапию, и (ίν) гормональные и антиангиогенные лекарственные средства. Таким образом, общей клинической практикой является назначение пациентам, имеющим опухоли на поздней стадии, гепарина или низкомолекулярного гепарина для предупреждения тромбоэмболических осложнений. Ряд препаратов низкомолекулярного гепарина был одобрен ΕΏΆ для этих показаний.

Существуют три основные клинические ситуации, когда рассматривается возможность профилактики УТЕ при медицинском обследовании пациента со злокачественным образованием: (ί) пациент прикован к постели в течение длительного периода времени; (ίί) амбулаторный пациент проходит курс химиотерапии или облучения, и (ίίί) пациент постоянно живет с центральными венозными катетерами. Нефракционированный гепарин (ИРН) и низкомолекулярный гепарин (ЬМ^Н) являются эффективными антитромботическими средствами для больных раком, перенесших операцию (М18те1й Р. е! а1., ΒπίΝΙι 1оита1 о£ 8игдегу, 88:913-930 (2001)).

А. Исследования ίη νίΙΐΌ.

Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов факторов свертывания крови Х1а, УПа, 1Ха, Ха, Х11а, калликреина плазмы или тромбина может быть определена с использованием соответствующей очищенной сериновой протеазы и подходящего синтетического субстра

- 19 032650 та. Скорость гидролиза хромогенного или флюорогенного субстрата соответствующей сериновой протеазы измеряли как в отсутствие, так и в присутствии соединений по настоящему изобретению. Гидролиз субстрата приводил к выделению ρΝΑ (паранитроанилина), который контролировали методом спектрофотометрии, измеряя возрастание поглощения при 405 нм, или к выделению АМС (аминометилкумарина), который контролировали методом спектрофлюорометрии, измеряя увеличение эмиссии при 460 нм с возбуждением при 380 нм. Уменьшение скорости поглощения или изменения флуоресценции в присутствии ингибитора служит признаком ингибирования действия ферментов. Такие способы известны специалистам в данной области. Результаты этого анализа выражали в виде константы ингибирования К₁.

Определения фактора Х1а выполняли в 50 мМ растворе буфера НЕРЕ8 при рН 7.4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0.1% РЕО 8000 (полиэтиленгликоль; ТГ Вакег или Гшйег 8с1епйГ1с). Определения проводили с использованием очищенного фактора Х1а человека при конечной концентрации 25-200 пМ (Наеша1о1од1с ТесНпо1од1е5) и синтетического субстрата 8-2366 (пиро Ο1υ-Ρτο-Ατ§-ρΝΑ; С’Нготодешх или АпаЗрес) при концентрации 0.0002-0.001 М.

Определения фактора У11а выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.15 М хлорида натрия, 0.05 М буфера НЕРЕ8, содержащем 0.1% РЕО 8000, при рН 7.5. Определения проводили с использованием очищенного человеческого фактора У11а (Наета1о1одю ТесНпо1од1ез) или рекомбинантного человеческого фактора У11а (№со Могбйк) при конечной концентрации испытания 0.5-10 нМ, рекомбинантного растворимого тканевого фактора при концентрации 10-40 нМ и синтетического субстрата Н-О-11е-РгоАгд-ρΝΑ (8-2288; С’Нготодешх или ВМРМ-2; АпаЗрес) при концентрации 0.001-0.0075 М.

Определения фактора 1Ха выполняли в 0.005 М растворе хлорида кальция, 0.1 М хлорида натрия, 0,0000001 М рефлюдана (Вег1ех), 0.05 М ТШ8 основания и 0.5% РЕО 8000 при рН 7.4. Рефлюдан добавляли для ингибирования небольших количеств тромбина в коммерческих препаратах человеческого фактора 1Ха. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора 1Ха (Наета1о1од1с Тес1то1още5) при конечной концентрации испытания 20-100 нМ и синтетического субстрата ΡСIXΑ2100-В (СейетСйет) или РеГаПиог 1Ха 3688 (Н-О-Геи-Р11'С1у-Лгд-ЛМС; СейетСйет) при концентрации 0.0004-0.0005 М.

Определения фактора Ха выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Ха (Наета1о1одю Тес11по1ощез) при конечной концентрации анализа 1501000 пМ и синтетического субстрата 8-2222 (Вх-11е-С1п (датта-ОМе, 50%)-Οφ-Ατ§-ρΝΑ; С’Нготодешх) при концентрации 0.0002-0.00035 М. Определения фактора Х11а выполняли в 0.05 М растворе буфера НЕРЕ8 при рН 7.4, содержащем 0.145 М №С1, 0.05 М КС1 и 0.1% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого фактора Х11а при конечной концентрации 4 нМ (Атепсап П1адпо811са) и синтетического субстрата 8РЕСТКО2УМЕ® #312 (Н-^-СНТ-О1у-^-Α^д-ρNΑ.2ΑсОН; Лте^^сап П1адпо811са) при концентрации 0.00015 М. Определения калликреина плазмы выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.1-0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого калликреина (Епхуте РезеагсН ЬаЬогаЮпез) при конечной концентрации анализа 200 пМ и синтетического субстрата 8-2302 (Н(^)-Ρ^ο-Ρйе-Α^д-ρNΑ; С’Нготодешх) при концентрации 0.00008-0.0004 М. Определения тромбина выполняли в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕО 8000. Определения выполняли с использованием очищенного человеческого альфа-тромбина (Наеша1о1одю ТесНпо1од1ез или Епхуте РезеагсН ЬаНогаЮпез) при конечной концентрации 200-250 пМ и синтетического субстрата 8-2366 (пиро-О1и-Ρ^ο-Α^д-ρNΑ; С’Нготодешх или Αηа8ρес) при концентрации 0.0002-0.0004 М.

Константу Михаэлиса К_т для гидролиза субстрата каждой протеазой определяли при 25°С или при 37°С в отсутствие ингибитора. Значения К₁ определяли, оставляя протеазу прореагировать с субстратом в присутствии ингибитора. Реакции оставляли протекать в течение периода времени 20-180 мин (в зависимости от протеазы), и определяли скорости (скорость абсорбции или изменения флуоресценции в зависимости от времени). Для расчета значений К₁ были использованы следующие соотношения:

(Уш₃х-8)/(Кш+8);

(х_о-м_!)/м_! ⁼1/(К₁(1+8/К_ш)) для конкурентного ингибитора с одним сайтом связывания; или уЛо=А+((В-А)/1+((1С50/(1)^п))); и

К₁=1С₅₀/(1+8/К_ш) для конкурентного ингибитора, где у_о представляет собой скорость регулирования при отсутствии ингибитора; ν, представляет собой скорость в присутствии ингибитора;

У_тах представляет собой максимальную скорость реакции;

I представляет собой концентрацию ингибитора;

А представляет собой минимальную остаточную активность (обычно фиксированную на нуле); В представляет собой максимальную остаточную активность (обычно фиксированную на 1.0);

- 20 032650 η представляет собой коэффициент Хилла, меру количества и кооперативности потенциальных сайтов связывания ингибитора;

1С₅₀ представляет собой концентрацию ингибитора, который обеспечивает 50% ингибирования при условиях анализа;

К₁ представляет собой константу диссоциации фермент: ингибиторный комплекс;

представляет собой концентрацию субстрата; и

К_т представляет собой константу Михаэлиса для субстрата.

Селективность соединения может быть оценена с помощью отношения значения К₁ для данной протеазы к значению К₁ для интересующей протеазы (то есть селективность ЕХ1а в сравнении с протеазой Р=К₁ для протеазы Р/К₁ для РХ1а). Соединения с отношением селективности >20 считаются селективными.

Эффективность соединений по настоящему изобретению как ингибиторов коагуляции может быть определена с использованием стандартного или модифицированного анализа коагулирующей активности. Увеличение времени свертывания крови в присутствии ингибитора является показателем антикоагуляции. Относительное время свертывания представляет собой время свертывания в присутствии ингибитора, деленное на время свертывания в отсутствие ингибитора. Результаты этого анализа могут быть выражены как 1С1.5х или 1С2х, то есть концентрация ингибитора, необходимая для увеличения времени свертывания в 1.5 раза или 2 раза соответственно, относительно времени свертывания при отсутствии ингибитора.

1С1.5х или 1С2х находятся путем линейной интерполяции кривой зависимости относительного времени свертывания от концентрации ингибитора с использованием концентрации ингибитора, которая охватывает 1С1.5х или 1С2х.

Значения времени свертывания определяются с использованием цитратной нормальной человеческой плазмы, а также плазмы, полученной от ряда лабораторных видов животных (например, крысы или кролика). Соединение разбавляется в плазме, начиная от исходного раствора 10 мМ ΌΜ8Ο. Конечная концентрация ΌΜ8Ο составляет менее 2%. Анализы свертывания плазмы проводили в автоматизированном коагулографе (8у§тех, ПаДе-Вейгтд, ΙΙΙίηοίδ). Аналогичным образом, время свертывания может быть определено на основании анализов лабораторных видов животных или людей, которым вводили соединения по изобретению.

Активированное частичное тромбопластиновое время (аРТТ) определяется с использованием АСΤΙΝ® (ОаДе-Вейгтд, ΙΙΙίηοίδ), следуя указаниям в листовке-вкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли ΑΟΤΙΝ® (0.05 мл) и инкубировали в течение дополнительных от 2 до 5 мин. К реакционной смеси добавляли хлорид кальция (25 мМ, 0.05 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления хлорида кальция до момента определения сгустка.

Протромбиновое время (РТ) определяется с использованием тромбопластина (ТЬготЬор1а8Йп С Р1и§ или Ιηηονίη, ПаДе-Вейгтд, Ι11ίηοίδ), следуя указаниям в листовке-вкладыше в упаковке. Плазму (0.05 мл) нагревали до 37°С в течение 1 мин. К плазме добавляли тромбопластин (0.1 мл), чтобы инициировать свертывание. Время свертывания представляет собой время в секундах от момента добавления тромбопластина до момента определения сгустка.

Определения химотрипсина проводили в 50 мМ буфере НЕРЕ8 при рН 7.4, содержащем 145 мМ №С1, 5 мМ КС1 и 0.1% РЕС 8000 (полиэтиленгликоль; ТТ Вакег или Ешйег 8с1сп11Пс). Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого химотрипсина при конечной концентрации 0.2-2 нМ (Са1Ьюсйет) и синтетического субстрата 8-2586 (Μеΐйοxу-8исс^ηу1-Α^д-Р^ο-Τу^-ρNΑ; Сй^οтοдеη^x) при концентрации 0.0005-0.005 М.

Определения трипсина проводили в 0.1 М растворе натрий-фосфатного буфера при рН 7.5, содержащем 0.2 М хлорида натрия и 0.5% РЕС 8000. Определения были сделаны с использованием очищенного человеческого трипсина (8щта) при конечной концентрации анализа 0.1-1 нМ и синтетического субстрата 8-2222 (Вх-Пе-С1и (датта-ОМе, 50%)-^ν-ΑΓ§-ρΝΑ; Сй^οтοдешx) при концентрации 0.00050.005 Μ.

Пояснительные примеры, представленные ниже, были исследованы с помощью анализа, связанного с фактором ХВг описанного выше, и были обнаружены имеющие ингибирующую фактор ХВ1 активность. Наблюдался диапазон ингибиторной активности фактора ХВ1 (значения К1) в пределах <10 мкМ (10000 нМ).

Пояснительные примеры, представленные ниже, были исследованы с помощью анализа, связанного с калликреином плазмы, описанного выше, с некоторыми примерами, имеющими ингибиторную активность в отношении и фактора ХВг и калликреина плазмы. Для этих примеров, ингибиторная активность которых в отношении калликреина плазмы наблюдалась как значения К1<10 мкМ (10000 нМ), ингибиторная активность сообщается. Соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданную ингибиторную активность в отношении ВХВ1 по сравнению с соединениями формулы (X) в \УО 2014/022767 А1, где кольцо В представляет собой пиразол, присоединенный через его атомы углерода к макроциклу.

- 21 032650

Например, νθ 2014/022767 раскрывает пример 221 на с. 319 со следующей химической структурой:

и значением Κι фактора ХП 1317 нМ (табл. 1, с. 89). Для сравнения, значения Κι фактора XI;·! соединений по настоящему изобретению, как показано в конце каждого примера, меньше чем 20 нМ. Эти данные показывают, что соединения по настоящему изобретению, в данном описании, например соединения формул (I), (II), (III), (1а), (11а), (111а), (IV) и (V), являются удивительно эффективными для ингибирования фактора XI;·!.

В. Анализы ίη νίνο.

Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве антитромботических средств можно определить, используя соответствующие модели тромбоза ίη νίνο, включая модели электрически индуцированного тромбоза сонной артерии ίη νίνο и модели тромбоза артериовенозного шунта кролика ίη νίνο.

a. Модель электрически индуцированного тромбоза сонной артерии (ЕСАТ) ίη νίνο.

В этом исследовании может быть использована модель ЕСАТ кролика, описанная \νοη§ е1 а1. (I. Ρΐιηπηηοοί. Ехр. Тйег., 295:212-218 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с помощью кетамина (50 мг/кг+50 мг/кг/ч ГМ (внутримышечно)) и ксилазина (10 мг/кг+10 мг/кг/ч ГМ). Эти анестетики добавлялись по мере необходимости. Электромагнитный зонд для измерения кровотока помещается на сегменте изолированной сонной артерии, чтобы контролировать циркуляцию крови. Тестируемые вещества или носитель вводятся (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до или после инициации тромбоза. Лекарственная терапия до инициации тромбоза используется для того, чтобы смоделировать способность тестируемых агентов предупредить и снизить риск образования тромбов, тогда как дозирование после инициации используется для того, чтобы смоделировать возможность лечения существующего тромботического осложнения. Образование тромба индуцируется электрической стимуляцией сонной артерии в течение 3 мин при силе тока 4 мА с использованием внешнего биполярного электрода из нержавеющей стали. Кровоток в сонной артерии непрерывно измеряется в течение 90-минутного периода, чтобы контролировать индуцированную тромбом окклюзию. Общий кровоток в сонной артерии в течение 90 мин рассчитывается по правилу трапеции. Средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин затем определяется путем преобразования общего кровотока в сонной артерии в течение 90 мин в процентах от общего контрольного кровотока сонной артерии, который был бы получен, если бы контрольный кровоток поддерживался непрерывно в течение 90 мин. ЕЭ₅₀ (доза, которая увеличила средний кровоток в сонной артерии в течение 90 мин до 50% от контрольного) соединений оцениваются по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Е_тах (ПеПаСгарй; 8Р88 Рче.. Οιίοηβο, Ш).

b. Модель тромбоза артериовенозного (Αν) шунта у кролика ίη νίνο.

В этом исследовании может быть использована модель Αν шунта у кролика, описанная \νοη§ е1 а1. (νοη§ Р.С. е1 а1., I. Рйа^тасο1. Ехр. Тйег. 292:351-357 (2000)). Самцов новозеландских белых кроликов анестезировали с использованием кетамина (50 мг/кг+50 мг/кг/ч ΣΜ) и ксилазина (10 мг/кг+10 мг/кг ч ΣΜ). Эти анестетики добавляли по мере необходимости. Бедренную артерию, яремную вену и бедренную вену изолировали и вводили катетер. Заполненное физиологическим раствором Αν шунтирующее устройство подсоединяли между бедренным артериальным и бедренным венозным катетерами. Αν шунтирующее устройство состояло из внешней части трубки Туди'! (длина=8 см, внутренний диаметр=7.9 мм) и внутренней части трубки (длина=2.5 см; внутренний диаметр=4.8 мм). Αν-шунт также содержал шелковую нить 2-0 длиной 8 см (Έΐΐιίοοη, ЕютегуШе, N1). Кровь текла из бедренной артерии через Αν-шунт в бедренную вену. Взаимодействие текущей крови с шелковой нитью индуцировало образование значительного тромба. Через 40 мин шунт отсоединяли, и шелковую нить, покрытую тромбами, взвешивали. Тестируемые агенты или носитель вводили (внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или перорально) до открытия Αν-шунта. Процент ингибирования образования тромбов определяли для каждой экспериментальной группы. Значения ГО₅₀ (доза, которая вызывает 50%-ное ингибирование образования тромбов) оцениваются по программе нелинейной регрессии методом наименьших квадратов, используя уравнение Хилла для сигмоидной Е_тах (ПеПаСгарй; БРББ Рче., Οιίοηβο, Ш). Противовоспалительное действие этих соединений может быть продемонстрировано в исследовании экстравазации с красителем Еνаη8 В1ие с использованием мышей, дефицитных по ингибитору С1-эстеразы. В этой модели мышам вводили соединение по настоящему изобретению, краситель Еνаη8 В1ие вводили через хвостовую вену, и экстравазацию голубого красителя определяли с помощью спектрофотометрии тканевых экстрактов.

Способность соединений по настоящему изобретению снижать или предотвращать синдром сис

- 22 032650 темной воспалительной реакции, например, как это наблюдалось во время процедур с использованием искусственного кровообращения, может быть протестирована ίη νίίΓΟ в перфузионных системах или в хирургических операциях с использованием искусственного кровообращения на более крупных млекопитающих, в том числе собаках и бабуинах. Выбор показателей для оценки преимущества соединений по настоящему изобретению включает, например, снижение потери тромбоцитов, снижение комплексов тромбоцит/лейкоцит, снижение уровней эластазы нейтрофилов в плазме, снижение активации факторов комплемента и снижение активации и/или ограничение контактной активации белков (калликреина плазмы, фактора XII, фактора XI, высокомолекулярного кининогена, ингибиторов С1-эстеразы).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве ингибиторов других сериновых протеаз, в особенности человеческого тромбина, человеческого плазменного калликреина и человеческого плазмина. Благодаря своему ингибирующему действию эти соединения показаны для применения в профилактике или лечении физиологических реакций, в том числе свертывания крови, фибринолиза, регуляции кровяного давления и воспаления и заживления ран, катализируемых указанным выше классом ферментов. В частности, соединения полезны в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с повышенной тромбиновой активностью вышеупомянутых сериновых протеаз, таких как инфаркт миокарда, и в качестве реагентов, используемых в качестве антикоагулянтов при получении плазмы из крови для диагностических и других коммерческих целей.

V. Фармацевтические композиции, лекарственные формы и комбинации.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает лекарственную форму с замедленным высвобождением или определенным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (в виде болюсного или капельного введения), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, всех используемых лекарственных форм, хорошо известных обычному специалисту в области фармацевтики. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа введения и стандартной фармацевтической практики.

Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающим, например, адъювант, вспомогательное вещество или носитель, таким как разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, вещества для улучшения распадаемости таблеток, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от особенности способа введения и лекарственных форм. Фармацевтически приемлемые носители имеют состав в соответствии с рядом факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают, без ограничения, тип и природу активного вещества, входящего в состав рецептуры; субъекта, которому композиция, содержащая это вещество, должна быть введена; предполагаемый способ введения композиции и целевое показание к применению. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать несколько различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем такие дополнительные ингредиенты включаются в композицию по множеству причин, например для стабилизации активного агента, связующих и других агентов, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, участвующих в их выборе, можно найти в различных доступных источниках, таких как, например, ЕеттДопУ Рйаттасеийса1 8с1епсе§, 18111 Εάίΐίοη (1990).

Режим дозирования для соединений по настоящему изобретению будет, конечно, варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и его вида и способа введения; от вида, возраста, пола, состояния здоровья, характера заболевания и массы тела реципиента; от природы и степени симптомов; от вида сопутствующего лечения; частоты лечебных процедур; способа введения лекарственного средства, функции почек и печени пациента и от желаемого эффекта. Врач или ветеринар может определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования тромбоэмболического осложнения. В качестве общего руководства суточная пероральная доза каждого активного ингредиента, используемого для достижения указанных эффектов, будет варьироваться в диапазоне от около 0.001 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0.01 до около 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от около 0.1 до около 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.001 до около 10 мг/кг/мин в течение инфузии с постоянной скоростью. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде одноразовой суточной дозы или общая суточная доза может быть введена в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки.

- 23 032650

Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены парентерально (например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или подкожно). При внутривенном или внутриартериальном введении дозирование может осуществляться непрерывно или с перерывами. Кроме того, лекарственная форма может быть разработана для внутримышечного и подкожного введения, которое обеспечивает постепенное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердый препарат, например высушенную распылением композицию, которая может быть использована сама по себе, или куда врач или пациент добавляет растворители и/или разбавители перед применением.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме путем местного применения с подходящими интраназальными носителями или трансдермально с использованием трансдермальных пластырей. При введении в форме трансдермальной системы доставки введение дозы будет, конечно, происходить непрерывно в течение всего времени приема в отличие от прерывистого приема лекарственного средства. Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (собирательно упоминаются здесь как фармацевтические носители), выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, например пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с обычной фармацевтической практикой.

Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и тому подобное; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть объединены с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие средства и окрашивающие вещества также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомальных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с растворимыми полимерами, такими как носители лекарственных средств направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с соединениями, относящимися к классу биоразлагаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоацилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Твердые дисперсии также называют дисперсиями в твердом состоянии. В некоторых вариантах осуществления любое соединение, описанное здесь, приготовлено в виде высушенной распылением дисперсии (8ΌΌ). 8ΌΌ представляет собой однофазную аморфную молекулярную дисперсию лекарственного средства в полимерной матрице. Это твердый раствор, полученный растворением лекарственного средства и полимера в растворителе (например, ацетоне, метаноле или тому подобном) и распылительной сушкой раствора. Растворитель быстро испаряется из капель, что быстро отверждает смесь полимера и лекарственного средства, удерживая лекарственное средство в аморфной форме в виде аморфной молекулярной дисперсии.

Лекарственные формы (фармацевтические композиции), пригодные для введения, могут содержать от около 1 до около 1000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95 мас.% из расчета на общую массу композиции.

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Подобные разбавители могут быть использованы при получении прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода до нескольких часов. Прессо

- 24 032650 ванные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от влияния атмосферы, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного разрушения таблетки в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовой агент для создания положительного отношения к ним пациентов. В общем, вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие вещества и, если необходимо, буферные вещества. Противоокислительные вещества, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо по отдельности, либо в сочетании являются подходящими стабилизирующими агентами. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ΕΌΤΆ. Кроме того, парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в Кеттдои'к Рйагтасеи11са1 8с1спес5. Маск РиЬ1щЫид Сотрапу, стандартном справочнике в этой области.

Когда соединения по настоящему изобретению объединяются с другими противокоагулирующими средствами, например, суточная доза может составлять от около 0.1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению и от около 0.1 до около 100 мг на килограмм массы тела пациента. Для таблетированной лекарственной формы соединения по настоящему изобретению обычно могут присутствовать в количестве от около 5 до около 300 мг на дозированную единицу, и второе противокоагулирующее средство будет присутствовать в количестве от около 1 до около 500 мг на дозированную единицу.

Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с антитромботическим средством, в качестве общего руководства обычно суточная доза может составлять от около 0.01 до около 300 мг соединения по настоящему изобретению и от около 50 до около 150 мг антитромботического средства, предпочтительно от около 0.1 до около 4 мг соединения по настоящему изобретению и от около 1 до около 3 мг антитромботических средств на килограмм массы тела пациента.

Когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с тромболитическим средством, обычно суточная доза может составлять от около 0.1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению на килограмм массы тела пациента, и в случае тромболитических средств обычная дозировка тромболитического средства, когда оно вводится одно, может быть уменьшена на около 50-80%, если оно вводится с соединением по настоящему изобретению. В частности, когда предусматривается единичная дозированная лекарственная форма, существует потенциальная возможность химического взаимодействия объединенных активных ингредиентов. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второй терапевтическое вещество объединены в одной единичной дозированной лекарственной форме, они представлены таким образом, что хотя активные ингредиенты объединены в одной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами минимизирован (то есть снижен). Например, один активный ингредиент может быть покрыт энтеросолюбильной оболочкой. С помощью энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только свести к минимуму контакт между объединенными активными ингредиентами, но также можно контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочно-кишечном тракте таким образом, что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов может также быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение во всем желудочно-кишечном тракте, и также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой таким образом, что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход может предусматривать разработку объединенной композиции, в которой один компонент покрыт полимером для замедленного и/или кишечного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) с низким коэффициентом вязкости, или другими подходящими материалами, известными в данной области техники, с целью дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера, препятствующего взаимодействию с другим компонентом.

Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами объединенных продуктов по настоящему изобретению, независимо от того, вводятся они в виде одной лекарственной формы или вводятся в виде отдельных форм, но в одно и то же время и тем же самым способом, будут очевидны специалистам в данной области, когда те будут вооружены настоящим изобретением.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, кроме того, содержащей дополнительное терапевтическое(ие) средство(а), выбранное из веществ, открывающих калиевые каналы, блокаторов калиевых каналов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов натрий-водородных обменников, противоаритмических средств, противоатеросклеротических средств, антикоагулянтов, противотромботических средств, протромболитических средств, антагонистов

- 25 032650 фибриногена, диуретиков, гипотензивных средств, ингибиторов АТФазы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы, противодиабетических средств, противовоспалительных средств, антиоксидантов, модуляторов ангиогенеза, антиостеопоретических препаратов, заместительных гормональных препаратов, модуляторов рецепторов гормона, оральных контрацептивов, средств против ожирения, антидепрессантов, успокаивающих средств, антипсихотических средств, антипролиферативных средств, противоопухолевых средств, противоязвенных средств и средств против гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, препаратов гормона роста и/или стимуляторов секреции гормона роста, миметиков щитовидной железы, противоинфекционных средств, противовирусных средств, антибактериальных средств, противогрибковых средств, холестерин/гиполипидемических средств и препаратов липидного профиля и средств, имитирующих ишемическое прекондиционирование и/или постишемическое нарушение сократительной функции миокарда или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, также содержащей дополнительное терапевтическое(ие) средство(а), выбранное из антиаритмического средства, антигипертензивного средства, противокоагулирующего средства, антитромботического средства, ингибитора тромбина, тромболитического средства, фибринолитического средства, блокатора кальциевых каналов, блокатора калиевых каналов, холестерин/гиполипидемических средств или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей также дополнительное терапевтическое(ие) средство(а), выбранное из варфарина, нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, синтетического пентасахарида, гирудина, аргатробана, аспирина, ибупрофена, напроксена, сулиндака, индометацина, мефенамата, дипиридамола, дроксикама, диклофенака, сульфинпиразона, пироксикама, тиклопидина, клопидогрела, тирофибана, эптифибатида, абциксимаба, мелагатрана, ксимелагатрана, дисульфатогирудина, тканевого активатора плазминогена, модифицированного тканевого активатора плазминогена, анистреплазы, урокиназы и стрептокиназы или их комбинации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой противогипертоническое средство, выбранное из АСЕ ингибиторов, антагонистов АТ-1 рецепторов, антагонистов бетаадренергических рецепторов, антагонистов ЕТА рецепторов, антагонистов рецепторов двойного действия в отношении рецепторов ЕТА/АТ-1, ингибиторов ренина (алискирена) и ингибиторов вазопептидазы, антиаритмического средства, выбранного из ингибиторов 1_Киг, антикоагулирующего средства, выбранного из ингибиторов тромбина, активаторов антитромбина-ΙΙΙ, активаторов гепаринового кофактора II, других ингибиторов фактора Х1а, других ингибиторов калликреина, антагонистов ингибитора активаторов плазминогена (РА1-1), ингибиторов активированного тромбином ингибитора (ТАИ) фибринолиза, ингибиторов фактора УПа, ингибиторов фактора 1Ха и ингибиторов фактора Ха, или антитромботического средства, выбранного из СРПЬ/Ша блокаторов, СР 1Ь/1Х блокаторов, антагонистов активированных протеазами рецепторов 1 (РАК-1), антагонистов активированных протеазами рецепторов 4 (РАК-4), антагонистов рецептора ЕР3 простагландина Е2, антагонистов рецепторов коллагена, ингибиторов фосфодиэстеразы-ΙΙΙ, антагонистов рецепторов Р2У_Ь антагонистов рецепторов Р2У1₂, антагонистов рецепторов тромбоксана, ингибиторов циклооксигеназы-1 и аспирина или их комбинации.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое(ие) средство(а) представляет собой антитромботическое средство или их комбинацию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дополнительное терапевтическое средство представляет собой антитромботическое средство клопидогрел.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под вводить в комбинации или комбинированное лечение подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводятся совместно млекопитающему, которое подвергается лечению. При введении в комбинации каждый компонент может быть введен в то же самое время или последовательно в любом порядке в различные моменты времени. Таким образом, каждый компонент может быть введен отдельно, но достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.

Соединения, которые могут быть введены в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, антикоагулянты, антитромбиновые средства, антитромботические средства, фибринолитические средства, гиполипидемические средства, антигипертензивные средства и антиишемические средства.

Другие антикоагулирующие средства (или ингибиторы коагуляции), которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают варфарин, гепарин (либо нефракционированный гепарин, либо любой коммерчески доступный низкомолекулярный гепарин, например ЬОУЕИОХ®), синтетический пентасахарид, ингибиторы тромбина прямого действия, включая гирудин и аргатробан, а также другие ингибиторы фактора УПа, ингибиторы фактора ГХа, ингибиторы

- 26 032650 фактора Ха (например, АВ1ХТВА®, апиксабан, ривароксабан, ЬУ-517717, ПИ-176Ь, ОХ-9065а, и те, которые описаны в \УО 98/57951, \УО 03/026652, \УО 01/047919 и \УО 00/076970), ингибиторы фактора Х1а и ингибиторы активированного ТАЕ1 и РА1-1, известные в данной области.

Термин антитромботические средства (или ингибиторы тромбоцитов), как он использован здесь, обозначает средства, которые ингибируют функцию тромбоцитов, например, путем ингибирования агрегации, адгезии или секреции содержимого гранул тромбоцитов. Такие средства включают, но не ограничиваются ими, различные известные нестероидные противовоспалительные препараты (Ν8ΛΙΌ5) (НПВП), такие как ацетаминофен, аспирин, кодеин, диклофенак, дроксикам, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, мефенамат, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сульфинпиразон, сулиндак и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Из НПВП предпочтительными являются аспирин (ацетилсалициловая кислота или А8А) и пироксикам. Другие подходящие ингибиторы тромбоцитов включают антагонистов гликопротеинов ПЬ/Ша (например, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб, интегрилин), антагонистов рецепторов тромбоксана-А2 (например, ифетробан), ингибиторов тромбоксан-А-синтетазы, ингибиторов фосфодиэстеразы-ΙΙΙ (ΡΌΕ-ΙΙΙ) (например, дипиридамол, цилостазол) и ингибиторов ΡΌΕ-У (таких как силденафил), антагонистов активируемых протеазами рецепторов 1 (РАВ-1) (например, Е-5555, 8СН-530348, 8СН-203099, 8СН-529153 и 8СН-205831) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Другими примерами подходящих антитромбоцитарных средств для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, с аспирином или без аспирина, являются антагонисты рецепторов АЭР (аденозиндифосфата), предпочтительно антагонисты пуринергических рецепторов Ρ2Υ! и Ρ2Υ₁₂, при этом Ρ2Υ₁₂ является даже более предпочтительным. Предпочтительные антагонисты рецептора Ρ2Υι₂ включают клопидогрел, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор и кангрелор и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Тиклопидин и клопидогрел также являются предпочтительными соединениями, так как они, как известно, оказывают более мягкое действие, чем аспирин, на желудочнокишечный тракт при использовании. Клопидогрел является даже более предпочтительным средством.

Предпочтительным примером является тройная комбинация соединения по настоящему изобретению, аспирина и другого антитромботического средства. Предпочтительно антитромботическим средством является клопидогрел или прасугрел, более предпочтительно клопидогрел.

Термин ингибиторы тромбина (или антитромбиновые средства), как он использован здесь, обозначает ингибиторы сериновой протеазы тромбина. При ингибировании тромбина нарушаются различные опосредованные тромбином процессы, такие как опосредованная тромбином активация тромбоцитов (то есть, например, агрегация тромбоцитов и/или секреция тромбоцитами содержимого гранул в том числе серотонина) и/или образование фибрина. Ряд ингибиторов тромбина известен специалистам в данной области, и эти ингибиторы рассматриваются для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, производные бороаргинина, боропептиды, гепарины, гирудин, аргатробан, дабигатран, А2О-0837, а также те, которые описаны в \УО 98/37075 и \УО 02/044145, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Производные бороаргинина и боропептиды включают Ν-ацетил и пептидные производные бороновой кислоты, такие как производные С-концевых а-аминобороновых кислот лизина, орнитина, аргинина, гомоаргинина и соответствующие их изотиоурониевые аналоги. Термин гирудин, как он использован здесь, включает в себя подходящие производные или аналоги гирудина, которые упоминаются здесь как гирулоги, такие как дисульфатогирудин.

Термины тромболитические (или фибринолитические) средства (или тромболитики, или фибринолитики), как они использованы здесь, обозначают средства, которые лизируют сгустки крови (тромбы). Такие средства включают тканевой активатор плазминогена (ТРА, природный или рекомбинантный) и его модифицированные формы, анистреплазу, урокиназу, стрептокиназу, тенектеплазу (ΤΝΚ), ланотеплазу (ηΡА), ингибиторы фактора УПа, ингибиторы тромбина, ингибиторы факторов Ка, Ха и Хйг ингибиторы ΡАI-I (т.е. инактиваторы ингибиторов тканевого активатора плазминогена), ингибиторы активированного ТАИ, ингибиторы альфа-2-антиплазмина и анизоилированный активатор комплекса стрептокиназы и плазминогена, в том числе их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Термин анистреплаза, как используется здесь, относится к анизоилированному активатору комплекса стрептокиназы и плазминогена, как описано, например, в европейской патентной заявке № 028489, описание которой включено сюда посредством ссылки. Термин урокиназа, как он использован здесь, предназначен для обозначения как двух-, так и одноцепочечной урокиназы, последняя также упоминается здесь как проурокиназа.

Примерами холестерин/липидпонижающих средств и средств липидного профиля, подходящих для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются ингибиторы НМССоА редуктазы (например, правастатин, ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и другие статины), модуляторы активности рецепторов липопротеина низкой плотность (Й-ЭЙ) (например, НОЕ-402, ингибиторы ΡС8Κ9), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), никотиновая кислота или ее производные (например, модуляторы ΟΡΡ109Β (ре

- 27 032650 цептор никотиновой кислоты), производные фенофибриновой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и другие модуляторы альфа рецепторов (РРАВ), активируемых пролифератором пероксисом, модуляторы РРАВ-дельта (например, СА-501516), модуляторы РРАВ-гамма (например, росиглитазон), соединения, обладающие многофункциональностью при модуляции активности различных комбинаций РРАВ-альфа, РРАВ-гамма и РРАВ-дельта, пробукол или его производные (например, АС1-1067), ингибиторы абсорбции холестерина и/или ингибиторы белка-транспортера Наймана-Пика типа С1 (например, эзетимиб), ингибиторы транспортерных белков эфиров холестерина (например, СР-529414), ингибиторы сквален-синтазы и/или ингибиторы сквален-эпоксидазы или их смеси, ацилкоэнзим А: ингибиторы холестерил ацилтрансферазы (АСАТ) 1, ингибиторы АСАТ2, двойные ингибиторы АСАТ1/2, ингибиторы транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке (или ингибиторы натрийзависимого транспорта желчной кислоты в подвздошной кишке), ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, модуляторы Х-рецепторов печени ЬХВ альфа, модуляторы ЬХВ бета, двойные модуляторы ЬХВ альфа/бета, модуляторы ЕХВ, омега-3 жирные кислоты (например, 3-РИЕА), растительные станолы и/или сложные эфиры жирных кислот и растительных станолов (например, сложный эфир ситостанола, используемый в маргарине ВΕNΕС0^®), ингибиторы эндотелиальной липазы и функциональные миметики НОЬ, которые активируют обратный транспорт холестерина (например, ароА1 производные или ароА1 пептидомиметики).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с ингибиторами растворимой гуанилатциклазы, ингибиторами химазы, ингибиторами В0МК, ингибиторами АСЕ, ингибиторами АТ11, ингибиторами АТВ, ингибиторами NΕР и другими соединениями для лечения сердечной недостаточности.

Соединения по настоящему изобретению также используются в качестве стандартных или референсных соединений, например как стандарт качества или контроля, в тестах или анализах, включающих ингибирование тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы. Такие соединения могут быть представлены в коммерческом наборе, например, для использования в фармацевтических изысканиях, включающих тромбин, факторы УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреин плазмы. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве референсных в сравнительном анализе, чтобы сравнить их известную активность с соединением с неизвестной активностью. Это позволит экспериментатору убедиться, что анализ выполнен должным образом и обеспечит основу для сравнения, особенно если испытуемое соединение представляло собой производное от референсного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для проверки их эффективности.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в диагностических анализах, включающих тромбин, факторы УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреин плазмы. Например, присутствие тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха Х1а и/или калликреина плазмы в неизвестном образце может быть определено путем добавления соответствующего хромогенного субстрата, например 82366 для фактора Х1а, к серии растворов, содержащих тестируемый образец, и необязательно одно из соединений по настоящему изобретению. Если наблюдалось образование рNА в растворах, содержащих тестируемый образец, но не в присутствии соединения по настоящему изобретению, то можно сделать заключение, что присутствовал фактор Х1а.

Сильнодействующие и селективные соединения по настоящему изобретению, имеющие значения К₁меньше или равные 0,001 мкМ против целевой протеазы и больше или равные 0,1 мкМ против других протеаз, также можно использовать в диагностических анализах, включающих количественную оценку тромбина, факторов УПа, 1Ха, Ха, Х1а и/или калликреина плазмы в образцах сыворотки. Например, количество фактора Х1а в образцах сыворотки может быть определено путем тщательного титриметрического анализа протеазной активности в присутствии соответствующего хромогенного субстрата 82366 с сильнодействующим ингибитором фактора Х1а по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также охватывает готовое изделие. Термин готовое изделие, используемый здесь, предназначен для включения, но не ограничивается этим, наборов и упаковок. Готовое изделие по настоящему изобретению содержит (а) первый контейнер, (Ь) фармацевтическую композицию, расположенную внутри первого контейнера, где композиция содержит: первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль; и (с) листок-вкладыш в упаковке, указывающий, что фармацевтическая композиция может быть использована для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного заболевания (как определено ранее). В другом варианте осуществления изобретения листок-вкладыш в упаковке указывает, что фармацевтическая композиция может быть использована в комбинации (как определено выше) со вторым терапевтическим средством для лечения тромбоэмболического и/или воспалительного заболевания. Готовое изделие может дополнительно содержать (б) второй контейнер, где компоненты (а) и (Ь) расположены во втором контейнере, и компонент (с) находится внутри или вне второго контейнера. Выражение расположенный в первом и во втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер содержит предмет в пределах его границ. Первый контейнер представляет собой емкость, используемую для хранения фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть использован для изготовления, хранения, перевозки и/или индивидуаль

- 28 032650 ной/массовой продажи. Первый контейнер предназначен для содержания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, пробирки (например, для приготовления крема) или любой другой емкости, используемой для приготовления, содержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.

Второй контейнер используется для хранения первого контейнера и необязательно листкавкладыша в упаковке. Примеры второго контейнера включают, но не ограничиваются ими, коробки (например, из картона или пластика), ящики, короба, пакеты (например, бумажные и пластиковые пакеты), сумки и мешки. Листок-вкладыш в упаковке может быть физически прикреплен к наружной поверхности первого контейнера с помощью ленты, клея, скобки или другим способом крепления или он может остаться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. В качестве альтернативы листок-вкладыш в упаковке помещается на внешней стороне второго контейнера. Если он расположен на внешней стороне второго контейнера предпочтительно, чтобы листоквкладыш в упаковке был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скобы или другого способа крепления. В качестве альтернативы он может быть рядом или находиться на внешней поверхности второго контейнера без физического прикрепления.

Листок-вкладыш в упаковке представляет собой этикетку, ярлык, маркер и т.д., которая содержит информацию, относящуюся к фармацевтической композиции, расположенной внутри первого контейнера. Содержание информации, как правило, определяется регулирующим органом, определяющим область, в которой готовое изделие должно быть продано (например, управление США по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств). Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке конкретно излагает показания, для которых фармацевтическая композиция была одобрена. Листок-вкладыш может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно листок-вкладыш в упаковке представляет собой пригодный для печатания материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, клейкую бумагу или пластик и т.д.), на котором формируют нужную информацию (например, печатают или наносят).

Другие признаки изобретения станут очевидными в ходе следующих описаний примерных вариантов осуществления, которые даны для иллюстрации изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие соединения в примерах были получены, выделены и охарактеризованы с помощью описанных здесь способов.

VI. Общий синтез, включая схемы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью множества способов, доступных специалистам в области органической химии (Майтаиб ЕР. с1 а1., Нс1сгосус1с5. 16(1):3537 (1981)). Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалисты в данной области могут использовать для получения соединений, описанных здесь. Различные способы получения соединений по настоящему изобретению будут очевидны таким специалистам в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности для получения целевого соединения или соединений.

Примеры соединений по настоящему изобретению, полученные с помощью методик, описанных в общих схемах, приведены в разделе Промежуточные соединения и примеры, изложенном ниже. Получение гомохиральных примеров может быть выполнено с помощью методик, известных специалисту в данной области. Например, гомохиральные соединения могут быть получены путем разделения рацемических продуктов с помощью хиральной фазовой препаративной ВЭЖХ. В качестве альтернативы соединения в примерах могут быть получены способами, известными для получения энантиомерно обогащенных продуктов. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, включение хиральных вспомогательных функциональных групп в рацемические промежуточные соединения, которые служат для управления диастереоселективностью преобразований, с получением энантиообогащенных продуктов при расщеплении хирального вспомогательного вещества.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик, описанных ниже, совместно со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как ясно специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, которые описаны ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, соответствующих применяемым реагентам и материалам и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым преобразованиям. В некоторых случаях потребуется изменить порядок стадий синтеза или выбрать одну схему конкретного процесса по отношению к другой с тем, чтобы получить целевое соединение по изобретению.

Также является общепризнанным, что еще одним важным фактором при планировании любого пути синтеза в этой области является рациональный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетным источником, описывающим множество альтернатив для квалифицированно

- 29 032650 го практикующего специалиста, является Сгеепе е! а1. (Рго1есНуе Сгоирз ш Огдашс 8уп1йе818, 41Н ЕЛЦюп, ^11еу-[п1ег8с1епсе (2006)).

Типичные соединения по настоящему изобретению, где кольцо А представляет собой 6-членный гетероцикл (пример - пиридин), могут быть получены из промежуточных соединений 1й, синтез которых описан в схеме 1. Конденсацией альдегида 1а, полученного в соответствии с модифицированной методикой, описанной №д1 (8уййе518, 991 (1996)), с (8)-2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии безводного сульфата меди или карбоната цезия в растворителе, таком как ЭСМ, получают сульфинимин 1Ь (Е11тап ί., ί. Огд. Сйет., 64:1278 (1999)). Используя модифицированную методику, описанную КиЛик (ТейайеЛгоп Ьейегз, 45:6641 (2004)), соответствующим образом замещенные реагенты Гриньяра, например аллилмагний бромид, могут быть добавлены к сульфинимину 1Ь с получением сульфинамида 1с в виде смеси диастереомеров, которые могут быть разделены на различных стадиях последовательности. Диастереоселективность для присоединения аллилмагния бромида к сульфинимину 1Ь может быть улучшена путем применения хлорида индия (III) в соответствии с модифицированной методикой Хи (Хи М.-Н., Огдашс ЬеПегз, 10(6): 1259 (2008)). Взаимопревращение защитной группы может быть осуществлено в две стадии с получением И. Этот хлорпиридин может быть связан с 4-нитропиразолами при нагревании с солью РЛ II, такой как РЛ(ОАс)₂, в присутствии фосфинового лиганда и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ΌΜΡ или ΌΜΑ, в микроволновом реакторе, как описано 8атез (ΌοίΚΙιιηηιτ К. е! а1., ί. Ат. Сйет. 8ο^ 131:3042 (2009)). Восстановлением цинк/НОАс нитропиразола с последующим амидированием с соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой получают 1Г. Макроциклизация затем осуществляется путем метатезиса с закрытием кольца с использованием рутениевого катализатора Граббса второго поколения с выходом 1д. Гидрированием полученного олефина и отщеплением защитной группы получают амин 1й. Соединения формул 1й могут быть преобразованы в соединения по настоящему изобретению в соответствии со схемами 2 и 3.

Типичные соединения по настоящему изобретению могут быть получены, как показано на схеме 2. Начиная с альдегида 2а добавлением винилового реактива Гриньяра (с выходом аллилового спирта 2Ь) с последующим окислением получают винилкетоны 2с. Присоединением по Михаэлю аминов из схемы 1 с последующим ацилированием 2Л получают соединения 2е, которые в результате циклизации с основанием приводят к дигидропиридону 2Г.

- 30 032650

Соединения по настоящему изобретению, содержащие альтернативное региохимическое замещение пиразола, могут быть синтезированы, как показано на схеме 3. Когда Я является подходящей защитной группой (пример - триметилсилилэтоксиметил), удаление защитной группы из 3а-3Ь может проходить с последующим алкилированием алкилгалогенидом в основных условиях или в результате реакции с бороновой кислотой в присутствии солей Си(П), таких как Си(ОЛс)₂. В большинстве случаев алкилирование протекает с получением только продукта, показанного на 3с. В некоторых случаях продукты такого типа, как показано на схеме 2, образуются в качестве минорного компонента.

Типичные соединения пиридазинона по настоящему изобретению могут быть получены, как показано на схеме 4. Используя модифицированную методику, описанную Щба1 (СНет. Еиг. 1., 3(10): 1691 (1997)), амин 1Н может быть подвергнут взаимодействию с оксазиридином 4а с получением Восзащищенного производного гидразина. Снятием защиты с помощью либо ТЕЛ в дихлорметане, либо 4М НС1 в диоксане получают гидразин 4Ь. Конденсацией гидразина 4Ь и соответствующим образом замещенного гидроксифуранона 4с в метаноле при повышенных температурах получают пиридазинон 4б. Подходящим образом замещенные производные гидроксифуранона 4с могут быть получены в две стадии из стирола 4Γ в соответствии с модифицированной методикой, описанной уаи №е1 (1. Меб. СНет., 48:6004 (2005)). Стирол 4Γ может быть окислен тетраацетатом свинца в ТЕА с получением соответствующего производного ацетальдегида, последующая конденсация с глиоксиловой кислотой в присутствии морфолина и соляной кислоты при повышенных температурах обеспечит 4с.

Промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению, в которых Я²представляет собой -Е, могут быть получены в соответствии со схемой 5. Олефин 1д может быть подвергнут гидрофторированию с выходом до четырех изомерных алкилфторидов. После разделения изомеров удаление защитной группы амина осуществляют путем воздействия или ТЕА, или НС1, как ранее показано на схеме 1. Промежуточное соединение 5а может быть получено для соединений по настоящему изобретению в соответствии с методикой, описанной на схеме 2.

- 31 032650

Схема 5

Соединения по настоящему изобретению с пиридоном, присоединенным к макроциклу (6а), могут быть синтезированы путем окисления соединений 2£ в различных окислительных условиях, таких как Си! в ΌΜ80 или кумилгидропероксид/катализатор Перлмана, как показано на схеме 6.

Схема 6

В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению (6а) с пиридоном, присоединенным к макроциклу, могут быть синтезированы, как показано на схеме 7. Обработкой 1-этоксипроп-1-ена малонилдихлоридом с последующей остановкой реакции этанолом получают соединение 7а, которое может быть гидролизовано до 7Ь с помощью ΚΘΗ/ΕΐΘΗ. 7Ь может быть подвергнуто воздействию концентрированной Н₂§0₄ при высокой температуре с получением 7с, которое может вступать в реакцию с 111 с получением 7ά. 7ά может быть преобразовано в свой трифлат 7е, и в результате реакции сочетания Сузуки с различными бороновыми кислотами могут быть получены соединения 6а по настоящему изобретению.

Схема 7

Промежуточное соединение 1. Получение 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она е о

С1

1А. Получение 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-ола е он

С1

В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 1 М винилмагния бромид в ТНЕ (24 мл, 24,0 ммоль), в атмосфере Аг при 0°С добавляли 3-хлор-2,6-дифторбензальдегид (3,2 г, 18,13 ммоль) в ТНЕ (10 мл) по каплям. Реакцию перемешивали в течение 1 ч и быстро охлаждали 1н. НС1 до рН 2. Смесь экстрагировали Εΐ₂0 (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали с выходом 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-ола (3 71 г, 100%) в виде бледно-желтого масла. ^!Н ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ 7.34 (άάά, 1=8.9, 8.1, 5.8 Гц, 1Н), 6.90 (ΐά, 1=9.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.23 (άάάΐ, 1=17.2, 10.4, 5.8, 1.2 Гц, 1Н), 5.60 (άά, 1=7.6, 6.7 Гц, 1Н), 5.40-5.31 (т, 1Н), 5.28 (άΐ, 1=10.2, 1.2 Гц, 1Н), 2.38 (άΐ, 1=8.3, 1.9 Гц, 1Н).

- 32 032650

1В. Получение 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она.

К раствору 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-ола (3.7 г, 18.08 ммоль) в ацетоне (90 мл) при 0°С добавляли реагент Джонса (8.77 мл, 23.51 ммоль) по каплям. Сразу после окончания добавления реагента Джонса реакцию быстро охлаждали 1РгОН. Смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали Ό0Μ (3х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она в виде желтого масла (3.45 г, 94%), которое затвердевало в холодильнике. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃,) δ 7.48 (ййй, 1=9.0. 8.0, 5.5 Гц, 1Н), 7.056.91 (т, 1Н), 6.70 (йй1, 1=17.5, 10.5, 1.1 Гц, 1Н), 6.29-6.11 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 2. Получение 1-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 она

СРз о

С1

1-(3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным использованному для получения промежуточного соединения 1, путем замены 3-хлор-2,6дифторбензальдегида на 3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегид. ¹Н ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ1₃) δ 7.64 (ййй, 1=8.0, 7.4, 0.8 Гц, 1Н), 7.50 (йй, 1=8.5, 0.6 Гц, 1Н), 6.69 (йй, 1=17.6, 10.7 Гц, 1Н), 6.27 (й, 1=10.7 Гц, 1Н), 6.01 (йй, 1=17.7, 0.7 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 3. Получение 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1 она

С1

3А. Получение 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида

С1

Виалу с септой и обжимной крышкой заполняли 5-хлор-2-фторбензальдегидом (1.0 г, 6.31 ммоль), 1Н-1,2,3-триазолом (3.0 г, 43.4 ммоль) и С8₂СО₃ (2.260 г, 6.94 ммоль). Густой раствор нагревали при 90°С в течение 1 ч. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали смесь целевого продукта и непрореагировавшего триазольного исходного материала. Сразу после добавления ~5-10 мл воды продукт осаждался. Фильтрованием и высушиванием под вакуумом получали 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)бензальдегид в виде белого твердого вещества (0.52 г, 40%). М8(Е81) т/ζ: 208.3 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ 9.85 (8, 1Н), 8.09 (й, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.94 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.73 (йй, 1=8.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1=8.3 Гц, 1Н).

3В. Получение 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она.

1-(5-Хлор-2-(1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным использованному для получения промежуточного соединения 1, применяя 5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)бензальдегид. М8(Е81) т/ζ: 234.3 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (500 МГц, СОСО) δ 7.82-7.78 (т, 2Н), 7.66-7.59 (т, 2Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 6.25 (йй, 1=17.6, 10.7 Гц, 1Н), 5.93 (йй, 1=17.3, 0.6 Гц, 1Н), 5.82 (йй, 1=10.7, 0.6 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 4. Получение 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2ен-1-она

С1

4А. Получение 2-азидо-5-хлорбензальдегида.

Раствор 5-хлор-2-фторбензальдегида (1.38 г, 8.70 ммоль) и ΝαΝ₃ (0.58 г, 8.92 ммоль) в ΌΜΕ (4 мл) перемешивали при 55°С в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли Е1₂О и водой, затем подкисляли 1н. НС1 до рН 4. Органический слой промывали водой (3х) с

- 33 032650 последующим солевым раствором (3х), затем высушивали над Мд§0₄ и фильтровали. Органические слои затем концентрировали с выходом 1.47 г 2-азидо-5-хлорбензальдегида (93%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃-б) δ 10.30 (§, 1Н), 7.86 (б, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.58 (бб, 1=8.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.24 (б, 1=8.6 Гц, 1Н).

4В. Получение 5-хлор-2-(4-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бензальдегида.

Раствор 2-азидо-5-хлорбензальдегида (386 мг, 2.126 ммоль) и трибутилстаннилацетилена (0.646 мл, 2.126 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали и сразу очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 495 мг 5-хлор-2-(4-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида (43%) в виде бледно-желтого масла. М8(Е81) т/ζ: 498.1 (М+Н)⁺.

4С. Получение 5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида.

К раствору 5-хлор-2-(4-(трибутилстаннил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида (459 мг, 0.924 ммоль) в ΆΟΝ (5 мл) добавляли N08 (185 мг, 1.386 ммоль), и реакцию затем нагревали при 60°С в течение 15 ч. Через 15 ч реакционную смесь концентрировали и сразу очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 117 мг 5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида (52%) в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 242.0 (М+Н, пик изотопа хлора)⁺.

4Ό. Получение 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она.

1-(5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным использованному для получения промежуточного соединения 1, путем замены 3-хлор-2,6дифторбензальдегида на 5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегид. М8(Е81) т/ζ: 268.3 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.71-7.66 (т, 1Н), 7.62-7.52 (т, 2Н), 7.44 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.29 (бб, 1=17.6, 10.6 Гц, 1Н), 5.98-5.79 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 5. Получение диэтил(2-хлор-2-оксоэтил)фосфоната о

И-х

ЕЮ-Р СОС1

I

ΟΕΪ

К раствору 2-(диэтоксифосфорил)уксусной кислоты (0.1 мл, 0.622 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляли 2М (С0)₂С1₂ в ЭСМ (0.6 мл, 1.24 ммоль) с последующим добавлением капли ЭМЕ. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч и концентрировали под вакуумом с выходом диэтил(2хлор-2-оксоэтил)фосфоната в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 4.24 (бц, 1=8.4, 7.1 Гц, 4Н), 3.55-3.47 (б, 1=21.46 Гц, 2Н), 1.42-1.38 (!, 1=7.4 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 6. Получение (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты

Ме

6А. Получение (К)-4-бензил-3 -((К)-2-метилбут-3 -еноил)оксазолидин-2-она.

К раствору 2-метилбут-3-еновой кислоты (5.59 г, 55.9 ммоль) и NММ (6.14 мл, 55.9 ммоль) в ТНР (62 мл) при 0°С добавляли пивалоилхлорид (6.87 мл, 55.9 ммоль) по каплям. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и перемешивали в течение ~2 ч. В отдельной колбе к раствору (К)-4-бензилоксазолидин-2она (8.25 г, 46.6 ммоль) в ТНР (126 мл) при -78°С добавляли 2.5 М пВиЫ в гексане (20.49 мл, 51.2 ммоль) по каплям. Через 35 мин эту реакционную смесь переносили с помощью канюли к первой реакции. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем холодную баню удаляли, и реакцию быстро охлаждали насыщенным ΝΉ₄Ο. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали Е!0Ас (3х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №₂80₄, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (15 г). Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-он (6.59 г, 55%) в виде бесцветного масла. М8(Е81) т/ζ: 282.1 (\1·Νι)+ ^!Н ЯМР (500 МГц, СОСО) δ 7.36-7.19 (т, 5Н), 6.03-5.93 (т, 1Н), 5.23-5.10 (т, 2Н), 4.69-4.63 (т, 1Н), 4.51-4.43 (т, 1Н), 4.23-4.15 (т, 2Н), 3.29 (бб, 1=13.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.79 (бб, 1=13.5, 9.6 Гц, 1Н), 1.35 (б, 1=6.9 Гц, 3Н) ррт. Другой диастереомер (К)-4-бензил-3-((8)-2-метилбут-3еноил)оксазолидин-2-он (4.6 г, 38%) также получали в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 260.1 (М+Н)⁺.

6В. Получение (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты.

К прозрачному бесцветному раствору (К)-4-бензил-3-((К)-2-метилбут-3-еноил)оксазолидин-2-она (6.05 г, 23.33 ммоль) в ТНР (146 мл) при 0°С добавляли СНС1₃ (3х). Водный слой подкисляли концентрированной НС1 до рН~3, и затем его экстрагировали Е!0Ас (3х). Слои Е!0Ас объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали с получением (К)-2метилбут-3-еновой кислоты (2.15 г, 92%) в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 10.84 (Ьг. 8., 1Н), 5.94 (ббб, 1=17.4, 10.1, 7.4 Гц, 1Н), 5.22-5.13 (т, 2Н), 3.23-3.15(т, 1Н), 1.31 (б, 1=7.2 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 7. Получение 1-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразола

- 34 032650

ЭСЕ (66 мл) добавляли к 4-нитро-1Н-пиразолу (1.5 г, 13.3 ммоль), циклопропилбороновой кислоте (2.28 г, 26.5 ммоль), 2,2'-бипиридину (2.1 г, 13.3 ммоль) и Иа₂СО₃ (2.81 г, 26.5 ммоль) в 250-мл круглодонной колбе. Смесь продували Аг (3х). Добавляли Си(ОАс)₂ (2.41 г, 13.3 ммоль) с последующим продуванием Аг. Реакцию затем нагревали в атмосфере Аг в течение 6 ч. Сразу после завершения реакции смесь фильтровали через СЕНТЕ® и концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле получали 1-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол (0.965 г, 47.5%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 8. Получение 1-этил-4-нитро-1Н-пиразола

1-Этил-4-нитро-1Н-пиразол получали способом, аналогичным использованному для получения 1метил-4-нитро-1Н-пиразола, описанного в примере 1Ό, путем замены ЕН на Ме1.

Промежуточное соединение 9. Получение 1-(2,2-дифторэтил)-4-нитро-1Н-пиразола

1-(2,2-Дифторэтил)-4-нитро-1Н-пиразол получали способом, аналогичным использованному для получения 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола, описанного в примере 1Ό, путем замены 2,2дифторэтилтрифторметансульфоната на Ме1. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.24 (8, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 6.345.97 (т, 1Н), 4.52 (1б, 1=13.5, 4.1 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 10. Получение 4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола

4-Нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол получали способом, аналогичным использованному для получения 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола, описанного в примере 1Ό, путем замены 1,1,1-трифтор-3иодпропана на Ме1. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.30 (8, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 4.77 (ф 1=8.1 Гц, 2Н).

Промежуточное соединение 11. Получение 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпиразола

4-Нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол получали способом, аналогичным использованному для получения 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола, описанного в примере 1Ό, путем замены 8ЕМ-С1 на Ме1. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.30 (8, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 5.45 (₈, 2Н), 3.63 (бб, 1=8.9, 7.8 Гц, 3Н), 0.98-0.90 (т, 3Н), 0.02-0.02 (т, 10Н).

Промежуточное соединение 12. Получение 1-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-она

1-(6-Бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным способу получения промежуточного соединения 1, путем замены 3-хлор-2,6-дифторбензальдегида на 6-бром-3-хлор-2фторбензальдегид. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 7.33-7.41 (т, 2Н), 6.64 (бб, 1=17.6, 10.2 Гц, 1Н), 6.25 (б, 1=10.7 Гц, 1Н), 6.07 (б, 1=17.6 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 13. Получение 1-(2-бром-5-хлорфенил)проп-2-ен-1-она

Промежуточное соединение 13 получали из 2-бром-5-хлорбензальдегида с использованием способов, описанных для синтеза промежуточного соединения 1, из 3-хлор-2,6-дифторбензальдегида с выхо- 35 032650 дом 1-(2-бром-5-хлорфенил)проп-2-ен-1-она (1.4 г, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 7.97 (άά, 1=8.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.79-7.65 (т, 2Н), 7.19-7.06 (т, 1Н), 6.61-6.48 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 14. Получение 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразола

С8₂СО₃ (14.41 г, 44.2 ммоль) суспендировали в растворе 4-нитро-1Н-пиразола (5.00 г, 44.2 ммоль) и ΌΜΡ (40 мл). После нагрева до 120°С в течение 5 мин добавляли твердый 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (13.48 г, 88 ммоль) 10 равными порциями на протяжении 20 мин. Реакция завершилась после 10 мин дополнительного нагревания. Смесь добавляли в делительную воронку, содержащую 100 мл воды, и экстрагировали ЕьО (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/ЕЮАс, получали 1-(дифторметил)-4нитро-1Н-пиразол (6.99 г, 42.9 ммоль, выход 97%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 8.58 (8, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 7.39-7.05 (ΐ, 1=60 Гц, 1Н).

Промежуточное соединение 15. Получение 1-(2,2-дифторциклопропил)-4-нитро-1Н-пиразола

А. Получение 4-нитро-1-винил-1Н-пиразола.

4-Нитро-1Н-пиразол (1 г, 8.84 ммоль) и ВТЕАС (0.20 г, 0.884 ммоль) добавляли в виалу, содержащую ОСЕ (5 мл) и 50%-ный водный №1ОН (3.5 г, 44.2 ммоль). Реакцию нагревали до 80°С в течение 6 ч. Реакцию фильтровали, фильтрат концентрировали досуха под вакуумом, и остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (градиент гексаны-ЕЮАс). 4-Нитро-1-винил-1Н-пиразол (0.87 г, выход 71%) выделяли в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.31 (8, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 7.02 (άά, 1=15.6, 8.8 Гц, 1Н), 5.80 (άά, 1=15.5, 1.9 Гц, 1Н), 5.17 (άά, 1=8.8, 2.0 Гц, 1Н).

15В. Получение 1-(2,2-дифторциклопропил)-4-нитро-1Н-пиразола.

Триметилсилил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0.57 мл, 2.88 ммоль) медленно капали (на протяжении 20 мин) в смесь 4-нитро-1-винил-1Н-пиразола (0.2 г, 1.44 ммоль) и NаЕ (6 мг, 0.144 ммоль) в метилбензоате (1 мл), и этот раствор нагревали до 105°С. Сразу после окончания добавления реакция была завершена. Смесь охлаждали до комнатной температуры и сразу подвергали хроматографии с нормальной фазой (градиент гексаны-ЕЮАс) с выходом 1-(2,2-дифторциклопропил)-4-нитро-1Н-пиразола (0.084 г, выход 30.9%) в виде желтого кристаллического твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.26 (8, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 4.18 (άάάά, 1=10.4, 8.4, 6.2, 2.3 Гц, 1Н), 2.40-2.10 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 16. Получение 1-(3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил)проп-2-ен-1она

16А. Получение 3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторбензальдегида.

К раствору 1-хлор-4-(дифторметокси)-2-фторбензола (400 мг, 2.04 ммоль) в ТНЕ (8 мл) при -78°С добавляли ЕЭА в ТНЕ/гептане/этилбензоле (1.4 мл, 2.4 ммоль) по каплям. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 мин добавляли ΌΜΓ (0.2 мл, 2.44 ммоль) одной порцией, и перемешивание продолжали при этой же температуре в течение 10 мин. Добавляли НОАс (0.47 мл, 8.14 ммоль) с последующим добавлением воды (30 мл). Водный слой затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над Μд8Ο₄ и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 3-хлор-6-(дифторметокси)-2фторбензальдегида (120 мг, 21%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 10.35 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.63 (άά, 1=8.9, 8.0 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=8.9, 1.2 Гц, 1Н), 6.87-6.39 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н).

16В. Получение 1 -(3 -хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-она.

1-(3-Хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали из 3-хлор-6-(дифторметокси)-

2-фторбензальдегида с использованием способов, описанных для синтеза промежуточного соединения 1, из 3-хлор-2,6-дифторбензальдегида с выходом 3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторбензальдегида (0.04 г, выход 67%) в виде прозрачного бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 7.48 (άά, 1=8.9. 8.1 Гц, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 6.69-6.63 (т, 1Н), 6.63-6.30 (ΐ, 1=73 Гц, 1Н), 6.18 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 6.10 (ά, 1=17.6 Гц, 1Н).

- 36 032650

Промежуточное соединение 17. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

17А. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-9-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-метил-4нитро-1Н-пиразола на 4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол, промежуточное соединение 11.

17В. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1 (18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3 -триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он сразу обрабатывали НС1 с выходом 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-она. Ή ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ 8.69-8.64 (т, 1Н), 8.36-8.32 (т, 1Н), 7.94-7.90 (т, 2Н), 7.82-7.77 (т, 2Н), 7.65 (8, 2Н), 7.62-7.58 (т, 1Н), 5.87-5.82 (т, 1Н), 5.56-5.50 (т, 1Н), 3.44-3.39 (т, 2Н), 2.69-2.60 (т, 1Н), 2.30-2.11 (т, 3Н), 2.10-1.93 (т, 2Н), 1.74-1.65 (т, 1Н), 1.42-1.28 (т, 2Н), 1.20-1.14 (т, 3Н). МБЩБЦ т/ζ: 543.6 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=4.71 мин, чистота >99.5%.

Промежуточное соединение 18. Получение (9Я,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

(9Я,13§)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали аналогично получению 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, промежуточное соединение 17, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-2,6дифторфенил)проп-2-ен-1-он с выходом (0.5 мг, 11%). М^ЕМ) т/ζ: 512.1 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ 8.68-8.59 (т, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 7.78-7.70 (т, 1Н), 7.59-7.50 (т, 2Н), 7.18-7.05 (т, 1Н), 6.19-6.09 (т, 1Н), 5.75-5.61 (т, 1Н), 3.83-3.73 (т, 1Н), 3.73-3.56 (т, 2Н), 2.82-2.59 (т, 3Н), 2.26-2.14 (т, 1Н), 2.132.03 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 1Н), 1.76-1.63 (т, 1Н), 1.45-1.26 (т, 2Н), 1.25-1.18 (т, 2Н), 1.14 (б, 1=6.9 Гц, 5Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=5.67 мин, чистота=100%.

Промежуточное соединение 19. Получение (9Я,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 37 032650

19А. Получение 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразола.

С8₂СО₃ (14.41 г, 44.2 ммоль) суспендировали в растворе 4-нитро-1Н-пиразола (5.00 г, 44.2 ммоль) и ΌΜΕ (40 мл). После нагрева до 120°С в течение 5 мин добавляли твердый 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (13.48 г, 88 ммоль) 10 равными порциями на протяжении 20 мин. Реакции была завершена после 10 мин дополнительного нагревания. Смесь добавляли в делительную воронку, содержащую 100 мл воды, и экстрагировали Е1₂О (2x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/Е1ΟΑс, получали 1(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол (6.99 г, 42.9 ммоль, выход 97%) в виде прозрачного бесцветного масла. '11 ЯМР (500 МГц, δ 8.58 (8, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 7.39-7.05 (1, 1=60 Гц, 1Н).

19В. Получение (8)-трет-бутил (1-(4-(1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-

3-ен-1 -ил)карбамата.

В промытую Ν₂ 500-мл круглодонную колбу добавляли (8)-трет-бутил (1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут3-ен-1-ил)карбамат, полученный как описано в примере 1С, (10 г, 35.4 ммоль), 1-(дифторметил)-4-нитро1Н-пиразол, промежуточное соединение 14, (6.34 г, 38.9 ммоль) и диоксан (100 мл). Раствор барботировали Ν₂ в течение 5 мин и добавляли Ρά(ΟΑο)₂ (0.40 г, 1.7 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (1.27 г, 3.5 ммоль), К₂СО₃ (14.7 г, 106 ммоль) и ΡνΟН (1.08 г, 10.61 ммоль). Реакционную смесь барботировали Ν₂ в течение 5 мин. Затем ее нагревали до 100°С в течение 3 ч. Добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали Е1ΟΑс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гекса^ι^ΏΑ^ получали (8)-трет-бутил (1-(4-(1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут3-ен-1-ил)карбамат (12.91 г, 31.5 ммоль, выход 89%) в виде слегка желтого масла. МЗЩЗД т/ζ: 410.4 [М+Н]⁺. '11 ЯМР (400 МГц, С1ХЧ₃) δ 8.80 (44, 1=5.1, 0.7 Гц, 1Н), 8.36 (8, 1Н), 7.34 (8, 1Н), 7.31 (44, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.27-6.91 (1, 1=58 Гц, 1Н), 5.79-5.63 (т, 1Н), 5.16-5.03 (т, 2Н), 4.92 (4, 1=5.9 Гц, 1Н), 2.67 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.46 (Ьг. 8., 9Н).

19С. Получение (8)-трет-бутил (1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-

3- ен-1 -ил)карбамата.

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли раствор (8)-трет-бутил (1-(4-(1-(дифторметил)-

4- нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0.78 г, 1.90 ммоль) в МеОН (12 мл) и раствор ΝΉ₄Ο (1.02 г, 19 ммоль) в воде (3 мл). К раствору добавляли Ее (0.53 г, 9.49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 3 ч. Добавляли воду (50 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой СЕПТЕ® и прополаскивали МеОН (200 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между Е1ΟΑс (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом ЭСМ/МеОН, получали (8)-трет-бутил (1-(4-(4-амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-

5- ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0.585 г, 1.54 ммоль, выход 81%) в виде масла. МЗЩЗД т/ζ: 380.1 [М+Н]⁺. '11 ЯМР (400 МГц, СПСП) δ 8.70 (44, 1=5.0, 0.7 Гц, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.36 (8, 1Н), 7.32 (44, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.28-6.97 (1, 1=58 Гц, 1Н), 5.80-5.66 (т, 1Н), 5.65-5.53 (т, 1Н), 5.13-5.03 (т, 2Н), 4.87 (Ьг. 8., 1Н), 3.22 (Ьг. 8., 2Н), 2.65 (1, 1=6.5 Гц, 2Н), 1.52-1.37 (т, 9Н).

19Ό. Получение трет-бутил ((8)-1-(4-(1-(дифторметил)-4-((Я)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.

В промытую Ν₂ 3-горлую 250-мл круглодонную колбу добавляли раствор (8)-трет-бутил (1-(4-(4амино-1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (5 г, 13.18 ммоль) и Е1ΟΑс (50 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (Я)-2-метилбут-3-еновую кислоту, промежуточное соединение 6 (1.72 г, 17.13 ммоль), пиридин (4.26 мл, 52.7 ммоль) и Т₃Р® (23.54 мл, 39.5 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали на протяжении 20 ч. Добавляли воду (30 мл) и Е1ΟΑс (30 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали Е1ΟΑс (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/Е1ΟΑс, получали трет-бутил ((8)-1-(4-(1-(дифторметил)-4-((Я)-2-метилбут-3енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (5.69 г, 12.33 ммоль, выход 94%). М8(Е8Б т/ζ: 462.2 [М+Н]⁺. '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8.75 (44, 1=5.0, 0.6 Гц, 1Н), 8.37 (8, 1Н), 7.32 (1, 1=59 Гц, 1Н), 7.28 (Ьг. 8., 1Н), 7.20 (8, 1Н), 5.97-5.85 (т, 1Н), 5.78-5.65 (т, 1Н), 5.56-5.44 (т, 1Н), 5.28-5.19

- 38 032650 (т, 2Η), 5.12 (б, 1=2.0 Гц, 2Н), 4.91-4.82 (т, 1Η), 3.20-3.11 (т, 1Η), 2.72-2.62 (т, 2Η), 1.48-1.43 (δ, 9Η), 1.33 (б, 1=6.8 Гц, 3Н).

19Е. Получение трет-бутил И-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

В промытую Ν₂ 2 л 3-горлую круглодонную колбу добавляли раствор трет-бутил ((8)-1-(4-(1(дифторметил)-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (3 г, 6.50 ммоль) в ЕЮАс (1300 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (1.38 г, 1.63 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом ОСМ/МеОН, с выходом трет-бутил И-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (2.13 г, 4.91 ммоль, выход 76%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 434.4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8.71 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.44-7.40 (т, 1Н), 7.36 (Ьг. δ., 1Н), 7.27 (ΐ, 1=58 Гц, 1Н), 6.87 (δ, 1Н), 6.49-6.39 (т, 1Н), 5.78 (δ, 1Н), 4.80 (Ьг. δ., 2Н), 3.18-3.08 (т, 1Н), 3.08-2.98 (т, 1Н), 2.06-1.93 (т, 1Н), 1.51 (δ, 9Н), 1.19 (б, 1=6.6 Гц, 3Н).

19Е. Получение трет-бутил И-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.

Рб на угле (0.60 г, 0.570 ммоль) добавляли в 250 мл колбу Парра для гидрирования, содержащую раствор трет-бутил И-[(9К,10Е,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (2.46 г, 5.68 ммоль) в ЕЮН (100 мл). Колбу продували Ν₂, повышали давление до 55 ρδί Н₂ и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакцию фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали с выходом трет-бутил И-[(9К,138)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]карбамата (2.17 г, выход 88%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 436.3 [М+Н]⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 9.32 (δ, 1Н), 8.71 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.96 (ΐ, 1=58 Гц, 1Н), 7.43 (δ, 1Н), 7.32 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.66 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 2.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.88 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.77-1.59 (т, 2Н), 1.42-1.28 (т, 9Н), 1.15 (б, 1=18.2 Гц, 2Н), 0.83 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).

19С. Получение (9К, 138)-13 -амино-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

4н. НС1 в диоксане (3.88 мл, 15.5 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил И-[(9К,138)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]карбамата (2.25 г, 5.2 ммоль) в МеОН (10 мл). Реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию охлаждали на ледяной бане, и добавляли 7н. ΝΗ₃ в МеОН (13.3 мл, 93.0 ммоль). Через 5 мин реакцию разбавляли СН₂С1₂ (80 мл), и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с выходом (9К,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (1.3 г, 3.88 ммоль, выход 75%). М8(Е8^ т/ζ: 336.3 [М+Н]⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) δ 9.33 (δ, 1Н), 8.71 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.94 (ΐ, 1=58 Гц, 1Н), 7.85 (δ, 1Н), 7.40 (δ, 1Н), 7.32 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.01 (бб, 1=10.2, 5.1 Гц, 1Н), 2.63-2.53 (т, 1Н), 1.90-1.69 (т, 2Н), 1.53-1.36 (т, 2Н), 1.16-1.00 (т, 1Н), 0.85 (б, 1=7.0 Гц, 3Н).

Пример 1. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-онтрифторацетата

Ме

С1

IA. Получение (8,Е)-И-((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К раствору 8-(-)-трет-бутил-сульфинамида (0.856 г, 7.06 ммоль) в ЭСМ (14.13 мл) добавляли последовательно Си8О₄ (2.481 г, 15.54 ммоль) и 4-хлорпиколинальдегид (1.0 г, 7.06 ммоль). Белую суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч коричневую суспензию фильтровали через СЕЫТЕ®, элюируя ЭСМ. с получением прозрачного коричневого фильтрата. Концентрированием получали коричневое масло массой 1.85 г. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 1.31 г (8,Е)-И-((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида в виде прозрачного желтого масла. М8(Е8Ц т/ζ: 245.0 (М+Н)⁺.

IB. Получение (8)-И-((8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К охлажденной (0-5°С) смеси ЫС1₃ (13.56 г, 61.3 ммоль) в ТНБ (170 мл) добавляли по каплям на протяжении 30 мин раствор 1 М аллилмагния бромид в ЕьО (62 мл, 61.3 ммоль). Реакцию оставляли на

- 39 032650 греваться до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре добавляли раствор (δ,Ε)-Ν((4-хлорпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (10 г, 40.9 ммоль) в ЕЮН (170 мл). Через 2-3 ч реакцию концентрировали под вакуумом при 50-55°С. Сырое вещество разделяли между ЕЮАс (200 мл) и водой (50 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (8)-№((8)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2сульфинамида (13.5 г, 106%) в виде желтого масла. М8(Е81) т/ζ: 287.2 (М+Н)⁺.

1С. Получение (8)-трет-бутил1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамата.

(8)-№((8)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)бут-3-енил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (75 г, 261 ммоль) растворяли в МеОН (1500 мл). Добавляли водную 6н. НС1 (750 мл, 4.5 моль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (2 л), промывали ЕЮАс (500 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным NаΗСОз, экстрагировали в ЕЮАс (3x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и солевым раствором (1 л), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 50-55°С с получением сырого продукта (43 г, 90%). М8(Е81) т/ζ: 183.2 (М+Н)⁺. Сырой продукт (42 г, 230 ммоль) растворяли в ЭСМ (420 мл), и добавляли ΕΐзN (32.1 мл, 230 ммоль) с последующим добавлением по каплям ВОС₂О (53.4 мл, 230 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Реакцию разбавляли избытком ЭСМ (1 л), промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл). Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением (8)-трет-бутил 1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамата (61 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 283.2 (М+Н)⁺.

1Ό. Получение 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола.

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (2.5 г, 22.11 ммоль) в ТНЕ (50 мл) добавляли NаΗ (0.973 г, 24.32 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К этой суспензии затем добавляли Ме1 (1.382 мл, 22.11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали солевым раствором. Органический слой концентрировали с последующей очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 1метил-4-нитро-1Н-пиразола в виде белого твердого вещества (1.9 г, 80%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃,) δ ррт 8.12 (8, 1Н), 8.06 (δ, 1Н), 3.97 (8, 3Н).

1Е. Получение (8)-трет-бутил (1-(4-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамата.

В виалу под давлением добавляли (8)-трет-бутил 1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-енилкарбамат (3.0 г, 10.61 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (1.348 г, 10.61 ммоль), ди(адамант-1-ил)(бутил)фосфин (1.141 г, 3.18 ммоль), пивалевую кислоту (0.369 мл, 3.18 ммоль) и К₂СО₃ (4.40 г, 31.8 ммоль). К реакционной смеси затем добавляли ОМЕ (21 мл), и виалу продували Аг (3х). К этой смеси затем добавляли Р6(ОАс)₂(0.476 г, 2.122 ммоль). Виалу герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 120°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали и разделяли между водным 10% ПС1 (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл) и высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 1.2 г (8)-трет-бутил (1-(4-(1-метил-4нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (29%) в виде коричневого масла. М8(Е81) т/ζ: 374.4 (М+Н)⁺.

1Е. Получение (8)-трет-бутил( 1 -(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 ил)карбамата.

Раствор (8)-трет-бутил( 1 -(4-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1ил)карбамата (1.2 г, 3.21 ммоль) в МеОН (10 мл) и АсОН (1 мл) нагревали на масляной бане до 60°С. К полученному выше прозрачному раствору затем медленно добавляли Ζη (0.420 г, 6.43 ммоль) и оставляли перемешиваться при этой же температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через СЕПТЕ® и концентрировали с выходом сырого продукта. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 0.88 г (8)-трет-бутил(1-(4-(4-амино-1-метил-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (76%) в виде бледно-коричневого масла. М8(Е81) т/ζ: 344.4 (М+Н)⁺.

С. Получение трет-бутил((8)-1-(4-( 1 -метил-4-((К)-2-метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5 ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.

К раствору (К)-2-метилбут-3-еновой кислоты, промежуточное соединение 6 (385 мг, 3.84 ммоль), (8)-трет-бутил(1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (880 мг, 2.56 ммоль) и пиридина (0.620 мл, 7.69 ммоль) в ЕЮАс (40 мл) при -10°С в атмосфере Аг добавляли Т₃Р® (50 мас.% в ЕЮАс) (3.05 мл, 5.12 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -10°С, затем оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс с последующим промыванием водным насыщенным NаΗСОз и солевым раствором. Органические

- 40 032650 слои объединяли, высушивали над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 0.6 г трет-бутил((8)-1-(4-(1-метил-4((Л)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (52%) в виде желтого масла. М8(Е8Ц т/ζ: 426.5 (М+Н)⁺.

1Н. Получение трет-бутил №[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

Раствор трет-бутил((8)-1-(4-(1-метил-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (600 мг, 1.410 ммоль) в ОСЕ (18 мл) продували барботированием Аг через реакционную смесь. Затем добавляли катализатор Граббса второго поколения (480 мг, 0.564 ммоль). Реакционную смесь продували Аг и снова откачивали (3х). Реакционную смесь затем нагревали при 120°С в виале для микроволн в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали, и сырой остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом 118 мг трет-бутил Ν-[(9Κ,10Ε,138)3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13ил]карбамата (20%) в виде коричневого масла. М8(Е8Ц т/ζ: 398.5 (М+Н)⁺.

1Г Получение трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.

К дегазированному раствору трет-бутил №[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (118 мг, 0.297 ммоль) в Е!0Н (12 мл) добавляли Рб на угле (31.6 мг, 0.030 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали в атмосфере Н₂ при 55 рз1 в течение 5 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через СЕПТЕ® и концентрировали с выходом трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (92 мг, 72%) в виде коричневого масла. М8(Е8Ц т/ζ: 400.4 (М+Н)⁺.

1Г Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

К раствору трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (92 мг, 0.230 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (3 мл, 12.00 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с выходом 86 мг (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она в виде желтого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 300.4 (М+Н)⁺.

1К. Получение (9К,138)-13-({3-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропил}амино)-3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

К раствору (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (34 мг, 0.091 ммоль) и 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2ен-1-она (21.34 мг, 0.091 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ЭША (16 мкл, 0.092 ммоль). Реакцию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. По окончании 15 мин сырую реакционную смесь использовали на следующей стадии. М8(Е8Ц т/ζ: 533.4 (М+Н)⁺.

1Ь. Получение [({3-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропил}[(9К,138)-3,9-диметил8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамоил)метил]фосфоната.

К сырой реакционной смеси (9К,138)-13-({3-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3оксопропил}амино)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (49 мг, 0.092 ммоль) при 0°С добавляли диэтил(2-хлор-2-оксоэтил)фосфонат (276 мкл, 0.276 ммоль), и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем быстро охлаждали 0.2 мл Н₂0 с последующей очисткой с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Целевые фракции затем концентрировали с использованием ВЮТАСЕ® У10 с получением 43 мг [({3-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]3-оксопропил}[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-13-ил]карбамоил)метил]фосфоната в виде прозрачного масла. М8(Е8Ц т/ζ: 711.4 (М+Н)⁺.

1М. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата.

К раствору [({3-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-оксопропил}[(9К,138)-3,9-диметил-8оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамоил)метил]фосфоната (43 мг, 0.060 ммоль) в МеОН (1.5 мл) при 0°С добавляли №ЮМе (52.3 мг, 0.242 ммоль). Ледяную баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь затем быстро охлаждали 1н. НС1 (0.05 мл) и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт затем очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21 мг (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9

- 41 032650 диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата в виде бледно-желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СИ₃ОП-б₄) δ 8.76 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 8.27 (б, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.85 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.81-7.77 (т, 2Н), 7.62-7.48 (т, 4Н), 5.77 (8, 1Н), 5.39 (бб, 6=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 3.42 (1, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.57-2.45 (т, 1Н), 2.23-2.06 (т, 3Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.61-1.48 (т, 1Н), 1.34-1.24 (т, 1Н), 1.13 (б, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.07-1.02 (т, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 557.4 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=5.82 мин, чистота >95%; для фактора Х1а Κί=1.8 нМ, для калликреина плазмы Κί=24 нМ.

Пример 2. Получение (9Я,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9Я,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замещения 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп2-ен-1-она на 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 1. ¹Н ЯМР (400

МГц, СИзОИ) δ 8.80 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.84-7.73 (т, 2Н), 7.59-7.48 (т, 2Н), 7.10 (1б, 1=9.2, 2.0 Гц, 1Н), 6.12 (8, 1Н), 5.56 (бб, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.09 (8, 3Н), 3.70 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.79-2.68 (т, 2Н), 2.65-2.53 (т, 1Н), 2.33 - 2.19 (т, 1Н), 2.07-1.90 (т, 2Н), 1.69-1.56 (т, 1Н), 1.21 (Ьг. 8., 2Н), 1.10 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 526.4 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=6.97 мин, чистота >95%; для фактора Х1а Κί=10 нМ, для калликреина плазмы Κί=30 нМ.

Пример 3. Получение (9Я,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9Я,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 4. ^!Н ЯМР (400 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ 8.77 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.48 (8, 1Н), 7.71-7.57 (т, 4Н), 7.54 (8, 1Н), 5.86 (8, 1Н), 5.55 (бб, 1=12.8, 3.7 Гц, 1Н), 4.09 (8, 3Н), 3.60-3.49 (т, 2Н), 2.60 (б, 1=5.7 Гц, 1Н), 2.26 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.18 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.04-1.84 (т, 2Н), 1.68-1.52 (т, 1Н), 1.45-1.31 (т, 2Н), 1.20 (б, 1=6.6 Гц, 2Н), 1.13-1.08 (т, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 591.3 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А):

ЯТ=6.69 мин, чистота >95%; для фактора Х1а Κ=0.12 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 4. Получение 4-хлор-2-{1-[(9Я,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил}бензонитрила

4А. Получение (9Я, 138)-3 -(дифторметил)-13 -(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 42 032650

К раствору (9В,138)-13-амино-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-теграазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0.060 г, 0.178 ммоль), промежуточное соединение 19, 4-гидрокси2Н-пиран-2-она, в виале добавляли пВиОН (0.8 мл) и воду (0.2 мл). Сосуд закрывали и нагревали при

110°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с получением (9В,138)-3-(дифторметил)-13(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²'⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0.0055 г, 7.2%) в виде желтого твердого вещества. М8(Е8Т) т/ζ: 430.0 (М+Н).

4В. Получение 1-|(9В 138)-3 -(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната

В виалу, содержащую (9В,138)-3-(дифторметил)-13-(4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (5.5 мг, 0.013 ммоль), 1,1,1-трифтор-№фенил-№((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (5.49 мг, 0.015 ммоль), добавляли Ε!₃Ν (5.36 мкл, 0.038 ммоль) в ОМЕ (0.3 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с получением 1[(9В,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (1.8 мг, выход 25.03%) в виде желтого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 562.08 (М+Н).

4С. Получение 4-хлор-2-{1-[(9В,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}бензонитрил трифторацетата.

К раствору в диоксане (0.15 мл) 1-[(9В,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (1.8 мг, 3.21 мкмоль), (5-хлор-2-цианофенил)бороновой кислоты (0.698 мг, 3.85 мкмоль) добавляли водный 2М №ьСО3 (3.21 мкл, 6.41 мкмоль). Раствор продували Аг и добавляли Рб(РР13)4 (0.370 мг, 0.321 мкмоль). Реакцию продували Аг в течение нескольких минут, затем закрывали и нагревали при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-хлор-2-{1-[(9В,138)-3(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен13-ил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}бензонитрил трифторацетата (1.62 мг, 2.370 мкмоль, выход 73.9%) в виде белого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 549.4 (М+Н). ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.74 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.36 (б, 1=6.9 Гц, 1Н), 7.87 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (т, 1Н), 7.71 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.687.64 (т, 2Н), 7.52 (б, 1=4.1 Гц, 1Н), 6.73 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 6.64 (бб, 1=7.3, 2.1 Гц, 1Н), 6.19 (бб, 1=13.1, 4.3 Гц, 1Н), 2.76-2.67 (т, 1Н), 2.38-2.27 (т, 1Н), 2.13-1.98 (т, 2Н), 1.70-1.57 (т, 1Н), 1.55-1.41 (т, 1Н), 1.381.29 (т, 1Н), 1.02 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.70 (Ьг. 8., 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=8.66 мин, чис тота >99%; для фактора XIа К1=3.2 нМ, для калликреина плазмы К1=19 нМ.

Пример 5. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-циклопропил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

Ме

С1

13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-циклопропил-9-метил-3,4,7,15-тетраазагрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола, при- 43 032650 мер 1Ό, на 1-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол, промежуточное соединение 7. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 8.75 (Л, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.33 (Л, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.92 (Л, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.89-7.85 (т, 1Н), 7.70-7.63 (т, 3Н), 7.59 (ЛЛ, 1=8.1, 0.7 Гц, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 5.84 (ΐ, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.56-5.48 (т, 1Н), 3.98-3.88 (т, 1Н), 3.64-3.55 (т, 1Н), 3.55-3.46 (т, 1Н), 2.65-2.54 (т, 1Н), 2.27-2.11 (т, 3Н), 2.03-1.94 (т, 1Н), 1.93-1.82 (т, 1Н), 1.67-1.53 (т, 1Н), 1.39-1.28 (т, 1Н), 1.28-1.18 (т, 1Н), 1.16-1.03 (т, 8Н). Μ8(Ε8Γ) т/ζ: 583.5 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.11 мин, чистота=98%; для фактора ХЫ К1=1.4 нМ, для калликреина плазмы К1=52 нМ.

Пример 6. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замещения 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 2. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ-Л₄) δ 8.74 (Л, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.76 (з, 1Н), 7.72 (ЛЛ, 1=5.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.67-7.61 (т, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.47 (з, 1Н), 5.87 (з, 1Н), 5.47 (ЛЛ, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 3.65 (Ьг. з., 2Н), 2.55-2.44 (т, 2Н), 2.25-2.12 (т, 1Н), 1.98-1.84 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 1Н), 1.13 (Ьг. з., 2Н), 1.02 (Л, 1=6.8 Гц, 3Н). Μ8(Ε80 т/ζ: 576.1 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.27 мин, чистота=97%; для фактора ХЕ1 К1=1.7 нМ, для калликреина плазмы К1=7 нМ.

Пример 7. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-этил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она

Ме

С1

13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-этил-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1-этил-4нитро-1Н-пиразол, промежуточное соединение 8. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.80 (Л, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.35 (Л, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.92 (Л, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.79 (з, 1Н), 7.73 (ЛЛ, 1=5.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.69-7.63 (т, 2Н), 7.62-7.55 (т, 2Н), 5.84 (з, 1Н), 5.48 (ЛЛ, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.42 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.51 (ЛЛ, 1=7.9, 6.2 Гц, 2Н), 2.66-2.51 (т, 1Н), 2.30-2.10 (т, 3Н), 2.02-1.83 (т, 2Н), 1.68-1.54 (т, 1Н), 1.52 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.17 (Ьг. з., 2Н), 1.10 (Л, 1=6.8 Гц, 3Н). Μ8(Ε8Ε) т/ζ: 571.2 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=9.150 мин, чистота=97%; для фактора ХЕ1 К1=1.3 нМ, для калликреина плазмы К1=41 нМ.

Пример 8. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2,2-дифторэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3 -(2,2дифторэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Нпиразола на 1-(2,2-дифторэтил)-4-нитро-1Н-пиразол, промежуточное соединение 9. ¹Н ЯМР (400 МГц,

СЭ₃ОЭ) δ 8.82 (Л, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.33 (Л, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.91 (Л, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 7.73 (ЛЛ, 1=5.5,

- 44 032650

1.3 Гц, 1Н), 7.68-7.63 (щ 3Н), 7.61-7.56 (щ 1Н), 6.48-6.15 (т, 1Н), 5.84 (к, 1Н), 5.49 (бб, 1=12.5, 4.0 Гц, 1Н), 4.85-4.72 (т, 2Н), 3.59-3.45 (т, 2Н), 2.64-2.52 (т, 1Н), 2.26-2.12 (т, 3Н), 1.99-1.84 (т, 2Н), 1.59 (!б, 1=13.8, 8.3 Гц, 1Н), 1.43-1.31 (т, 1Н), 1.23-1.14 (т, 1Н), 1.09 (б, 1=7.0 Гц, 3Н). М8(Е8]) т/ζ: 607.2 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.521 мин, чистота=97%; для фактора ХО К1=11 нМ, для калликреина плазмы К1=90 нМ.

Пример 9. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-

1-ил]-4-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она

9А. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-4(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен8-она.

(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0.045 г, 0.088 ммоль), (1К,2К)№,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0.013 г, 0.088 ммоль), 4-иод-2-метоксипиридин (0.041 г, 0.176 ммоль), Си! (3.4 мг, 0.018 ммоль), Ск2СО3 (0.057 г, 0.176 ммоль) и ЭМЕ (2 мл) добавляли в виалу для микроволн. Смесь затем дегазировали и снова заполняли Аг (3х). После того как виалу герметично закрывали реакцию затем нагревали до 125°С в течение 30 мин в микроволнах. Смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с выходом (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил] -4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она(5.9 мг, 11%). М8(Е8]) т/ζ: 619 А (М+Н). '11 ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.83 (к, 1Н), 8.68 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 8.29 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.75 (к, 1Н), 7.68 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.59 (б, 1=4.9 Гц, 2Н), 7.34 (к, 1Н), 7.27 (к, 1Н), 6.08 (к, 1Н), 5.74-5.62 (т, 1Н), 3.93 (к, 4Н), 2.77-2.61 (т, 3Н), 2.20-1.98 (т, 2Н), 1.83-1.71 (т, 1Н), 1.64-1.50 (т, 1Н), 1.42-1.27 (т, 1Н), 0.98 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.850.65 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод С): КТ=1.64 мин, чистота=100%.

9В. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-4(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-8-она.

(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он (30 мг, 0.048 ммоль) растворяли в ТНЕ (2 мл) и добавляли концентрированную НС1 (500 мкл, 6.00 ммоль). Раствор нагревали до 70°С в течение 8 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под вакуумом. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с выходом (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-4-(2-гидроксипиридин-4-ил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она (12 мг, 32%). М8(Е8]) т/ζ: 605.4 (М+Н). '11 ЯМР (500 МГц, С1+О1)) δ 8.80-8.71 (т, 1Н), 8.63 (к, 1Н), 8.098.03 (т, 1Н), 8.01-7.95 (т, 1Н), 7.69-7.62 (т, 1Н), 7.61-7.52 (т, 1Н), 7.17-7.08 (т, 2Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 6.18-6.12 (т, 1Н), 5.68-5.60 (т, 1Н), 3.79-3.65 (т, 2Н), 2.89-2.79 (т, 1Н), 2.79-2.67 (т, 2Н), 2.33-2.21 (т, 1Н), 2.19-2.05 (т, 2Н), 1.83-1.69 (т, 1Н), 1.50-1.29 (т, 3Н), 1.19 (б, 1=6.9 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.22 мин, чистота=96%, для фактора ХО К1=14 нМ, для калликреина плазмы К1=14 нМ.

Пример 10. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-3-этил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-этил-9-метил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен1-она на 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 1, и путем замены 1метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1-этил-4-нитро-1Н-пиразол, промежуточное соединение 8. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 8.84 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 7.76 (бб, 1=5.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.61 (к, 1Н), 7.56 (!б, 1=8.7,

- 45 032650

5.5 Гц, 1Н), 7.12 (ΐά, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.13 (8, 1Н), 5.56 (άά, 1=12.5, 4.0 Гц, 1Н), 4.43 (φ 1=7.1 Гц, 2Н), 3.74 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.85-2.69 (т, 2Н), 2.65-2.54 (т, 1Н), 2.38-2.20 (т, 1Н), 2.10-1.88 (т, 2Н), 1.71-1.58 (т, 1Н), 1.53 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.22 (Ьг. 8., 2Н), 1.12 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н). МЗСЕЗ]) т/ζ: 540.2 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЕТ=11.04 мин, чистота=97%, для фактора ХБ1 Κί=14 нМ, для калликреина плазмы Κί=50 нМ.

Пример 11. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

А. Получение 3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

ΌΜΕ (0.7 мл) добавляли в виалу, содержащую 4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол, 4-нитро1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол, промежуточное соединение 10 (0.02 г, 0.037 ммоль), С8₂С0₃ (0.024 г, 0.074 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (0.026 г, 0.110 ммоль). Суспензию нагревали до 75°С в течение 25 мин, затем концентрировали при комнатной температуре. Сырой продукт использовали на следующей стадии.

11В. Получение 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3 -(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она.

К 3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-ону добавляли МеОН (0.7 мл) и концентрированную НС1 (0.05 мл, 0.60 ммоль), и реакцию перемешивали в течение 10 мин. Сырой продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с выходом 13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она в виде белого твердого вещества (6 мг, 8.22 мкмоль, выход 22.2%). ¹Н ЯМР (500 МГц, С1)_;01)) δ 8.76-8.70 (т, 1Н), 8.34-8.30 (т, 1Н), 7.93-7.88 (т, 1Н), 7.84-7.78 (т, 1Н), 7.687.62 (т, 3Н), 7.60 (8, 3Н), 5.89-5.81 (т, 1Н), 5.59-5.50 (т, 1Н), 4.44-4.38 (т, 2Н), 4.05-3.97 (т, 3Н), 3.513.45 (т, 2Н), 2.61-2.51 (т, 1Н), 2.23-2.09 (т, 3Н), 1.99-1.81 (т, 2Н), 1.65-1.53 (т, 1Н), 1.39-1.28 (т, 2Н), 1.19-1.12 (т, 2Н), 1.12-1.08 (т, 3Н). МЗЩЗЦ т/ζ: 587.5 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЕТ=5.33 мин, чистота=96%; для фактора ХБ1 Κί=5.5 нМ, для калликреина плазмы Κί=140 нМ.

Пример 12. Получение 2-(13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16пентаен-4-ил)уксусной кислоты

Ме

С1

12А. Получение 2-(13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4ил)ацетата

- 46 032650

2-(13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4-ил)ацетат получали в соответствии со способами, описанными в примере 11, путем замены (2-бромэтокси)(третбутил)диметилсилана на этил 2-бромацетат. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃00) δ 8.69-8.62 (т, 1Н), 8.37-8.34 (т, 1Н), 8.31-8.26 (т, 1Н), 8.03-7.98 (т, 1Н), 7.96-7.91 (т, 1Н), 7.89-7.84 (т, 1Н), 7.70-7.64 (т, 2Н), 7.63-7.58 (т, 1Н), 5.89-5.82 (т, 1Н), 5.48-5.38 (т, 1Н), 5.17-5.13 (т, 2Н), 4.34-4.23 (т, 2Н), 2.92-2.83 (т, 1Н), 2.412.28 (т, 1Н), 2.25-2.16 (т, 2Н), 2.03-1.87 (т,2Н), 1.76-1.64 (т, 1Н), 1.61-1.49 (т, 1Н), 1.32 (8, 4Н), 1.261.20 (т, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 629.4 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=5.33 мин, чистота=96%.

12В. Получение 2-(13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4ил)уксусной кислоты.

К раствору 2-(13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4-ил)ацетата (16 мг, 0.025 ммоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли Ы0Н (0.216 мл, 0.432 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9.5 мг 2-(13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-4-ил)уксусной кислоты (50%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, (1X01)) δ 8.71 (б, 1=6.2 Гц, 1Н), 8.34 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.09 (бб, 1=5.9, 1.5 Гц, 1Н), 7.92 (б, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.90-7.89 (т, 1Н), 7.69-7.56 (т, 3Н), 5.82 (8, 1Н), 5.42 (бб, 1=11.2, 3.3 Гц, 1Н), 5.11 (б, 1=0.9 Гц, 2Н), 3.49-3.39 (т, 1Н), 3.42-3.40 (т, 1Н), 2.67-2.54 (т, 1Н), 2.34-1.94 (т, 5Н), 1.79-1.64 (т, 1Н), 1.63-1.49 (т, 1Н), 1.31 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 1.19 (б, 1=7.0 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 601.4 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=4.99 мин, чистота >95%; для фактора Х1а К1=14 нМ, для калликреина плазмы К1=480 нМ.

Пример 13. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата, изомер А

Ме

С1

13А. Получение трет-бутил №[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.

В 250-мл круглодонной колбе Ее₂(С₂0₄)₃-6Н₂0 (449 мг, 0.928 ммоль) в воде (20 мл) перемешивали на бане с теплой водой до растворения до прозрачного желтого раствора. Добавляли 8ЕЬЕСТЕЬи0В® (329 мг, 0.928 ммоль) с последующим добавлением трет-бутил №[(9В,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (123 мг, 0.309 ммоль), полученного как в примере 1, в АСN (20 мл) с последующим добавлением NаВН₄ (94 мг, 2.476 ммоль) порциями и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали 28-30%-ным водным NН₄0Н (10 мл), экстрагировали 10% МеОН в ЭСМ (200 мл, 3х). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Мд80₄, фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии с последующей нейтрализацией получали трет-бутил №[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15- тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (35.4 мг, 27%) в виде белого твердого вещества и в виде смеси стерео- и региодиастереомеров. М8(Е81) т/ζ: 418.1 (М+Н).

13В1 и 13В2. Получение трет-бутил №[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата, изомер А (13В1), и трет-бутил №[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамата, изомер В (13В2).

трет-Бутил №[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (35.4 мг), смесь диастереомеров, анализировали путем разделения с помощью хиральной 8ЕС. Колонка: Ьих 5 мкм Се11и1о8е-4, 21x250 мм, 5 мкм. Подвижная фаза:

- 47 032650

15% МеОН-0.1% ΌΕΆ/85% СО₂, скорость потока 45 мл/мин, 150 бар, 40°С. Фракцию 1-го пика 20 мг 13В1 получали в виде белого твердого вещества, который обозначали как единственный изомер А; и фракцию 1-го пика концентрировали с получением 10 мг 13В2 в виде белого твердого вещества, который обозначали как единственный изомер В.

13С. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата, изомер А.

(98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат, изомер А (0.0150 г, 61%), получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она и трет-бутил П-[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамата. М8(Е81) т/ζ: 609.1 (М+Н). ^!Н ЯМР (400 МГц, СП₃ОП) δ 8.72 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.44 (8, 1Н), 7.63-7.59 (т, 2Н), 7.57-7.50 (т, 2Н), 7.47-7.44 (т, 2Н), 5.78 (8, 1Н), 5.67 (άά, 1=12.7, 5.4 Гц, 1Н), 5.27-5.09 (т, 1Н), 4.22-4.14 (т, 1Н), 4.01 (8, 3Н), 3.70 (άάά, 1=12.5, 9.7, 5.1 Гц, 1Н), 3.12-3.01 (т, 1Н), 2.43-2.32 (т, 1Н), 2.31-2.21 (т, 1Н), 2.20-2.10 (т, 1Н), 2.03-1.92 (т, 1Н), 1.71-1.55 (т, 1Н), 0.93 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.62-0.40 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.16 мин, чистота >99%; для фактора Х1а Κί=0.1 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 14. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9 -метил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

о (9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (25 мг, 53%) получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-(дифторметил)-4-нитро-1Нпиразола, промежуточное соединение 14, и -(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 2. М8(Е81) т/ζ: 612.3 (М+Н). ^!Н ЯМР (400 МГц, С1БСХ) δ 8.87-8.73 (т, 1Н), 7.82-7.36 (т, 7Н), 5.93 (8, 1Н), 5.66-5.52 (т, 1Н), 4.23-4.03 (т, 1Н), 3.97-3.83 (т, 1Н), 3.82-3.66 (т, 1Н), 2.73-2.46 (т, 3Н), 2.34-2.17 (т, 1Н), 1.66-1.48 (т, 2Н), 1.38-1.18 (т, 3Н), 1.01 (ά, 1=6.8 Гц, 4Н), 0.85-0.71 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=9.88 мин, чистота=94%; для фактора Х1а Κί=1 нМ, для калликреина плазмы Κί=110 нМ.

Пример 15. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата, изомер В

С1 (98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат, изомер В (0.0081 г, 62%), получали в соответствии со способами, описанными в примере 13, путем замены трет-бутил Ы-[(98,138)-10-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата на трет-бутил Ы-[(98,138)-10-фтор-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат, изомер В, полученный как промежуточное соединение 13В2. М8(Е81) т/ζ: 609.1 (М+Н). ¹Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ δ 8.80 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.45 (8, 1Н), 7.72 (άά, 1=5.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.65-7.61 (т, 2Н), 7.597.57 (т, 2Н), 7.56-7.54 (т, 2Н), 5.84 (ά, 1=1.4 Гц, 1Н), 5.67 (άά, 1=12.9, 2.8 Гц, 1Н), 4.50-4.30 (т, 1Н), 4.06 (8, 3Н), 3.47-3.36 (т, 1Н), 3.20-3.05 (т, 1Н), 2.82-2.53 (т, 2Н), 2.33-1.86 (т, 4Н), 1.22(ά, 1=6.6 Гц, 3Н) Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.29 мин, чистота >95%; для фактора Х1а Κί=19 нМ, для калликреина плазмы Κί=450 нМ.

Пример 16. Получение 2-[(9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),- 48 032650

2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты

Раствор (9В,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (0.025 г, 0.040 ммоль), полученный как описано в при мере 35, в ацетоне (2 мл) охлаждали до 0°С. К этой охлажденной смеси затем добавляли 2.86 молярный раствор реагента Джонса (0.028 мл, 0.080 ммоль), и полученную в результате реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Реакционную смесь затем быстро охлаждали 0.5 мл ΙΡΑ и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[(9В,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-3-ил]уксусной кислоты трифторацетата (4.5 мг, 5.70 мкмоль, выход 14%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.74-8.65 (т, 1Н), 8.47-8.44 (т, 1Н), 7.68-7.47 (т, 6Н), 5.82 (8, 1Н), 5.54 (йй, 1=12.8, 3.7 Гц, 1Н), 5.20-5.06 (т, 2Н), 4.21-4.07 (т, 1Н), 3.61-3.43 (т, 2Н), 2.622.49 (т, 2Н), 2.30-2.05 (т, 3Н), 1.99-1.77 (т, 2Н), 1.66-1.50 (т, 1Н), 1.43-1.16 (т, 3Н). Μ8(Ε8Ι) т/ζ: 635.4 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод Α): ВТ=6.74 мин, чистота >95.0%; Κί=0.19 нМ для фактора Х1а, Κί=17 нМ для калликреина плазмы.

Пример 17. Получение (9КД38)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

17А. Получение 1-(²Н₃)метил-4-нитро-1Н-пиразола.

ΌΙΑΌ (5.59 мл, 28.7 ммоль) добавляли к раствору 4-нитро-1Н-пиразола (2.5 г, 22.11 ммоль), СЭ₃ОЭ (0.898 мл, 22.11 ммоль) и Ρ1ι₃Ρ (связанный смолой) (8.84 г, 26.5 ммоль) в ТНЕ (40 мл) и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию быстро охлаждали водой, экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом ЭСМ/МеОН, с получением 1-(²Н3)метил-4нитро-1Н-пиразола (1.92 г, 14.76 ммоль, выход 66.7%) в виде белого твердого вещества. Μ8(Ε8Ι) т/ζ: 131.0 (М+Н)⁺. '11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.13 (й, 1=0.4 Гц, 1Н), 8.05 (8, 1Н).

17В. Получение трет-бутил Ы-[(1§)-1-{4-[1-(²Н₃)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-

3-ен-1 -ил] карбамата.

В большую виалу для микроволн добавляли (8)-трет-бутил(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамат (2.61 г, 9.22 ммоль), 1-(²Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол (1.0 г, 7.69 ммоль), ди(адамантан-1ил)(бутил)фосфин (0.413 г, 1.15 ммоль), К2СО3 (3.19 г, 23.06 ммоль), пивалевую кислоту (0.268 мл, 2.306 ммоль) и ΌΜΡ (15.37 мл). Реакцию продували Аг в течение 10 мин, затем добавляли Рй(ОАс)2 (0.173 г, 0.769 ммоль), виалу герметично закрывали, и смесь перемешивали при 115°С на протяжении ночи. Реакцию затем разделяли между ЕЮАс и Н2О. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/ЕЮАс, с получением трет-бутил Ы-[(1§)-1-{4-[1-(²Н3)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (1.49 г, 3.96 ммоль, выход 51.5%) в виде пены цвета лаванды. Μ8(Ε8Ι) т/ζ: 377.0 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.77 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 7.26 (8, 1Н), 7.23 (йй, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 5.78-5.65 (т, 1Н), 5.55 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.14-5.03 (т, 2Н), 4.89 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 2.66 (1, 1=6.6Гц, 2Н), 1.44 (8,9Н).

17С. Получение трет-бутил Ы-[(1§)-1-{4-[4-амино-1-(²Н₃)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2ил } бут-3 -ен-1-ил] карбамата.

трет-Бутил N-[(18)-1-{4-[1 -(²Н₃)метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил]пиридин-2-ил}бут-3 -ен-1 ил]карбамат (1.45 г, 3.85 ммоль) растворяли в ацетоне (15 мл)/воде (3 мл), охлаждали до 0°С и добавляли ΝΉ₄α (1.030 г, 19.26 ммоль) и Ζη (2.52 г, 38.5 ммоль), и реакцию оставляли нагреваться до комнатной

- 49 032650 температуры. Через 1 ч реакцию фильтровали, и фильтрат разделяли между водой (30 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом ЭСМ/МеОН. с получением трет-бутил №[(18)-1-{4-[4-амино-1-(²Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (0.62 г, 46.5%). Μδ(ΕδΙ) т/ζ: 347.2 (М+Н)⁺. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.67 (44, 1=5.1, 0.7 Гц, 1Н), 7.26-7.23 (т, 2Н), 7.21 (44, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 5.79-5.66 (т, 1Н), 5.58 (4, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.11-5.05 (т, 2Н), 4.86 (ц, 1=6.6 Гц, 1Н), 2.64 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 1.44 (8,9Н).

17Ό. Получение трет-бутил №[(1§)-1-{4-[1-(²Н₃)метил-4-[(2В)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил] карбамата.

(В)-2-Метилбут-3-еновую кислоту (233 мг, 2.327 ммоль), трет-бутил №[(1§)-1-{4-[4-амино-1(²Н3)метил-1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамат (620 мг, 1.79 ммоль), пиридин (0.433 мл, 5.37 ммоль) в ЕЮАс (17.900 мл) охлаждали до -10°С в атмосфере Аг с последующим добавлением по каплям Т3Р® (50 мас.%, в ЕЮАс) (2.131 мл, 3.58 ммоль), и затем реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Через 3.5 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1.5М Κ2НΡО4 с последующим солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/ЕЮАс, с получением трет-бутил №[(18)-1-{4-[1-(²Н3)метил-4-[(2В)-2-метилбут-3-енамидо]-1Нпиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3-ен-1-ил]карбамата (529 мг, 1.234 ммоль, выход 69.0%) в виде желтой пены. Μδ^δΙ) т/ζ: 429.2 (М+Н)⁺.

17Е. Получение трет-бутил №[(9В,10Е,138)-3-(²Н₃)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

Пять больших виал для микроволн заполняли в равных количествах следующим: трет-бутил Ν[(1δ)-1-{4-[1 -(²Н3)метил-4-[(2В)-2-метилбут-3 -енамидо] -1Н-пиразол-5-ил]пиридин-2-ил}бут-3 -ен-1 ил]карбамат (0.51 г, 1.190 ммоль) в дегазированном ОСЕ (90 мл) облучали при 120°С в течение 30 мин в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0.404 г, 0.476 ммоль). Реакции объединяли, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/ЕЮАс, с получением трет-бутил №[(9В,10Е,138)-3-(²Н3)метил-9-метил-8-оксо-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0.124 г,

26.0%) в виде коричневого твердого вещества. Μδ^δΙ) т/ζ: 401.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ

8.66 (4, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.52 (8, 1Н), 7.19 (4, 1=4.8 Гц, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 6.37 (4, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.68 (1, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.82-4.63 (т, 2Н), 3.12-2.93 (т, 2Н), 1.93 (ц, 1=11.1 Гц, 1Н), 1.48 (8, 9Н), 1.15 (4, 1=5.9 Гц, 3Н).

17Е. Получение трет-бутил N-[(9В,13δ)-3-(²Н₃)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.

ΡίΌ₂ (6.80 мг, 0.030 ммоль) добавляли к перемешанному раствору трет-бутил N-[(9В,10Е,13δ)-3(²Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен13-ил]карбамата (0.120 г, 0.300 ммоль) в ЕЮН (10 мл). Суспензию выдерживали в атмосфере Н2 (55 р81) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали через пробку СЕПТЕ®, и фильтрат концентрировали. Продукт (0.104 г, 86%) переносили в следующую реакцию как есть без дополнительной очистки. Μδ^δΙ) т/ζ: 403.2 (М+Н)⁺.

176. Получение (9В,13δ)-13-амино-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

4М НС1 в диоксане (1.6 мл) добавляли к перемешанному раствору трет-бутил N-[(9В,13δ)-3(²Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамата (0.100 г, 0.248 ммоль) в МеОН (3 мл). После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь концентрировали досуха и помещали в высокий вакуум. Соль соляной кислоты превращали в свободное основание путем растворения в МеОН, пропуская через картридж со связанным со смолой NаНСО3 (δΙπιΙοδρΠΐΌ8 δΡΕ; загрузка 500 мг, 0.90 ммоль), и фильтрат концентрировали. Материал переносили как есть далее в следующую реакцию. Μδ^δΙ) т/ζ: 303.4 (М+Н)⁺.

17Н. Получение (9В,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата.

(9В,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-

1-ил}-3 -(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8он трифторацетат (14 мг, выход 33%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования (9В, 13δ)-13 -амино-3 -(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она и 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1она, промежуточное соединение 4. Μδ^δΙ) т/ζ: 594.1 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР: (500 МГц, метанол-4₄) δ 8.78 (Ьг. 8., 1Н), 8.48 (8, 1Н), 7.73-7.52 (т, 7Н), 5.85 (8, 1Н), 5.60-5.55 (т, 1Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 2.61-2.56 (т, 1Н), 2.25 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.20-2.15 (т, 1Н), 2.00-1.86 (т, 3Н), 1.61 (44, 1=13.3, 5.9 Гц, 1Н), 1.23-1.19 (т, 1Н), 1.10 (4, 1=6.9 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=5.94 мин, чистота=92%; Κί=0.15 нМ для фак

- 50 032650 тора Х1а, Κΐ=10 нМ для калликреина плазмы.

Пример 18. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(²Нэ)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),

4,14,16-пентаен-8-она

(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3(²Нэ)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло-[12.3.1.0²’^б]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (17.6 мг, 39%) получали способами, аналогичными описанным в примере 1, путем использования (9К,138)-13-амино-3-(²Нэ)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного, как описано для примера 17Θ и 1-(3-хлор-2-фтор-6(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 2. М8(Е81) т/ζ: 579.1 (М+Н)⁺. ¹Н

ЯМР: (500 МГц, СОэОО) δ 8.78 (Ьг. 8., 1Н), 8.48 (8, 1Н), 7.73-7.52 (т, 7Н), 5.85 (8, 1Н), 5.60-5.55 (т, 1Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 2.61-2.56 (т, 1Н), 2.25 (ΐ, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.20-2.15 (т, 1Н), 2.00-1.86 (т, 3Н), 1.61 (бб, 1=13.3, 5.9 Гц, 1Н), 1.23-1.19 (т, 1Н), 1.10 (б, 1=6.9 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.26 мин, чистота=95%; для фактора Х1а Κΐ=2.8 нМ, для калликреина плазмы Κΐ=30 нМ.

Пример 19. Получение 4-хлор-2- {1-[(9К, 13 8)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] -6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил} бензонитрила

19А. Получение (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’^б]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

(9К,138)-13-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-(дифторметил)-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (35 мг, 47%) получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1она и 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразола. М8(Е81) т/ζ: 604.2 (М+Н) и 606.2 (М+2+Н).

19В. Получение 4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензо нитрила.

4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензонитрил получали из (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-(дифторметил)-9-метил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она аналогично способам, описанным в примере 1, с выходом 4-хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(дифторметил)-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] -6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензонитрила (9 мг, 26%). М8(Е81) т/ζ: 551.3 (М+Н). ¹Н ЯМР (400 МГц, СОэСИ) δ 8.80 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.85-7.71 (т, 4Н), 7.71-7.36 (т, 4Н), 6.20 (8, 1Н), 5.53 (бб, 1=12.7, 4.3 Гц, 1Н), 3.95-3.83 (т, 1Н), 3.82-3.72 (т, 1Н), 2.81 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.56 (ϊ6, 1=7.2, 3.1 Гц, 1Н), 2.28 (бб, 1=6.4, 3.5 Гц, 1Н), 1.951.85 (т, 2Н), 1.65-1.51 (т, 1Н), 1.41-1.21 (т, 2Н), 1.06-0.98 (т, 3Н), 0.96-0.74 (т, 2Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.24 мин, чистота=96%; для фактора Х1а Κΐ=1.4 нМ, для калликреина плазмы Κΐ=10 нМ.

Пример 20. Получение (98,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.Г0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-8-она

(98,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}

- 51 032650

10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (0.0144 г, 66%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 13, путем замены 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-2-фтор-6(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 2. М8(Е81) т/ζ: 594.2 (М+Н). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.76 (б, 6=5.3 Гц, 1Н), 7.73-7.66 (т, 1Н), 7.60 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.55-7.44 (ш, 3Н), 5.93 (8, 1Н), 5.79 (бб, 1=12.7, 5.4 Гц, 1Н), 5.33-5.14 (ш, 1Н), 4.49-4.38 (ш, 1Н), 4.03 (8, 3Н), 3.97-3.87 (ш, 1Н),

3.15-3.05 (ш, 1Н), 2.90-2.49 (ш, 2Н), 2.30-2.19 (т, 1Н), 2.13-2.00 (т, 1Н), 1.77-1.59 (ш, 1Н), 0.96 (б, 1=6.8

Гц, 3Н), 0.67-0.45 (ш, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод Α): РТ=8.39 мин, чистота >98%; для фактора Х1а К1=1.4 нМ, для калликреина плазмы К1=40 нМ.

Пример 21. Получение (9Р,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9 -метил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (28 мг, 79%) получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-(дифторметил)-4-нитро1Н-пиразола, промежуточное соединение 14, и 1-(3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил)проп-2-ен-1она, промежуточное соединение 16. М8(Е81) ш/ζ: 610.3 (М+Н). Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.85-8.74 (ш, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.69 (8, 2Н), 7.65-7.51 (ш, 2Н), 7.16-7.09 (ш, 1Н), 6.92 (8, 1Н), 6.03 (8, 1Н), 5.69-5.60 (ш, 1Н), 3.93-3.81 (ш, 1Н), 3.80-3.69 (ш, 1Н), 2.75-2.57 (ш, 3Н), 2.33-2.16 (ш, 1Н), 2.06-1.87 (ш, 2Н), 1.721.53 (ш, 1Н), 1.41-1.19 (ш, 2Н), 1.09 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.95-0.83 (ш, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод Α): РТ=9.60 мин, чистота=99%; для фактора Х1а К1=0.69 нМ, для калликреина плазмы К1=40 нМ.

Пример 22. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-

1-ил]-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она

(9Р, 138)-13-[4-(3 -Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил] -3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (22 мг, 54%) получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразола, промежуточное соединение 14, и 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 1. М8(Е81) т/ζ: 562.3 (М+Н). Ή ЯМР (400 МГц, СО₃СЩ δ 8.78 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.73 (8, 1Н), 7.65 (8,

1Н), 7.53 (8, 2Н), 7.15-7.01 (т, 1Н), 6.08 (8, 1Н), 5.67-5.55 (ш, 1Н), 3.93-3.80 (т, 1Н), 3.80-3.66 (т, 1Н),

2.67 (8, 2Н), 2.62-2.47 (т, 2Н), 2.30-2.17 (т, 1Н), 1.66-1.47 (ш, 1Н), 1.41-1.16 (т, 2Н), 1.02 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.91-0.69 (ш, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): РТ=9.03 мин, чистота=98%; для фактора Х1а К1=8 нМ, для калликреина плазмы К1=50 нМ.

Пример 23. Получение (9Р,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-

3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (21 мг, 0.025 ммоль, выход 31%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2

- 52 032650 фторфенил]проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 16. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.80 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.79 (йй, 1=5.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.57-7.48 (т, 2Н), 7.13-7.05 (т, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 6.71 (8, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 5.53 (йй, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.08 (8, 3Н), 3.67 (1, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.76-2.50 (т, 3Н), 2.342.18 (т, 1Н), 2.08-1.88 (т, 2Н), 1.69-1.53 (т, 1Н), 1.21 (Ьг. 8., 2Н), 1.09 (й, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 574.3 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.63 мин, чистота >95.0%; для фактора Х1а Κί=0.92 нМ, для калликреина плазмы Κί=7 нМ.

Пример 24. Получение (9К,138)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (0.016 г, выход 61%) получали способом, аналогичным описанному в примере 2, путем замены 1-(3-хлор-2,6дифторфенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3,6-дихлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он (0.032 г, 0.039 ммоль), полученный, как описано в примере 31А. М8(Е81) т/ζ: 542.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, С'ЩОЭ) й 8.79 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.77 (8, 1Н), 7.71 (йй, 1=5.4, 1.7 Гц, 1Н), 7.54-7.47 (т, 2Н), 7.34 (йй, 1=8.7, 1.7 Гц, 1Н), 5.98 (1, 1=1.3 Гц, 1Н), 5.58 (йй, 1=12.5, 4.0 Гц, 1Н), 4.08 (8, 3Н), 3.74 (1, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.73-2.53 (т, 3Н), 2.312.19 (т, 1Н), 2.04-1.91 (т, 2Н), 1.67-1.55 (т, 1Н), 1.28-1.14 (т, 2Н), 1.09 (й, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.36 мин, 99.5% чистота; для фактора Х1а Κί=2.7 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 25. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетрааза1рицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

25А. Получение 2-изопропилбут-3-еновой кислоты о

В высушенную на пламени круглодонную колбу добавляли 2М ΌΙΑ в ТНЕ (3.64 мл, 25.6 ммоль) и ТНЕ (58.1 мл). Реакцию охлаждали до -78°С и добавляли 1.6 М иВиЫ в гексанах (15.97 мл, 25.6 ммоль). Реакцию перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли бут-3-еновую кислоту (0.990 мл, 11.62 ммоль), и реакцию перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Затем добавляли 1Рг1 (1.739 мл, 17.42 ммоль) при -78°С, и реакцию медленно нагревали до комнатной температуры на протяжении 2 ч и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию быстро охлаждали насыщенным водным ИН₄С1 (15 мл), и затем рН раствора доводили до <4, применяя 1н. НС1. Реакцию экстрагировали Е1ОАс (3х30 мл). Объединенный слой Е1ОАс промывали солевым раствором (40 мл) и высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18СО (градиент 0-50% Е1ОАс/гексан) с получением 2-изопропилбут-3-еновой кислоты (800 мг, 6.24 ммоль, выход 53.7%) в виде прозрачной жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 5.98-5.65 (т, 1Н), 5.335.05 (т, 2Н), 2.73 (1, 1=8.8 Гц, 1Н), 2.08-1.95 (т, 1Н), 1.09-0.74 (т, 6Н).

25В. Получение трет-бутил ((18-[1-(4-{1-метил-4-[2-(пропан-2-ил)бут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-

В круглодонную колбу добавляли (8)-трет-бутил (1-(4-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-

2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат, полученный как описано в примере 1Е (765 мг, 2.228 ммоль), Е1ОАс (20

- 53 032650 мл), 2-изопропилбут-3-еновую кислоту (286 мг, 2.228 ммоль) и пиридин (0.540 мл, 6.68 ммоль). Раствор охлаждали на бане рассол/лед и добавляли 50% Т₃Р® (1.989 мл, 3.34 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию разбавляли ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщенным NаНСΟ₃ (20 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί.Ό (градиент 0-100% ЕЮАс/гексан) с получением трет-бутил ((18)-1-(4-(4(2-изопропилбут-3-енамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (850 мг, 1.874 ммоль, выход 84%) как диастереомерную смесь в виде желтого твердого вещества. Μ8^8Ι) т/ζ: 454.2 (М+Н)⁺.

25С1 и 25С2. Получение трет-бутил №[(98,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата и трет-бутил Ν[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,

В виалу для микроволн добавляли трет-бутил ((1,5)-1-(4-(4-(2-изопропилбут-3-енамидо)-1-метил1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (250 мг, 0.551 ммоль) и ОСЕ (15 мл). Реакцию продували Аг в течение 1 мин, затем добавляли катализатор Граббса второго поколения (187 мг, 0.220 ммоль). Реакцию герметично закрывали и нагревали в микроволнах при 120°С в течение 60 мин. Реакцию затем концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил №[(98,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетата, 25С1, (50 мг, 0.093 ммоль, выход 16.8%), (Е80 т/ζ: 426.2 (М+Н)⁺, который имел более короткое время удерживания, и третбутил №[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата трифторацетата 25С2, (50 мг, 0.093 ммоль, выход 16.8%), Μ8^8Ι) т/ζ: 426.2 (М+Н)⁺ который имел более длинное время удерживания.

25Ό. Получение трет-бутил №[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата

В 3-горлую круглодонную колбу добавляли трет-бутил №[(9К,10Е,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-

2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамат трифторацетат (25С2) (15 мг, 0.028 ммоль), ЕЮН (3 мл) и РЮ₂ (3.16 мг, 0.014 ммоль). Реакцию перемешивали в атмосфере Н₂ (баллонное давление) в течение 1 ч. Реакцию фильтровали через СЕПТЕ®, и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил №[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (10 мг, 0.023 ммоль, выход 84%) в виде коричневого твердого вещества. Μ8^8Ι) т/ζ: 618.2 (М+Н)⁺.

25Е. Получение (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил №[(98,138)-3-метил-8-оксо-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамат (20 мг, 0.047 ммоль), диоксан (3 мл), 4н. НС1 в диоксане (0.142 мл, 4.68 ммоль) и МеОН (0.5 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакцию концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-

3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида.

Продукт добавляли на картридж АдПеШ 81гаЮ8рНеге8 8РЕ РЬ-НСО₃ МР Ке8т. Гравитационным фильтрованием, элюируя МеОН, получали прозрачный слегка коричневый фильтрат. Концентрированием получали (98,138)-13-амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (1.5 мг, 3.43 мкмоль, выход 7.34%) в виде бежевого твердого вещества. Μ8^8Ι) т/ζ: 328.2 (М+Н)⁺.

- 54 032650

25Р. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3 -метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

(9§,13§)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1-(5-хлор-2(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 4, и (9К,13§)-13амино-3-метил-9-(пропан-2-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1)_;01)) δ 8.79 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.74 (бб, 1=5.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.68-7.57 (т, 3Н), 7.53 (8, 1Н), 5.85 (8, 1Н), 5.50 (бб, 1=12.5, 3.5 Гц, 1Н), 4.10 (8, 3Н), 3.55-3.40 (т, 2Н), 2.30-2.13 (т, 3Н), 2.10-1.90 (т, 3Н), 1.79 (б!, 1=9.2, 6.6 Гц, 1Н), 1.61 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 1.35 (б, 1=3.1 Гц, 1Н), 1.19-1.09 (т, 1Н), 0.99 (бб, 1=6.6, 4.2 Гц, 6Н). М8(Е81) т/ζ: 619.2 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.67 мин, чистота=98%; для фактора Х1а Κί=0.47 нМ, для калликреина плазмы Κί=16 нМ.

Пример 26. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

26А. Получение 3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторбензальдегида

С1

К раствору 1-хлор-4-(дифторметил)-2-фторбензола (373 мг, 2.066 ммоль) в ТНР (6 мл) при -78°С добавляли БЭЛ в ТНР/гептане/этилбензоле (1.240 мл, 2.479 ммоль) по каплям. Раствор потемнел. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 мин добавляли ЭМР (0.191 мл, 2.479 ммоль) и перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. Добавляли АсОН (0.473 мл, 8.26 ммоль) с последующим добавлением воды (30 мл). Реакцию экстрагировали Е!0Ас (30 мл). Слой Е!0Ас промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы 18С0 (градиент 0-30% Е!0Ас/гексан) с получением 3-хлор6-(дифторметил)-2-фторбензальдегида (400 мг, 1.918 ммоль, выход 93%) в виде светло-желтой жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)_;01)) δ 10.48 (8, 1Н), 7.80-7.72 (т, 1Н), 7.62 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.56-7.27 (!, 1Н).

26В. Получение 1 -(3 -хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-она се,н о

οι

1-(3-Хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным использованному для получения промежуточного соединения 1, путем замены 3-хлор-2,6-дифторбензальдегида на 3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторбензальдегид. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.64-7.55 (т, 1Н), 7.47 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.95-6.57 (т, 2Н), 6.24-6.05 (т, 2Н).

26С. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она.

(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-

3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замещения 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)_;01)-сЕ) δ 8.81 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.77 (8, 1Н), 7.72 (бб, 1=5.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.68 (!, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.57-7.49 (т, 2Н), 7.03-6.70 (т, 1Н), 5.99 (8, 1Н), 5.61 (бб, 1=12.7, 3.9 Гц, 1Н), 4.10 (8, 3Н), 3.75 (!, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.72-2.54 (т, 3Н), 2.32-2.19 (т, 1Н), 2.08-1.92 (т, 2Н), 1.64 (бб, 1=14.5, 8.8 Гц, 1Н), 1.23 (Ьг. 8., 2Н), 1.12 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 558.1 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.13 мин, чистота=98%; для фактора Х1а Κί=0.48 нМ, для калликреина плазмы Κί=5 нМ.

Пример 27. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата

- 55 032650

Ме

С1

В герметичную пробирку, содержащую (9Я,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, полученный как описано в примере 23 (21 мг, 0.037 ммоль), Си1 (6.97 мг, 0.037 ммоль) в ИМ8О (1 мл) добавляли 3-иодпиридин (15.00 мг, 0.073 ммоль) и С82СО3 (47.7 мг, 0.146 ммоль). Реакционную смесь продували Аг (3х), затем перемешивали при 95°С на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (9Я,138)13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (1.4 мг, 1.898 мкмоль, выход 5.19%) в виде прозрачной пленки. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8.75 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.67-7.59 (т, 1Н), 7.56-7.52 (т, 2Н), 7.50 (бб, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.09-

6.68 (т, 1Н), 6.61 (8, 1Н), 6.48 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.18 (бб, 1=12.9, 4.3 Гц, 1Н), 4.08 (8, 3Н), 2.79-2.66 (т, 1Н), 2.39-2.28 (т, 1Н), 2.18-2.01 (т, 2Н), 1.71-1.60 (т, 1Н), 1.47 (Ьг. 8., 1Н), 1.06 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.83 (Ьг. 8., 1Н). М8(Е81) т/ζ: 572.2 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=11.21 мин, чистота=93%; для фактора Х1а Κί=4.9 нМ, для калликреина плазмы Κί=40 нМ.

Пример 28. Получение (98,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2-оксо-1,2дигидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-он трифторацетата

С1

Реакционную виалу, содержащую (98,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат, полученный как описано в примере 20, (0.010 г, 0.014 ммоль), 3-иодпиридин (0.020 г, 0.098 ммоль), Си1 (0.008 г, 0.042 ммоль), С82СО3 (0.023 г, 0.071 ммоль) в ИМ8О (2 мл) закрывали и нагревали при 100°С в течение 16 ч. После этого реакцию охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали (98,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-2-оксо1,2-дигидропиридин-1-ил}-10-фтор-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (0.0012 г, 11%) в виде бежевого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 592.4 (М+Н). ^!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.81 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.66 (Ьг. 8., 1Н), 7.85-7.77 (т, 1Н), 7.70 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 7.50 (бб, 1=5.1, 1.5 Гц, 1Н), 6.56 (8, 1Н), 6.51 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.49-5.29 (т, 1Н), 4.07 (8, 3Н), 3.25-3.13 (т, 1Н), 2.44-2.19 (т, 2Н), 1.91-1.70 (т, 1Н), 1.43-1.28 (т, 1Н), 1.02 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.76-0.52 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=8.26 мин, чистота >92%; для фактора Х1а Κί=3 нМ, для калликреина плазмы Κί=25 нМ.

Пример 29. Получение (9Я,138)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

(9Я,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (18 мг, 43%) получали способами, аналогичными описанным в примере 1, путем использования (9Я,138)-13-амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного как описано в примере 17С, и 1-(3-хлор-6-(дифторметил)-2фторфенил)проп-2-ен-1-она, полученного как описано в примере 26. М8(Е81) т/ζ: 561.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР

- 56 032650 (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.82 (Ьг. 8., 1Н), 7.76 (Ьг. 8., 1Н), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.56-7.52 (т, 2Н), 7.04-6.82 (т, 1Н), 6.00 (8, 1Н), 5.63 (б, 1=10.3 Гц, 1Н), 3.76 (!, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.69-2.59 (т, 3Н), 2.29-2.22 (т, 1Н), 2.031.97 (т, 2Н), 1.69-1.61 (т, 1Н), 1.24 (б, 1=4.2 Гц, 1Н), 1.12 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=6.93 мин, чистота=95%; для фактора ΧΕι Κί=0.6 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 30. Получение (9Я,133)-13-{4-[3-хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

(9Я,13§)-13-{4-[3-Хлор-6-(дифторметокси)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-

3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (2.1 мг, 18%) получали способами, аналогичными описанным в примере 1, путем использования (9Я,13§)-13-амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),-

2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного как описано для примера 17С, и 1-(3-хлор-6-(дифторметокси)-2фторфенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 16. М8(ЕМ) т/ζ: 577.3 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (500 МГц, С!)_;О1)) б 7.61-7.54 (т, 2Н), 7.15 (б, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.10-6.78 (т, 2Н), 6.06 (8, 1Н), 5.71 (Ьг. 8., 1Н), 3.85-3.73 (т, 2Н), 2.71-2.60 (т, 3Н), 2.27-2.21 (т, 1Н), 2.04-1.95 (т, 2Н), 1.65 (!б, 1=13.5, 8.3 Гц, 1Н), 1.28 (б, 1=9.9 Гц, 1Н), 1.22-1.15 (т, 1Н), 1.16-1.07 (т, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=9.98 мин, чистота=95%; для фактора XI;·! Κί=1 нМ, для калликреина плазмы Κί=7 нМ.

Пример 31. Получение (9Я,133)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-она

Ме

С1

31А. Получение 1-(3,6-дихлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-она.

1-(3,6-Дихлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным описанному для получения 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 1, путем замены 3хлор-2,6-дифторбензальдегида на 3,6-дихлор-2-фторбензальдегид. М8(ЕМ) т/ζ: 219.0 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1ХЧ₃) δ 7.42 (!, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.20 (бб, 1=8.7, 1.4 Гц, 1Н), 6.63 (бб, 1=17.6, 10.6 Гц, 1Н), 6.23 (б, 1=10.3 Гц, 1Н), 6.06 (б, 1=17.6 Гц, 1Н).

31В. Получение (9Я,133)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-

3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8онатрифторацетата.

(9Я,133)-13-[4-(3,6-Дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0.014 г, выход 81%) получали способом, аналогичным описанному в примере 22, путем замены 1-(3-хлор-2,6дифторфенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3,6-дихлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он (8.94 мг, 0.041 ммоль). МЗСЕЗ]) т/ζ: 578.1 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, С!)_;О1)) δ 8.79 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.83-7.67 (т, 3Н), 7.61 (б, 1=4.8 Гц, 1Н), 7.55-7.46 (т, 1Н), 7.34 (бб, 1=8.7, 1.7 Гц, 1Н), 5.97 (8, 1Н), 5.62 (бб, 1=12.7, 3.9 Гц, 1Н), 3.933.73 (т, 2Н), 2.73-2.54 (т, 3Н), 2.30-2.18 (т, 1Н), 2.01-1.87 (т, 2Н), 1.66-1.54 (т, 1Н), 1.30-1.18 (т, 1Н),

1.10-0.94 (т, 4Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=8.75 мин, чистота=100%; для фактора ΧΕι Κί=1.9 нМ, для калликреина плазмы Κί=11 нМ.

Пример 32. Получение 4-хлор-2-{1-[(9Я,138)-3-(²Н₃)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил}бензонитрила

- 57 032650

4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3-(²Н3)метил-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензонитрил трифторацетат (2.1 мг, 18%) получали способами, аналогичными описанным в примере 1, путем использования (9К,138)-13-амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученный как описано в примере 170, и 2-акрилоил-4хлорбензонитрила, полученного как описано в примере 19. М8(Е8!) т/ζ: 518 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР: (400 МГц,

С1);01)) δ 8.80 (Ьг. 8., 1Н), 7.84 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.62 (άά, 1=8.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 6.25 (8, 1Н), 5.63 (άά, 1=12.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.84-3.74 (т, 2Н), 2.89-2.82 (т, 2Н), 2.65-2.57 (т, 1Н), 2.32-2.21 (т, 1Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.69-1.60 (т, 1Н), 1.12 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЕТ=6.22 мин, чистота=98%; для фактора ХЫ Κί=2.4 нМ, для калликреина плазмы Κί=4 нМ.

Пример 33. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

33А. Получение 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола.

В пробирку добавляли 1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон (1 г, 5.79 ммоль), СН₂С1₂ (10 мл) и ОА8Т (2.297 мл, 17.38 ммоль). Реакционный сосуд затем герметично закрывали и перемешивали при 45°С в течение 8 ч. Реакцию осторожно быстро охлаждали холодным насыщенным водным NаΗС0₃ на протяжении 30 мин, пока не было достигнуто значение рН>7. Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл), высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы КС0 (градиент 0-10% ЕЮАс/гексан) с получением 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола (30 мг, 0.154 ммоль, выход 2.66%) в виде светло-коричневой жидкости. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.497.42 (т, 1Н), 7.32-7.27 (т, 1Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 1.90 (ΐ, 1=18.2 Гц, 3Н).

33В. Получение 3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензальдегида

К раствору 1-хлор-4-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензола (110 мг, 0.565 ммоль) в ТНЕ (2 мл) при -78°С добавляли БОА в ТНЕ/гептане/этилбензоле (0.339 мл, 0.678 ммоль) по каплям. Раствор потемнел. После перемешивания при этой же температуре в течение 20 мин добавляли ОМЕ (0.052 мл, 0.678 ммоль), и затем реакцию перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. Добавляли АсОН (0.129 мл, 2.261 ммоль) с последующим добавлением воды (30 мл). Реакцию экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Слой ЕЮАс промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), высушивали над Мд§0₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Е5С0 (0-30% ЕЮАс/гексан) с получением 3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензальдегида (100 мг, 0.449 ммоль, выход 79%) в виде светложелтой жидкости. ^!Н ЯМР (400 МГц, СБС1_;) δ 10.45 (8, 1Н), 7.63 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.45-7.31 (т, 1Н), 2.082.00 (т, 3Н).

33С. Получение 1 -(3 -хлор-6-( 1,1 -дифторэтил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-она

С1

1-(3-Хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он получали способом, аналогичным использованному для получения промежуточного соединения 1, путем замены 3-хлор-2,6дифторбензальдегида на 3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторбензальдегид. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7.52 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1=8.4, 0.7 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=17.6, 10.6 Гц, 1Н), 6.22-6.16 (т, 1Н), 6.03-5.94 (т, 1Н), 1.91 (ΐ, 1=18.5 Гц, 3Н).

33Ό. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1 (18),2(6),4,14,16-пентаен8-она.

(9К,138)-13-{4-[3-Хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1

- 58 032650 ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-6-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ-Л₄) 8.81 (Л, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.71 (Ьг. з., 1Н), 7.65-7.58 (т, 1Н), 7.57-7.52 (т, 1Н), 7.45 (Л, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 5.61 (Л, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.10 (з, 3Н), 3.79-3.67 (т, 2Н), 2.71-2.58 (т, 3Н), 2.25 (Ьг. з., 1Н), 2.06-1.87 (т, 5Н), 1.71-1.56 (т, 1Н), 1.22 (Ьг. з., 2Н), 1.12 (Л, 1=6.8 Гц, 3Н). Μ8(Ε81) т/ζ:

572.2 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=10.48 мин, чистота=96%; для фактора ХЫ К1=5.7 нМ, для калликреина плазмы К1=50 нМ.

Пример 34. Получение (9К,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

34А. Получение 1-(2-(трет-бутокси)этил)-4-нитро-1Н-пиразола.

ΩΜΌ (8.60 мл, 44.2 ммоль) добавляли к раствору 4-нитро-1Н-пиразола (5 г, 44.2 ммоль), 2-(третбутокси)этанола (5.23 г, 44.2 ммоль) и РРй₃ (11.60 г, 44.2 ммоль) в ТНЕ (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем быстро охлаждали водой и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с выходом 1-(2-(трет-бутокси)этил)-4-нитро-1Н-пиразола (10.45 г, 44.1 ммоль, выход 95%). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.24 (з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 4.26 (ΐ, 1=5.1 Гц, 2Н), 3.763.63 (т, 2Н), 1.10 (з, 9Н).

34В. Получение (8)-бензил( 1 -(4-( 1 -(2-(трет-бутокси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.

В продутую Ν₂ виалу под давлением добавляли (8)-бензил(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамат (3.0 г, 9.47 ммоль), полученный как (8)-трет-бутил(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1ил)карбамат, описанный в примере 1С, путем замены Вос₂О на СЮ-С1, и 1-(2-(трет-бутокси)этил)-4нитро-1Н-пиразол (1.34 г, 6.31 ммоль), ди(адамант-1-ил)(бутил)фосфин (0.679 г, 1.894 ммоль), РνΟН (0.193 мл, 1.894 ммоль) и К₂СО₃ (2.62 г, 18.94 ммоль). К реакционной смеси затем добавляли ΌΜΡ (18 мл), и виалу продували Ν₂ в течение 5 мин. К этой смеси затем добавляли РЛ(ОАс)₂ (0.283 г, 1.263 ммоль). Реакционную смесь снова быстро продували Ν₂. Виалу герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между 10% водным ЫС1 (15 мл) и ЕЮАс (30 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом (8)-бензил(1-(4-(1-(2-(трет-бутокси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (2.2 г, 4.23 ммоль, выход 67%) в виде коричневого масла. Μ8(Ε80 т/ζ: 494.2 (М+Н)⁺.

34С. Получение (8)-бензил(1-(4-(4-амино-1-(2-(трет-бутокси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата.

Раствор (8)-бензил( 1 -(4-( 1 -(2-(трет-бутокси)этил)-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3 -ен1-ил)карбамата (0.95 г, 1.925 ммоль) в МеОН (10 мл) и АсОН (1.0 мл) нагревали на масляной бане до 40°С. К полученному выше прозрачному раствору затем медленно добавляли Ζπ (0.252 г, 3.85 ммоль, 3 порции (50:25:25%)) и оставляли перемешиваться при этой же температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь контролировали с помощью Εί.Μ8, и когда реакция завершилась, к охлажденной реакционной смеси затем добавляли 1.0 г К₂СО₃ (1 г на 1 мл АсОН) и 1.0 мл воды и затем перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через пробку СЕЫТЕ® и концентрировали под вакуумом с выходом сырого продукта. Сырой продукт разделяли между ЕЮАс (40 мл) и насыщенным водным ΝιНСО₃ (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с выходом (8)-бензил(1(4-(4-амино-1-(2-(трет-бутокси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата (0.49 г, 1.004 ммоль, выход 52%) в виде бледно-коричневого масла. Μ8^80 т/ζ: 464.5 (М+Н)⁺.

34Ό. Получение бензил((8)-1-(4-(1-(2-(трет-бутокси)этил)-4-((К)-2-метилбут-3-енамидо)-1Нпиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата.

В продутую Ν2 3-горлую 250 мл круглодонную колбу добавляли (8)-бензил(1-(4-(4-амино-1-(2(трет-бутокси)этил)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0.49 г, 1.057 ммоль) и ЕЮАс (15 мл). Раствор охлаждали до -10°С и добавляли (К)-2-метилбут-3-еновую кислоту, полученную как в промежуточном соединении 6 (106 мг, 1.057 ммоль), пиридин (0.171 мл, 2.114 ммоль) и Т₃Р® (0.944 мл, 1.586 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали на протяжении 20 ч. Добавляли воду (20 мл) и Е!ОАс (20 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали Е!ОАс (20 мл).

- 59 032650

Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом гексаны/Е!ОАс, получали бензил ((8)-1-(4-(1-(2-(трет-бутокси)этил)-4-((К)-2метилбут-3-енамидо)-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат (0.35 г, 0.609 ммоль, выход 58%). МЗСЕЗ]) т/ζ: 546.6 [М+Н]⁺.

34Е. Получение бензил №[(9К,10Е,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

В продутую Ν₂ 250 мл 3-горлую круглодонную колбу добавляли раствор бензил ((-8)-1-(4-(1-(2(трет-бутокси)этил) -4-((К) -2 -метилбут-3 -енамидо)-1Н-пиразол-5 -ил)пиридин-2 -ил)бут-3 -ен-1 -ил)карбамата (350 мг, 0.641 ммоль) в ИСЕ (18 мл). Раствор барботировали Аг в течение 15 мин. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (218 мг, 0.257 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали в микроволнах до 120°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли, и остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, элюируя градиентом ИСМ/МеОН, с выходом бензил №[(9К,10Е,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-9-метил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (140 мг, 0.243 ммоль, выход 38%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 518.5 [М+Н]⁺.

34Е. Получение (9К,138)-13-амино-3-[2-(трет-бутокси)этил]-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

Рб на угле (0.033 г, 0.031 ммоль) добавляли в 250 мл колбу Парра для гидрирования, содержащую раствор бензил №[(9К,10Е,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-9-метил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (160 мг, 0.309 ммоль) в Е!ОН (10 мл). Колбу продували Ν₂ и помещали под давление Н₂ 55 рк1 и оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакцию фильтровали через слой СЕЫТЕ® и концентрировали с выходом (9К,138)-13-амино-3-[2-(третбутокси)этил]-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (81 мг, 0.210 ммоль, выход 68%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. М8(Е8Цт^: 386.5 [М+Н]⁺.

346. Получение (9К,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата.

(9К,13,8)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-он трифторацетат получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 4, с выходом (9К,138)-3-[2-(третбутокси)этил]-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата (48 мг, 0.058 ммоль, выход 27%). '11 ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8.80 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.49-8.44 (т, 1Н), 8.23 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.68-7.53 (т, 4Н), 5.86-5.79 (т, 1Н), 5.48 (бб, 1=12.8, 3.5 Гц, 1Н), 4.51-4.33 (т, 2Н), 3.94-3.78 (т, 2Н), 3.53-3.34 (т, 2Н), 2.58-2.46 (т, 1Н), 2.26-2.14 (т, 3Н), 2.02-1.83 (т, 2Н), 1.66-1.51 (т, 1Н), 1.30 (Ьг. к., 1Н), 1.10 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.08-1.03 (т, 9Н). МЗСЕЗ]) т/ζ: 677.5 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.93 мин, чистота >95.0%; для фактора ХЕ1 К1=1.1 нМ, для калликреина плазмы К1=50 нМ.

Пример 35. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

К раствору (9К,138)-3-[2-(трет-бутокси)этил]-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (32 мг, 0.047 ммоль) в ИСМ добавляли ТЕА (2 мл), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом (9К,138)-13-{4-[5хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2-гидроксиэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (28.4 мг, 0.037 ммоль, выход 78%). '11 ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 8.77 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.48 (к, 1Н), 7.89 (бб, 1=5.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.70-7.58 (т, 6Н), 5.86 (к, 1Н), 5.56 (бб, 1=12.8, 3.5 Гц, 1Н), 4.47-4.40 (т,

- 60 032650

2Н), 4.07-3.98 (т, 3Н), 3.52 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.65-2.52 (т, 1Н), 2.49-2.36 (т, 1Н), 2.34-2.11 (т, 2Н), 2.011.82 (т, 2Н), 1.69-1.52 (т, 1Н), 1.18 (Ьг. δ., 1Н), 1.12 (6, 1=7.0 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 621.5 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=6.42 мин, чистота >95.0%; для фактора Х1а К1=0.82 нМ, для калликреина плазмы К1=32 нМ.

Пример 36. Получение (9К,138)-13-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она

(9К,138)-13-[4-(6-Бром-3 -хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замещения 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп2-ен-1-она на 1-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 12. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) 6 8.72 (6, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.59 (8, 1Н), 7.52-7.37 (т, 4Н), 5.93 (8, 1Н), 5.65 (66, 1=12.7, 3.9 Гц, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 3.91-3.69 (т, 2Н), 2.65-2.53 (т, 3Н), 2.27-2.13 (т, 1Н), 2.04-1.80 (т, 2Н), 1.66-1.51 (т, 1Н), 1.37-1.17 (т, 1Н), 1.05 (6, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.02-0.93 (т, 1Н). М8(Е8!) т/ζ: 586.0 (М+Н). Аналити ческая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.46 мин, чистота >95%; для фактора Х1а К1=1.7 нМ, для калликреина плазмы К1=5 нМ.

Пример 37. Получение (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (0.085 г, выход 20%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1М, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(2-бром-5-хлорфенил)проп-2-ен-1-он (0.15 г, 0.611 ммоль), промежуточное соединение 13. М8(Е81) т/ζ: 570.4 (М+2+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.79 (6, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.75 (66, 1=5.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.63 (6, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 7.34 (6, 1=2.6 Гц, 1Н),

7.30 (66, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 5.91 (ΐ, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.56 (66, 1=12.7, 3.9 Гц, 1Н), 4.08 (8, 3Н), 3.72 (ΐ, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.73 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.62-2.53 (т, 1Н), 2.31-2.20 (т, 1Н), 2.04-1.91 (т, 2Н), 1.67-1.56 (т, 1Н), 1.271.16 (т, 2Н), 1.10 (6, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.44 мин, 96.5% чистота; для фактора Х1а К1=4.7 нМ, для калликреина плазмы К1=16 нМ.

Пример 38. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-она

добавляли герметичную пробирку (9К,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он трифторацетат (0.02 г, 0.029 ммоль), полученный как описано в примере 37, 1(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (7.86 мг, 0.032 ммоль), 3М водный К₃РО₄ (0.039 мл, 0.117 ммоль) и ТНБ (1 мл). Аг барботировали через реакционную смесь в течение нескольких минут и добавляли (О1ВРБ)Р6С1₂ (0.95 мг, 1.464 мкмоль). Реакцию герметично закрывали и нагревали при 90°С. Через 18 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15

- 61 032650 тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (6.5 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 606.5 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (500 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.77 (Ьг. 8., 1Н), 8.22 (8, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.78-7.66 (т, 2Н), 7.52 (8, 1Н), 7.50 (!, 1=59.6 Гц, 1Н), 7.45-7.43 (т, 2Н), 7.35 (!, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.99 (8, 1Н), 5.54 (б, 1=9.4 Гц, 1Н), 4.07 (8, 3Н), 3.49 (!, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.60-2.52 (т, 1Н), 2.37 (!, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 1.99-1.88 (т, 2Н), 1.63-1.54 (т, 1Н), 1.23-1.14 (т, 2Н), 1.09 (б, 1=6.9 Гц, 3Н). ¹⁹Е ЯМР (376МГц, С1ТО1)) δ -77.60 (8), -96.03 (8). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): НТ=7.39 мин, 98.5% чистота; для фактора XIа К1=1.8 нМ, для калликреина плазмы К1=120 нМ.

Пример 39. Получение 4-хлор-2-{1-[(9В,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-3фторбензонитрила

Ме

С1

4-Хлор-2-{1-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}-3-фторбензонитрил получали в соответствии со способами, описанными в примере 19, путем замещения (9В,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она на (9В,138)-13-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он, пример 36. Ή ЯМР (400 МГц, С1ТО1)) δ 8.80 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.75-7.63 (т, 3Н), 7.54 (8, 1Н), 6.19 (!, 1=1.2 Гц, 1Н), 5.59 (бб, 1=12.5, 4.0 Гц, 1Н), 4.09 (8, 3Н), 3.81-3.71 (т, 2Н), 2.842.69 (т, 2Н), 2.63-2.52 (т, 1Н), 2.31-2.18 (т, 1Н), 2.05-1.91 (т, 2Н), 1.70-1.55 (т, 1Н), 1.21 (б, 1=4.2 Гц, 2Н), 1.09 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е8Ц т/ζ: 533.1 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): НТ 6.62 мин, чистота >95%; для фактора XIа К1=1.1 нМ, для калликреина плазмы К1=120 нМ.

Пример 40. Получение (9В,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

40А. Получение 5 -хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бензальдегида.

Газообразный 3,3,3-трифторпроп-1-ин осторожно барботировали в течение 3 мин через суспензию 2-азидо-5-хлорбензальдегида (160 мг, 0.881 ммоль) и Си₂О (14 мг, 0.098 ммоль) в Ο^ΟΝ (6 мл). Реакционный сосуд закрывали, и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным ИН₄С1 и солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением 5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида (241 мг, выход 99%) в виде бежевого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ:

276.3 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 9.88 (8, 1Н), 8.26 (б, 1=0.9 Гц, 1Н), 8.10 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.78 (бб, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=8.4 Гц, 1Н).

40В. Получение 1 -(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)проп-2-ен-1-ола.

К раствору 5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензальдегида (241 мг, 0.874 ммоль) и ТНЕ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям 1.6 М винилмагния хлорид в ТНЕ (1.137 мл, 1.137 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию затем быстро охлаждали 1н. НС1. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой, и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, концентрировали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с получением 1-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)проп-2-ен-1-ола (224 мг, выход 84%) в виде желтого масла. М8(Е8Ц т/ζ: 304.4 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 8.18 (б, 1=0.7 Гц, 1Н), 7.72 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.47 (бб, 1=8.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.32 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.87 (ббб, 1=17.3, 10.3, 5.4 Гц, 1Н), 5.20 (б!, 1=6.0, 1.2 Гц, 1Н), 5.18-5.14 (т, 1Н), 5.11 (б, 1=4.0 Гц, 1Н), 2.82 (Ьг. 8., 1Н).

40С. Получение 1 -(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)проп-2-ен-1-она.

К раствору 1-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она (124 мг, 0.408 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 0°С добавляли по каплям реагент Джонса (0.16 мл, 0.408 ммоль) до тех

- 62 032650 пор, пока сохранялся коричневый цвет. Реакционную смесь быстро охлаждали ΣΡΑ, разбавляли Е1ΟΑс и подщелачивали насыщенным NаНСΟз до рН 8. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали Е1ΟΑс (2х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с получением 1-(5-хлор-2-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она (112 мг, выход 91%) в виде желтого масла. ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8.11 (8, 1Н), 7.71-7.66 (т, 1Н), 7.65 (4, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.54 (4, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.41 (44, 1=17.5, 10.7 Гц, 1Н), 6.10-5.91 (т, 2Н). М^ЕМ) т/ζ: 302.3 (М+Н)⁺.

40Ό. Получение (9Я,138)-13-(4-{5 -хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-

1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-она трифторацетата.

(9Я,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетат (14 мг, выход 36%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(5-хлор-2-(4(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.93 (4, 1=0.7 Гц, 1Н), 8.72 (Ьг. 8., 1Н), 7.69-7.55 (т, 5Н), 7.50 (8, 1Н), 5.80 (8, 1Н), 5.52 (4, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 3.56-3.42 (т, 2Н), 2.60-2.48 (т, 1Н), 2.24 (1, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.13 (т, 1Н), 2.03-1.78 (т, 2Н), 1.62-1.51 (т, 1Н), 1.18 (т., 1Н), 1.07 (4, 1=6.8 Гц, 3Н). М^ЕМ) т/ζ: 625.1 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод Α): ЯГ=7.44 мин, чистота=97%; для фактора XI;·! Κί=0.1 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 41. Получение (9Я,138)-13-(4-{3-хлор-6-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторфенил}6-оксо-1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9Я,13,8)-13-(4-{3-Хлор-6-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторфенил}-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он трифторацетат (9.5 мг, выход 38%) получали в соответствии со способом, описанным в примере 38, путем замены (9Я,138)-13-[4-(2-бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-

3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата на (9К,138)-13-[4-(6-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9- диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0.02 г, 0.034 ммоль), полученный как описано в примере 36. МЗ/ЕП) т/ζ: 624.5 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.73 (4, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.56-7.52 (т, 2Н), 7.50 (8, 1Н), 7.49 (1, 1=59.0 Гц, 1Н), 7.30 (44, 1=8.4, 1.3 Гц, 1Н), 5.96 (8, 1Н), 5.59 (44, 1=12.8, 3.7 Гц, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 3.64-3.49 (т, 2Н), 2.62-2.51 (т, 1Н), 2.42 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.22-2.11 (т, 1Н), 2.01-1.83 (т, 2Н), 1.64-1.53 (т, 1Н), 1.271.03 (т, 5Н). ¹⁹Е ЯМР (376МГц, С1ХОО) δ -77.45 (8), -96.21 (8), -117.57 (8). Аналитическая ВЭЖХ (метод Α): К.Т=7.47 мин, чистота=100%, для фактора XI;·! Κί=1 нМ, для калликреина плазмы Κί=34 нМ.

Пример 42. Получение (9Я,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}6-оксо-1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил)-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9Я,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-3 -(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он трифторацетат (21 мг, выход 41%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1-(5-хлор-2-(4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен1-она, полученного как описано в примере 40С, и (9Я,138)-13-амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,18тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она, полученного как описано в примере 18. ΊI ЯМР (400 МГц, С/МЮ-сО) δ 8.94 (4, 1=0.7 Гц, 1Н), 8.77 (Ьг. 8., 1Н), 7.75 (Ьг. 8., 2Н), 7.69-7.59 (т, 4Н), 7.52 (8, 1Н), 5.79 (8, 1Н), 5.47 (4, 1=10.3 Гц, 1Н), 3.50 (1, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.55 (444, 1=9.3, 6.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.27 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 2.22-2.11 (т, 1Н), 1.99-1.83 (т, 2Н), 1.64-1.52 (т, 1Н), 1.17 (Ьг. 8., 2Н), 1.08 (4,

- 63 032650

1=6.8 Гц, 3Н) М8(Е81) т/ζ: 628.2 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.43 мин, чистота=99%; для фактора Х1а Κί=0.1 нМ, для калликреина плазмы Κί=7 нМ.

Пример 43. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-те1рагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-8-она

43А. Получение (§)-Ы-[(1Е)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сулъфинамида.

К раствору (8)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.712 г, 14.13 ммоль) в ЭСМ (61.4 мл) добавляли последовательно С8₂СО₃ (6.91 г, 21.19 ммоль) и 6-хлорпиколинальдегид (2.0 г, 14.13 ммоль). Полученную в результате белую суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 17 ч реакцию останавливали и фильтровали. Фильтрат разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали солевым раствором (50 млх3). Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением (8)N-[(1Ε)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сулъфинамида (3.58 г, 104%) в виде желтого масла. ¹1 ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 8.65 (8, 1Н), 7.99-7.94 (т, 1Н), 7.79 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.45 (άά, 1=7.9, 0.7 Гц, 1Н), 1.28 (8, 10Н).

43В. Получение (8)-Ν-[(18)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида, и

43С. Получение (8)-N-[(1К)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сулъфинамида.

К смеси (8)-№[(1Е)-(6-хлорпиридин-2-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.73 г, 7.07 ммоль) и 1п (0.92 г, 10.60 ммоль) в ТНЕ (17.7 мл) медленно добавляли 3-бромпроп-1-ен (0.92 г, 10.60 ммоль). Реакцию нагревали при 60°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕЫТЕ®, и фильтрат концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя гексаны и ЕЮАс. с получением в соотношении 5.6:1 (8)-№[(18)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2сульфинамида: (8)-Ν-[(1Κ)-1 -(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (2.42 г, 58%) в виде главного продукта и в виде коричневого полутвердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 287.4 (М+Н)⁺.

43Ό. Получение (8)-2-метил-№[(1К)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (диастереомер А), и

43Е. Получение (8)-2-метил-№[(18)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (диастереомер В).

В продутую Ν₂ виалу под давлением добавляли в соотношении 5.6:1 (8)-№[(18)-1-(6-хлорпиридин2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] -2-метилпропан-2-сулъфинамид:(8)-N-[(1К)-1-(6-хлорпиридин-2-ил)бут-3 -ен-1 -ил] -2метилпропан-2-сульфинамид (2.18 г, 7.60 ммоль), 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол (0.966 г, 7.60 ммоль), полученный как описано в примере 1Ό, ди(адамант-1-ил)(бутил)фосфин (0.954 г, 2.66 ммоль), РуОН (0.300 мл, 2.58 ммоль), 1<₂СО₃ (3.62 г, 26.2 ммоль), Рά(ОАс)₂ (0.341 г, 1.52 ммоль) и ОМЕ (15.2 мл). Виалу продували Аг. Виалу герметично закрывали и нагревали на масляной бане при 120°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между водой и ЕЮАс, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), и органические слои объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с последующей вторичной очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (8)-2-метил-№[(1К)-1-[6-(1-метил-4нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]пропан-2-сулъфинамида (диастереомер А) (0.275 г, 13%), М8(Е81) т/ζ: 274.4 (М+Н)⁺, и (8)-2-метил-№[(18)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]пропан-2-сульфинамида (диастереомер В) (1.2 г, 57%), М8(Е81) т/ζ:

214.4 (М+Н)⁺.

43Е. Получение трет-бутил №[(18)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен1-ил]карбамата.

(18)-1-(6-(1-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-амин (диастереомер В) (1.2 г, 3.18 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и диоксане (25 мл). Добавляли 4н. НС1 в диоксане (4.8 мл, 19.1 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали. Остаток совместно выпаривали с толуолом, растворяли в ЭСМ (40 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТЕА (4.43 мл, 31.8 ммоль) с последующим добавлением ВОС₂О (0.738 мл, 3.18 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 15 мин, и затем реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию разбавляли ЭСМ, промывали насыщенным NаНСО₃, солевым раствором и концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали трет-бутил №[(18)-1-[6-(1-метил-4

- 64 032650 нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамат (393 мг, выход 33%) в виде оранжевого масла. М8(Е81) т/ζ: 374.5 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8.19 (8, 1Н), 7.84 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.77-5.58 (т, 1Н), 5.40 (Ьг. 8., 1Н), 5.13-5.01 (ш, 2Н), 4.92 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.86 (8, 3Н), 2.71-2.51 (ш, 2Н), 1.43 (8, 9Н).

430. Получение трет-бутил №[(18)-1-[6-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен1-ил] карбамата.

К раствору трет-бутил №[(18)-1-[6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1ил]карбамата (393 мг, 1.05 ммоль) в МеОН (6.4 мл) добавляли АсОН (0.64 мл). Реакционную колбу помещали на предварительно нагретую баню при 45°С, затем добавляли порциями порошкообразный Ζπ (206 мг, 3.16 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительный Ζπ (198 мг). Сразу после завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли между ЭСМ и насыщенным NаНСО₃, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (2х). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил Ν[(18)-1-[6-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (343 мг, выход 95%) в виде желтой пены. М8(Е81) т/ζ: 344.5 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 7.74 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.39 (бб, 1=7.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.25-7.18 (т, 1Н), 7.14 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.70 (бб1, 1=17.1, 10.2, 7.0 Гц, 1Н), 5.46 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.13-4.99 (т, 2Н), 4.89 (б, 1=6.8 Гц, 1Н), 4.01 (8, 3Н), 2.71-2.53 (т, 2Н), 1.49-1.30 (ш, 9Н).

43Н. Получение трет-бутил №[(18)-1-(6-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата.

К трет-бутил №[(18)-1-[6-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил]бут-3-ен-1-ил]карбамату (343 мг, 0.999 ммоль) в ЕΐОΑс (3.33 мл) добавляли раствор (Р)-2-метилбут-3-еновой кислоты (0.150 г,

I. 498 ммоль), промежуточное соединение 6, в ЕΐОΑс (1 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли пиридин (0.24 мл, 3.0 ммоль) с последующим добавлением раствора 50% Т₃Р® в ЕΐОΑс (1.19 мл, 1.50 ммоль). Через 2 ч реакцию разделяли между насыщенным NаНСО₃ и ЕΐОΑс, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЕΐОΑс (2х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором и затем концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали трет-бутил Ν-[(18)-1-(6{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамат (360 мг, 85%) в виде желтого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 426.5 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 9.35 (Ьг. 8., 1Н), 8.30 (8, 1Н), 7.82 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.40 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.32-7.19 (ш, 1Н), 6.01 (ббб, 1=17.4, 10.0, 7.6 Гц, 1Н), 5.78-5.57 (т, 1Н), 5.35-5.04 (т, 5Н), 4.91 (Ьг. 8., 1Н), 4.06 (8, 3Н), 3.26-3.06 (т, 1Н), 2.81-2.54 (ш, 2Н), 1.54-1.30 (ш, 12Н).

431. Получение трет-бутил №[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицик- ло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

Раствор трет-бутил №[(18)-1-(6-{1-метил-4-[(2К)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил}пиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (140 мг, 0.329 ммоль) в ЕΐОΑс (25 мл) продували Αγ в течение 20 мин. Добавляли катализатор Граббса второго поколения (0.112 г, 0.132 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Проводили очистку с помощью хроматографии с нормальной фазой и затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Фракции, содержащие целевой продукт, подщелачивали (рН~8) насыщенным NаНСО₃ и затем концентрировали. Остаток разделяли между водой и ЕΐОΑс, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3х) и ЕΐОΑс (3х). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил Ν[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16гексаен-13-ил]карбамата (96 мг, выход 66%). М8(Е81) т/ζ: 398.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ

II. 12 (Ьг. 8., 1Н), 8.08 (8, 1Н), 7.84 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.39 (бб, 1=7.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.32-7.24 (ш, 1Н), 5.98-5.83 (ш, 1Н), 5.55 (бб, 1=15.7, 7.4 Гц, 1Н), 5.41 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 4.10-4.03 (ш, 3Н), 3.15 фшп 1=7.3 Гц, 1Н), 2.84-2.56 (т, 2Н), 1.51-1.32 (т, 12Н).

431. Получение трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата, и

43К. Получение трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶] октадека-2(6),4-диеп-13-ил]карбамата.

Раствор трет-бутил №[(9К,10Е,13,8)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0.096 г, 0.024 ммоль) в ЕЮН (4 мл) гидрировали при 20 ρ8ΐ Н₂ в присутствии РЮ₂ (20 мг) в течение 20 ч. Смесь фильтровали, промывая МеОН и ЕΐОΑс. Фильтрат концентрировали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением с последующей нейтрализацией фракций и экстракцией, трет-бутил-Н-[(9К,138)-3,9-диметил-8оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-2(6),4-диеп-13-ил]карбамата (20 мг, выход 20.4%), М8(Е81) т/ζ: 406.2 (М+Н)⁺; и трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (68 мг, выход 70.5%), М8(Е81) т/ζ: 400.2 (М+Н)⁺.

- 65 032650

43Ь. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

К раствору трет-бутил №[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (0.035 г, 0.088 ммоль) в ЭСМ (0.5 мл) добавляли ТЕА (0.2 мл, 2.60 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали досуха и выпаривали совместно с ί.Ή₃ί.'Ν. Остаток нейтрализовали путем растворения в МеОН, пропуская через картридж №1НСО₃ (81га1о8рйеге8 8РЕ; загрузка 500 мг, 0.90 ммоль) и концентрируя фильтрат с получением (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она (15 мг, выход 57%) в виде прозрачного стекла, которое использовали без дополнительной очистки. М8(Е81) т/ζ: 300.5 (М+Н)⁺.

43М. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она.

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7,18-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (7 мг, выход 32%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1-(5хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она, полученного как описано в промежуточном соединении 4, и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,18-теграазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она. М8(Е81) т/ζ: 591.2 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8.43 (8, 1Н), 7.95 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (т, 3Н), 7.58-7.53 (т, 2Н), 7.34 (й, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.83 (8, 1Н), 5.68 (йй, 1=11.1, 1.9 Гц, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 2.93 (ййй, 1=13.1, 7.8, 5.5 Гц, 1Н), 2.65-2.52 (т, 1Н), 2.51-2.39 (т, 1Н), 2.19-2.09 (т, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.83-1.64 (т, 3Н), 1.60-1.49 (т, 1Н), 1.32-1.19 (т, 1Н), 1.16 (й, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.46 мин, чистота=99.6%; для фактора Х1а Κί=4.1 нМ, для калликреина плазмы Κί=110 нМ.

Пример 44. Получение (9К,138)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-

3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

С1

В герметичную пробирку, содержащую (9К,138)-13-[4-(3,6-дихлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он), полученный как описано в примере 24, и Си1 (0.368 мг, 1.935 мкмоль) в ЭМ8О (1 мл), добавляли 3-иодпиридин (7.93 мг, 0.039 ммоль) и С82СО3 (0.025 г, 0.077 ммоль). Реакционную смесь продували Аг (3х), затем нагревали до 80°С. Через 44 ч реакцию охлаждали до комнатной температуры. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали (9К,138)-13-[4-(3,6-дихлор-2фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (1.91 мг, выход 15%) в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 540.1 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8.74 (й, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.23 (й, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 7.59-7.50 (т, 3Н), 7.39 (йй, 1=8.8, 1.5 Гц, 1Н), 6.55 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.42 (йй, 1=7.0, 1.5 Гц, 1Н), 6.17 (йй, 1=12.8, 4.2 Гц, 1Н), 4.06 (8, 3Н), 2.74-2.64 (т, 1Н), 2.38-2.26 (т, 1Н), 2.15-1.99 (т, 2Н), 1.70-

1.58 (т, 1Н), 1.52-1.39 (т, 1Н), 1.03 (й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89-0.72 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.43 мин, чистота=97.9%; для фактора Х1а Κί=2.2 нМ, для калликреина плазмы Κί=5.7 нМ.

Пример 45. Получение (9К,138)-13-[4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил]-3-этил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

(9К,138)-13-[4-(3-Хлор-2,6-дифторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3-этил-9-метил3,4,7,15-теграазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1-(3-хлор-2,6-дифторфенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 1, и 1-этил-4-нитро-1Н-пиразола, промежуточное соединение 8. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8.84 (й, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 7.76 (йй, 1=5.7, 1.5 Гц, 1Н), 7.61 (8, 1Н), 7.56 (1й, 1=8.7, 5.5 Гц, 1Н), 7.12 (1й, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.13 (8, 1Н), 5.56 (йй, 1=12.5, 4.0 Гц, 1Н), 4.43 (д, 1=7.1 Гц, 2Н), 3.74

- 66 032650 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.85-2.69 (т, 2Н), 2.65-2.54 (т, 1Н), 2.38-2.20 (т, 1Н), 2.10-1.88 (т, 2Н), 1.71-1.58 (т, 1Н), 1.53 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.22 (Ьг. 8., 2Н), 1.12 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е81) т/ζ: 540.2 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=11.04 мин, чистота=97%; для фактора Х1а К1=13 нМ, для калликреина плазмы К1=54 нМ.

Пример 46. Получение (9В,138)-13-[4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она

Ме

С1

Смесь (9В, 13 8)-13-[4-(6-бром-3 -хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил] -3,9диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (18 мг, 0.031 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (20.72 мкл, 0.061 ммоль) и Рб(РРй₃)₂С1₂ (2.153 мг, 3.07 мкмоль) в толуоле (767 мкл) дегазировали и нагревали при 110°С на протяжении ночи. Растворитель удаляли, и добавляли 2 мл 1:1 смеси 1н. НС1 и ТНЕ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч и концентрировали. Сырой продукт затем очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (9В,138)-13-[4-(6-ацетил-3 -хлор-2-фторфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-

3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (9.6 мг, 46%). ^!Н ЯМР (500 МГц, 1)\180-сЕ) δ 9.24 (8, 1Н), 8.74 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.85-7.73 (т, 2Н), 7.59-7.44 (т, 3Н), 7.27-7.00 (т, 1Н), 5.71 (8, 1Н), 5.60 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.02 (8, 3Н), 3.88 (Ьг. 8., 1Н), 3.70 (б, 1=5.5 Гц, 1Н), 3.51-3.38 (т, 5Н), 2.17-1.93 (т, 2Н), 1.69 (Ьг. 8., 1Н), 1.48 (Ьг. 8., 1Н), 1.28-1.10 (т, 1Н), 0.93 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.66 (Ьг. 8., 1Н). М8(Е81) т/ζ: 550.4 (М+Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод С): ВТ=1.40 мин, чистота >95%; для фактора Х1а К1=3.5 нМ, для калликреина плазмы К1=46 нМ.

Пример 47. Получение (9В,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она

47А. Получение (9В,13,8)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.

(9В,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (262 мг, 0.387 ммоль, выход 65%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замещения 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 2. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-б₆) δ 9.25 (8, 1Н),

8.59 (б, 1=4.3 Гц, 1Н), 7.91-7.79 (т, 2Н), 7.74-7.65 (т, 2Н), 7.44 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 7.26-6.96 (т, 1Н), 5.91 (8, 1Н), 5.65 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.91-3.81 (т, 1Н), 3.60 (Ьг. 8., 1Н), 2.65 (Ьг. 8., 2Н), 2.20-1.97 (т, 2Н), 1.76 (Ьг. 8., 1Н), 1.51 (Ьг. 8., 1Н), 1.31 (Ьг. 8., 1Н), 0.95 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.81 (Ьг. 8., 1Н). М8(Е81) т/ζ: 562.3 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод В): ВТ=1.72 мин, чистота =100.0%.

47В. Получение (9В,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2,5,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.

(9В,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9метил-4-(пиримидин-5-ил)-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2,5,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (7.5 мг, 9.85 мкмоль, выход 18%) получали в соответствии со способами, описанными в примере 11, путем замены (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана на 5-иодпиримидин. ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-б₆) δ 9.58 (8, 1Н), 9.39 (8, 2Н), 9.19 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 8.68 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 7.85 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.70 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1=4.3 Гц, 1Н), 7.26-6.97 (т, 1Н), 5.92 (8, 1Н), 5.71 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.97 (Ьг. 8., 1Н), 3.67 (Ьг. 8., 1Н), 3.44, 3.36 (т, 1Н), 2.73 (Ьг. 8., 1Н), 2.19 (Ьг. 8., 1Н), 2.06 (Ьг. 8., 1Н), 1.76 (Ьг. 8., 1Н), 1.56 (Ьг. 8., 1Н), 1.34 (Ьг. 8., 1Н), 0.97 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.69 (Ьг. 8., 1Н). М8(Е81) т/ζ: 640.1 [М+Н]⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод В): ВТ=1.84 мин, чистота=99.0%; для фактора Х1а

- 67 032650

Κί=5.4 нМ, для калликреина плазмы Κί=13 нМ.

Пример 48. Получение (9В,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

48А. Получение трет-бутил №[(18)-1-[3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.

К трет-бутил №[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамату (2 г, 6.13 ммоль), 1-метил-4-нитро1Н-пиразолу (0.779 г, 6.13 ммоль), ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфину (0.659 г, 1.839 ммоль), пивалевой кислоте (0.213 мл, 1.839 ммоль), 1<₃СО₃ (2.54 г, 18.39 ммоль) добавляли ΌΜΡ (9 мл). Смесь дегазировали Аг в течение 10 мин. Добавляли Рй(ОАс)₂ (0.275 г, 1.226 ммоль), и реакцию нагревали на масляной бане при 120°С в течение 15 ч. Реакцию разделяли между водой (50 мл) и Е1ОАс (50 мл), раствор фильтровали через бумагу, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над ΜβδΘ^ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя гексаны и Е1ОАс в качестве элюентов, с получением (8)-трет-бутил (1-(3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил)бут-3ен-1-ил)карбамата (1.186 г, 3.18 ммоль, выход 51.9%) в виде желтого масла. Μδ(ΗδΙ) т/ζ: 371.1 (М-Н)⁺.

48В. Получение трет-бутил №[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1ил]карбамата.

К трет-бутил №[(18)-1-[3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамату (0.097 г, 0.260 ммоль) в ацетоне (5 мл)/воде (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляли Ν^Π (0.070 г, 1.302 ммоль) и Ζη (0.170 г, 2.60 ммоль). Ледяную баню удаляли. Через 3 ч реакцию фильтровали, и фильтрат разделяли между водой (10 мл) и Е1ОАс (30 мл). Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над ΜβδΘ^ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя ΌΕΜ и 0-10% МеОН в качестве элюентов, с получением трет-бутил №[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамата (76.6 мг, 86%). Μδ(ΗδΙ) т/ζ: 343.2 (М+Н)⁺.

48С. Получение трет-бутил №[(18)-1-(3-{1-метил-4-[(2В)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5-ил} фенил)бут-3 -ен-1 -ил] карбамата.

К трет-бутил №[(18)-1-[3-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]бут-3-ен-1-ил]карбамату (0.076 г, 0.222 ммоль) в Е1ОАс (0.58 мл) добавляли (В)-2-метилбут-3-еновую кислоту (0.027 г, 0.266 ммоль), промежуточное соединение 6, в 0.3 мл Е1ОАс. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли основание Хунига (0.116 мл, 0.666 ммоль) с последующим добавлением раствора 50% Т₃Р® в ЕЮАс (0.264 мл, 0.444 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь распределяли между насыщенным NаНСО₃ (5 мл) и ЕЮАс (5 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Μ§8Θ₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя гексаны и ЕЮАс в качестве элюентов, с получением (69 мг, 73%) трет-бутил №[(18)-1-(3-{1-метил-4-[(2В)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата в виде желтого масла. Μδ^δΙ) т/ζ: 425.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8.04 (8, 1Н), 7.52-7.45 (т, 1Н), 7.37 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.26-7.18 (т, 2Н), 7.05 (Ьг. 8., 1Н), 5.96-5.85 (т, 1Н), 5.69 (йй1, 1=17.0, 10.1, 7.0 Гц, 1Н), 5.21-5.09 (т, 4Н), 4.95 (Ьг. 8., 1Н), 4.77 (Ьг. 8., 1Н), 3.76 (8, 3Н), 3.07 (ςυΐη, 1=7.2 Гц, 1Н), 2.61-2.48 (т, 2Н), 1.45-1.38 (т, 9Н), 1.30 (й, 1=7.0 Гц, 3Н).

48Ό. Получение трет-бутил №[(9В,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶] октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата.

Раствор трет-бутил №[(18)-1-(3-{1-метил-4-[(2В)-2-метилбут-3-енамидо]-1Н-пиразол-5ил}фенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0.069 г, 0.163 ммоль) в дегазированном ОСЕ (10 мл) нагревали до 120°С в течение 30 мин в микроволнах в присутствии катализатора Граббса второго поколения (0.055 г, 0.065 ммоль). Реакционную смесь сразу дважды очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя гексаны и Е1ОАс в качестве элюентов, с получением целевого трет-бутил Ν-|(9Κ..10Ε.13δ)-

3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13- ил]карбамата (33 мг, 51.2%) в виде темного твердого вещества. Μδ(ΗδΙ) т/ζ: 397.1 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 7.61-7.52 (т, 1Н), 7.46-7.40 (т, 1Н), 7.33-7.25 (т, 1Н), 7.20 (й, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.93 (Ьг. 8., 1Н), 6.83 (8, 1Н), 5.63 (ййй, 1=15.1, 9.4, 5.6 Гц, 1Н), 5.18 (Ьг. 8., 1Н), 4.89 (йй, 1=15.2, 8.8 Гц, 1Н), 4.69 (Ьг. 8., 1Н), 3.93-3.86 (т, 3Н), 3.09-2.99 (т, 1Н), 2.69-2.58 (т, 1Н), 2.17-2.08 (т, 1Н), 1.53-1.32 (т,9Н), 1.18 (й,

- 68 032650

1=6.8 Гц, 3Н).

48Е. Получение трет-бутил И-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата.

Раствор трет-бутил И-[(9К,10Е,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0.089 г, 0.224 ммоль) в ЕЮН (5 мл) гидрировали в атмосфере Н2 при 55 р81 в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через маленькую пробку СЕНТЕ® и прополаскивали ЕЮН/МеОН/ЭСМ с получением трет-бутил И-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (89 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 399.4 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц СЭС13) δ 7.53-7.43 (т, 2Н), 7.43-7.36 (т, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 6.44 (8, 1Н), 4.90 (Ьг. 8., 1Н), 4.68 (Ьг. 8., 1Н), 3.98 (8, 3Н), 2.44 (Ьг. 8., 1Н), 1.93 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 1.85-1.63 (т, 2Н), 1.42 (Ьг. 8., 9Н), 1.28-1.19 (т, 2Н), 1.07 (б,1=6.8 Гц, 3Н), 0.96 (Ьг. 8., 1Н).

48Р. Получение (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида

С трет-бутил И-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата (88 мг, 0.221 ммоль) снимали защиту с помощью 4н. НС1 в диоксане (3 мл) в течение 5 ч. Реакцию концентрировали с получением (70 мг, 95%) (9К,138)-13-амино-

3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она гидрохлорида в виде темного твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 299.08 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7.81 (8, 1Н), 7.77-7.70 (т, 1Н), 7.70-7.58 (т, 3Н), 4.46 (бб, 1=12.0, 4.5 Гц, 1Н), 4.19-4.07 (т, 3Н), 3.45-3.26 (т, 1Н), 2.75-

2.59 (т, 1Н), 2.21-2.09 (т, 1Н), 1.99-1.86 (т, 2Н), 1.58 (ϊ6, 1=14.3, 8.3 Гц, 1Н), 1.29-1.17 (т, 1Н), 1.03 (б, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.94-0.82 (т, 1Н).

486. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она.

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (23 мг, 86%), белое твердое вещество, получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-[5-хлор-2(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]проп-2-ен-1-она и 13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она. М8(Е81) т/ζ: 590.3 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8.33 (8, 1Н), 7.58-7.51 (т, 2Н), 7.51-7.35 (т, 6Н), 7.25 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.72 (8, 1Н), 5.46 (бб, 1=12.8, 3.1 Гц, 1Н), 3.97-3.85 (т, 3Н), 2.94-2.81 (т, 1Н), 2.36-2.25 (т, 1Н), 2.13-1.98 (т, 2Н), 1.98-1.86 (т, 1Н), 1.79-1.63 (т, 2Н), 1.57-1.40 (т, 2Н), 1.05 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.93 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (Метод А): КТ=8.52 мин, чистота =97%; для фактора Х1а Κί=0.13 нМ, для калликреина плазмы Κί=5.5 нМ.

Пример 49. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-

3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (10.3 мг, 59.1%), белое твердое вещество, получали таким же образом, как пример 48, используя 1-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1-ил)фенил]проп-2-ен-1-он и 13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он. М8(Е81) т/ζ: 575.3 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7.787.69 (т, 1Н), 7.65-7.58 (т, 3Н), 7.56-7.51 (т, 2Н), 7.46 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.99 (8, 1Н), 5.68 (бб, 1=13.0, 3.1 Гц, 1Н), 4.04 (8, 3Н), 3.60-3.47 (т, 1Н), 3.23-3.14 (т, 1Н), 2.66-2.39 (т, 3Н), 2.33-2.20 (т, 1Н), 1.98-1.89 (т, 1Н), 1.89-1.81 (т, 1Н), 1.73-1.66 (т, 1Н), 1.66-1.56 (т, 1Н), 1.19 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.09 (ΐ, 1=12.8 Гц, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (Метод А): КТ=9.56 мин, чистота =95%; для фактора Х1а Κί=3.2 нМ, для калликреина плазмы Κί=69 нМ.

Пример 50. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 69 032650

50А. Получение И-[(98,138)-10,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]ок тадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]карбамата Ре₂(С₂О₄)₃-6Н₂О (2.16 г, 4.46 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, содержащую Н₂О (30 мл). Суспензию нагревали на водяной бане (50°С) для растворения. Через 3 ч прозрачный желтый раствор охлаждали до 0°С и продували аргоном Аг. Через 20 мин добавляли 8ЕЬЕСТРЬИОК® (1.58 г, 4.46 ммоль) в АСИ (5 мл) с последующим добавлением по каплям трет-бутил И-[(9К,10Е,138)-16-фтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18), 2(6),4,10,14,16-гексаен-13-ил]карбамата (0.370 г, 0.893 ммоль) в АСИ (10 мл). Через 5 мин добавляли ИаВН₄ (0.270 г, 7.14 ммоль) двумя отдельными порциями на протяжении 5 мин. Через 15 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь быстро охлаждали водным 28-30% ИН₄ОН (15 мл). Через 30 мин реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали ЕЮАс, органические вещества промывали солевым раствором, высушивали над Иа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырой смеси изомеров. Это вещество подвергали хиральной очистке с помощью СШКАЬРАК® 1С, 21x250 мм, 5 мкм, применяя 10% ЕЮН/90% СО₂ при 45 мл/мин, 150 Бар, 40°С. Элюируемый первым изомер идентифицировали как трет-бутил N-[(98,138)-

10,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамат (99.5% ее; 68 мг, 17.50%) и элюируемый вторым изомер как трет-бутил И-[(9К,138)-11,16дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13ил]карбамат (99.5% ее; 32 мг, 8.3%). 435 (М+Н)⁺.

50В. Получение (98,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата (98,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-10,16-дифтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (10 мг, 6%) получали аналогичными способами, описанными в примере 1, путем использования Вос-незащищенного трет-бутил Ν[(9К,138)-11,16-дифтор-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7-1риазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-13-ил]карбамата (раньше элюируемый изомер) и 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)проп-2-ен-1-она, полученного как описано для промежуточного соединения 4. Главный диастереомер выделяли с помощью хиральной очистки, используя СШКАЬРАК® К.', 21x250 мм, 5 мкм, применяя 15% МеОН / 85% СО2 при 45 мл/мин, 150 Бар, 40°С, и последующей обращено-фазовой хроматографии (РНЕИОМЕИЕХ® Ьипа Ах1а С18, 5 мкм, колонка 30x100 мм, 10-минутный градиент; растворитель А: 20% МеОН-80% Н2О-0.1% ТРА; растворитель В: 90% МеОН-10% Н2О-0.1% ТЕЛ). М8(Е8^ т/ζ: 626 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР: (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9.40 (δ, 1Н), 8.62-8.56 (т, 1Н), 8.12 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.75-7.67 (т, 3Н), 7.41-7.32 (т, 2Н), 7.26 (δ, 1Н), 6.88 (б, 1=9.9 Гц, 1Н), 6.30-6.23 (т, 1Н), 5.97-5.82 (т, 2Н), 5.43-5.24 (т, 1Н), 3.93-3.88 (т, 3Н), 3.00 (ббб, 1=10.8, 6.9, 4.1 Гц, 1Н), 2.34-2.23 (т, 1Н), 1.89-1.78 (т, 1Н), 1.65-1.49 (т, 1Н), 1.25-1.10 (т, 1Н), 0.81 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.66-0.44 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод Х): КТ=6.25 мин, чистота =100%; для фактора ХЕ1 К1=0.1 нМ, для калликреина плазмы К1=8 нМ.

Пример 51. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 -ил}-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1

51А. Получение (9К, 138)-13 -амино -3 -(²Н₃)метил-9 -метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (9К, 138)-13 - Амино -3 -(²Н₃)метил-9 -метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека

- 70 032650

1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (0.28 г, 98%), серое твердое вещество, получали таким же образом, как и (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, описанный в примере 48Е, путем замены 1-(²Н₃)метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1-метил-4-нитро-1Нпиразол. М8(Е8Ц т/ζ: 302.5 (М+Н)⁺.

51В. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7 -триазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-3-(²Нз)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октад ека-

1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (3 мг, 56.7%) получали таким же образом, как и (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, описанный в примере 48, путем замены (9К,138)-13-амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она на (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он. М8(Е8Ц т/ζ: 593.5 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ 8.49-8.44 (т, 1Н), 8.14 (8, 1Н), 7.69-7.64 (т, 2Н), 7.60-7.56 (т, 2Н), 7.56-7.49 (т, 3Н), 7.38 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.92-5.82 (т, 1Н), 5.59 (бб, 1=12.7, 3.0 Гц, 1Н), 3.07-2.94 (т, 1Н), 2.51-2.38 (т, 1Н), 2.25-2.11 (т, 2Н), 2.12-2.00 (т, 1Н), 1.91-1.78 (т, 2Н), 1.72-1.53 (т, 2Н), 1.41-1.32 (т, 1Н), 1.18 (б, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.10-1.00 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.17 мин, чистота =90%; для фактора XIа К1=0.18 нМ, для калликреина плазмы К1=5 нМ.

Пример 52. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1.2.3.6- тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2,2-дифторэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3 -(2,2-дифторэтил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем использования 1(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она, промежуточное соединение 4, и 1-(2,2дифторэтил)-4-нитро-1Н-пиразола, промежуточное соединение 9. ¹Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό₃ί.’Ν) δ 8.81 (б, 1=5.3 Гц, 1Н), 8.47 (з, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 7.71-7.63 (т, 4Н), 7.62-7.55 (т, 1Н), 6.50-6.15 (т, 1Н), 5.84 (з, 1Н), 5.52 (бб, 1=12.7, 4.1 Гц, 1Н), 4.83-4.71 (т, 2Н), 3.63-3.49 (т, 2Н), 2.64-2.53 (т, 1Н), 2.32-2.13 (т, 3Н), 1.991.84 (т, 2Н), 1.66-1.52 (т, 1Н), 1.41-1.29 (т, 1Н), 1.24-1.14 (т, 1Н), 1.09 (б, 1=6.8 Гц, 3Н). М8(Е8Ц т/ζ: 641.1 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=11.43 мин, чистота =95%; для фактора XIа К1=0.76 нМ, для калликреина плазмы К1=22 нМ.

Пример 53. Получение (9К)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -(дифторметил)-9 -метил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (6 мг, 9%) в виде белого твердого вещества получали аналогично получению примера 1 путем замены 1метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол. М8(Е8Ц т/ζ: 593.2 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, (1+01)) δ 8.93-8.64 (т, 1Н), 8.32 (з, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.77 (з, 2Н), 7.72-7.50 (т, 6Н), 5.83 (з, 1Н), 5.67-5.49 (т, 1Н), 4.34-4.08 (т, 1Н), 3.75-3.62 (т, 1Н), 3.60-3.48 (т, 1Н), 2.67-2.54 (т, 1Н), 2.272.09 (т, 3Н), 1.96 (з, 2Н), 1.90-1.76 (т, 1Н), 1.67-1.52 (т, 1Н), 1.50-1.29 (т, 1Н), 1.28-1.15 (т, 1Н), 1.06 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.01-0.86 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.19 мин, чистота =100%; для фактора XIа К1=0.87 нМ, для калликреина плазмы К1=37 нМ.

Пример 54. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -циклобутил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 71 032650

85А. Получение 1-циклобутил-4-нитро-1Н-пиразола

В сухую круглодонную колбу добавляли 4-нитро-1Н-пиразол (2 г, 17.69 ммоль) и ΌΜΕ (40 мл). Реакцию охлаждали до 0°С, и к реакционной смеси добавляли NаН (1.415 г, 35.4 ммоль) с последующим добавлением бромциклобутана (3.58 г, 26.5 ммоль). Реакцию медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. ВЭЖХ показала еще наличие большей части исходного материала. Затем еще добавляли одно эквивалентное количество №1Н и бромциклобутана, и реакцию перемешивали при 65°С в течение дополнительных 4 ч. Реакцию осторожно быстро охлаждали водой (5 мл), и реакционную смесь затем разделяли между водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Объединенный слой ЕЮАс промывали водой (2x40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушивали над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы Ι8ί.Ό (градиент 0-50% ЕЮАс/гексан) с получением 1-циклобутил-4нитро-1Н-пиразола (640 мг, 3.83 ммоль, выход 21.65%) в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 88.16 (8, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 4.78 (ςυΐη, 1=8.3 Гц, 1Н), 2.65-2.39 (т, 4Н), 2.04-1.79 (т, 2Н). Μ8^8Ι) т/ζ: 167.1 (М+Н)⁺.

54В. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1 -ил} -3 -циклобутил-9-метил-3,4,7,15 -тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6] октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3циклобутил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали в соответствии со способами, описанными в примере 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1-циклобутил-4-нитро-1Н-пиразол. ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 8.59 (ά, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.58-7.43 (т, 4Н), 7.39 (8, 1Н), 7.29-7.17 (т, 1Н), 5.72 (8, 1Н), 5.44 (άά, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 4.99 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 3.45 (Ьг. 8., 1Н), 3.42-3.30 (т, 1Н), 2.74-2.57 (т, 2Н), 2.51-2.41 (т, 1Н), 2.35 (άά, 1=7.7, 5.7 Гц, 2Н), 2.07-1.93 (т, 3Н), 1.87-1.75 (т, 3Н), 1.73-1.61 (т, 1Н), 1.52-1.39 (т, 1Н), 1.25-1.17 (т, 2Н), 1.07 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н). Μ8^8Ι) т/ζ: 597.1 (М+Н)⁺. Аналитическая ВЭЖХ (метод В): КТ=.87 мин, чистота=96%; для фактора ΧΙ;·ι К1=7.1 нМ, для калликреина плазмы К1=150 нМ.

Пример 55. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3 -(дифторметил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен8-он (45 мг, 66%). получали таким же образом, как пример 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Нпиразола на 1-(дифторметил)-4-нитро-1Н-пиразол и заменой 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1ил)фенил)проп-2-ен-1-она на 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-он. Μ8^8Ι) т/ζ: 627.3 (М+Н). ^!Н ЯМР (500 МГц, СО_;ОО) δ 8.77 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 7.78 (8, 1Н), 7.73-7.62 (т, 4Н), 7.62-7.55 (т, 2Н), 5.88-5.78 (т, 1Н), 5.63-5.50 (т, 1Н), 3.76-3.64 (т, 1Н), 3.63-3.51 (т, 1Н), 2.672.53 (т, 1Н), 2.27 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.24-2.11 (т, 1Н), 2.02-1.91 (т, 1Н), 1.91-1.80 (т, 1Н), 1.65-1.53 (т, 1Н), 1.40-1.29 (т, 1Н), 1.28-1.18 (т, 1Н), 1.07 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н), 1.03-0.86 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.36 мин, чистота=98.8%; для фактора ΧΙ;·ι К1=0.1 нМ, для калликреина плазмы К1=6 нМ.

Пример 56. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3-(2,2-дифторциклопропил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 72 032650

Ме

С1 (9В,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-3 -(2,2-дифторциклопропил)-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-он (26 мг, 49%) получали таким же образом, как пример 1, путем использования 1-(2,2дифторциклопропил)-4-нитро-1Н-пиразола, промежуточное соединение 15, и 1-(5-хлор-2-(4-хлор-1Н1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен-1-она. Μδ^δΙ) т/ζ: 653.3 (М+Н). ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃С^ δ 8.79 (4, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 7.80 (4, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.77-7.68 (т, 1Н), 7.67-7.60 (т, 2Н), 7.58-7.52 (т, 2Н), 5.87 (4, 1=9.7 Гц, 1Н), 5.40-5.24 (т, 1Н), 4.63-4.43 (т, 1Н), 3.72-3.42 (т, 2Н), 2.64-2.50 (т, 1Н), 2.44-2.07 (т, 5Н), 1.31 (Ьг. 8., 3Н), 1.01 (4, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=8.10 мин, чистота=99%; для фактора ХЫ Κί=0.36 нМ, для калликреина плазмы Κί=30 нМ.

Пример 57. Получение 4-хлор-2-{1-[(9В,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензонитрила

Ме

С1 (9В,13δ)-13-[4-(2-Бром-5-хлорфенил)-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат, полученный как пример 37 (0.0094 г, 0.012 ммоль), Ζπ(ί.’Ν)2 (0.0007 г, 5.90 мкмоль), Ρ4(Ρ(1-Βυ)3)2 (0.0012 г, 2.36 мкмоль) в ΌΜΕ (0.5 мл) продували Аг, герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали 4-хлор-2-{1-[(9В,13δ)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил}бензонитрил трифторацетат (0.0015 г, 17%) в виде белого твердого вещества. Μδ^δΙ) т/ζ: 515.3 (М+Н). ¹Н ЯМР (400 МГц, С!);О1)) δ 8.79 (4, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.88-7.81 (т, 1Н), 7.75-7.59 (т, 4Н), 7.55 (8, 1Н), 6.26 (8, 1Н), 5.65 (44, 1=12.4, 3.4 Гц, 1Н), 4.12-4.08 (т, 3Н), 3.88-3.70 (т, 2Н), 2.85 (1, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.67-2.56 (т, 1Н), 2.32-2.17 (т, 1Н), 2.09-1.90 (т, 2Н), 1.71-1.58 (т, 1Н), 1.40-1.21 (т, 2Н), 1.12 (4, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ВТ=6.41 мин, чистота >95%; для фактора ХЫ Κί=4.0 нМ, для калликреина плазмы Κί=14 нМ.

Пример 58. Получение (9В,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9В,13δ)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (140 мг, 0.174 ммоль, выход 73%) получали таким же способом, как описано в примере 10, путем замены 1-[5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]проп-2-ен-1-она на 1-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол1-ил)фенил]проп-2-ен-1-он, промежуточное соединение 4. ¹Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-4₆) δ 9.31 (8, 1Н), 8.82 (8, 1Н), 8.60 (4, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.81 (8, 1Н), 7.78-7.63 (т, 5Н), 7.56 (4, 1=4.6 Гц, 1Н), 7.276.99 (т, 1Н), 5.71 (8, 1Н), 5.48 (4, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.54 (Ьг. 8., 1Н), 3.38 (Ьг. 8., 1Н), 2.61 (Ьг. 8., 1Н), 1.72 (Ьг. 8., 1Н), 1.51 (4, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.24 (Ьг. 8., 1Н), 0.96 (4, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (Ьг. 8., 1Н). Μδ^δΙ) т/ζ: 577.1 [Μ+Н]/ Аналитическая ВЭЖХ (метод В): ВТ=1.431 мин, чистота=96.0%; для фактора ХЫ Κί=2.4 нМ, для калликреина плазмы Κί=46 нМ.

Пример 59. Получение (9В,13δ)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

- 73 032650

Ме

С1

59А. Получение (Я)-№[(1Е)-(3-бром-5-фторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К 3-бром-5-фторбензальдегиду (25 г, 123 моль), растворенному в ИСМ (200 мл), добавляли (Я)-2метилпропан-2-сульфинамид (14.96 г, 123 моль) и С8₂СО₃ (40.2 г, 123 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После этого реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло очищали, используя 120 г колонку с силикагелем 18СО, элюируя гексанами и Е1ОАс, с получением (Я)-№[(1Е)-(3-бром-5фторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (35 г, 93%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.58-8.55 (т, 1Н), 8.05-7.98 (т, 1Н), 7.84-7.76 (т, 2Н), 1.20 (8, 9Н). ЬСМ8 т/ζ: 306.1 (М+Н).

59В. Получение (Κ)-Ν-[( 18)-1 -(3 -бром-5-фторфенил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфинамида. №[(1Е)-(3-Бром-5-фторфенил)метилиден]-2,2-диметилпропанамид (35 г, 114 моль) растворяли в ТНЕ (500 мл) в большой 3-горлой круглодонной колбе и продували Аг. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли Ιη (18.4 г, 160 моль) с последующим добавлением по каплям аллилбромида (15.2 г, 126 моль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию быстро охлаждали водой (2 л), и гелеобразное вещество фильтровали через СЕНТЕ®. Фильтрат концентрировали под вакуумом до маслянистой массы. Сырое вещество растворяли в воде (2 л), и органические вещества экстрагировали Е1ОАс (4x200 мл), высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением масла. Маслянистую жидкость очищали на колонке с силикагелем 18СО и элюировали ЭСМ/МсОН с получением (Я)-№[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (34.9 г, выход 88%) в виде полутвердого вещества. ЬСМ8 т/ζ 348.2 (М+Н). ¹Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 7.44-7.38 (т, 2Н), 7.26-7.20 (т, 1Н), 5.79-5.65 (т, 1Н), 5.46-5.42 (т, 1Н), 5.04-4.98 (т, 2Н), 4.41-4.34 (т, 1Н), 2.69-2.59 (т, 1Н), 2.49-2.43 (т, 1Н), 1.09 (8, 9Н).

59С. Получение трет-бутил №[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата

ВосНИ

Вг

К охлажденному до 0°С раствору (Я)-Щ(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]-2метилпропан-2-сульфинамида (21.9 г, 100 моль), растворенного в МеОН (100 мл), добавляли концентрированную НС1 (50 мл) по каплям и затем перемешивали при 0°С в течение 48 ч. После этого реакционную смесь концентрировали с получением белого твердого вещества. Остаток растворяли в воде (1000 мл), и органические слои экстрагировали Е1ОАс (2x200 мл), высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали до коричневого масла (11.5 г). Водный слой подщелачивали 1н. №1ОН. и органические слои экстрагировали Е1ОАс (2x300 мл), высушивали над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали до коричневого масла (18 г). Объединенные порции масла растворяли в ЭСМ (500 мл), к смеси добавляли Вос2О (22 г) с последующим добавлением ТЕА (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали на 330 г колонке с силикагелем 18со, элюируя гексанами и Е1ОАс, с получением белого твердого вещества. Это белое твердое вещество растирали с гексанами, и осадок собирали фильтрованием с получением трет-бутил-№[(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (29.5 г, выход 87%).

59Ό. Получение (9Я,138)-13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1 (18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (9Я,138)-13-Амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1-(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-он (19 мг, 92%), темное твердое вещество, получали таким же образом, как и (9Я,138)13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, описанный в примере 48, путем замены трет-бутил-Щ(18)-1-(3-бром-5-фторфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамата на трет-бутил-№[(18)-1-(3-бромфенил)бут-3-ен-1-ил]карбамат. М8(Е81) т/ζ: 317.4 (М+Н)⁺.

- 74 032650

59Е. Получение (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-она.

(9К,138)-13-{4-[5-Хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин1-ил}-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (32 мг, 63.5%), белое твердое вещество, получали таким же образом, как и (9К,138)-13-{4-[5-хлор-2-(4-хлор1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, описанный в примере 48, путем замены (94,138)13-амино-16-фтор-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1-(18),2(6),4,14,16-пентаен-8она на (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7-триазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он. М8(Е8^ т/ζ: 608.3 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, СБ30Б) δ 8.46 (8, 1Н), 7.69-7.63 (т, 2Н), 7.62-7.57 (т, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 7.37 (8, 1Н), 7.32 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 5.87-5.84 (т, 1Н), 5.55 (άά, 1=12.5, 3.1 Гц, 1Н), 4.03 (8, 3Н), 3.07-3.00 (т, 1Н), 2.47-2.40 (т, 1Н), 2.26-2.06 (т, 3Н), 1.881.79 (т, 2Н), 1.68-1.55 (т, 2Н), 1.17 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.09-1.00 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=8.82 мин, чистота=95%; для фактора ХЫ Κΐ=0.1 нМ, для калликреина плазмы Κΐ=4 нМ.

Пример 60. Получение (9К,138)-13-{4-[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ил}-3-циклопропил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она

Ме

С1 (9К,138)-13-{4-[3-Хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]-6-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил}-3циклопропил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он (30 мг, 39%). получали таким же образом, как пример 1, путем замены 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола на 1циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол и путем замены 1-(5-хлор-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)проп-2-ен1-она на 1-(3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-он. М8(Е8Ц т/ζ: 602.4 (М+Н). *Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3θΝ) δ 8.79 (ά, 1=5.7 Гц, 1Н), 7.91 (Ьг. 8., 1Н), 7.81 (8, 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.69 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 5.95 (8, 1Н), 5.54-5.41 (т, 1Н), 3.90-3.68 (т, 5Н), 2.79-2.48 (т, 3Н), 2.382.21 (т, 1Н), 1.66-1.50 (т, 1Н), 1.30 (Ьг. 8., 2Н), 1.22-1.08 (т, 4Н), 1.04 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): 4Т=8.19 мин, чистота=92%; для фактора ХЫ Κΐ=7.2 нМ, для калликреина плазмы Κΐ=22 нМ.

Пример 61. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил]фенил}6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.02,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-онатрифторацетата

А. Получение 1-(4-хлор-2-этенилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола.

К охлажденной (-20°С) суспензии метилтрифенилфосфония бромида (1.540 г, 4.31 ммоль) в Εΐ2Ο (12 мл) добавляли по каплям раствор 2.5М пВиЬ1 в гексане (1.58 мл, 3.95 ммоль). Полученную в результате желтую суспензию оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли по каплям раствор 5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]бензальдегида (0.99 г, 3.59 ммоль), полученного как описано в примере 40А, в Εΐ2Ο (5 мл) с получением коричневой суспензии. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и затем реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 17 ч реакцию охлаждали до 0°С, и затем добавляли насыщенный N^01. Реакцию нагревали до комнатной температуры, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Εΐ2Ο. Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над №2804, фильтровали и концентрировали с получением черной пены. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 1-(4хлор-2-этенилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол (0.357 г, выход 36%) в виде белого твердого вещества. М8(Е8Ц т/ζ: 274.0 (М+Н)⁺ и 276.0 (М+2+Н)⁺.

61В. Получение 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-гидрокси-2,5дигидро фуран-2 -она.

К охлажденному (-5°С) прозрачному бесцветному раствору РЬ(0Ас)4 (0.567 г, 1.28 ммоль) в ТЕА (1.3 мл) добавляли по каплям прозрачный бесцветный раствор 1-(4-хлор-2-этенилфенил)-4- 75 032650 (трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола (0.350 г, 1.28 ммоль) в ЭСМ (1.3 мл). В процессе добавления температура реакции не поднималась выше 2°С. После добавления полученный в результате прозрачный бледножелтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию охлаждали до -5°С, и добавляли по каплям дополнительный РЬ(0Ас)₄ (0.283 г) в ТРА (0.65 мл). Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч добавляли по каплям воду (10 мл) с получением красно-коричневой суспензию. Суспензию фильтровали через СБЫТЕ®, элюируя ЭСМ. Двухфазный фильтрат разделяли, и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические слои объединяли и концентрировали с получением желтого масла. Масло растворяли в ЭСМ и промывали водой, солевым раствором, высушивали над №1₂8 0₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил]фенил}ацетальдегида (0.370 г) в виде бледно-желтой пены. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8(Е81) т/ζ: 290.3 (М+Н)⁺ и 292.3 (М+2+Н)⁺. К раствору морфолина (0.12 мл, 1.34 ммоль) в диоксане (1.7 мл) добавляли 6М НС1 (0.22 мл, 1.30 ммоль) с последующим добавлением глиоксиловой кислоты моногидрата (0.112 г, 1.21 ммоль). Далее добавляли раствор 2-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}ацетальдегида (0.370 г, 1.28 ммоль) в диоксане (1.7 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 5 ч реакцию останавливали и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и Е!0Ас, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали Е!0Ас (1х). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над №₂80₄, фильтровали и концентрировали с получением золотисто-коричневой пены. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали 4-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-5гидрокси-2,5-дигидрофуран-2-он (0.112 г, выход 28%) в виде бледно-желтой пены. М8(Е81) т/ζ: 346.2 (М+Н)⁺и 348.3 (М+2+Н)⁺.

61С. Получение №-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13 -ил] (трет-бутокси)карбогидразида.

К охлажденной (0°С) пурпурной суспензии (9К,138)-13-амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (0.083 г, 0.277 ммоль), полученного как описано в примере 1, в ЭСМ (1.848 мл) добавляли по каплям прозрачный бесцветный раствор трет-бутил 3-(4-цианофенил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата (0.068 г, 0.277 ммоль) в ЭСМ (1 мл). После добавления реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 5.5 ч реакцию останавливали и концентрировали. Очисткой с помощью хроматографии с нормальной фазой получали Ν'-[(9Κ,138)-3,9диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил](третбутокси)карбогидразид (0.0310 г, выход 27%) в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 415.5 (М+Н)⁺.

61Ό. Получение (9К,138)-13-гидразинил-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-гидрохлорида.

Суспензию №-[(9К,138)-3,9-диметил-8-оксо-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-13-ил](трет-бутокси)карбогидразида (0.0310 г, 0.075 ммоль) в 4М НС1 в диоксане (0.94 мл, 3.74 ммоль) перемешивали при комнатной температуре. МеОН (0.2 мл) добавляли с получением прозрачного ярко-желтого раствора. Через 1 ч реакцию концентрировали с получением желтого остатка. Остаток растворяли в МеОН и концентрировали. Эту процедуру повторяли еще два раза с получением (9К,138)-13-гидразинил-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),-

4.14.16- пентаен-8-она бис-гидрохлорида (0.029 г, выход 100%) в виде желтого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки. М8(Е81) т/ζ: 315.5 (М+Н)⁺.

61Е. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-

1,6-дигидропиридазин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,-

14.16- пентаен-8-она трифторацетата.

Слегка мутный желтый раствор (9К,138)-13-гидразинил-3,9-диметил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-гидрохлорида (0.029 г, 0.075 ммоль) и 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-гидрокси-2,5-дигидрофуран-2она (0.026 г, 0.075 ммоль) в МеОН (0.75 мл) нагревали при 150°С в микроволнах в течение 30 мин. Сразу после охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли ЭМЕ (0.75 мл). Очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии получали (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ил)-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат (0.0021 г, выход 3.7%) в виде белого твердого вещества. М8(Е81) т/ζ: 624.4 (М+Н)⁺ и 626.4 (М+2+Н)⁺. ^!Н ЯМР (500 МГц, (Ό;0Ι)) δ 8.85 (б, 1=0.6 Гц, 1Н), 8.62 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.79-7.76 (т, 2Н), 7.74-7.70 (т, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 7.51 (8, 1Н), 6.82 (б, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.00 (бб, 1=12.1, 4.1 Гц, 1Н), 4.05 (8, 3Н), 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.48-2.39 (т, 1Н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 2.00-1.91 (т, 1Н), 1.63-1.55 (т, 1Н), 1.36-1.26 (т, 1Н), 1.11-1.03 (т, 4Н). ¹⁹Р ЯМР (471МГц, (Ό;0Ι)) δ -62.65 (8), -77.57 (8). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): КТ=7.42 мин, чистота=99.5%, для фактора Х1а Κί=0.51 нМ, для калликреина плазмы Κί=66 нМ.

Пример 62. (9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2-оксо-1,2дигидропиридин-1-ил)-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),- 76 032650

4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат

Ме

С1

К суспензии (9Я,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-

1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она (30 мг, 0.048 ммоль), полученного как описано в примере 42, в ΌΜΕ (0.5 мл) добавляли 1<2СО₃ (66.0 мг, 0.478 ммоль), катализатор Перлмана (6.71 мг, 0.048 ммоль) и третбутилгидропероксид (70% в воде, 0.066 мл, 0.478 ммоль). Через 67 ч реакцию останавливали добавлением 3 капель 10% Ыа₂8₂О₃. Реакцию очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с получением (9Я,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она трифторацетата (0.0030 г, выход 8.4%) в виде белого твердого вещества. М^ЕМ) т/ζ: 626.4 (М+Н)⁺. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8.72 (б, 1=0.9 Гц, 1Н), 8.67 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 8.01 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.75-7.66 (т, 4Н), 7.52-7.48 (т, 2Н), 6.38 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.10-6.01 (т, 2Н), 2.67 (!б, 1=7.0, 3.2 Гц, 1Н), 2.27-2.15 (т, 1Н), 2.11-2.00 (т, 1Н), 1.93 (ΐΐ, 1=11.6, 5.9 Гц, 1Н), 1.66-1.53 (т, 1Н), 1.47-1.34 (т, 1Н), 1.02 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.77 (т, 1Н). Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=8.28 мин, чистота=99.7%, для фактора ΧΕι Κί=0.10 нМ, для калликреина плазмы Κί=6 нМ.

Пример 63. (9Я,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-1-ил)-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),-

4,14,16-пентаен-8-он трифторацетат

Ме

С1

63А. Получение (9Я,138)-13-гидразинил-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-гидрохлорида.

(9Я,138)-13-Гидразинил-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он бис-гидрохлорид (0.088 г, 43% за две стадии, желтое твердое вещество) получали в соответствии со способами, описанными в примерах 61С и 61Ό, путем замены (9Я,138)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она на (9Я,138)-13-амино-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,-

14.16- пентаен-8-он. МЗСЕЗ]) т/ζ: 318.5 (М+Н)⁺.

63В. Получение (9Я,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3 -триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-

1,6-дигидропиридазин-1 -ил)-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она трифторацетата.

(9Я,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ил)-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он трифторацетат (0.0034 г, выход 4.4%) получали, как описано в примере 61Е, путем замены (9Я,138)-13-гидразинил-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-она бис-гидрохлорида на (9Я,138)-13-гидразинил-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он бис-гидрохлорид. М8(ЕМ) т/ζ: 621А (М+Н)⁺. Ή ЯМР (500 МГц, (1)1)1)) δ 8.86 (б, 1=0.8 Гц, 1Н), 8.64 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.82-7.80 (т, 2Н), 7.77 (бб, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 7.72 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.60-7.58 (т, 1Н), 7.57 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 6.83 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.01 (бб, 1=12.4, 4.1 Гц, 1Н), 2.63-2.55 (т, 1Н), 2.48-2.38 (т, 1Н), 2.11-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.91 (т, 1Н), 1.64-1.55 (т, 1Н), 1.36-1.26 (т, 1Н), 1.13-1.02 (т, 4Н). ¹⁹Е ЯМР (471МГц, С!)_;О1)) δ 62.46, -77.66. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=7.39 мин, чистота=99.7%, для фактора ΧΕι Κί=0.52 нМ, для калликреина плазмы Κί=77 нМ.

Пример 64. (9Я,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6дигидропиридазин-1-ил)-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),-

4.14.16- пентаен-8-он

- 77 032650

64А. Получение (К)-№[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К перемешанной суспензии (К)-2-метилпропан-2-сульфинамида (13.03 г, 108 ммоль) и Сз₂СО₃ (52.5 г, 161 ммоль) в Ωί,'Μ (400 мл) добавляли 2-бромпиридин-4-карбальдегид (20 г, 108 ммоль) на протяжении 10 мин. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 18.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали солевым раствором (3x20 мл). Органический слой высушивали над Μд8Ο₄ и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя гексаны и Е!ОАс в качестве элюентов, с получением (К)-№[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2сульфинамида (27.2 г, 87%) в виде белого твердого вещества. Μ8(Е8I) т/ζ: 289-291.0 (М+Н)⁺.

64В. Получение (Κ)-Ν-[( 18)-1 -(2-бромпиридин-4-ил)бут-3 -ен-1-ил] -2-метилпропан-2-сульфонамида.

К раствору (К)-№[(1Е)-(2-бромпиридин-4-ил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (0.73 г, 2.52 ммоль) и индия (0.435 г, 3.79 ммоль) в ТНЕ (6 мл) медленно добавляли 3-бромпроп-1-ен (0.458 г, 3.79 ммоль), и полученный в результате раствор нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через СБЫТЕ®, и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли ЕЮАс (100 мл) и 5% NаНСΟ₃ (водн.) (1000 мл), и немедленно образовывалась эмульсия. Суспензию фильтровали через бумагу. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над №ь8О₊ фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя гексаны и ЕЮАс в качестве элюентов, с получением (К)-№[(18)-1-(2-бромпиридин-4ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфонамида (0.62 г, 74%) в виде желтой жидкости. Μ8(Е8I) т/ζ: 331-333.0 (М+Н)⁺.

64С. Получение трет-бутил №[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата.

К раствору (К)-№[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (1.38 г, 4.17 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (5.21 мл, 20.83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. К полученному в результате остатку добавляли ΑСN (10 мл), ТЕА (5.81 мл, 41.7 ммоль) и Вос₂О (1.818 г, 8.33 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток переносили в Е!ОАс, промывали водой, солевым раствором, высушивали над Μд8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, применяя гексаны и ЕЮАс в качестве элюентов, с получением трет-бутил №[(18)-1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил]карбамата (0.80 г, 58.7%) в виде бледно-желтого масла. Μ8(Е8I) т/ζ: 324-326.1 (М+Н)⁺.

64Ό. Получение (9К,138)-13-амино-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

(9К,138)-13-Амино-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он получали таким же образом, как и (9К,138)-13-амино-3-(²Н3)метил-9метил-3,4,7,15-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он, как описано в примерах 17В-17С, путем замены (8)-трет-бутил(1-(4-хлорпиридин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамата на (8)трет-бутил(1-(2-бромпиридин-4-ил)бут-3-ен-1-ил)карбамат. Μ8(Е8I) т/ζ: 303.3 (М+Н)⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)Ю1)) δ 8.70 (Л, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.58 (з, 1Н), 7.50-7.42 (т, 2Н), 4.14-4.05 (т, 1Н), 2.72 (!Л, 1=6.7, 3.5 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.65-1.50 (т, 2Н), 1.41-1.26 (т, 1Н), 1.02 (Л, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.70-0.53 (т, 1Н).

64Е. Получение (9К,138)-13-гидразинил-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.0^2,6] октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она бис-гидрохлорида.

(9К,138)-13-Гидразинил-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-те1раазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он бис-гидрохлорид (0.067 г, 35% за две стадии, желтое твердое вещество) получали в соответствии со способами, описанными в примерах 61С и 61Ό, путем замены (9К,138)-13амино-3,9-диметил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она на (9К,138)-13-амино-3-(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,-

14,16-пентаен-8-он. Μ8(Β8Ε) т/ζ: 318.5 (М+Н)⁺.

64Е. Получение (9К,138)-13-(4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-

1,6-дигидропиридазин-1 -ил)-3 -(²Н₃)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло [12.3.1.0^2,6]октадека1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-она.

(9К,138)-13-(4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ил)-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16пентаен-8-он (2.7 мг, 2.7%) получали таким же образом, как и пример 6Ш, путем замены (9К,138)-13гидразинил-3-(²Н3)метил-9-метил-3,4,7,15-тетраазатрицикло[12.3.1.0²’⁶]октадека-1(18),2(6),4,14,16

- 78 032650 пентаен-8-она бис-гидрохлорида, описанного в примере 61Ό, на (9Я,138)-13-гидразинил-3-(²Н₃)метил-9метил-3,4,7,17-тетраазатрицикло[ 12.3.1.0^2,6]октадека-1(18),2(6),4,14,16-пентаен-8-он бис-гидрохлорид. М8(Е81) т/ζ: 627,4 (М+Н)⁺. ^!Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 8.90 (6, 1=0.7 Гц, 1Н), 8.70-8.64 (т, 1Н), 7.917.75 (т, 4Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.53-7.48 (т, 1Н), 7.21 (66, 1=5.3, 1.5 Гц, 1Н), 6.90 (6, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.10 (66, 1=12.1, 4.2 Гц, 1Н), 2.67 (6ΐ, 1=6.9, 3.6 Гц, 1Н), 2.57-2.45 (т, 1Н), 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.64 (66, 1=14.1, 5.7 Гц, 1Н), 1.42-1.32 (т, 1Н), 1.25-1.19 (т, 1Н), 1.10 (6, 1=7.0 Гц, 3Н), содержит минорный диастереомер. Аналитическая ВЭЖХ (метод А): ЯТ=8.32 мин, чистота=95%, для фактора Х1а К1=0.71 нМ, для калликреина плазмы К1=52.6 нМ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (1а) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где — представляет собой связь;

кольцевая группа А независимо выбрана из

К¹ независимо выбран из ОН и С1_-4алкила;

Я² независимо выбран из Н и Б;

Я³ независимо выбран из Н, С!-4алкила, С!-4галоалкила, СЭ3. -(СН2)и-ОЯ⁵, -(СН2)_и-С(О)ОЯ⁵, С3-6циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, и от 5- до 6-членного гетероарила, содержащего атомы углерода и 1-2 атома азота и необязательно замещенного Я¹; при условии, что только одна Я³группа присутствует на кольце;

Я⁴ независимо выбран из Н, Б;

Я⁵ независимо выбран из Н и С1_-4алкила;

и

Ν—N φ

Я⁶ независимо выбран из Б, С1, Вг, ΟΝ, С(О)СН₃, СНБ₂, ССН₃Б₂, СБ₃, ОСНБ₂,

Я⁷ независимо выбран из Н и Б;

Я⁸ представляет собой С1;

Я⁹ независимо выбран из С1_-4галоалкила и галогена;

Я⁹' независимо выбран из Н, С1 и СБ₃; и п, в каждом случае, представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, причем термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
2. Соединение по п.1, имеющее формулу (11а) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая группа А независимо выбрана из

К¹ представляет собой С1_-3алкил; Я² независимо выбран из Н и Б;

- 79 032650

В³ независимо выбран из Н, С1-Залкила, С!-3галоалкила, -(СН2)п-ОВ⁵, -(СН2)_п-С(О)ОВ⁵ и С_3-4циклоалкила, необязательно замещенного галогеном;

В⁴ независимо выбран из Н и Е;

В⁵ независимо выбран из Н и С_1-4 алкила;

В⁶ независимо выбран из Е, С1, Вг, СН СЕ₃, С(О)СН₃, СНЕ₂, ССН₃Е₂, ОСНЕ_:п⁷ и „ ттР⁹

Ν—N и ;

В⁷ независимо выбран из Н и Е;

В⁸ независимо выбран из С1;

В⁹ представляет собой СНЕ2;

В⁹' независимо выбран из Н, С1 и СЕ₃; и п, в каждом случае, представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2, причем термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
3. Соединение по п.2 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

В¹ независимо выбран из СН₃ и СН(СН₃)₂;

В² независимо выбран из Н и Е;

В³ независимо выбран из Н, СН₃, СО₃, СН₂СН₃, -СНЕ₂, -СН₂СНЕ₂, -СН₂СЕ₃, -СН₂СН₂ОН, СН₂СН₂ОС(СН₃)₃, -СН₂С(О)ОН, циклопропила, необязательно замещенного Е, и циклобутила;

В⁶ независимо выбран из Е, С1, Вг, СН, СЕ₃, С(О)СН₃, СНЕ₂, ССН₃Е₂, СЕ₃, ОСНЕ₂, и

В⁷ независимо выбран из Н и Е;

В⁸ представляет собой С1;

В⁹ представляет собой СНЕ2; и

В⁹' независимо выбран из Н, С1 и СЕ₃.
4. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ша) (Ша) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая группа А независимо выбрана из

В¹ независимо выбран из СН₃ и СН(СН₃)₂;

В² независимо выбран из Н и Е;

ОН

В³ независимо выбран из Н, СН₂С(=О)ОН, СН₂С(=О)ОСН₂СН₃ и В⁴ независимо выбран из Н и Е;

В⁶ независимо выбран из Е, С1, Вг, СН СЕ₃, С(О)СН₃, СНЕ₂, ССН₃Е₂, СЕ₃, ОСНЕ_: ⁷

В⁷ независимо выбран из Н и Е;

В⁸ независимо выбран из С1;

В⁹ представляет собой СНЕ2; и

В⁹' независимо выбран из Н, С1 и СЕ₃.
5. Соединение по п.1 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где

В³ независимо выбран из Н, СН₃, Ο СН₂СН₃, -СНЕ₂, -СН₂СНЕ₂, -СН₂СЕ₃, -СН₂СН₂ОН, СН₂СН₂ОС(СН₃)₃, -СН₂С(О)ОН, СН₂С(=О)ОН, СН₂С(=О)ОСН₂СН₃, циклопропила, необязательно замеОН щенного Е, циклобутила и

В⁶ независимо выбран из Е, С1, Вг, СН СЕ₃, С(О)СН₃, СНЕ₂, ССН₃Е₂, СЕ₃, ОСНЕ₂, и ⁷

В⁷ независимо выбран из Н и Е;

- 80 032650

В⁸ представляет собой С1;

В⁹ представляет собой СНЕ₂; и

В⁹' независимо выбран из Н, С1, СНЕ₂.

(IV) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая группа А независимо выбрана из

В¹ независимо выбран из С1_-3алкила; В² независимо выбран из Н;

В³ независимо выбран из СН₃ и СЭ₃;

В⁴ независимо выбран из Н;

В⁷ представляет собой Н;

В⁸ независимо выбран из С1; и

В⁹ независимо выбран из СЕ₃.
7. Соединение, имеющее формулу (У) или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, где кольцевая группа А независимо выбрана из

В¹ независимо выбран из С1_-3алкила;

В² независимо выбран из Н и Е;

В³ независимо выбран из ί.Ό₃. СНЕ₂ и СН₃;

В⁴ независимо выбран из Н;

В⁶ независимо выбран из С1, ΟΝ, СЕ₃, 0СНЕ₂ и +’ ; В⁷ независимо выбран из Н и Е;

В⁸ независимо выбран из С1;

В⁹' независимо выбран из СЕ₃.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

- 81 032650

- 82 032650

- 83 032650

- 84 032650 или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция для лечения тромбоэмболического осложнения, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения тромбоэмболического осложнения.