TW201808908A - 因子XIa抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物，

Description

因子XIa抑制劑
因子XIa係參與血液凝固調控之血漿絲胺酸蛋白酶。儘管血液凝固係生物體穩態調控之必需且重要的部分，但異常血液凝固亦可具有有害效應。例如，血栓形成係在心臟之血管或空腔內部形成或存在血凝塊。此一血凝塊可存於血管中，阻斷循環且誘導心臟病發作或中風。血栓栓塞性病症係工業化世界中死亡率及失能之最大原因。 血液凝結係哺乳動物存活所必需之血流控制之過程。凝結及在傷口癒合後凝塊之後續溶解之過程係在血管損傷之後開始，且可分成四個階段。血管收縮(vasoconstriction或vasocontraction)之第一階段可使受損區域中之血液損失降低。在凝血酶活化血小板之下一階段中，血小板附接至血管壁損壞之位點並形成血小板聚集物。在第三階段，凝結複合物之形成導致大量形成凝血酶，從而藉由裂解兩種小肽而將可溶性纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。在第四階段，在傷口癒合之後，藉由內源性纖維蛋白分解系統之關鍵酶(胞漿素)之作用來溶解血栓。 兩種替代路徑(內在及外在路徑)可使得形成纖維蛋白凝塊。該等路徑係藉由不同機制起始，但在後期階段中其彙聚以得到凝結級聯之共同最終路徑。在凝結之此最終路徑中，凝結因子X得到活化。經活化因子X負責自在血液中循環之無活性前體凝血酶原形成凝血酶。在無傷口之血管壁異常之底部形成血栓係內在路徑之結果。作為對組織損壞或損傷之反應之纖維蛋白凝塊形成係外在路徑之結果。兩條路徑均包含相對大量的稱為凝結因子之蛋白質。內在路徑需要凝結因子V、VIII、IX、X、XI及XII亦及前激肽釋放素、高分子量激肽原、鈣離子及來自血小板之磷脂。因子XIa之活化係凝結活化之兩條路徑之間之中心交叉點。因子XIa在血液凝結中具有重要作用。 凝固係在血液暴露於人造表面(例如，在血液透析、「停跳(on-pump)」心血管手術、血管移植、細菌性敗血症期間)、細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA及細胞外基質時起始。此過程亦稱為接觸活化。因子XII之表面吸收使得因子XII分子產生構象變化，由此促進蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa及因子XIIf)之活化。因子XIIa (或XIIf)具有多個靶蛋白，包括血漿前激肽釋放素及因子XI。活性血漿激肽釋放素進一步活化因子XII，從而擴大接觸活化。或者，絲胺酸蛋白酶脯胺醯羧肽酶可活化在細胞及基質之表面上形成之多蛋白複合物中與高分子量激肽原複合之血漿激肽釋放素(Shariat-Madar等人，Blood, 108:192-199 (2006))。接觸活化係表面調介之過程，其部分地負責調控血栓形成及發炎，且至少部分地由纖維蛋白溶解、補體、激肽原/激肽及其他體液及細胞路徑調介(其綜述可參見Coleman, R., 「Contact ActivationPathway」, Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁, Lippincott Williams & Wilkins(2001)；Schmaier, A.H., 「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。因子XII缺陷型小鼠之表型支持接觸活化系統對血栓栓塞性疾病之生物相關性。更特定而言，在若干血栓形成模型以及中風模型中保護因子XII缺陷型小鼠免遭血栓血管阻塞，且XII缺陷型小鼠之表型與XI缺陷型小鼠相同(Renne等人，J Exp. Med., 202:271-281 (2005)；Kleinschmitz等人，J Exp. Med., 203:513-518 (2006))。因子XI位於因子XIIa之下游以及XII缺陷型小鼠與XI缺陷型小鼠之表型相同之事實表明，接觸活化系統可在活體內因子XI活化中發揮重要作用。 血漿激肽釋放素係胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且存在於血漿中。基因結構類似於因子XI。總之，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與因子XI具有58%同源性。因子XIIa在內部I 389-R390鍵處之蛋白水解活化產生重鏈(371個胺基酸)及輕鏈(248個胺基酸)。輕鏈中含有血漿激肽釋放素之活性位點。血漿激肽釋放素之輕鏈與蛋白酶抑制劑(包括α 2巨球蛋白及Cl抑制劑)反應。有趣地，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素可顯著加速抗凝血酶III對血漿激肽釋放素之抑制。在血液中，大多數血漿激肽釋放素係與HMWK複合來循環。血漿激肽釋放素裂解HMWK以釋放緩激肽。緩激肽釋放引起血管通透性及血管舒張增加(綜述參見Coleman, R., 「Contact Activation Pathway」, Hemostasis and Thrombosis，第103-122頁, Lippincott Williams & Wilkins (2001)；Schmaier A.H., 「Contact Activation」, Thrombosis and Hemorrhage，第105-128頁(1998))。 在C1-酯酶抑制劑上呈現遺傳缺陷之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其係一種導致全身(包括手、足、臉、喉、生殖器及胃腸道)間歇性腫脹之終身疾病。由急性發作引起之水泡之分析已顯示含有高含量之血漿激肽釋放素，且基於蛋白質之可逆血漿激肽釋放素抑制劑艾卡拉肽(Ecallantide) (Kalbitor)之治療已被FDA批准用於治療HAE之急性發作(Schneider, L等人，J.Allergy Clin.Immunol., 120：第416頁(2007))。 另外，血漿激肽釋放素-激肽系統在診斷患有晚期糖尿病黃斑水腫之患者中異常地大量存在。最近出版物已顯示血漿激肽釋放素促成齒類動物糖尿病齧模型中觀察到之視網膜血管滲漏及功能障礙(A. Clermont,等人，Diabetes, 60:1590 (2011))，及利用小分子血漿激肽釋放素抑制劑之治療可改善所觀察到之視網膜血管通透性及與視網膜血流相關之其他異常。 因子XIa抑制劑化合物闡述於以下中：WO2016036893、WO2016015593、WO2016018702、WO2016018701、WO2016011940、JP2015013821、WO2015183709、WO2015120777、WO2015120062、WO2015116885、WO2015116882、WO2015107724、WO2015063093、WO2015047973、WO2015054087、WO2015044174、WO2015044173、WO2015044172、WO2015044170、WO2015044169、WO2015044167、WO2015044165、WO2015044163、WO2015002611、WO2015011087、WO2015123090、WO2015123091、WO2015123093、WO2015164308、WO2014160668、WO2014160592、WO2014059214、WO2014059203、WO2014059202、WO2014022767、WO2014022766、WO2014014050、WO2013174937、WO2013022814、WO 2013022818、WO 2013055984、WO2013056034、WO2013056060、 WO2013118805、WO2013093484、WO2002042273、WO2002037937、WO2002060894、WO2003015715、WO2004002405、US20040180855、WO2004080971、WO2004094372、US20050228000、US20050282805、WO2005123680、US20090036438、US20120088758、US20060074103、WO2006062972、WO2006076246、US20060154915、US20090062287、US20060183771、WO2007070818、WO2007070816、WO2007070826、WO2008076805、WO2008157162、WO2009114677、WO2011100402及WO2011100401。
本發明係關於式I化合物，I 和其醫藥上可接受的鹽。式I化合物係選擇性因子XIa抑制劑或因子XIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑，且因此其可用於治療、抑制或改善一或多種可得益於因子XIa或血漿激肽釋放素之抑制之疾病狀態，包括血栓形成、栓塞、高凝血性或纖維病變。本發明之化合物可進一步與其他治療有效之藥劑組合使用，包括(但不限於)可用於治療血栓形成、栓塞、高凝血性或纖維病變之其他藥物。本發明進一步係關於製備式I化合物及包含式I化合物及其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物之方法。
本發明係關於式I化合物，I 其中X為或； R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H、OCF3 、O(C1-3 烷基)或OCH2 (環丙基)； R2 為氯或氟； R3 為氫、氯或氟； R4 為氫、C1-3 烷基或O(C1-3 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； R5 為(C=O)OH或(C=O)O(C1-6 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； 每一Rx 獨立地選自鹵基、羥基、氰基、側氧基、甲基、乙基、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 OH； Ry 為鹵基或甲基； m為0、1或2； n為1、2、3或4； p為0或1； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之另一實施例係關於式I化合物：I 其中X為或； R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H、OCF3 、O(C1-3 烷基)或OCH2 (環丙基)； R2 為氯或氟； R3 為氫、氯或氟； R4 為氫、C1-3 烷基或O(C1-3 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； R5 為(C=O)OH或(C=O)O(C1-6 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； 每一Rx 獨立地選自鹵基、羥基、氰基、側氧基、甲基、乙基、CH2 F、CF3 或CH2 OH； Ry 為鹵基或甲基； m為0、1或2； n為1、2、3或4； p為0或1； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之實施例係關於式Ia化合物：Ia 其中R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H或OCF3 ； R2 為氯或氟； R3 為氫、氯或氟； R5 為(C=O)OH或(C=O)O(C1-6 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； 每一Rx 獨立地選自鹵基、羥基、氰基、側氧基或甲基； m為0、1或2； 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之實施例係關於式Ib化合物：Ib 其中R1 為CF2 H、CF3 或OCF2 H； 或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之實施例中，X為。在本發明之另一實施例中，X為。 在本發明之實施例中，R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H或OCF3 。在該實施例之一個類別中，R1 為CF2 H。在該實施例之另一類別中，R1 為CF3 。在該實施例之另一類別中，R1 為OCF2 H。在該實施例之另一類別中，R1 為OCF3 。 在本發明之實施例中，R2 為氯。在本發明之另一實施例中，R2 為氟。 在本發明之實施例中，R3 為氟。在本發明之另一實施例中，R3 為氯。在本發明之另一實施例中，R3 為氫。 在本發明之實施例中，R4 為氫。在本發明之另一實施例中，R4 為甲基。在本發明之另一實施例中，R4 為乙基。在本發明之另一實施例中，R4 為甲氧基。在本發明之另一實施例中，R4 為乙氧基。 在本發明之實施例中，R5 為(C=O)OH。在本發明之另一實施例中，R5 為(C=O)OCH3 。 在本發明之實施例中，Rx 為甲基。在本發明之另一實施例中，Rx 為乙基。在本發明之另一實施例中，Rx 為氟。在本發明之另一實施例中，Rx 為羥基。在本發明之另一實施例中，Rx 為氰基。在本發明之另一實施例中，Rx 為側氧基。在本發明之另一實施例中，Rx 為CH2 F。在本發明之另一實施例中，Rx 為CF3 。在本發明之另一實施例中，Rx 為CHF2 。 在本發明之實施例中，Ry 為鹵基。在本發明之另一實施例中，Ry 為甲基。 在本發明之實施例中，m為0。在本發明之另一實施例中，m為1。在本發明之另一實施例中，m為2。 在本發明之實施例中，n為1。在本發明之另一實施例中，n為2。在本發明之另一實施例中，n為3。在本發明之另一實施例中，n為4。 在本發明之實施例中，p為0。在本發明之另一實施例中，p為1。 除非另有說明，否則對上文所闡述之較佳類別及子類之提及意欲包括特定且較佳組之所有組合。 本發明之特定實施例包括(但不限於)在本文鑑別為實例1至124或其醫藥上可接受之鹽之化合物。 包括如上文所闡述之式I、式Ia或式Ib之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物亦包括在本發明之範圍內。預計本發明亦涵蓋包括醫藥上可接受之載劑及在本申請案中特定揭示之任一化合物之醫藥組合物。自本文所含有之教示將明瞭本發明之該等及其他態樣。 本發明亦包括用於以下之組合物：在哺乳動物中抑制血小板之損失、抑制血小板聚集物之形成、抑制纖維蛋白之形成、抑制血栓形成、抑制栓塞物形成、治療發炎病症、治療糖尿病視網膜病變及治療遺傳性血管性水腫，該等組合物包含於醫藥上可接受載劑中之本發明化合物。該等組合物可視情況包括抗凝劑、抗血小板劑及血栓溶解劑。可將該等組合物添加至血液、血液產品或哺乳動物器官中以便實現期望之抑制。 本發明亦包括用於預防或治療哺乳動物之以下疾病之組合物：不穩定性心絞痛、頑固性心絞痛、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心房震顫、血栓中風、栓塞性中風、深層靜脈血栓形成、散播性血管內凝血、眼部纖維蛋白積累及再穿通血管之再阻塞或再狹窄、該等組合物包含於醫藥上可接受載劑中之本發明化合物。該等組合物可視情況包括抗凝劑、抗血小板劑及血栓溶解劑。 本發明亦包括藉由將本發明化合物共價或非共價地附接至表面來降低哺乳動物中表面之促凝性之方法。 本發明化合物係因子XIa抑制劑且可在例如預防冠狀動脈疾病中具有治療價值。與業內已知之化合物相比，本發明化合物具有改良之藥物動力學特性。此外，與已知化合物相比，一些本發明化合物具有功效、效能及藥物動力學性質之更好組合。 應瞭解，如本文所使用，本發明化合物包括結構式I、式Ia及式Ib之化合物之醫藥上可接受之鹽，亦及在作為游離化合物或其醫藥上可接受鹽之前體使用或在其他合成操縱中使用時不為醫藥接受之鹽。 本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」包括自醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」內所涵蓋之鹼性化合物之鹽係指通常藉由使游離鹼與適宜有機或無機酸反應製得之本發明化合物之無毒鹽。本發明之鹼性化合物之代表性鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二乙基乙酸、二葡萄糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基磺酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異菸鹼酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、庚二酸鹽、苯基丙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三乙碘化物、三氟乙酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。此外，倘若本發明化合物攜載酸性部分，則其適宜的醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)自無機鹼衍生之鹽，包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅及諸如此類。另外包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、環胺、二環己基胺及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。另外，包括鹼性含氮基團可使用諸如以下等試劑來四級銨化：低碳數烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯；及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴及苯乙基溴及其他。 該等鹽可藉由已知方法獲得，例如，藉由將本發明化合物與等量含有期望酸、鹼或諸如此類之溶液混合，且然後藉由過濾鹽或蒸餾掉溶劑來收集期望之鹽。本發明化合物及其鹽可與諸如水、乙醇或甘油等溶劑形成溶劑合物。本發明化合物可根據側鏈之取代基之類型形成酸加成鹽且同時與鹼形成鹽。 若式I、式Ia或式Ib化合物之分子同時含有酸基團及鹼基團，則本發明除所提及之鹽形式以外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。 本發明涵蓋式I、式Ia及式Ib之化合物之所有立體異構形式。除非指示特定立體化學，否則本發明意欲包含該等化合物之所有該等異構形式。存在於式I、 式Ia及式Ib之化合物中之不對稱中心可皆彼此獨立地具有(R)構形或(S)構形。當在本發明之結構式中至手性碳之鍵繪示為直線時，應了解手性碳之(R)及(S)構形及因此每一個別鏡像異構物及其混合物涵蓋在該等式內。當繪示特定構形時，該鏡像異構物(在該中心處為(R)或(S))係預期的。類似地，當在無手性碳之手性指定之情況下列舉化合物名稱時，應了解手性碳之(R)及(S)構形及因此個別鏡像異構物及其混合物由該名稱所涵蓋。可在獲得該等立體異構物或混合物之實例中來鑑別特定立體異構物或其混合物之產生，但此決不限制所有立體異構物及其混合物納入本發明之範圍內。 除非指示特定鏡像異構物或非鏡像異構物，否則本發明包括所有可能的鏡像異構物及非鏡像異構物及兩種或更多種立體異構物之混合物(例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物以所有比率之混合物)。因此，鏡像異構物係本發明之一個標的，其呈鏡像異構純形式(左旋鏡像體及右旋鏡像體二者)、呈外消旋物形式及呈該兩種鏡像異構物之所有比率之混合物形式。在順式/反式異構現象之情形下，本發明包括順式形式及反式形式以及該等形式以所有比率之混合物。若期望，個別立體異構物之製備可藉由以常規方法(例如藉由層析或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學均勻之起始材料來合成或藉由立體選擇性合成來實施。視情況，可在分離立體異構物之前實施衍生化。立體異構物之混合物之分離可在式I、式Ia或式Ib之化合物之合成期間在中間步驟實施或其可在最終外消旋產物上進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，用含有已知構形之立體中心之試劑衍生)之X射線結晶學來確定。倘若本發明化合物能互變異構化，則所有個別互變異構物以及其混合物皆包括在本發明之範圍內。本發明包括所有該等異構物以及該等外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及互變異構物之鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶劑化鹽及其混合物。 在本發明化合物中，各原子可展現其天然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多個原子富含具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子質量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括特定且一般闡述之化合物之所有適宜同位素變化形式。例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H )及氘(2H )。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。同位素富集化合物可在無需過多實驗下藉由熟習此項技術者熟知之習用技術或藉由類似於闡述於本文之一般製程方案及實例中者之製程使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。 當在任一組分中任一變量(例如Rx 等)出現一次以上時，其每次出現時之定義獨立於每次其他出現。同樣，取代基及變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。自取代基繪入環系統中之線代表所指示鍵可附接至任一可取代環原子。若環系統為二環，則該鍵意欲附接至二環部分之每一環上之任一適宜原子。 應瞭解，熟習此項技術者可將一或多個矽(Si)原子代替一或多個碳原子納入本發明化合物中以提供在化學上穩定且可易於藉由業內已知之技術自容易獲得之起始材料合成之化合物。在比較類似的C元素及Si元素鍵時，碳及矽之共價半徑不同，導致鍵距及立體排列之差異。在與碳相比時，該等差異導致含矽化合物之大小及形狀發生微細變化。熟習此項技術者可瞭解大小及形狀差異可導致功效、溶解度、脫靶活性之缺乏、包裝性質等等發生微細或劇烈變化。(Diass, J. O.等人 Organometallics (2006) 5:1188-1198；Showell, G.A.等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558)。 應瞭解，本發明化合物上之取代基及取代型式可由熟習此項技術者進行選擇，以提供在化學上穩定且可易於藉由業內已知之技術以及下文所述之彼等方法自易於獲得之起始材料合成之化合物。若取代基本身經一個以上基團取代，則應瞭解該多個基團可在同一碳上或在不同碳上，只要產生穩定結構即可。片語「視情況經取代」 (經一或多個取代基)應理解為意指所述基團未經取代或可經一或多個取代基取代。 另外，本發明化合物可以非晶形形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此式I、式Ia及式Ib之化合物之所有非晶形形式及結晶形式及其混合物皆意欲包括在本發明之範圍內。另外，本發明之一些化合物可與水(即，水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物。該等溶劑合物及水合物、具體而言本發明化合物之醫藥上可接受之溶劑合物及水合物連同非溶劑化及無水形式一起同樣涵蓋在本發明之範圍內。 而且，在羧酸(-COOH)或醇基團存在於本發明化合物中之情形下，可使用羧酸衍生物(例如甲基、乙基或新戊醯氧基甲基)或醇之醯基衍生物(例如O -乙醯基、O -新戊醯基、O -苯甲醯基及O -胺基醯基)之醫藥上可接受之酯。包括業內習知用於改變溶解性或水解特性以用作持續釋放或前藥調配物之酯基團及醯基基團。 活體內轉化為在本發明範圍內之化合物之本發明化合物之任一醫藥上可接受之前藥改質亦在本發明之範圍內。例如，可視情況藉由可用羧酸基團之酯化或藉由化合物中可用羥基上酯之形成製得酯。類似地，可製得不穩定醯胺。可製備本發明化合物之醫藥上可接受之酯或醯胺以充當前藥，該等前藥具體而言可在活體內水解回酸(或-COO-，端視發生轉化之流體或組織之pH而定)或羥基形式，且因此其涵蓋在本發明之範圍內。醫藥上可接受之前藥改質之實例包括(但不限於)-C1-6 烷基酯及經苯基酯取代之-C1-6 烷基。 因此，除非另有指定，否則在本文所闡述及主張之一般結構式、實施例及特定化合物內之化合物涵蓋其鹽、所有可能立體異構物及互變異構物、物理形式(例如，非晶形及結晶型)、溶劑合物及水合物形式及該等形式之任一組合，以及其鹽、其前藥形式及其前藥形式之鹽，其中該等形式係可能的。 除非本文另有說明，否則術語「烷基」及「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。本說明書通篇使用烷基之常用縮寫，例如甲基可由(包括「Me」或CH3 )習用縮寫或作為末端基團(例如)之延伸鍵之符號來表示，乙基可由「Et」或CH2 CH3 來表示，丙基可由「Pr」或CH2 CH2 CH3 來表示，丁基可由「Bu」或CH2 CH2 CH2 CH3 等來表示。例如，「C1-4 烷基」 (或「C1 -C4 烷基」)意指直鏈或具支鏈烷基，包括所有具有指定碳原子數之異構物。舉例而言，結構及具有等效含義。C1-4 烷基包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。若不指定數量，則1至4個碳原子意欲用於直鏈或具支鏈烷基。 除非另有說明，否則術語「環烷基」意指具有指定碳原子數之單環或二環飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。 除非另有說明，否則術語「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴或碘。 「Celite®」 (Fluka)矽藻岩係矽藻土，且可稱作「西萊特(celite)」。 除非本文另有說明，否則下文繪示為不附接至任一個特定二環碳原子且含有取代基變量(例如變量「R」)之結構：表示其中變量可視情況附接至任一二環碳原子之結構。舉例而言，上文結構中所顯示之變量R可附接至6個二環碳原子i、ii、iii、iv、v或vi中之任一者。 除非本文另有說明，否則二環系統包括其中兩個環共有兩個原子之稠合環系統及其中兩各環共有一個原子之螺環系統。 本發明亦係關於藥劑，其含有至少一種式I、式Ia或式Ib化合物及/或式I、式Ia或式Ib化合物之醫藥上可接受之鹽及/或視情況式I、式Ia或式Ib化合物之立體異構形式或式I、式Ia或式Ib化合物之立體異構形式之醫藥上可接受之鹽以及醫藥上適宜且醫藥上可接受之媒劑、添加劑及/或其他活性物質及助劑。 抗凝劑療法適於治療及預防各種血栓病況，特定而言冠狀動脈及腦血管疾病。熟習此項技術者易知曉需要抗凝劑療法之情形。本文所用術語「患者」意指哺乳動物，例如靈長類動物、人類、綿羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠及小鼠。 化合物可為選擇性因子XIa抑制劑或因子XIa及血漿激肽釋放素之雙重抑制劑。因子XIa或雙重因子XIa/血漿激肽釋放素抑制不僅可用於具有血栓病況之個體之抗凝劑療法，且在每當需要抑制血液凝固時皆可用來例如預防儲存全血之凝固及預防其他生物試樣之凝固用於測試或儲存。因此，可將因子XIa或雙重因子XIa/血漿激肽釋放素抑制劑添加至含有或懷疑含有凝血酶且其中期望抑制血液凝固(例如當使哺乳動物血液與選自由血管移植物、支架、矯形義體、心臟義體及體外循環系統組成之群之材料接觸時)之任何介質中或使其與該介質接觸。 本發明化合物可用於治療或預防哺乳動物之靜脈血栓栓塞(例如，分離型血栓對靜脈梗阻或阻塞；分離型血栓對肺動脈之梗阻或阻塞)、心臟學血栓栓塞(例如，分離型血栓對心臟之梗阻或阻塞)、動脈血栓形成(例如，在動脈內形成可導致由動脈供血之組織梗塞之血栓)、動脈粥樣硬化(例如，以不規則分佈之脂質沈積為特徵之動脈硬化)，且可用於降低與血液接觸之裝置使血液凝塊之傾向。 可利用本發明化合物來治療或預防之靜脈血栓栓塞之實例包括靜脈梗阻、肺動脈梗阻(肺栓塞)、深層靜脈血栓形成、與癌症及癌症化學療法相關之血栓形成、遺留有易血栓疾病(例如蛋白質C缺陷、蛋白質S缺陷、抗凝血酶III缺陷及萊登第五因子(Factor V Leiden))之血栓形成，及由獲得性易血栓病症(例如全身性紅斑狼瘡(發炎結締組織疾病))引起之血栓形成。亦關於靜脈血栓栓塞，本發明化合物可用於維持留置導管之開放性。 可利用本發明化合物來治療或預防之心臟學血栓栓塞之實例包括血栓栓塞性中風(造成與受損腦供血相關之神經病況之分離型血栓)、與心房震顫(上心室肌肉原纖維之快速、不規則顫搐)相關之心臟學血栓栓塞、與義體心臟瓣膜(例如機械心臟瓣膜)相關之心臟學血栓栓塞及與心臟病相關之心臟學血栓栓塞。 動脈血栓形成之實例包括不穩定性心絞痛(冠狀動脈源性胸部嚴重縮窄性疼痛)、心肌梗塞(由供血不足引起之心肌細胞死亡)、缺血性心臟病(由供血梗阻(例如藉由動脈狹窄)引起之局部貧血)、經皮腔內冠狀動脈成形術期間或之後之再阻塞、經皮腔內冠狀動脈成形術後之再狹窄、冠狀動脈旁路移植物之阻塞及阻塞性腦血管疾病。亦關於動脈血栓形成，本發明化合物可用於維持動靜脈套管之開放性。 動脈粥樣硬化之實例包括動脈硬化。 本發明化合物亦可為激肽釋放素抑制劑且其尤其可用於治療遺傳性血管性水腫。 與血液接觸之裝置之實例包括血管移植物、支架、矯形義體、心臟義體及體外循環系統。 本發明之藥劑可藉由經口、吸入、直腸或經皮投與或藉由皮下、關節內、腹膜內或靜脈內注射來投與。經口投與較佳。用式I、Ia及Ib之化合物塗覆支架及與體內血液接觸之其他表面係可能的。 本發明亦係關於產生藥劑之方法，其包含使用醫藥上適宜且醫藥上可接受之載劑及視情況其他適宜活性物質、添加劑或助劑使至少一種式I、Ia及Ib之化合物成為適宜的投與形式。 適宜之固體或蓋侖(galenical)製劑形式為(例如)顆粒、粉劑、包衣錠劑、錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、漿汁、懸浮液、乳液、滴劑或可注射溶液及具有延長之活性物質釋放之製劑，在該製劑中使用常規賦形劑，例如媒劑、崩解劑、黏合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑及增溶劑。可提及之通常使用之助劑為碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其他糖、滑石、乳糖、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物、動植物油(例如鱈魚肝油、葵花籽油、花生或芝麻油)、聚乙二醇及諸如無菌水及單元醇或多元醇(例如甘油)等溶劑。 利用因子XIa抑制劑或雙重因子XIa/血漿激肽釋放素抑制劑之劑量方案係根據各種因素來選擇，包括患者之類型、物種、年齡、重量、性別及醫學病況；欲治療病況之嚴重性；投與途徑；患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟悉此項技術者之醫師或獸醫師可容易地確定為預防、對抗或阻止病況進展所需藥物之有效量並開具處方。 在用於所指示效應時之因子XIa抑制劑或雙重因子XIa/血漿激肽釋放素抑制劑之經口劑量將在約0.01 mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約30 mg/kg/天之間之範圍內，較佳0.025-7.5 mg/kg/天，更佳0.1-2.5 mg/kg/天，且最佳0.1-0.5 mg/kg/天(除非另有指定，否則活性成分之量係以游離鹼為基礎)。舉例而言，80 kg患者將接受約0.8 mg/天與2.4 g/天之間、較佳2-600 mg/天、更佳8-200 mg/天且最佳8-40 mg/kg/天。用於一天一次投與之適宜製備之藥劑因此可含有介於0.8 mg與2.4 g之間，較佳介於2 mg與600 mg之間，更佳介於8 mg與200 mg之間，且最佳介於8 mg與40 mg之間，例如，8 mg、10 mg、20 mg及40 mg。有利地，因子XIa抑制劑可以每天兩次、每天三次或每天四次之分開劑量來投與。對於一天兩次之投與，適宜製備之藥劑可含有介於0.4 mg與4 g之間，較佳介於1 mg與300 mg之間，更佳介於4 mg與100 mg之間，且最佳介於4 mg與20 mg之間，例如，4 mg、5 mg、10 mg及20 mg。 以靜脈內方式，患者可接受足以遞送介於0.025 mg/kg/天至7.5 mg/kg/天、較佳0.1 mg/kg/天至2.5 mg/kg/天且更佳0.1 mg/kg/天至0.5 mg/kg/天之間之量之活性成分。該等量可以多種適宜方式來投與，例如在一個延長之時間段期間或一天幾次投與大體積之低濃度活性成分、在短的時間段期間(例如一天一次)投與小體積之高濃度活性成分。通常，習用靜脈內調配物可以含有介於約0.01 mg/mL與1.0 mg/mL之間(例如0.1 mg/mL、0.3 mg/mL及0.6 mg/mL)之濃度之活性成分來製備，且以每天介於0.01 mL/kg患者重量與10.0 mL/kg患者重量之間(例如0.1 mL/kg、0.2 mL/kg、0.5 mL/kg)之量來投與。在一實例中，一天兩次接受8 mL具有0.5 mg/mL濃度之活性成分之靜脈內調配物之80 kg患者每天接受8 mg活性成分。可使用葡糖醛酸、L-乳酸、乙酸、檸檬酸或任何在靜脈內投與可接受之pH範圍內具有合理緩衝能力之醫藥可接受酸/共軛鹼作為緩衝液。端視欲投與藥物之溶解度，熟習此項技術者易於選擇調配物之適當緩衝液及pH。 式I、式Ia及式Ib之化合物可作為單一療法及與其他治療劑(包括抗血栓劑(抗凝劑及血小板聚集抑制劑)、血栓溶解劑(纖維蛋白溶酶原活化劑)、其他促纖維蛋白溶解活性物質、降壓劑、血糖調節劑、脂質降低劑及抗心律失常劑)組合來投與。 因子XIa抑制劑或雙重因子XIa/血漿激肽釋放素抑制劑亦可與適宜抗凝劑(包括(但不限於)其他因子XIa抑制劑、凝血酶抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、因子IXa抑制劑、因子XIIa抑制劑、二磷酸腺苷抗血小板劑(例如，P2Y12拮抗劑)、纖維蛋白原受體拮抗劑(例如治療或預防不穩定性心絞痛或預防血管成形術後之再阻塞及再狹窄)、其他抗凝劑(例如阿斯匹林))及血栓溶解劑(例如纖維蛋白溶酶原活化劑或鏈球菌激酶)一起共投與以在各種血管病理學之治療中達成協同效應。該等凝劑包括(例如)阿哌沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、坎格雷洛(cangrelor)、替格雷洛(ticagrelor)、沃拉帕沙(vorapaxar)、氯吡格雷(clopidogrel)、依杜沙班(edoxaban)、米泊美生(mipomersen)、普拉格雷(prasugrel)、利伐沙班(rivaroxaban)及色羅帕林(semuloparin)。舉例而言，罹患冠狀動脈疾病之患者及經受血管成形術程序之患者可得益於纖維蛋白原受體拮抗劑及凝血酶抑制劑之共投與。可在血栓形成之後首先投與因子XIa抑制劑，且此後投與組織纖維蛋白溶酶原活化劑或其他纖維蛋白溶酶原活化劑。 或者或另外，可與本發明化合物組合投與一或多種其他藥理學活性劑。該一或多種其他活性劑意欲指一或多種在體內具有活性之醫藥活性劑，包括與本發明化合物不同且在投與後轉化為醫藥活性形式之前藥，且亦包括該等其他活性劑之游離酸、游離鹼及醫藥上可接受之鹽(當該等形式市面有售或換言之在化學上可能時)。通常，任何適宜的一或多種其他活性藥劑(包括(但不限於)抗高血壓劑、其他利尿劑、抗動脈粥樣硬化劑(例如脂質改質化合物)、抗糖尿病劑及/或抗肥胖劑)可以與本發明化合物之任一組合在單一劑量調配物(固定劑量藥物組合)中使用，或可以一或多種容許同時或依序投與活性劑(共投與單獨活性劑)之分開劑量調配物投與給患者。可採用之其他活性劑之實例包括(但不限於)血管收縮肽轉化酶抑制劑(例如，阿拉普利(alacepril)、貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西羅普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪達普利(imidapril)、賴諾普利(lisinopril)、莫維普利(moveltipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)或群多普利(trandolapril))；血管收縮肽II受體拮抗劑(亦稱為血管收縮肽受體阻斷劑或ARB)，其可呈游離鹼、游離酸、鹽或前藥形式，例如阿齊沙坦(azilsartan)，例如，阿齊沙坦酯鉀(azilsartan medoxomil potassium)(EDARBIÒ)、坎地沙坦(candesartan)，例如，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil) (ATACANDÒ)、依普羅沙坦(eprosartan)，例如，甲磺酸依普羅沙坦(TEVETANÒ)、厄貝沙坦(irbesartan) (AVAPROÒ)、氯沙坦(losartan)，例如，氯沙坦鉀(COZAARÒ)、奧美沙坦(olmesartan)，例如，奧美沙坦酯(olmesartan medoximil) (BENICARÒ)、替米沙坦(telmisartan) (MICARDISÒ)、纈沙坦(valsartan) (DIOVANÒ)，及與噻嗪樣利尿劑(例如氫***(例如，HYZAARÒ、DIOVAN HCTÒ、ATACAND HCTÒ)等))組合使用之該等藥物中之任一者；保鉀利尿劑，例如鹽酸阿米洛利(amiloride HCl)、螺內酯(spironolactone)、伊普利酮(eplerenone)、胺苯蝶啶(triamterene)，其每一者具有或沒有HCTZ；中性肽鏈內切酶抑制劑(例如，塞奧芬(thiorphan)及膦醯二肽(phosphoramidon))；醛固酮拮抗劑；醛固酮合酶抑制劑；腎素抑制劑；艾那可雷(enalkrein)；RO 42-5892；A 65317；CP 80794；ES 1005；ES 8891；SQ 34017；阿利吉侖(aliskiren) (2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半富馬酸鹽) SPP600、SPP630及SPP635)；內皮素受體拮抗劑；血管舒張劑(例如硝普鹽(nitroprusside))；鈣通道阻斷劑(例如，胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、尼魯地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine))；鉀通道活化劑(例如，尼可地爾(nicorandil)、吡那地爾(pinacidil)、色滿卡林(cromakalim)、米諾地爾(minoxidil)、阿吡卡林(aprilkalim)、氯普唑侖(loprazolam))；交感神經阻斷劑；β-腎上腺素性阻斷藥物(例如，醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprolol tartate)、納多洛爾(nadolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol))；α腎上腺素性阻斷藥物(例如，多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)或α甲基多巴(alpha methyldopa))；中樞α腎上腺素性激動劑；末梢血管舒張劑(例如肼苯噠嗪(hydralazine))；降脂劑，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑，例如以內酯前藥形式作為ZOCOR®及MEVACOR®出售且在投與後作為抑制劑起作用之斯伐他汀(simvastatin)及洛伐他汀(lovastatin)，及二羥基開環酸HMG-CoA還原酶抑制劑之醫藥上可接受之鹽，例如阿托伐他汀(atorvastatin) (特定而言以LIPITOR®出售之鈣鹽)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin) (特定而言以CRESTOR®出售之鈣鹽)、普伐他汀(pravastatin) (特定而言以PRAVACHOL®出售之鈉鹽)及氟伐他汀(fluvastatin) (特定而言以LESCOL®出售之鈉鹽)；膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimibe) (ZETIA®)，及依折麥布與任何其他降脂劑(例如上文所述之HMG-CoA還原酶抑制劑)且特定而言與斯伐他汀(VYTORIN®)或與阿托伐他汀鈣之組合；呈立即釋放或控制釋放形式之菸鹼酸，及特定而言菸鹼酸與DP拮抗劑(例如拉羅皮蘭(laropiprant))及/或與HMG-CoA還原酶抑制劑之組合；菸鹼酸受體激動劑，例如阿昔莫司(acipimox)及阿昔呋喃(acifran)，以及菸鹼酸受體部分激動劑；代謝改良劑，包括胰島素敏化劑及用於治療糖尿病之相關化合物，例如雙胍(biguanide) (例如，二甲雙胍(metformin))、美格替耐(meglitinide) (例如，瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、磺醯脲(例如，氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide))、噻唑啶二酮(亦稱為格列酮(glitazone)) (例如，吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone))、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))、二肽基肽酶抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin) (JANUVIAÒ)、阿格列汀(alogliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格利汀(gemigliptin))、麥角生物鹼(例如，溴隱亭(bromocriptine))、組合醫藥(例如JANUMETÒ (西他列汀與二甲雙胍))，及可注射糖尿病醫藥(例如艾塞那肽(exenatide)及乙酸普蘭林肽(pramlintide acetate))；葡萄糖攝取之抑制劑，例如鈉-葡萄糖運輸蛋白(SGLT)抑制劑及其各種同功型，例如SGLT-1、SGLT-2 (例如，ASP-1941、TS-071、BI-10773、托格列淨(tofogliflozin)、LX-4211、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)及索格列淨(sotagliflozin))及SGLT-3；或有益於預防或治療上述疾病之其他藥物，包括(但不限於)二氮嗪(diazoxide)；且包括上文醫藥劑之游離酸、游離鹼及醫藥上可接受之鹽形式、前藥形式(例如前藥之酯及鹽)(若在化學上可能)。提供上述醫藥藥物之商標名用於例示活性劑之出售形式；該等醫藥藥物可以分開劑型使用以與本發明化合物同時或依序投與，或其中之活性劑可以包括本發明化合物之固定劑量藥物組合使用。 與其他適宜抗血小板劑、抗凝劑或血栓溶解劑組合之本發明因子XIa抑制劑或因子XIa/血漿激肽釋放素抑制劑之典型劑量可能與在不共投與其他抗血小板劑、抗凝劑或血栓溶解劑之情況下投與之因子XIa抑制劑之彼等劑量相同，或可能實質上小於在不共投與其他抗血小板劑、抗凝劑或血栓溶解劑之情況下投與之凝血酶抑制劑之彼等劑量，此端視患者之治療需要而定。 化合物係以治療有效量投與哺乳動物。「治療有效量」意指本發明化合物在單獨或與另一治療劑組合投與哺乳動物時可有效治療(即，預防、抑制或改善)血栓栓塞性及/或發炎性疾病病況或治療宿主之疾病之進展之量。 本發明化合物較佳以治療有效量單獨投與哺乳動物。然而，本發明化合物亦可與如下文所定義之另一治療劑組合且以治療有效量投與哺乳動物。當組合投與時，化合物之組合較佳(但不一定)為協同組合。協同係如(例如) Chou及Talalay,Adv. Enzyme Regul. 1 984, 22, 27-55所闡述，其係在化合物在組合投與時之效應(在此情形下，期望靶標之抑制)大於每一化合物在作為單一藥劑個別地投與時之相加性效應時發生。一般而言，在化合物之次最佳濃度下最明顯地展現協同效應。協同可體現在以下方面：與個別組分相比，細胞毒性降低、抗凝劑效應增加或具有組合之一些其他有益效應。 「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種其他治療劑同時投與所治療哺乳動物。在組合投與時，每一組分可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，每一組分可分開投與但時間足夠接近，以便提供期望治療效應。 本發明之範圍並不限於實例中所揭示之特定實施例，該等實施例意欲為本發明之幾個態樣之闡釋，且在功能上等效之任何實施例在本發明之範圍內。實際上，本發明之除本文所顯示及闡述之彼等外之多種修改將為熟習相關技術者所明瞭，且其意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。一般方法 可使用習用技術或根據以下一般合成方案中所概述之方法來製備本發明化合物。熟習此項技術者可改變所顯示程序及試劑以達成類似中間體及/或最終化合物。 使用縮寫且其定義如下： 第2代Xphos前觸媒 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯-1,1'-苯)][2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) AcOH 乙酸 aq 水性 BAST 雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫 BH3 ·DMS 硼烷二甲硫醚 DAST (二乙胺基)三氟化硫 DBU 1,8二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氯甲烷 DMF 二甲基甲醯胺 PE 石油醚 Et3 N 三乙胺 Et2 O *** EtOAc 乙酸乙酯 HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽 IPA 異丙醇 LAH 氫化鋰鋁 LC-MS 液相層析-質譜 LDA 二異丙基醯胺鋰 LiHMDS 六甲基二矽氮烷鋰鹽或雙(三甲基矽基)胺基鋰 mCPBA 3-氯過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MTBE 甲基第三丁基醚 PABA 對-胺基苯甲酸或對-胺基苯甲酸酯 PCC 氯鉻酸吡啶鎓 Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(dppf)Cl2 . DCM [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 二氯甲烷複合物 PPh3 三苯基膦 rt或RT 室溫 RP-HPLC 反相高效液相層析 sat. 飽和 SFC 超臨界流體層析 SM 起始材料 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 MW 微波 NMR光譜係在VARIAN NMR系統(400 MHz、500 MHz或600 MHz)上量測。化學位移係以自四甲基矽烷(TMS)之低磁場及高磁場ppm來報告且其稱作內部TMS或溶劑共振(1 H NMR：δ 7.27 (對於CD Cl3 ), δ 2.50 (對於(CD3 )(CH D2 )SO)，及13 C NMR：δ 77.02 (對於C DCl3 )，δ 39.51 (對於(C D3 )2 SO)。偶合常數(J )係以赫茲(hertz，Hz)來表示，且自旋多重性係以s (單峰)、d (雙重峰)、dd (雙重雙重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)給出。手性拆分係在Waters Thar 80 SFC或Berger MG II製備型SFC系統上實施。LC-MS數據係在SHIMADAZU LC-MS-2020、SHIMADAZU LC-MS-2010EV或Agilent 1100系列LC-MS或Waters Acquity LC-MS儀器(使用C18管柱採用MeCN於含有0.02%至0.1% TFA之水中之梯度)上記錄。UV檢測係在220 nm及/或254 nm下進行且使用ESI離子化進行MS檢測。 當藉由使用手性管柱層析達成手性拆分時，在表中列示用於SFC手性拆分之手性管柱。所使用之一些手性管柱為CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OJ、CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AY、CHIRALPAK IA、CHIRALPAK AD-H及CHIRALPAK AS-H。自此以後，其將由其兩字母或三字母縮寫來提及。作為慣例，來自手性拆分之快速溶析異構物總是先列示於此表中，隨後立即列示來自同一拆分之較慢溶析之異構物。若分離兩種以上異構物，則其將總是列示於表中以便其被溶析，例如峰1之後為峰2、峰3等等。結構中手性中心附近之*符號表示此手性中心係藉由手性拆分來拆分而沒有明確地確定其立體化學構形。 另外，TLC係薄層層析；UV係紫外；W係瓦特(watt)；wt. %係重量%；× g係乘以重力；αD 係589 nm下偏光之比旋光度；℃為攝氏度；w/v%為前一試劑相對於後一試劑之體積之重量%；Hz係赫茲；cpm係計數/分鐘；δH 係化學位移；d係雙重峰；dd係雙重峰之雙重峰；MHz係兆赫；MS係質譜，且藉由ES-MS獲得之質譜在本文中可由「LC-MS」表示；m/z 係質荷比；n 係正常；N係正常；nm係奈米；nM係萘莫耳。 「人類FXIa Ki (nM)」係人類因子XIa Ki (nM)。方案 方案1闡釋用於製備本發明化合物之一個合成序列。使用(例如) LiOH皂化，得到鋰鹽1-A ，使其與對-胺基苯甲酸第三丁基酯直接偶合以得到溴-醯胺1-B 。將此溴化物轉化為硼酸酯1-C ，使其與芳基碘化物或芳基溴化物偶合以得到第三丁基酯1-D 。用TFA水解第三丁基酯以得到吡啶酸1-E ，對其進行氧化以得到N-氧化物，且在手性管柱上使用SFC進行拆分以得到純鏡像異構物1-F 。方案2繪示本發明化合物之替代途徑。在此序列中，使鋰鹽2-A 與鹼不穩定酯(例如對-胺基苯甲酸甲至或對-胺基苯甲酸乙酯)偶合以得到溴-醯胺2-B ，使用Suzuki反應將其轉變為酯醯胺2-D 。然後實施氧化以得到N-氧化物酯2-E ，將其水解為外消旋酸並加以拆分以得到最終化合物1-F 。或者，可逆轉方案2中氧化及水解步驟之順序，如方案3中所顯示。因此，2-D 之水解得到酸中間體1-E ，隨後將其氧化並拆分以得到最終鏡像異構產物1-F 。 方案1方案2方案3反應之序列之另一變化形式顯示於方案4中，其中與方案1相比Suzuki及醯胺偶合步驟逆轉。因此，鈴木偶合得到中間體4-A ，將其水解以得到酸4-B 。使後者與對-胺基苯甲酸第三丁基酯偶合以得到醯胺1-D 。1-D 至最終產物1-F 之轉化使用與方案1中所顯示相同之方法。 方案4用於製備本發明化合物之另一方法顯示於方案5中。將中間體4-A 水解以得到諸如5-A 等金屬鹽，使其與鹼不穩定酯(例如甲基對-胺基苯甲酸酯)直接偶合以產生醯胺2-D 。使用方案2或3中所顯示之序列將後者轉化為最終產物。 方案5中間體 1 1- 氯 -4-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -3- 碘苯 使於THF (50 ml)中之1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟苯(5.0 g, 25.4 mmol)冷卻至-78℃。經15分鐘逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中, 15 ml, 38 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，且然後逐滴添加於THF (50 ml)中之碘(9.7 g, 3 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌4小時，然後緩慢升溫至-20℃。添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)以淬滅反應。然後添加亞硫酸鈉之溶液(4.8 g於15 mL水中)。用乙酸乙酯(200 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液，然後濃縮，並藉由在矽膠上用0-10% DCM於己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗產物以得到產物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.41 (dd,J =8.4及8.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (t,J =72.5 Hz, 1H)。 使用適當起始材料且遵循與針對中間體1所闡述類似之程序來合成以下中間體： 中間體 4 1- 氯 -4-( 環丙基甲氧基 )-2- 氟 -3- 碘苯 步驟 1 ： 1- 氯 -4-( 環丙基甲氧基 )-2- 氟 苯 向4-氯-3-氟苯酚(5 g, 34 mmol)於THF (50 ml)及DMF (5 ml)中之溶液中添加氫化鈉(95%, 1.1 g, 41 mmol)。將混合物在rt下攪拌15 min。添加溴甲基環丙烷(6.9 g, 51 mmol)。然後將混合物在55℃下攪拌15小時。將鹽水(70 mL)添加至反應混合物中，並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取產物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上用0-5% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗產物以得到產物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.22-7.26 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.64 (d,J =8.3 Hz, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 1.21-1.30 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.33-0.39 (m, 2H)。步驟 2 ： 1- 氯 -4-( 環丙基甲氧基 )-2- 氟 -3- 碘苯 使於THF (12 ml)中之1-氯-4-(環丙基甲氧基)-2-氟苯(1.5 g, 7.5 mmol)冷卻至-78℃。經15分鐘緩慢添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中, 4.5 ml, 11.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後經30分鐘緩慢添加於THF (12 ml)中之碘(2.85 g, 11.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，然後緩慢升溫至-20℃。添加飽和NH4 Cl溶液(10 mL)以淬滅反應。然後添加Na2 SO3 水溶液(4克於5 mL水中)。用乙酸乙酯(70 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液並濃縮，並藉由在矽膠上用0-10% DCM於己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗製物以得到標題產物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.29-7.32 (m, 1H), 6.54 (d,J =9.0 Hz, 1H), 3.90 (d,J =6.6 Hz, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.65-0.68 (m, 2H), 0.41-0.44 (m, 2H)。 使用適當起始材料且遵循與針對中間體4所闡述類似之程序來合成以下中間體： 中間體 6 2- 溴 -4- 氯 -1-( 二氟甲基 )-3- 氟苯 步驟 1 ： 2- 溴 -4- 氯 -3- 氟苯甲酸 在-78℃下經30 min藉由注射幫浦將4-氯-3-氟苯甲酸(2.0 g, 11.46 mmol)於THF (25 ml)中之溶液添加至LDA (13.18 ml, 26.4 mmol)於THF (50 ml)中之溶液中，隨後在-78℃下攪拌3h。然後將1,2-二溴四氯乙烷(7.5 g, 23 mmol)於THF (25 ml)中之溶液添加至反應混合物中。使該反應在-78℃下運行30 min，然後使其緩慢升溫至rt並攪拌過夜。使用水淬滅反應混合物並使用Et2 O萃取。用於二噁烷中之4N HCl (45.8 ml, 45.8 mmol)酸化水層並用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，在RP-HPLC上對其進行純化以得到標題化合物，其用於下一步驟中。步驟 2 ： (2- 溴 -4- 氯 -3- 氟苯基 ) 甲醇 在0℃下將BH3 . DMS (2.4 ml, 4.73 mmol)添加至2-溴-4-氯-3-氟苯甲酸(1.0 g, 3.95 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌1h之後，去除冰浴並使反應在rt下運行5h。在0℃下將其他BH3 .DMS (2.4 ml, 4.73 mmol)添加至反應混合物中且繼續攪拌過夜，同時使反應物緩慢升溫至rt。然後，用1 N HCl (10 ml)處理混合物並用EtOAc (2 × 50 ml)萃取。將合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由在矽膠上用於己烷中之0-30 % EtOAc進行急速層析來純化以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.40-7.43 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)。步驟 3 ： 2- 溴 -4- 氯 -3- 氟 苯甲醛 在0℃下將PCC (0.574 g, 2.66 mmol)添加至(2-溴-4-氯-3-氟苯基)甲醇(0.58 g, 2.42 mmol)於CH2 Cl2 (10 ml)中之溶液中。然後去除冰浴，並使反應在rt下運行2h。去除溶劑，且藉由在矽膠上用於己烷中之0-20% EtOAc進行急速層析來純化殘餘物以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 10.33 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H)。步驟 4 ： 2- 溴 -4- 氯 -1-( 二氟甲基 )-3- 氟苯 在0℃下將DAST (0.31 ml, 2.37 mmol)添加至2-溴-4-氯-3-氟苯甲醛(0.45 g, 1.90 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液中。在將混合物攪拌1h之後，去除冰浴並使反應在rt下運行5h。用1N HCl淬滅混合物。分離有機相。使用EtOAc萃取水相。將合併之有機相經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由在矽膠上用於己烷中之0-20% EtOAc進行急速層析純化以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.48-7.50 (m, 1H), 7.42 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.86 (t,J =54.8 Hz, 1H)。中間體 7 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 使於THF (25 ml)中之2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(2.0 g, 8.2 mmol)冷卻至-78℃。添加LiHMDS (1 M於己烷中, 8.2 ml, 8.2 mmol)。將混合物攪拌1.5小時。緩慢添加(碘甲基)環丙烷(0.80 ml, 8.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然後在rt下攪拌過夜。藉助添加飽和NH4 Cl水溶液(7 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取產物，並用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上用0-30% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 298/299.9 (M+H)。 使用適當起始材料且遵循與針對中間體7所闡述類似之程序來合成以下中間體： 中間體 9 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙酸甲酯 將於無水DMF (110 ml)中之2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(20 g, 87 mmol)與(溴甲基)環丁烷(15 g, 96 mmol)混合。逐份添加固體氫化鈉(95%, 2.64 g, 104 mmol)。在45℃下將所得混合物攪拌5小時。添加水(400 mL)以淬滅反應，並用EtOAc (2×200 mL)萃取產物。合併有機層，並用鹽水洗滌。將溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上用0-30% EtOAc於己烷中之梯度溶析進行層析來純化所得粗產物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 298/299.9 (M+H)。 使用適當起始材料且遵循與針對中間體9所闡述類似之程序來合成以下中間體： 中間體 11 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸鋰 將LiOH . H2 O (4.43 g, 106 mmol)添加至2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸甲酯(25 g, 88 mmol)於甲醇(250 ml)及水(50 ml)中之混合物中，隨後在50℃下攪拌45 min。在使混合物冷卻至RT之後，在減壓下將其濃縮並在真空烘箱中在50℃下乾燥殘餘物以得到標題化合物。粗製物未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 270/271.9 (對於相應酸M+H)。中間體 12 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙酸鋰 將於MeOH (100 ml)及水(78 ml)之混合溶劑中之2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丁基丙酸甲酯(15.5 g, 52.0 mmol)與氫氧化鋰一水合物(3.82 g, 91 mmol)混合。在50℃下將所得混合物攪拌1小時。在減壓下去除溶劑。添加甲苯(5 mL)，且將混合物進一步蒸發至乾燥。將混合物在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜，且然後不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 284/285.9 (M+H)。中間體 13 2- 溴 -4- 氯 -1-( 二氟甲基 ) 苯 在0℃下向2-溴-4-氯苯甲醛(1.08 g, 4.92 mmol)於DCM (15 ml)中之溶液中添加DAST (0.975 ml, 7.38 mmol)。使反應物升溫至rt並攪拌過夜。用EtOAc (50 ml)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 水溶液(50 ml)及鹽水(40 ml)洗滌。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物。粗製物未經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.55-7.63 (m, 2H), 7.39 (br s, 1H), 6.84 (t,J = 54.8 Hz, 1H)。中間體 14 1- 氯 -4-( 二氟甲基 )-2- 氟 -3- 碘苯 使1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟苯(1.546 g, 8.56 mmol)於THF (8 ml)中之溶液冷卻至-78℃。經15分鐘逐滴添加n -BuLi (5.14 ml, 12.84 mmol, 2.5 M於己烷中)。將混合物在-78℃下攪拌1 h；然後逐滴添加於THF (8.00 ml)中之碘(3.26 g, 12.84 mmol)。然後將所得混合物在-78℃下攪拌4 h且緩慢升溫至-20℃。添加飽和NH4 Cl溶液(10 mL)以淬滅反應。然後添加Na2 SO3 水溶液(4克於5 mL中)直至剩餘碘經還原為止。用乙酸乙酯(70 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。在矽膠上用於己烷中之0-10% DCM溶析來純化所得粗產物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.49-7.52 (m, 1H), 7.37 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.75 (t,J = 54.6 Hz, 1H)。中間體 15 1- 氯 -2- 氟 -3- 碘 -4-( 三氟甲基 ) 苯 該標題化合物係使用與中間體14相同之程序使用1-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯來製備。 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 7.48-7.51 (m, 1H), 7.4 (d,J =8.5 Hz, 1H)。中間體 16 1-( 碘甲基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 將PPh3 (6.48 g, 24.71 mmol)及咪唑(1.682 g, 24.71 mmol)溶解於DCM (35 ml)中並在0℃下攪拌。5分鐘後，添加碘(5.75 g, 22.65 mmol)。將所得懸浮液在同一溫度下再攪拌30 min。將1-(羥基甲基)環丙烷甲腈(2 g, 20.59 mmol)於2 ml DCM中之溶液添加至反應混合物中。然後將所得混合物在rt下攪拌2 h，之後用20 ml水及30 ml飽和Na2 S2 O3 溶液對其進行稀釋。將約50 ml***添加至燒瓶中。使用50 ml***將有機物萃取兩次，分離並經無水MgSO4 乾燥。過濾出固體，並在真空中小心濃縮濾液且然後直接裝載於矽膠管柱上並用於己烷中之0-30% EtOAc溶析以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz)：δ 3.18 (s, 2H), 1.16-1.20 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 2H)。中間體 17 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 步驟 1 ： 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙酯 在10℃下向圓底燒瓶中添加4-側氧基環己烷甲酸乙酯(15.00 g, 88.00 mmol)、甲苯(100 mL)、乙烷-1,2-二醇(54.70 g, 881.00 mmol)及4-甲苯磺酸水合物(0.50 g, 2.64 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。然後使反應混合物冷卻至室溫並用碳酸氫鈉之飽和溶液(50 mL)淬滅。用飽和碳酸氫鈉(200 mL)洗滌有機部分，並用MTBE (3 × 150 mL)萃取水性部分。將合併之有機部分經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到油狀標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ4.12 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H), 2.32-2.33 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 4H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.24 (t,J =7.2 Hz, 3H)。步驟 2 ： 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲醛及 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 8- 基甲醇 在-78℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.00 g, 46.70 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液逐滴添加二異丁基氫化鋁(117 mL, 0.117 mol, 1 M於甲苯中)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5 h。TLC顯示起始材料已消失。然後藉由在-78℃下緩慢添加pH 8緩衝液(藉由混合1.66 mL氫氧化銨溶液及27.40 mL飽和氯化銨溶液製得)來淬滅反應。然後使混合物升溫回至室溫並攪拌45分鐘。添加固體硫酸鎂(36.00 g)，並將混合物在室溫下再攪拌16 h。過濾混合物並在真空中濃縮以得到1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛及1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基甲醇(1:1)之混合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 ： 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 8- 基甲醇 在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛化合物及1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基甲醇(1:1, 7.00 g)之混合物於MeOH (60 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.56 g, 14.72 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌5 min。TLC顯示反應已完成。添加水(100 mL)，並在真空中將混合物濃縮至約100 mL，並用EtOAc (50 mL × 6)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , 0-45% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 3.94 (s, 4H), 3.49 (d,J =6.4 Hz, 2H), 1.76-1.79 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H)。步驟 4 ：三氟甲烷磺酸 1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 8- 基甲酯 在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基甲醇(5.00 g, 29.00 mmol)於***(120 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(9.83 g, 34.80 mmol)及三乙胺(4.86 mL, 34.80 mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1.5 h。TLC顯示反應已完成。添加***(50 mL)，並用稀HCl (1 N, 100 mL)淬滅混合物。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 4.34 (d,J =6.3 Hz, 2H), 3.88-3.98 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 5H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 2H)。步驟 5 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 8- 基 ) 丙酸甲酯 在-78℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.50 g, 23.91 mmol)及三氟甲烷磺酸1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基甲酯(6.85 g, 19.13 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiHMDS (27.50 mL, 27.50 mmol, 1 M於THF中)。將反應混合物在氮氣氛下在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NH4 Cl溶液(30 mL)淬滅混合物，用水(60 mL)稀釋，並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , 0-20% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.59 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J =8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.6 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.37-1.47 (m, 2H), 1.17-1.29 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 384.1/386.1 (M+H)。步驟 6 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 8- 基 ) 丙酸甲酯 向2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基)丙酸甲酯(1.00 g, 2.60 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (0.66 g, 2.60 mmol)、乙酸鉀(0.77 g, 7.81 mmol)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.48 g, 0.65 mmol)，並將混合物在MW下在120℃下攪拌50 min。LC-MS顯示反應已完成。然後，添加1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(0.71 g, 2.21 mmol)、K2 CO3 (0.92 g, 6.62 mmol)、水(1.20 mL)及Pd(dppf)Cl2 (0.16 g, 0.22 mmol)，並將混合物在MW下在90℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應已完成。使此反應進行五次。用H2 O (100 mL)淬滅反應並用EtOAc (50 mL × 3)萃取水層。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , 0-25% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.56 (s, 1H), 7.69 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.36 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.01 (t,J =7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.13-2.15 (m, 1H), 1.87-1.89 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.44-1.50 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 500.1 (M+H)。步驟 7 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙酸甲酯 在15℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷8-基)丙酸甲酯(1.80 g, 3.60 mmol)、丙酮(25 mL)及氯化氫(9.00 mL, 9.00 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將混合物調節至pH 7-8緩慢淬滅。添加水(50 mL)且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.58 (s, 1H), 7.72 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.08 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.38 (t,J =72.4, 1H), 4.03 (t,J =7.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.19-2.45 (m, 6H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.69-1.70 (m, 1H), 1.42-1.51 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 456.2 (M+H)。步驟 8 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙酸 在15℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙酸甲酯(1.45 g, 3.18 mmol)、THF (15 mL)、氫氧化鋰水合物(0.20 g, 4.77 mmol)及水(1.5 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物。添加水(25 mL)，並用飽和檸檬酸將混合物調節至pH 5-6，用DCM (3 × 9 mL)萃取，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物以得到DCM溶液形式之粗製標題化合物(25 mL)，其直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 442.0 (M+H)。步驟 9 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在15℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙酸(25 mL於DCM中，來自上文步驟8)、HATU (1.37 g, 3.60 mmol)、4-胺基苯甲酸第三丁基酯(0.64 g, 3.30 mmol)及三乙胺(1.25 mL, 9.00 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。使溫度升高至35℃並將反應物在此溫度下攪拌3.5 h。用水(50 mL)稀釋混合物，用DCM (3 × 35 mL)萃取，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。藉由正相層析(SiO2 , 0-30% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 9.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.77 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.61 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.48 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.39 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.93 (t,J =7.8 Hz, 1H), 2.26-2.40 (m, 5H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.41-1.51 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 617.2 (M+H)。中間體 18 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 3- 側氧基環丁烷甲酸甲酯 在0℃下向3-側氧基環丁烷甲酸(16.00 g, 140.00 mmol)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加SOCl2 (16.38 mL, 224.00 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌2 h。TLC指示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物並藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =100:1至10:1梯度)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.73 (s, 3H), 3.22-3.40 (m, 5H)。步驟 2 ： 5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸甲酯 在15℃下向3-側氧基環丁烷甲酸甲酯(4.00 g, 31.20 mmol)及乙烷-1,2-二醇(2.91 g, 46.80 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物中添加4-甲苯磺酸(0.27 g, 1.561 mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌12 h。TLC指示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物，藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =100:1至5:1梯度)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 4.22 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 4H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 4H)。步驟 3 ： 5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基甲醇 經0.5 h在0℃下向LAH (0.88 g, 23.23 mmol)於Et2 O (15 mL)中之混合物中添加於Et2 O (15 mL)中之5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸甲酯(2.00 g, 11.62 mmol)。然後將混合物在15℃下攪拌16 h。TLC指示反應已完成。用EtOAc (50 mL)及飽和NH4 Cl (30 mL)稀釋混合物，用EtOAc (30 mL × 2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =50:1至2:1梯度)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.85-3.91 (m, 4H), 3.66 (d,J =6.6 Hz, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 2H)。步驟 4 ： 4- 甲苯磺酸 5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基甲酯 在0℃下向5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基甲醇(3.00 g, 20.81 mmol)及4-甲苯-1-磺醯氯(3.97 g, 20.81 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加Et3 N (5.80 mL, 41.60 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。TLC指示反應已完成。用水(100 mL)稀釋混合物並用DCM (100 mL)萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =30:1至3:1梯度)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ7.77 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.33 (d,J =7.8 Hz, 2H), 4.04 (d,J =6.5 Hz, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H)步驟 5 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙酸乙酯 在15℃下攪拌1 h之後在15℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.80 g, 7.37 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基甲酯(2.20 g, 7.37 mmol)。在15℃下緩慢添加NaH (0.38 g, 9.59 mmol, 60%)。然後將混合物在50℃下攪拌2 h。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物並用飽和NH4 Cl (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL ×2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =30:1至3:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 8.56 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd,J =8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.2 Hz, 1H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.66 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 3H), 1.12 (t,J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 370.0/372.0 (M+H)。步驟 6 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙酸乙酯 將2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙酸乙酯(900 mg, 2.43 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(617 mg, 2.43 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.36 g, 0.49 mmol)及乙酸鉀(239 mg, 2.43 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液在MW下在N2 氣氛下在120℃下攪拌30 min。LC-MS指示反應已完成。然後，添加1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(784 mg, 2.431 mmol)、K2 CO3 水溶液(7.29 mL, 7.29 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.36 g, 0.49 mmol)。將混合物在MW下在N2 氣氛下在90℃下攪拌60 min。LC-MS指示反應已完成。用水(20 mL)稀釋混合物並用EtOAc (30 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc = 3:1至1:3梯度)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 8.55 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.36 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 4H), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 486.1 (M+H)。中間體 19 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將於DMF (50 ml)中之2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸鋰(15 g, 54.3 mmol)與4-胺基苯甲酸第三丁基酯(11.55 g, 59.8 mmol)混合。添加HATU (24.79 g, 65.2 mmol)。將所得混合物在45℃下加熱2 h。LC-MS顯示反應已完成。使用乙酸乙酯(150 mL)稀釋反應混合物並相繼用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，並過濾。濃縮濾液以得到粗產物，將其溶解於少量DCM中並在矽膠(0-30% EtOAc於己烷中)上純化以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 446.8 (M+H)。中間體 20 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4,4- 二氟環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在0℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.08 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(0.057 mL, 0.17 mmol, 2 M於THF中)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NH4 Cl溶液(2 mL)淬滅反應混合物，用水(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE:EtOAc=1:1)純化殘餘物以得到順式標題化合物及反式標題化合物。基於2D NMR指派其結構。順式異構物 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.58 (s, 1H), 7.86 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.67 (dd,J =8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.02 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.31 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.89 (t,J =7.8 Hz, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.26-1.29 (m, 4H), 1.12 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 633.3 (M+H)。反式異構物 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 9.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.86 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.68 (dd,J =8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J =8.5 Hz, 2H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.02 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.31 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.84 (t,J =7.7 Hz, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.29-1.33 (m, 4H), 1.14 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 633.3 (M+H)。中間體 21 3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ：二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基甲醇 在N2 及50℃下向LAH (271 mg, 7.13 mmol)於Et2 O (4 mL)中之混合物中添加二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(400 mg, 3.57 mmol)於Et2 O (1 mL)中之溶液。將混合物在50℃下攪拌2 h。TLC顯示反應已完成。用DCM (10 mL)及水(0.5 mL)稀釋反應混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其直接用於下一步驟中。步驟 2 ：三氟甲烷磺酸二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基甲酯 在0℃下向二環[1.1.1]戊烷-1-基甲醇(560 mg, 5.71 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(2.42 g, 8.56 mmol)於***(15 mL)中之混合物中添加TEA (1.59 mL, 11.41 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。TLC (SiO2 , PE:EtOAc=5:1)指示反應已完成。使用水(50 mL)稀釋混合物並用Et2 O (45 mL)萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-2-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 在-78℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.53 g, 6.28 mmol)及三氟甲烷磺酸二環[1.1.1]戊烷-1-基甲酯(1.53 g, 3.99 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中緩慢添加LiHMDS (9.41 mL, 9.41 mmol, 1 M於THF中)。然後將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS指示反應已完成。用己烷(30 mL)及飽和NH4 Cl (30 mL)稀釋混合物，並用EtOAc (30 mL ×2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE：EtOAc =5:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 324.0/326.0 (M+H)。步驟 4 ： 3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 在微波反應小瓶中將3-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯(120 mg, 0.37 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (94 mg, 0.37 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (29.1 mg, 0.037 mmol)及乙酸鉀(72.7 mg, 0.74 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子且使用氮氣來將殘餘空氣吹掃三次。然後，用注射器引入二噁烷(3 mL)。將混合物在MW下在100℃下攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應已完成。然後，添加1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(131 mg, 0.41 mmol)、磷酸鉀水溶液(1.11 mL, 1.11 mmol, 1 M)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (146 mg, 0.19 mmol)，用氮將混合物吹掃三次，然後在MW下加熱至80℃並保持1 h。LC-MS指示反應已完成。用EtOAc (20 mL)及水(10 mL)稀釋混合物，並藉助Celite過濾。分離濾液且用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，並用製備型TLC (SiO2 , PE/EtOAc=1/1)純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 440.1 (M+H)。中間體 22 反式 - 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-2- 甲基環丙烷 在N2 及0℃下在圓底燒瓶中向(2-甲基環丙基)甲醇(4.02 g, 46.70 mmol, 主要為反式)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴膦(13.9 g, 51.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，TLC (PE/EtOAc=3/1)顯示SM已消失。然後，用飽和NaHCO3 (水溶液, 20 mL)淬滅反應混合物，用DCM (10 mL ×2)萃取，並將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濾液不經進一步純化直接以DCM溶液形式使用。步驟 2 ：反式 - 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 向1-(溴甲基)-2-甲基環丙烷之上文DCM溶液(20 mL)中添加2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.80 g, 15.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。使混合物冷卻至-78℃且在N2 下緩慢添加LiHMDS (20.2 mL, 20.2 mmol, 1 M於THF中)。將反應物在-78℃至15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NH4 Cl (20 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (30 mL ×4)萃取，並將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析(二氧化矽, PE/EtOAc=1/0-10/1)純化以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ 8.61-8.62 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 3H), 0.87-1.00 (m, 3H), 0.14-0.34 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 311.9/313.9 (M+H)。步驟 3 ：反式 - 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 在N2 下在30 mL密封管中向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (1.21 g, 4.75 mmol)、反式 - 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙酸乙酯(1.20 g, 3.65 mmol)及乙酸鉀(0.72 g, 7.30 mmol)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.27 g, 0.37 mmol)。將混合物在MW下在120℃下攪拌40 min。LC-MS顯示反應已完成。然後，在N2 及15℃下添加1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(1.18 g, 3.65 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.27 g, 0.37 mmol)及碳酸鉀於6 mL水中之溶液(1.01 g, 7.30 mmol)。將混合物在MW下在85℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(30 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (20 mL ×3)萃取，並將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析(SiO2 , 0-10% EtOAc於PE中)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 428.2 (M+H)。中間體 23 2-(5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 碘 -4- 甲基吡啶 在N2 及0℃下在500 mL圓底燒瓶中向2,5-二溴-4-甲基吡啶(20.00 g, 80.00 mmol)於乙腈(350 mL)中之溶液中添加碘化鈉(24.00 g, 160.0 mmol)及乙醯氯(4.70 g, 59.9 mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。過濾混合物，用DCM (50 mL)及水(50 mL)溶解沈澱物，用水(30 mL ×2)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 297.8/299.8 (M+H)。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸 1- 第三丁基 酯 3- 乙基酯 在15℃下在N2 氣氛下向5-溴-2-碘-4-甲基吡啶(23.00 g, 73.30 mmol)於1,4-二噁烷(250 mL)中之溶液中添加丙二酸第三丁基酯乙酯(27.60 g, 147.00 mmol)、碘化亞銅(1.40 g, 7.33 mmol)、吡啶甲酸(1.81 g, 14.67 mmol)及碳酸銫(71.70 g, 220.00 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。過濾混合物並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE ：EtOAc自100:1至40:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 357.8/359.8 (M+H)。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 向2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)丙二酸1-第三丁基酯3-乙基酯(39.25 g, 65.70 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TFA (22.49 g, 197 mmol)，將混合物在N2 氣氛下在15℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並用水(100 mL)稀釋。將NaHCO3 溶液添加至混合物中直至其達到pH=8並用DCM (20 mL × 3)對其進行萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至30:1)純化粗產物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.60 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.18 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t,J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 258.0/260.0 (M+H)。步驟 4 ： 2-(5- 溴 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 在-78℃下向2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(4.00 g, 15.50 mmol)及(溴甲基)環丙烷(10.46 g, 77.00 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (20.15 mL, 20.15 mmol, 1 M於THF中)。將反應混合物在18℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。然後，使用飽和NH4 Cl溶液(15 mL)淬滅混合物，用水(50 mL)稀釋，並用EtOAc (30 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc = 100:1至50:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 3.85 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.81-1.97 (m, 2H), 1.23 (t,J =7.1 Hz, 3H), 0.56-0.74 (m, 1H), 0.32-0.46 (m, 2H), 0.06-0.14 (m, 1H), -0.04-0.04 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 312.0/314.0 (M+H)。中間體 24 2-(5- 溴 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 步驟 1 ： 2-(5- 溴 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 在-78℃下將二異丙基胺基鋰(4.84 mL, 9.68 mmol, 2 M於THF及庚烷中)添加至5-溴-4-甲氧基-2-甲基吡啶(850 mg, 4.21 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中，隨後在-78℃下攪拌30 min。然後，添加碳酸二乙酯(1.10 g, 9.26 mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NH4 Cl (10 mL)淬滅反應，用水(25 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE：EtOAc = 10:1至5:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.48 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.18 (q,J =7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.26 (t,J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 274.0/276.0 (M+H)。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 在-78℃下向2-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.00 g, 3.65 mmol)及(溴甲基)環丙烷(2.46 g, 18.24 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加LiHMDS (4.74 mL, 4.74 mmol, 1 M於THF中)。然後，將反應混合物在18℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。然後用飽和NH4 Cl溶液(5 mL)淬滅混合物，用水(15 mL)稀釋，並用EtOAc (10 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE：EtOAc = 30:1至10:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.46 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (t,J =7.6 Hz, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.20 (t,J =7.1 Hz, 3H), 0.57-0.68 (m, 1H), 0.31-0.44 (m, 2H), 0.05-0.12 (m, 1H), -0.05-0.04 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 327.6/329.6 (M+H)。中間體 25 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(3- 甲基環丁基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： (3- 甲基環丁基 ) 甲醇 在N2 下向LAH (1.0 g, 26.3 mmol)於Et2 O (20 mL)中之混合物中添加於Et2 O (10 mL)中之3-甲基環丁烷甲酸(1.5 g, 13.1 mmol)。將混合物在50℃下加熱2 h。TLC顯示反應已完成。向反應混合物中添加DCM (20 mL)及水(5 mL)。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其直接用於下一步驟中。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ = 3.52-3.62 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 3H)。步驟 2 ： 4- 甲苯磺酸 (3- 甲基環丁基 ) 甲酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向(3-甲基環丁基)甲醇(1.32 g, 13.1 mmol)於吡啶(30 mL)中之混合物中添加4-甲苯-1-磺醯氯(5.0 g, 26.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h。TLC指示反應已完成。用水(20 mL)及1M HCl (100 mL)稀釋混合物，用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠梯度層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯=100:1-80:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ = 7.77-7.82 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.22-2.59 (m, 5H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 3H)。步驟 3 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(3- 甲基環丁基 ) 丙酸乙酯 在圓底燒瓶中，在15℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.73 g, 7.08 mmol)及4-甲苯磺酸(3-甲基環丁基)甲酯(1.8 g, 7.08 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (0.28 g, 7.08 mmol, 60%於油中)。將混合物在50℃下攪拌3h。用EtOAc (10 mL)及飽和NH4 Cl (20 mL)稀釋混合物，用EtOAc (10 mL ×2)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE:乙酸乙酯=50:1-10:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 325.9/327.9 (M+H)。中間體 26 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,2- 二氟環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,2- 二氟環丙基 ) 丙酸乙酯 在圓底燒瓶中，在15℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(908 mg, 3.72 mmol)及2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷(530 mg, 3.10 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NaH (149 mg, 3.72 mmol, 60%於油中)。將混合物在50℃下攪拌3 h。用DCM (20 mL)及飽和NH4 Cl (20 mL)稀釋混合物，用DCM (20 mL ×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 334.0/336.0 (M+H)。中間體 27 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： (E)-4,4,4- 三氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基丁 -2- 烯醯胺 在0℃下向(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(2.0 g, 14 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加EDC (3.28 g, 17.1 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.77 g, 18.1 mmol)及DIEA (4.0 mL, 23 mmol)，然後使其升溫至25℃並攪拌6 h。濃縮反應混合物，用EtOAc (90 mL)稀釋，並用1N HCl (50 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液以獲得標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 184.0 (M+H)。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 7.09 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82 (dq, J=15.5, 6.7 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 3H), 3.30 (s, 3H)。步驟 2 ： N- 甲氧基 -N- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲醯胺 向三甲基碘化亞碸(3.24 g, 14.7 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.18 g, 29.5 mmol, 60%於油中)。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。接下來，將(E)-4,4,4-三氟-N-甲氧基-N-甲基丁-2-烯醯胺(2.7 g, 14.7 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液添加至反應混合物中並攪拌12 h。用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應物，並用乙酸乙酯(30 mL ×3)萃取產物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機流份，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 198.0 (M+H)。步驟 3 ： 2-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲酸 在25℃下向N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)環丙烷甲醯胺(1 g, 5.07 mmol)於THF (5 mL)及水(0.18 g, 10 mmol)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀(25.4 mL, 25.4 mmol, 1M於THF中)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。TLC顯示反應已完成。將冰添加至反應混合物中直至其變得均質為止。用1N HCl酸化水層以調節pH = 4。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 2.17-2.26 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H)。步驟 4 ： (2-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲醇 在25℃下向LAH (0.68 g, 17.9 mmol)於***(10 mL)中之懸浮液中添加於***(10 mL)中之2-(三氟甲基)環丙烷甲酸(2.5 g, 16.2 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2 h。TLC顯示反應已完成。用水(2 mL)淬滅混合物並用DCM (40 mL)稀釋。添加MgSO4 並攪拌4 h。過濾混合物，並在真空中濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 3.59-3.65 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 1H), 0.78 (dt, J=8.4, 5.6 Hz, 2H)。步驟 5 ： 4-( 三氟甲基 ) 苯磺酸 (2-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 甲酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向(2-(三氟甲基)環丙基)甲醇(4.19 g, 30 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (1.2 g, 30 mmol, 60%於油中)。將混合物攪拌30 min。然後添加4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(8.78 g, 35.9 mmol)並在30℃下攪拌12 h。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl (10 mL)溶液中並用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮並藉由層析管柱(SiO2 , PE:EA自100:1至10:1)純化以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 8.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.11 (dd, J=11.0, 6.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=10.8, 7.2 Hz, 1H), 1.48-1.67 (m, 2H), 1.11 (dt, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 0.79-0.88 (m, 1H)。步驟 6 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 在0℃下在N2 保護下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1 g, 4.10 mmol)及4-(三氟甲基)苯磺酸(2-(三氟甲基)環丙基)甲酯(1.43 g, 4.10 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (0.16 g, 4.1 mmol, 60%於油中)。將混合物在50℃下攪拌1 h，LCMS顯示反應已完成。用飽和NH4 Cl及水(15 mL)淬滅混合物，並用DCM (20 mL ×3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2 , PE:EA=5:1)對其進行純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 366.0/368.0 (M+H)。中間體 28 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 氟環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 步驟 1 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙酸 在圓底燒瓶中，在25℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙酸乙酯(參見中間體18, 2.4 g, 5.83 mmol)於THF (20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加NaOH (0.47 g, 11.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12 h。LCMS指示反應已完成。濃縮混合物，用水(20 mL)稀釋並添加1N HCl以調節至pH = 5。用DCM (20 mL ×3)萃取混合物，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾以得到標題化合物之溶液，其不經進一步純化即使用。MS (ESI) m/z 342.0/344.0 (M+H)。步驟 2 ： 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在圓底燒瓶中，將4-胺基苯甲酸第三丁基酯(1.13 g, 5.8 mmol)及EDC (1.67 g, 8.7 mmol)與來自步驟1之2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙酸溶液(60 mL, 5.82 mmol)混合。在0℃下添加吡啶(1.4 mL, 17 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。使用水(50 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(50 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，藉由矽膠梯度層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯=50:1-2:1)對其進行純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 517.2/519.2 (M+H)。 1 H NMR (CDCl3, 400MHz)：δ 9.53 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.84 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.66 (dd, J=8.4, 6.6 Hz, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.61 (s, 9H)。步驟 3 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(1.0 g, 1.93 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.54 g, 2.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol)及乙酸鉀(0.57 g, 5.8 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液在MW中在N2 氣氛下在120℃下攪拌40 min。LCMS指示反應已完成。在使其冷卻至室溫之後，添加1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(0.59 g, 1.9 mmol)、K2 CO3 水溶液(5.8 mL, 5.8 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol)。將混合物在MW中在N2 氣氛下在90℃下攪拌60 min。LCMS指示反應已完成。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠梯度層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯= 20:1-1:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 617.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 側氧基環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在圓底燒瓶中，在25℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(1 g, 1.6 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加TsOH (0.31 g, 1.62 mmol)。將混合物在25℃下攪拌14 h。LCMS指示反應已完成。在真空中濃縮混合物以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 573.0 (M+H)。步驟 5 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 羥基環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3-側氧基環丁基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(950 mg, 1.66 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH4 (125 mg, 3.32 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。LCMS指示反應已完成。用EtOAc (50 mL)及飽和NH4 Cl (30 mL)稀釋混合物，用EtOAc (50 mL ×2)萃取混合物。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，然後過濾。濃縮濾液以得到粗產物，藉由矽膠梯度層析(SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯= 50:1-3:1)對其進行純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 575.2 (M+H)。步驟 6 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 氟環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在圓底燒瓶中，向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3-羥基環丁基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.17 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加吡啶-2-磺醯氟(56 mg, 0.35 mmol)及DBU (0.11 mL, 0.70 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。使用水(20 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到粗製產物。藉由製備型TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 577.2 (M+H)。中間體 29 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 步驟 1 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在圓底燒瓶中，在-78℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3-側氧基環丁基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(參見中間體28, 300 mg, 0.52 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加甲基鋰(1.96 mL, 3.14 mmol, 1.6 M)。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。LCMS指示反應已完成。用EtOAc (10 mL)及飽和NH4 Cl (10 mL)稀釋混合物。用EtOAc (10 mL ×2)萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , 石油醚:乙酸乙酯=50:1-2:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 589.3 (M+H)。中間體 30 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 2-( 二氟甲基 ) 環丙烷甲酸甲酯 在0℃下向2-甲醯基環丙烷甲酸甲酯(1 g, 7.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (1.55 mL, 11.7 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌12 h。TLC顯示反應已完成。藉由飽和NaHCO3 淬滅混合物並用DCM (20 mL × 3)萃取，用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 2 ： (2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 甲醇 在-78℃下向LAH (0.26 g, 7.0 mmol)於醚(20 mL)中之溶液中添加於***(10 mL)中之2-(二氟甲基)環丙烷甲酸甲酯(1 g，粗製物)。將反應混合物攪拌2 h。TLC顯示反應已完成。用水(2.5 mL)淬滅混合物，經MgSO4 乾燥12 h。過濾混合物，並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 3 ： 4-( 三氟甲基 ) 苯磺酸 (2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 甲酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向(2-(二氟甲基)環丙基)甲醇(760 mg, 6.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (249 mg, 6.22 mmol, 60%)，然後攪拌30 min。添加4-(三氟甲基)苯-1-磺醯氯(1.8 g, 7.5 mmol)並將混合物在20℃下攪拌12 h。將混合物倒入飽和NH4 Cl (10 mL)中並用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，並藉由層析管柱(SiO2 , PE:EA自100:1至20:1)純化以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 8.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52-5.81 (td, J=56 Hz, 1H), 3.96-4.11 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.23-1.36 (m, 1H), 0.96 (dt, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 0.67-0.76 (m, 1H)。步驟 4 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 二氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 在0℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(370 mg, 1.5 mmol)及4-(三氟甲基)苯磺酸(2-(二氟甲基)環丙基)甲酯(500 mg, 1.5 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (67 mg, 1.7 mmol, 60%)。將混合物在50℃下攪拌1 h，LC-MS顯示反應已完成。用水(3 mL)淬滅反應，並用DCM (5 mL ×3)萃取產物，用鹽水洗滌合併之有機層並濃縮。藉由層析管柱(SiO2 , PE:EA自100:1至5:1)純化粗製物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 348.0/350.0 (M+H)。中間體 31 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-( 反式 - 2- 氟環丙基 ) 丙酸甲酯 步驟 1 ： 4- 甲苯磺酸 ( 反式 - 2- 氟環丙基 ) 甲酯： 在0℃下向(反式 - 2-氟環丙基)甲醇(350 mg, 3.88 mmol)於DCM (19 mL)中之攪拌溶液中添加Ts-Cl (1.1 g, 5.8 mmol)及DMAP (23.7 mg, 0.19 mmol)，隨後緩慢添加TEA (0.81 mL, 5.83 mmol)。將反應物在r.t.及N2 下攪拌過夜。用水(15mL)稀釋反應混合物並用1N HCl溶液中和至pH = 5-6。用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，然後過濾並在減壓下蒸發溶劑。藉由在40g矽膠管柱上用於己烷中之0至20%乙酸乙酯溶析進行管柱層析來純化殘餘物以得到標題化合物。步驟 2 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-( 反式 - 2- 氟環丙基 ) 丙酸甲酯 ： 在0℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(560 mg, 2.46 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (120 mg, 3.0 mmol)。將反應混合物在r.t.及N2 下攪拌20 min，然後添加於DMF (2mL)中之4-甲苯磺酸(反式 - 2-氟環丙基)甲酯(660 mg, 2.70 mmol)。將反應混合物在r.t.及N2 下攪拌過夜。用水(30mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由在80g矽膠管柱上用於己烷中之0至15 %乙酸乙酯溶析進行管柱層析來純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 302.1/305.1 (M+H)。中間體 32 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 1-( 溴甲基 )-2-( 氟甲基 ) 環丙烷 在N2 及0℃下在圓底燒瓶中向(2-(氟甲基)環丙基)甲醇(2 g, 9.6 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三溴膦(1.8 mL, 19.2 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2 h。然後在0℃下用飽和NaHCO3 (水溶液，40 mL)淬滅混合物，用DCM (10 mL ×2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液(＜ 30℃)以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 氟甲基 ) 環丙基 ) 丙酸乙酯 在0℃下在N2 下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.5 g, 6.2 mmol)及1-(溴甲基)-2-(氟甲基)環丙烷(2 g, 12 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (0.32 g, 8.0 mmol, 60%)。將混合物在50℃下攪拌2 h。LCMS顯示反應已完成。用水淬滅反應，並用乙酸乙酯(10 mL ×3)萃取產物，用鹽水(20 mL ×2)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由管柱層析(SiO2 , PE/EA=1/0-9/1)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 330.0/332.0 (M+H)。中間體 33 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,3- 二甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 2,3- 二甲基環丙烷甲酸乙酯 在-78℃下於密封管中向2-重氮乙酸乙酯(10 g, 88 mmol)及(Z)-丁-2-烯(25 g, 438 mmol)中添加Rh(OAc)2 二聚體(0.19 g, 0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至-78℃並打開密封管。然後將管於25℃下放置2 h。獲得標題化合物形式之殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： (2,3- 二甲基環丙基 ) 甲醇 在0℃下在圓底燒瓶中向2,3-二甲基環丙烷甲酸乙酯(4.7 g, 33 mmol)於***(50 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (1.63 g, 43.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。TLC顯示反應已完成。添加水(5 mL)，並將混合物經MgSO4 乾燥並過濾。在28℃下濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 1-( 溴甲基 )-2,3- 二甲基環丙烷 在N2 及0℃下在圓底燒瓶中向(2,3-二甲基環丙基)甲醇(2.7 g, 27 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三溴膦(3.3 mL, 35 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。用NaHCO3 (水溶液，100 mL)淬滅反應物並用DCM (20 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。在28℃下濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,3- 二甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 在N2 及0℃下在圓底燒瓶中向1-(溴甲基)-2,3-二甲基環丙烷(2.0 g, 12.3 mmol)及2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.5 g, 6.2 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (370 mg, 9.2 mmol, 60%)。將混合物在50℃下攪拌3 h。LCMS顯示反應已完成。添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL ×3)萃取混合物，合併有機層並用鹽水(50 mL ×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由層析(二氧化矽, PE/EA=1/0-10/1)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 326.0/328.0 (M+H)。中間體 34 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丁基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： 2- 甲基環丁烷 -1,1- 二甲酸二乙酯 在0℃及N2 下向丙二酸二乙酯(90 g, 560 mmol)於DMF (600 mL)中之溶液中添加NaH (22.5 g, 562 mmol, 60%)，並將混合物在0℃下攪拌30 min。添加1,3-二溴丁烷(121 g, 562 mmol)，且在20℃下攪拌2 h，然後在0℃下將另一批NaH (22.5 g, 562 mmol, 60%)添加至上文混合物中，然後使混合物升溫至20℃並再攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(300 mL)淬滅反應，用EtOAc (800 mL ×3)萃取，用鹽水(1000 mL ×3)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液，藉由管柱層析(SiO2 , PE:EA=10:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 251.1 (M+H)。步驟 2 ： 2- 甲基環丁烷 -1,1- 二甲酸 在0℃下在N2 下向2-甲基環丁烷-1,1-二甲酸二乙酯(34 g, 159 mmol)於MeOH:H2 O=1:1 (150 mL)中之溶液中添加KOH (20.5 g, 365 mmol)，並將混合物在20℃下攪拌2h。濃縮反應混合物，並用水(100 mL)稀釋殘餘物，用HCl (濃)調節至pH 3-4，用EtOAc:MeOH (10:1, 150mL x 3)萃取，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz)：δ = 2.80-2.95 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H)。步驟 3 ： 2- 甲基環丁烷甲酸 密封2-甲基環丁烷-1,1-二甲酸(8 g, 50.6 mmol)於H2 O (20 mL)中之溶液並將混合物在170℃下攪拌24 h。TLC顯示反應幾乎完成。用乙酸乙酯(100 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 4 ： (2- 甲基環丁基 ) 甲醇 在N2 下向LAH (2.3 g, 61 mmol)於Et2 O (40 mL)中之混合物中添加2-甲基環丁烷甲酸(3.5 g, 30.7 mmol)。將混合物在50℃下加熱12 h。TLC顯示反應已完成。向反應混合物中添加DCM (40 mL)、水(2.5 mL)及NaOH水溶液(15%, 2.5 mL)。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 5 ： 2- 甲基環丁烷 -1- 甲醛 在-78℃下向DMSO (3.8 mL, 54 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌混合物中添加草醯氯(2.3 mL, 27 mmol)並將混合物在N2 氣氛下在-78℃下攪拌1 h。添加(2-甲基環丁基)甲醇(2 g, 20 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2 h，然後添加TEA (11 mL, 80 mmol)並將混合物在-78℃下攪拌1h。TLC (PE :EA=10:1)顯示反應已完成。添加碳酸氫鈉水溶液(飽和, 30 mL)並用二氯甲烷(50 mL)萃取混合物。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在30℃下蒸發溶劑以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 6 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丁基 ) 丙烯酸乙酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(4.0 g, 16 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (0.65 g, 16.3 mmol, 60%)。將混合物攪拌30 min，然後添加2-甲基環丁烷甲醛(1.6 g, 16 mmol)。將混合物在50℃下攪拌12 h。LCMS指示反應幾乎完成。用EtOAc (10 mL)及飽和NH4 Cl (30 mL)稀釋混合物。用EtOAc (40 mL ×2)萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE:乙酸乙酯=50:1-10:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 324.0/326.0 (M+H)。步驟 7 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丁基 ) 丙酸乙酯 在圓底燒瓶中，在0℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丁基)丙烯酸乙酯(160 mg, 0.49 mmol)於HOAc (5 mL)中之溶液中添加鋅(320 mg, 4.9 mmol)。然後將混合物在20℃下攪拌12 h。LCMS指示反應幾乎完成。過濾混合物，並在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 326.0/328.0 (M+H)。中間體 35 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,2- 二甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 步驟 1 ： (2,2- 二甲基環丙基 ) 甲醇 在圓底燒瓶中，在0℃下向LAH (12 g, 315 mmol)於Et2 O (240 mL)中之混合物中添加2,2-二甲基環丙烷甲酸(24 g, 210 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2 h。TLC指示反應已完成。然後，藉由添加15% NaOH (50 mL)及水(20 mL)淬滅反應混合物。用DCM (100 mL ×3)萃取產物，將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 ： 2,2- 二甲基環丙烷 -1- 甲醛 在圓底燒瓶中，在15℃下向(2,2-二甲基環丙基)甲醇(5 g, 50 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加吡啶鎓氯鉻酸鹽(13.5 g, 63 mmol) 。將混合物在15℃下攪拌2 h。TLC指示反應已完成。然後過濾反應混合物，並用水(50 mL ×3)及鹽水(50 mL ×2)洗滌濾液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,2- 二甲基環丙基 ) 丙烯酸乙酯 在圓底燒瓶中，在15℃下向2,2-二甲基環丙烷甲醛(4.9 g, 49 mmol)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.5g, 6.15 mmol)及六氫吡啶(0.52 g, 6.15 mmol)。將混合物在82℃下攪拌3 h。LC-MS顯示反應已完成。添加水(20 mL)並用DCM (20 mL ×3)萃取反應混合物，用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析(SiO2 , PE：EtOAc = 150：1至120：1)對其進行純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 324.0/326.0 (M+H)。 1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)：δ = 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 1.36 (ddd, J=11.2, 8.2, 5.1 Hz, 1H), 1.21-1.26 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 0.77 (t, J=4.6 Hz, 1H)。步驟 4 ： 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2,2- 二甲基環丙基 ) 丙酸乙酯 在圓底燒瓶中，在18℃下向2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2,2-二甲基環丙基)丙烯酸乙酯(920 mg, 2.8 mmol)於HOAc (1.8 mL)中之溶液中添加鋅(3.7 g, 57 mmol)。將混合物在55℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。過濾反應混合物並添加DCM (10 mL)。然後，用NaHCO3 (20 mL, 飽和水溶液)淬滅反應混合物，用DCM (10 mL ×3)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，藉由層析(SiO2 , PE:EtOAc=5:1)對其進行純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 326.1/328.1 (M+H)。實例 1 及 2 (R)- 及 (S)-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 及 步驟 1. 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將於DMF (10 ml)中之2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸鋰(1.57 g, 5.7 mmol)與4-胺基苯甲酸第三丁基酯(1.35 g, 6.84 mmol)及HATU (2.60 g, 6.84 mmol)混合，然後加熱至50℃並保持2小時。在使其冷卻至rt之後，在攪拌之同時將混合物緩慢倒入200 mL水中。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，然後在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜以得到標題化合物。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2.4-(3- 環丙基 -2-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在微波反應小瓶中將4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.449 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (125 mg, 0.494 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (65.7 mg, 0.090 mmol)及乙酸鉀(132 mg, 1.35 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子。藉由真空去除空氣，並用氮(×3)回填。利用注射器引入1,4-二噁烷(2 ml)。將反應混合物於120℃下攪拌30分鐘。此混合物直接用於下一反應中。步驟 3.4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(0.158 g, 0.49 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.045 mmol)添加至來自上文步驟2之反應混合物中。將小瓶蓋上蓋子。藉由真空去除空氣，並用氮(×3)回填。利用注射器引入碳酸鉀水溶液(1.3 ml, 1.3 mmol)。將混合物在90℃下攪拌1小時。使用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物，並過濾。分離有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物，並濃縮溶液。藉由在矽膠管柱上用0-40% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 561.1/563.1 (M+H)。步驟 4. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸 將於DCM (1 ml)中之4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.446 mmol)與TFA (1 ml)混合。將所得混合物在rt下攪拌30分鐘。濃縮混合物。藉由在矽膠上用0-7% MeOH於CH2 Cl2 中之梯度溶析進行層析來純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 505.0/507.0 (M+H)。步驟 5. (R)- 及 (S)-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 將於DCM (2 ml)中之4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸(200 mg, 0.4 mmol)與mCPBA (127 mg, 0.52 mmol)混合。在室溫下將所得混合物攪拌3天。藉由在矽膠上用0-50% DCM (具有10% MeOH及0.4% AcOH)於DCM中之梯度溶析進行層析來直接純化粗製物以得到標題化合物。藉由在IA管柱上用於CO2 中之65% 2:1 MeOH-MeCN溶析進行手性SFC (100巴(bar), 35℃)來進一步分離此外消旋混合物，以得到標題化合物之兩種鏡像異構物：快速溶析異構物(實例 1) 及緩慢溶析異構物(實例 2) 。實例 1 ：MS (ESI)m/z 521.0/523.0 (M+H)。實例 2 ： MS (ESI)m/z 521.0/523.0 (M+H)。 1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 12.73 (v br s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.72 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.68 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =8.1 Hz, 1H), 7.26 (t,J =72.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 177-1.83 (m, 1H), 0.77-0.84 (m, 1H), 0.34-0.45 (m, 2H), 0.11-0.16 (m, 2H)。實例 3 及 4 (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丁基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 及 步驟 1. 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在DMF (7 ml)中混合2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丁基丙酸鋰(0.97 g, 3.35 mmol)及4-胺基苯甲酸第三丁基酯(0.71 g, 3.7 mmol)。添加HATU (1.53 g, 4.0 mmol)。在40℃下將混合物攪拌過夜。使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物，並使用水及鹽水洗滌。分離有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液並濃縮。藉由在矽膠管柱上用0-50% EtOAc於己烷中之梯度溶析進行層析來純化所得粗產物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 459/460.9 (M+H)。步驟 2. 4-(3- 環丁基 -2-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在微波反應小瓶中將4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.54 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (152 mg, 0.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol)及乙酸鉀(160 mg, 1.63 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子並藉由真空去除空氣並用氮(×3)回填。利用注射器引入1,4-二噁烷(2.5 ml)。將所得混合物在120℃下加熱40分鐘。在使其冷卻至rt之後，總體混合物直接用於下一步驟中。步驟 3. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 將1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(165 mg, 0.54 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (39.5 mg, 0.054 mmol)添加至來自步驟2之反應混合物中。將小瓶蓋上蓋子，並藉由真空去除空氣並用氮(×3)回填。利用注射器引入碳酸鉀溶液(1 M, 1.62 ml, 1.62 mmol)及1,4-二噁烷(1 mL)。將所得混合物在90℃下加熱1小時。使用乙酸乙酯(70 mL)稀釋混合物並使用水及鹽水洗滌。分離出有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮溶液。藉由在矽膠管柱上用0-100% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化粗製物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 559.1/561 (M+H)。步驟 4. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙醯胺基 ) 苯甲酸 將於DCM (1.5 ml)中之4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(0.27 g, 0.48 mmol)與TFA (1.4 ml)混合。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。濃縮混合物，且藉由在矽膠上使用於DCM中之0-8% MeOH溶析進行層析來純化粗製物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 503.0/505.1 (M+H)。1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 12.73 (v br s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 4H), 7.75 (d,J = Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 6.78 (t,J =54.0 Hz, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 3H), 1.58-1.84 (m, 4H)。步驟 5. (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丁基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 將於DCM (2 ml)中之4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸(230 mg, 0.457 mmol)與mCPBA (147 mg, 0.595 mmol, 70%)混合。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。藉由在矽膠上用0-8% MeOH於DCM中之梯度溶析進行層析來純化混合物以得到經一些mCPBA污染之產物。藉由在反相C18管柱上用0-70%乙腈於水(具有0.1% TFA)中之梯度溶析進行急速層析對此進行進一步純化以得到外消旋產物。MS (ESI)m/z 519.0/520.8 (M+H)。藉由在手性AS管柱(21×250 mm)上用於CO2 中之15% MeOH (具有0.2%NH4 OH)溶析(60 mL/min, 100巴)進行SFC來分離外消旋混合物以得到銨鹽形式之標題化合物之兩種鏡像異構物：快速溶析異構物(實例 3) ， MS (ESI)m/z 518.9/520.8 (M+H)。緩慢溶析異構物(實例 4) ， MS (ESI)m/z 518.9/520.9 (M+H)。 1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 10.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 3H), 7.72 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.67 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.60 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =53.9 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 1.92-2.16 (m, 4H), 1.64-1.80 (m, 4H)。結合在人類FXIa酶之催化結構域內之實例4之單晶結構顯示該實例4在手性中心處具有(R )-構形。根據推理，實例3為(S )-鏡像異構物。 實例3及4之替代合成：步驟 1. 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 將於DMF (90 ml)中之2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丁基丙酸鋰(15.08 g, 52.0 mmol)與4-胺基苯甲酸甲酯(8.25 g, 54.6 mmol)混合。添加HATU (23.7 g, 62.4 mmol)。在45℃下將所得混合物加熱2小時。將總體反應混合物倒入600 mL水中。用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取產物。使用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將所得粗產物溶解於DCM (50 mL)中並過濾。藉由在矽膠上用0-30% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化溶液以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 417/418.9 (M+H)。步驟 2. 4-(3- 環丁基 -2-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在圓底燒瓶中將4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸甲酯(19.1 g, 45.8 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (12.79 g, 50.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (6.70 g, 9.15 mmol)及乙酸鉀(13.48 g, 137 mmol)混合。將燒瓶蓋上蓋子並藉由真空去除空氣並用氮(×3)回填。利用套管引入1,4-二噁烷(180 ml)。在105℃下將所得混合物加熱2小時。LC-MS檢測到大多為酸，MS (ESI)m/z 383 (M+H)。在冷卻至rt之後，總體混合物直接用於下一步驟中。步驟 3. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丁基丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 將1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(15.44 g, 50.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3.35 g, 4.58 mmol)、K2 CO3 (18.99 g, 137 mmol)及水(130 ml)添加至來自步驟2之反應混合物中。將燒瓶蓋上蓋子並藉由真空去除空氣並用氮(×3)回填。在80℃下將所得混合物加熱6小時。在冷卻至rt之後，用乙酸乙酯(500 mL)萃取混合物。使用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮溶液。藉由在矽膠上用0-60% EtOAc於異己烷中之梯度溶析進行層析來純化所得粗產物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 517.1/519.1 (M+H)。步驟 4. 5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2-(3- 環丁基 -1-((4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 吡啶 1- 氧化物 將於DCM (100 ml)中之4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸甲酯(19.2 g, 37.1 mmol)與mCPBA (13.7 g, 55.7 mmol, 70%)混合。將所得混合物在rt下攪拌5 h。用500 mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用稀碳酸氫鈉(200 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。分離出有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮溶液。在矽膠上用於異己烷中之0-100% EtOAc溶析進行層析來純化所得粗產物藉由以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 533.1/535.2 (M+H)。步驟 5. (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丁基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 將於1,4-二噁烷(135 ml)中之5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2-(3-環丁基-1-((4-(甲氧基羰基)苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)吡啶1-氧化物(17.20 g, 32.3 mmol)與氫氧化鋰之1 M水溶液(64.5 ml, 64.5 mmol)混合。將所得混合物在45℃下攪拌30分鐘且然後在冰水浴中冷卻。添加固體檸檬酸(13.6 g, 71 mmol)以調節pH至4-5。用EtOAc (200 mL ×3)萃取產物。將合併之溶液濃縮至幾乎乾燥。然後將產物分配於乙酸乙酯(100 mL)與鹽水(100 mL,用稀檸檬酸溶液將pH調節至約5)之間。藉由過濾收集固體，並用水(50 mL)及***(50 mL)洗滌，然後在真空烘箱中在50℃下乾燥過夜以得到標題化合物之主要部分。自濾液分離有機層並濃縮。藉由在矽膠上用於DCM中之0-8% MeOH溶析進行層析來純化粗製物以得到更多產物，用***/己烷(1:1, 50 mL)對其進行洗滌以得到第二批標題化合物。MS (ESI)m/z 519.0/521.0 (M+H)。 將外消旋產物以20 mg/mL溶解於1:1 MeOH:DCM中並藉由在IA管柱上用於CO2 中之50% EtOH溶析進行手性SFC來分離，以得到標題化合物之兩種鏡像異構物：快速溶析異構物(實例 3) ： MS (ESI)m/z 519 (M+H)。緩慢溶析異構物(實例 4) ： MS (ESI)m/z 519 (M+H)。 1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 12.71 (br s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 3H), 7.74 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.69 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.62 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J =8.1 Hz, 1H), 6.91 (t,J =53.9 Hz, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.93-2.18 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 4H)。實例 5 (R )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-2-(3- 環丁基 -1-((4-( 乙氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 吡啶 1- 氧化物 將於DCM (0.5 ml)中之(R )-4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丁基丙醯胺基)苯甲酸(實例4, 100 mg, 0.2 mmol)與碘乙烷(0.019 ml, 0.24 mmol)及DBU (0.036 ml, 0.24 mmol)混合。在室溫下將所得混合物攪拌3天。藉由在矽膠管柱上用於異己烷中之0-50% EtOAc溶析進行層析來純化反應混合物以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 547.1/549.1 (M+H)。 1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 10.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.87-7.93 (m, 3H), 7.77 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.69 (d,J =7.1 Hz, 1H), 7.62 (d,J =7.5 Hz, 1H), 7.41 (d,J =6.0 Hz, 1H), 6.90 (t,J =53.9 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 2H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.94-2.18 (m, 4H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 3H)。 藉由使用與上文在方案1及實例1-4中所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成實例6至19並進行表徵。該等合成中之Suzuki步驟係使用微波或習用熱加熱來實施。因此，反應時間及/或溫度較在實例1-4中所使用者略有變化。藉由具有FXIa之催化結構域之X射線共晶體確定實例13之立體化學為(R )-鏡像異構物。 藉由使用與在方案2中所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成實例20及21並進行表徵。 實例 22 及 23 (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 及 步驟 1. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在微波反應小瓶中將4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.674 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (205 mg, 0.808 mmol)、Pd(dppf)Cl2 . DCM (110 mg, 0.135 mmol)及KOAc (198 mg, 2.021 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子。使用注射器引入二噁烷(3.37 ml)。藉由真空去除空氣，並用氮(×2)回填。將所得懸浮液在微波反應器中在120℃下攪拌70分鐘。使反應小瓶冷卻至RT並將於1,4-二噁烷(0.5 ml)中之1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(248 mg, 0.809 mmol)及K2 CO3 水溶液(2.0 ml, 2.0 mmol, 1 M)及Pd(dppf)Cl2 . DCM (55 mg, 0.067 mmol)添加至反應混合物中。將小瓶蓋上蓋子。藉由真空去除空氣，並用氮回填(×2)。將反應混合物在微波反應器中在100℃下攪拌2 h。在冷卻至RT之後，用乙酸乙酯(70 mL)稀釋反應混合物，並藉助Celite過濾。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空中濃縮溶液並使用矽膠(於己烷中之0-50% EtOAc)純化以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 545.1/547.2 (M+H)。該兩個階段之反應亦使用熱加熱分別在105℃下運行2 h及85℃下運行2 h，以得到相當結果。步驟 2. 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸 向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(367 mg, 0.673 mmol)於DCM (2 ml)中之溶液中添加TFA (1 ml, 13 mmol)，並在RT下攪拌溶液直至完成為止。在真空中去除揮發物且然後使用少量DCM將粗製殘餘物裝載於矽膠上並用於己烷中之0-50% 3:1 v/v EtOAc-EtOH溶析，以得到標題化合物。MS (ESI)m/z 489.0/490.9 (M+H)。步驟 3. (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3環丙基丙醯胺基)苯甲酸(260 mg, 0.533 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液中添加mCPBA (132 mg, 0.533 mmol, 70%純度)並攪拌溶液直至完成為止。產物自溶液析出。然後用10 ml EtOAc及10 ml MeOH處理所得反應混合物並在40℃下攪拌約15分鐘。固體開始進入溶液中。然後，去除揮發物並添加10 ml DCM並將其在40℃下攪拌。然後，將粗製物直接裝載於二氧化矽上並用於己烷中之0-100% 3:1 v/v EtOAc-EtOH溶析以得到外消旋物。在AD-H管柱(250×20 mm)上使用於CO2 中之35% IPA拆分外消旋物以得到標題化合物之(S )-鏡像異構物(實例 22 ，第一峰)及標題化合物之(R )-鏡像異構物(實例 23 ，第二峰)。實例23之立體化學係自其與FXIa之催化結構域之共晶體之X射線晶體結構來確定。實例 22 ： MS (ESI)m/z 505.0/506.8 (M+H)。實例 23 ： MS (ESI)m/z 505.0/507.1 (M+H), 1 H NMR [(CD3 )2 SO, 500 MHz]：δ 12.7 (br, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.74 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90 (t,J = 54 Hz, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 1H), 0.43-0.47 (m, 1H), 0.36-0.39 (m, 1H), 0.12-0.17 (m, 2H)。 藉由使用與方案1及實例22及23中所顯示之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成實例24至31並進行表徵。 實例 32 及 33 (S )- 及 (R )-4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6- ( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 側氧基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在12℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.03 mmol)及HCl/二噁烷(4 N) (2 mL)。將反應混合物在12℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將反應混合物調節至pH 7-8，然後用飽和檸檬酸溶液調節至pH 5-6。添加水(15 mL)且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.98 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.87 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.64 (t,J =8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.86 (t,J =72.8, 1H), 4.23 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.19-2.21 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 3H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 5H)。MS (ESI) m/z 560.9 (M+H)。步驟 2 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3-(4- 側氧基環己基 ) 丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在12℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸(180 mg, 0.27 mmol)、DCM (3 mL)及3-氯過氧苯甲酸(91 mg, 0.41 mmol, 77%純度)。將反應混合物在12℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將反應混合物調節至pH 7-8，然用飽和檸檬酸後調節至pH 5-6。添加水(15 mL)且用DCM (3 × 15 mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 577.1 (M+H)。步驟 3 ： (R)- 及 (S)-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3-(4- 側氧基環己基 ) 丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 32 及 33 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之45% EtOH (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以50 ml/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-1-側氧基-3-(4-側氧基環己基)丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(87 mg, 0.15 mmol)，以得到鏡像異構物A (實例 32 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 33 ，第二峰)。實例 32 ：MS (ESI) m/z 576.9 (M+H)。實例 33 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.43 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.73 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.52-7.65 (m, 4H), 7.11 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.79 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.74.76 (m, 1H), 2.01-2.36 (m, 5H), 1.73-1.95 (m, 3H), 1.23-1.53 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 577.0 (M+H)。實例 34 及 35 (S )- 及 (R )- 反式 -4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(4- 羥基環己基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 羥基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在0℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(0.3 g, 0.49 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaBH4 (22.07 mg, 0.58 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(20 mL)淬滅反應，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(SiO2 , 0-30% EtOAc/PE)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 619.3 (M+H)。步驟 2 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 羥基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在12℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(15 mg, 0.024 mmol)及HCl/二噁烷(4 N, 2 mL)。將反應混合物在12℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.98 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.63 (t,J =8.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.02 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.19 (t,J =7.7 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 4H), 0.98-1.37 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 562.9 (M+H)。步驟 3 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )- 3-(4- 羥基環己基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在12℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基環己基)丙醯胺基)苯甲酸(110 mg, 0.20 mmol)、DCM (2 mL)及mCPBA (64.80 mg, 0.29 mmol, 77%純度)。將反應混合物在12℃下攪拌36 h。將反應物在30℃下攪拌20 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和Na2 SO3 (3 mL)淬滅反應，用水(15 mL)稀釋，用DCM (3 × 15 mL)萃取，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 579.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(4- 羥基環己基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 ( 實例 34 及 35 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之45% IPA (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以50 ml/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(4-羥基環己基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(87 mg, 0.15 mmol)以得到鏡像異構物A (實例 34 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 35 ，第二峰)。實例 34 ：MS (ESI) m/z 578.9 (M+H)。實例 35 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.79 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.20 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.78 (t,J =7.5 Hz, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 5H), 1.21-1.38 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 578.9 (M+H)。 藉由使用與上文針對實例34及35所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。 實例 38 及 39 (S )- 及 (R )-4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(4,4- 二氟環己基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 步驟 1 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4,4- 二氟環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在15℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-側氧基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.08 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加BAST (35.9 mg, 0.16 mmol)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 (1 mL)淬滅反應混合物，用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE:EtOAc = 2:1)純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 9.66 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.53 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.41 (t,J =8.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.32 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.84 (t,J =7.9 Hz, 1H), 2.12-2.15 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 9H), 1.26-1.32 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 639.2 (M+H)。步驟 2 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4,4- 二氟環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(26 mg, 0.04 mmol)及HCl/二噁烷(4 N, 2 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將反應混合物調節至pH 7-8。然後，用飽和檸檬酸溶液將混合物調節至pH 5-6，用水(15 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.55 (s, 1H), 7.95 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.87 (dd,J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 3H), 7.59 (t,J =8.6 Hz, 1H), 7.18 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.81 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.11 (dd,J =8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.19-2.22 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 5H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.22-1.51 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 582.9 (M+H)。步驟 3 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(4,4- 二氟環己基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4,4-二氟環己基)丙醯胺基)苯甲酸(140 mg, 0.24 mmol)、DCM (3 mL)及mCPBA (63.80 mg, 0.29 mmol, 77%純度)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將反應混合物調節至pH 7-8，然後用飽和檸檬酸調節至pH 5-6，用水(15 mL)稀釋，並用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 599.0 (M+H)。步驟 4 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(4,4- 二氟環己基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 38 及 39 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之40% EtOH (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以60 ml/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(4,4-二氟環己基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(65 mg, 0.11 mmol)，以得到鏡像異構物A (實例 38 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 39 ，第二峰)。實例 38 ： MS (ESI) m/z 598.9 (M+H)。實例 39 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.41 (br s, 1H), 7.87 (d,J =8.2 Hz, 2H), 7.70 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 4H), 7.11 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.78 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.77-1.99 (m, 5H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 598.9 (M+H)實例 40 及 41 (S )- 及 (R )- 順式 -4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(4- 羥基 -4- 甲基環己基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 步驟 1 ： 順式 -4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 羥基 -4- 甲基環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸及 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯氧基 ) 環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在15℃下向順式-4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(130 mg, 0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在40℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 溶液將混合物調節至pH 7-8，然後用飽和檸檬酸調節至pH 5-6，用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)丙醯胺基)苯甲酸及4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環己基)丙醯胺基)苯甲酸(1:2)之混合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。步驟 2 ：順式 -4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(4- 甲基 -4-(2,2,2- 三氟乙醯氧基 ) 環己基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在12℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)丙醯胺基)苯甲酸及4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-甲基-4-(2,2,2-三氟乙醯氧基)環己基)丙醯胺基)苯甲酸(1:2)之混合物(125 mg, 0.083 mmol)、THF (3 mL)、氫氧化鋰水合物(6.97 mg, 0.166 mmol)及水(0.3 mL)。將反應混合物在12℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和檸檬酸將混合物調節至pH 5-6，用水(10 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 577.2 (M+H)。步驟 3 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- (4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-1- 側氧基 丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)丙醯胺基)苯甲酸(100 mg, 0.14 mmol)、DCM (3 mL)、THF (0.5 mL)及mCPBA (34.2 mg, 0.168 mmol, 77%純度)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和Na2 S2 O3 (3 mL)淬滅反應混合物，用水(15 mL)稀釋，用DCM (3 × 15 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 593.2 (M+H)。步驟 4 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 40 及 41) 藉由SFC AS管柱(250×30 mm, 10 um)用於CO2 中之35% MeOH (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以80 ml/min溶析來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(4-羥基-4-甲基環己基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(51 mg, 0.086 mmol)，以得到鏡像異構物A (實例 40 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 41 ，第二峰)。實例 40 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.50 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.80 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.61-7.73 (m, 4H), 7.21 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.82 (t,J =7.5 Hz, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 4H), 1.28-1.51 (m, 5H), 1.15 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 592.9 (M+H)。實例 41 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.51 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.81 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.61-7.73 (m, 4H), 7.22 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.83 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 4H), 1.41-1.55 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 3H), 1.16 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 592.9 (M+H)。 藉由使用與上文所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。 實例 48 至 50 (±)- 、 (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 步驟 1 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙酸鋰 在15℃下向2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙酸乙酯(800 mg, 1.65 mmol)於THF (10 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(76.0 mg, 1.81 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌5 h。LC-MS指示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即使用。MS (ESI) m/z 458.1 (M+H) (呈酸形式)。步驟 2 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在20℃下向100 mL圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙酸鋰(500 mg, 1.08 mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(163 mg, 1.08 mmol)及HATU (492 mg, 1.29 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (50 mL ×3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(SiO2 , PE：EtOAc =50:1至2:1梯度)純化粗產物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ9.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd,J =8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.37 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.37 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81-3.82 (m, 4H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.41-1.43 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 591.1 (M+H)。步驟 3 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3- 側氧基環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在20℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯(350 mg, 0.59 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加HCl (2.96 mL, 2.96 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 (30 mL)稀釋混合物，用EtOAc (30 mL ×3)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 10.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.63 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.47 (t,J =8.5 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.08 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.38 (t,J =72.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (t,J =7.5 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.48-2.66 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 547.1 (M+H)。步驟 4 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3,3- 二氟環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在15℃下向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3-側氧基環丁基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯(250 mg, 0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加BAST (4.21 mL, 22.86 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 (3 mL)淬滅反應混合物，用水(10 mL)稀釋，並用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE：EtOAc =1:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 569.1 (M+H)。步驟 5 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(3,3- 二氟環丁基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在25℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯(10 mg, 0.018 mmol)、NaOH (3.5 mg, 0.088 mmol)、MeOH (1 mL)及水(0.2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物並藉由製備型RP-HPLC純化以得到標題化合物。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.64 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 3H), 7.71-7.78 (m, 3H), 7.64 (t,J =8.7 Hz, 1H), 7.22 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.85 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.02 (t,J =7.5 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.14-2.29 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 554.9 (M+H)。步驟 6 ： (±)-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 48 ) 向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙醯胺基)苯甲酸(20 mg, 0.036 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加mCPBA (9.3 mg, 0.054 mmol, 70%純度)。將混合物在25℃下攪拌2 h。LC-MS指示反應已完成。濃縮反應混合物並藉由製備型RP-HPLC純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 570.9 (M+H)。步驟 7 ： (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(3,3- 二氟環丁基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 49 及 50 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之55% EtOH (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以80 ml/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(3,3-二氟環丁基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物( 實例 48) (80 mg, 0.14 mmol)，以得到鏡像異構物A (實例 49 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 50 ，第二峰)。實例 49 ： MS (ESI) m/z 570.9 (M+H)。實例 50 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.48 (s, 1H), 7.96 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.80 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.20 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.87 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 4H), 2.18-2.20 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 570.9 (M+H)。實例 51 及 52 (S )- 及 (R )-4-[(3- 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 } 丙醯基 ) 胺基 ] 苯甲酸 步驟 1 ： 3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸 在16℃下向圓底燒瓶中添加3-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(56 mg, 0.13 mmol)、MeOH (1 mL)、水(0.2 mL)、THF (1 mL)及氫氧化鈉(30.60 mg, 0.76 mmol)。將反應混合物在16℃下攪拌50 min。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物，再溶解於10 mL水中並用1M HCl調節至pH=3，用DCM (2 mL ×2)萃取，用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾以得到DCM溶液形式之標題化合物(4 mL)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 412.1 (M+H)。步驟 2 ： 4-(3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在16℃下向圓底燒瓶中添加3-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)丙酸(4 mL, DCM溶液)、4-胺基苯甲酸甲酯(23.08 mg, 0.15 mmol)、HATU (58.10 mg, 0.15 mmol)及TEA (0.05 mL, 0.38 mmol)。將反應混合物在16℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應已完成。使用水(80 mL)淬滅反應混合物並使用EtOAc (10 mL ×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機流份，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下蒸發溶劑以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 545.2 (M+H)。步驟 3 ： 2-(3-( 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基 )-1-((4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在16℃下在圓底燒瓶中向4-(3-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯(60 mg, 0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加mCPBA (54.30 mg, 0.22 mmol, 70%純度)。將混合物在16℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。將其在真空中濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 561.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-[(3- 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 } 丙醯基 ) 胺基 ] 苯甲酸 向圓底燒瓶中添加2-(3-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-1-((4-(甲氧基羰基)苯基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(60 mg, 0.11 mmol)、MeOH (0.4 mL)、水(0.4 mL)、THF (2 mL)及NaOH (17.11 mg, 0.43 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並藉由HPLC (酸性條件)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 547.1 (M+H)。步驟 5 ： (S )- 及 (R )- 4-[(3- 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 -2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 } 丙醯基 ) 胺基 ] 苯甲酸 ( 實例 51 及 52 ) 藉由在OJ管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之25% MeOH (含有0.1v/v%濃氨水溶液)以60 ml/min溶析進行SFC來拆分4-[(3-二環[1.1.1]戊-1-基-2-{5-[3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]-1-氧離子基吡啶-2-基}丙醯基)胺基]苯甲酸(20 mg)，以得到鏡像異構物A (實例 51 ，第一峰)及鏡像異構物B (實例 52 ，第二峰)。實例 51 ：MS (ESI) m/z 547.1 (M+H)。實例 52 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.50 (s, 1H), 7.96 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.78 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.21 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.87 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.74 (t,J =7.4 Hz, 1H), 1.64-1.80 (m, 7H), 1.28-1.34 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 547.1 (M+H)。實例 53 至 56 反式 - 4-{[2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯基 ] 胺基 } 苯甲酸 實例53至56 (反式環丙烷)步驟 1 ：反式 - 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙酸 在15℃下在圓底燒瓶中向2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙酸乙酯(900 mg, 2.10 mmol)於MeOH (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (168 mg, 4.21 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。去除溶劑，用水(2 mL)稀釋，並添加HCl (1M)直至其達到pH 5為止。用DCM (5 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濾液未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 400.1 (M+H)。步驟 2 ： 反式 - 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 在15℃下在圓底燒瓶中向2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙酸(0.84 g, 2.10 mmol)於15 mL DCM中之溶液中添加4-胺基苯甲酸甲酯(0.38 g, 2.52 mmol)、HATU (1.20 g, 3.16 mmol)及TEA (0.88 mL, 6.31 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並藉由管柱層析(SiO2 ，於PE中之0-25% EtOAc)純化以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.67-8.58 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.11 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.39 (t,J =72.0 Hz, 1H), 3.88-4.09 (m, 4H), 1.85-2.35 (m, 2H), 0.74-1.01 (m, 3H), 0.06-0.58 (m, 4H)。MS (ESI) m/z 533.2 (M+H)。步驟 3 ：反式 - 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在15℃下在圓底燒瓶中向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸甲酯(1.00 g, 1.88 mmol)於MeOH (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加NaOH (0.15 g, 3.75 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。去除溶劑並用水(2 mL)稀釋殘餘物，並添加HCl (1 M)直至其達到pH 5為止。用DCM (5 mL ×3)萃取混合物，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z 519.1 (M+H)。步驟 4 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在15℃下在圓底燒瓶中向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸(53-G) (800 mg, 1.54 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加mCPBA (760 mg, 3.08 mmol, 70%純度)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。用NaHCO3 (飽和，20 mL ×3)洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由製備型RP-HPLC (TFA條件)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 535.2 (M+H)。步驟 5 ：反式 - 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 53-56 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之35% IPA(含有0.1v/v%濃氨水溶液)以60 ml/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(540 mg, 0.84 mmol)，以得到異構物A (實例 53 ，第一峰)、異構物B (實例 54 ，第二峰)、2-((R )-1-((4-羧基苯基)胺基)-3-((1R,2S )-2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(實例 55 ，第三峰)及2-((R )-1-((4-羧基苯基)胺基)-3-((1S,2R )-2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(實例 56 ，第四峰)。使用結合至FXIa之催化結構域之該等化合物之X射線結構來確定實例55及56之立體化學。實例 53 ：MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 54 ：MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 55 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.46 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.71-7.84 (m, 3H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.20 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.86 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.66 (dd,J =10.0, 5.1 Hz, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 0.89 (d,J =5.5 Hz, 3H), 0.54-0.63 (m, 2H), 0.30-0.42 (m, 1H), 0.17-0.29 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 56 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.48 (s, 1H), 7.96 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.81 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.20 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.87 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.69 (t,J =7.5 Hz, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 0.97 (d,J =5.3 Hz, 3H), 0.52-0.59 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 1H), 0.15-0.23 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。 藉由使用與上文針對實例53-56所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。藉由製備型RP-HPLC首先分離出含有實例57-60之所有四種異構物之產物以得到兩種流份。藉由在AD管柱(250×30 mm, 10 um)上用於CO2 中之45% IPA(含有0.1v/v%濃氨水溶液)溶析進行SFC來進一步拆分快速溶析流份以相繼得到實例57及實例58。藉由在AD管柱上用於CO2 中之35% IPA (含有0.1v/v%濃氨水溶液)溶析進行SFC(250×30 mm, 10 um)來拆分自製備型RP-HPLC較慢溶析之流份，以相繼得到實例59及實例60。 實例 61 至 63 反式 - 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 實例61 (反式，2種異構物) 實例62及63 (反式)步驟 1 ：反式 - 2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙酸 在15℃下在圓底燒瓶中向反式 - 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙酸乙酯(1.60 g, 5.12 mmol)於MeOH (10 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加NaOH (0.41 g, 10.25 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。去除溶劑，用水(2 mL)稀釋，並添加HCl (1 M)直至其達到pH 5為止。用DCM (5 mL ×3)萃取混合物，並將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。濾液未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 284.0/286.0 (M+H)。步驟 2 ：反式 - 4-(2-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在15℃下向反式 - 2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙酸(1.46 g, 5.12 mmol)於來自步驟1之15 mL DCM中之溶液中添加4-胺基苯甲酸第三丁基酯(0.99 g, 5.12 mmol)、HATU (1.95 g, 5.12 mmol)及TEA (0.71 mL, 5.12 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。將其在真空中濃縮並藉由管柱層析(SiO2 , PE/EtOAc=1/0-5/1)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 459.1/461.1 (M+H)。步驟 3 ： 反式 - 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在N2 下在30 mL密封管中向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (204 mg, 0.80 mmol)、反式 - 4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.62 mmol)及乙酸鉀(121 mg, 1.24 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (45.20 mg, 0.06 mmol)。將混合物在MW下在120℃下攪拌40 min。LC-MS顯示反應已完成。然後，在15℃下在N2 下添加1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(294 mg, 0.96 mmol)、碳酸鉀水溶液(1.74 mL, 1.74 mmol, 1 M)及Pd(dppf)Cl2 (63.70 mg, 0.087 mmol)。將混合物在MW下在85℃下攪拌1 h。LC-MS顯示反應已完成。添加水(20 mL)。用EtOAc (20 mL ×3)萃取混合物，並將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析(SiO2 , PE/EtOAc=1/0-2/1)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 559.2 (M+H)。步驟 4 ： 反式 - 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-(2- 甲基環丙基 ) 丙醯胺基 ) 苯甲酸 在15℃下在圓底燒瓶中向反式 - 4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(500 mg, 0.89 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL, 12.98 mmol)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並添加DCM (20 mL)，用NaHCO3 (飽和，30 mL)及鹽水(20 mL ×2)洗滌，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，從而得到標題化合物。MS (ESI) m/z 503.1 (M+H)。步驟 5 ： 反式 - 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在15℃下在圓底燒瓶中向反式 - 4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-(2-甲基環丙基)丙醯胺基)苯甲酸(818 mg, 1.07 mmol, 66%純度)於DCM (10 mL)中之溶液中添加mCPBA (370 mg, 1.61 mmol, 75%純度)。將混合物在15℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並藉由製備型RP-HPLC (TFA條件)純化以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 519.2 (M+H)。步驟 6 ： 反式 - 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 61 及另一對異構物 ) 藉由在OJ管柱(250×30mm, 5 um)上使用於CO2 中之20% MeOH(含有0.1v/v%濃氨水溶液) (60 ml/min)進行SFC來拆分反式 - 2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(130 mg, 0.25 mmol)，以得到反式 - 2-((2S )-1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(實例 61 ，第一峰)及反式 - 2-((2R )-1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(第二峰)。實例 61 ：MS (ESI) m/z 518.9 (M+H)。步驟 7 ： 反式 - 2-((2R )-1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3-(2- 甲基環丙基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 62 及 63 ) 藉由在AD管柱(250×30mm, 10 um)上用於CO2 中之45% IPA (含有0.1v/v%濃氨水溶液) (80 ml/min)溶析進行SFC來拆分反式 - 2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-(2-甲基環丙基)-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物( 來自OJ管柱之第二峰) (30 mg, 0.058 mmol)，以得到標題化合物之一種固體狀異構物(實例 62 ，第一峰)及標題化合物之另一固體狀異構物(實例 63 ，第二峰)。實例 62 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.72-7.83 (m, 4H), 7.54-7.63 (m, 2H), 6.63 (t,J =54.0, 1H), 4.68 (dd,J =9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 0.92 (d,J =5.5 Hz, 3H), 0.55-0.63 (m, 2H), 0.34-0.43 (m, 1H), 0.22-0.31 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 518.9 (M+H).。實例 63 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.45 (s, 1H), 7.98 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.84 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.69-7.81 (m, 3H), 7.59 (t,J =7.7 Hz, 2H), 6.65 (t,J =54.4, 1H), 4.69 (t,J =7.5 Hz, 1H), 1.96-2.16 (m, 2H), 1.00 (d,J =5.5 Hz, 3H), 0.54-0.64 (m, 2H), 0.35-0.43 (m, 1H), 0.18-0.27 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 518.9 (M+H)。 藉由使用與上文所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。指派給實例61-65之立體化學係基於其與實例53-56之彼等相比針對FXIa之抑制活性及實例53-56之確立結構。 實例 66 及 67 (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 1- 氧化物 步驟 1 ： 3- 環丙基 -2-(4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 在微波反應小瓶中將2-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸乙酯(3.90 g, 12.5 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (3.17 g, 12.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2.29 g, 3.12 mmol)及乙酸鉀(3.68 g, 37.5 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子且使用氮氣將殘餘空氣吹掃三次。然後利用注射器引入1,4-二噁烷(8 mL)。在110℃下用微波將所得混合物處理0.5 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用DCM (15 mL ×3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至5:1)純化粗產物以得到標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.77 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.05-4.24 (m, 2H), 3.88 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.18-1.22 (m, 3H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.32-0.44 (m, 2H), 0.05-0.13 (m, 1H), -0.05-0.04 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 278.1 (M+H)(酸)。步驟 2 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 在氮氣氛下向圓底燒瓶中添加3-環丙基-2-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(502 mg, 1.40 mmol)、1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(451 mg, 1.40 mmol)、磷酸鉀(741 mg, 3.49 mmol)、1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(182 mg, 0.28 mmol)、THF (5 mL)及水(1 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。將水(10 mL)添加至混合物中，並用EtOAc (3 × 6 mL)對其進行萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至5:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 428.1 (M+H)。步驟 3 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸 在18℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸乙酯(220 mg, 0.51 mmol)、MeOH (2 mL)、水(1 mL)、DCM (1 mL)及氫氧化鈉(41.10 mg, 1.03 mmol)。將反應混合物在18℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應幾乎完成。在真空中濃縮反應混合物，再溶解於10 mL水中並添加1M HCl直至混合物達到pH=3為止。用DCM (4 mL ×2)對其進行萃取，並用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。溶液不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 400.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在12℃下向2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸(0.52 mmol)於來自步驟7之DCM中之溶液中添加4-胺基苯甲酸第三丁基酯(99 mg, 0.51 mmol)、HATU (235 mg, 0.62 mmol)及TEA (215.00 µL, 1.54 mmol)。將反應混合物在12℃下攪拌8 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(10 mL)稀釋反應混合物並用DCM (8 mL ×3)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至5:1)純化粗產物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.34-8.36 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 6.33 (t,J =72.0 Hz, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 3H), 1.89-2.03 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.66-0.68 (m, 1H), 0.27-0.48 (m, 2H), 0.07-0.15 (m, 1H), -0.20--0.02 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 575.2 (M+H)。步驟 5 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸 向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.32 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (109 mg, 0.95 mmol)，將混合物在N2 氣氛下在15℃下攪拌4 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並用水(10 mL)稀釋，並將NaHCO3 溶液添加至混合物中直至其達到pH= 8為止。在此之後，添加HCl (1N)直至其達到pH=3為止。用DCM (8 mL ×3)萃取溶液，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.54-8.55 (m, 1H), 7.99 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 3H), 7.25 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.87 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 2.33-2.34 (m, 3H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.87-2.03 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 1H), 0.37-0.55 (m, 2H), 0.12-0.24 (m, 1H), -0.06-0.10 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 519.2 (M+H)。步驟 6 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 1- 氧化物 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4-甲基吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸(160 mg, 0.31 mmol)、mCPBA (83 mg, 0.37 mmol, 77%純度)及DCM (2 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和Na2 SO3 溶液(10 mL)淬滅混合物，並用DCM (8 mL ×3)萃取。用飽和NaHCO3 (10 mL ×3)溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 535.2 (M+H)。步驟 7 ： (S )- 及 (R )- 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲基吡啶 1- 氧化物 ( 實例 66 及 67 ) 利用SFC在AD管柱(250×30 mm, 5 um)上用於CO2 中之35% EtOH(含有0.1v/v%濃氨水溶液)以60 ml/min溶析來拆分(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4-甲基吡啶1-氧化物(90 mg, 0.17 mmol)，以得到標題化合物之一種異構物(實例 66 ，峰1及峰3之混合物，其在rt下靜置時相互轉化)及標題化合物之另一異構物(實例 67 ，峰2及峰4之混合物，其在rt下靜置時相互轉化)。實例 66 ：MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 67 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.65-7.77 (m, 4H), 7.24 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.88 (t,J =72.0 Hz, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93-2.10 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 1H), 0.41-0.59 (m, 2H), 0.15-0.27 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 68 及 69 (S )- 及 (R )-2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 步驟 1 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 在N2 及25℃下在圓底燒瓶中向2-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸乙酯(650 mg, 1.98 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (604 mg, 2.38 mmol)及乙酸鉀(389 mg, 3.96 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之脫氣溶液中添加第2代Xphos前觸媒(156 mg, 0.20 mmol)。在100℃下用微波將所得混合物輻照1.5 h。LC-MS顯示反應已完成。然後，添加1-氯-4-(二氟甲基)-2-氟-3-碘苯(667 mg, 2.18 mmol)及第2代Xphos前觸媒(156 mg, 0.20 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且使用氮氣將殘餘空氣吹掃三次。利用注射器引入1 M磷酸鉀水溶液(5.94 mL, 5.94 mmol)溶液。在80℃下用微波將所得混合物輻照1 h。LC-MS顯示反應已完成。在冷卻至室溫之後，用EtOAc (15 mL)稀釋反應混合物，並用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並過濾溶液並在真空中濃縮濾液並藉由管柱層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至30:1)純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 428.3 (M+H)。步驟 2 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸乙酯 在18℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸乙酯(290 mg, 0.54 mmol)、MeOH (2 mL)、水(1 mL)、DCM (1 mL)及氫氧化鈉(43.40 mg, 1.09 mmol)。將反應混合物在18℃下攪拌10 h。在真空中濃縮反應混合物，再溶解於10 mL水中並添加1 M HCl直至其達到pH=3為止。用DCM (4 mL ×2)萃取混合物，並用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。溶液不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 400.2 (M+H)。步驟 3 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸第三丁基酯 在12℃下向2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸(0.54 mmol)於來自步驟4之DCM中之溶液中添加4-胺基苯甲酸第三丁基酯(105 mg, 0.54 mmol)、HATU (247 mg, 0.65 mmol)及TEA (227.00 µL, 1.63 mmol)。將反應混合物在12℃下攪拌8 hr。LC-MS顯示反應已完成。用水(10 mL)稀釋反應混合物並用DCM (8 mL ×3)萃取，並用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE:EtOAc = 5:1)純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 575.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 ) 苯甲酸 向4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.28 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (95 mg, 0.84 mmol)，並將混合物在N2 氣氛下在15℃下攪拌12 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮混合物並用水(10 mL)稀釋，並將NaHCO3 溶液添加至混合物中直至其達到pH = 8為止。添加HCl (1N)直至其達到pH = 3為止，且用DCM (8 mL × 3)對其進行萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液以得到標題化合物。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.55 (s, 1H), 8.00 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.69-7.84 (m, 4H), 7.58 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (t,J =54.0 Hz, 1H), 4.31 (t,J =7.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 0.80-0.84 (m, 1H), 0.48-0.52 (m, 2H), 0.21-0.23 (m, 1H), 0.06-0.08 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 519.2 (M+H)。步驟 5 ： 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)苯甲酸(125 mg, 0.24 mmol)、mCPBA (64.80 mg, 0.29 mmol, 77%純度)及DCM (5 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌18 h。添加水(10 mL)並用DCM (8 mL ×3)萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型RP-HPLC純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 535.2 (M+H)。步驟 6 ： (S )- 及 (R )- 2-(1-((4- 羧基苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 )-4- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 ( 實例 68 及 69 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm, 5um)上用於CO2 中之30% EtOH(含有0.1v/v%濃氨水溶液)以60 mL/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基苯基)胺基)-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡啶1-氧化物(68-H) (90 mg, 0.15 mmol)，以得到標題化合物之一種異構物(實例 68 ，峰1及峰2之混合物，其在rt下相互轉化，之後分離)及標題化合物之另一異構物(實例 69 ，峰3及峰4之混合物，其在rt下相互轉化，之後分離)。實例 68 ：MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。實例 69 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.72 (d,J =8.8 Hz, 3H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.40 (d,J =6.1 Hz, 1H), 6.61 (t,J =56.4 Hz, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.01-2.21 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 1H), 0.48-0.52 (m, 2H), 0.21-0.23 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 534.9 (M+H)。 藉由使用與上文所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。 實例 72 及 73 (S )- 及 (R )-4-[(2-{5-[3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ]-1- 氧離子基吡啶 -2- 基 }-3- 環丙基丙醯基 ) 胺基 ]-2- 氟苯甲酸 步驟 1 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸甲酯 在微波反應小瓶中將2-(5-溴吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸甲酯(1.00 g, 3.52 mmol)與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷) (0.89 g, 3.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.64 g, 0.88 mmol)及乙酸鉀(1.04 g, 10.56 mmol)混合。將小瓶蓋上蓋子且使用氮氣將殘餘空氣吹掃三次。然後用注射器引入1,4-二噁烷(5 mL)。在100℃下用微波將所得混合物輻照0.5 h。LC-MS顯示反應已完成。然後添加1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-氟-3-碘苯(1.14 g, 3.52 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.52 g, 0.70 mmol)。將小瓶蓋上蓋子且使用氮氣將殘餘空氣吹掃三次。利用注射器引入1 M K2 CO3 水溶液(10.56 mL, 10.56 mmol)。將混合物在MW下在85℃下攪拌1小時。LC-MS顯示反應已完成。在冷卻至室溫之後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並過濾溶液。在真空中濃縮溶液，並藉由管柱層析(SiO2 , PE:EtOAc自100:1至10:1)純化粗產物以得到標題化合物。 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)：δ 8.59 (s, 1H), 7.71 (dd,J =8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.10 (d,J =9.0 Hz, 2H), 6.86 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.03 (t,J =7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.82-2.00 (m, 1H), 0.64-0.79 (m, 1H), 0.35-0.54 (m, 2H), 0.09-0.19 (m, 1H), -0.04-0.06 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 400.1 (M+H)。步驟 2 ： 2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙酸 在15℃下向圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸甲酯(100 mg, 0.20 mmol)、NaOH (16.01 mg, 0.40 mmol)、水(1.5 mL)及THF (3 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌5 h。LC-MS顯示反應已完成。在真空中濃縮反應混合物，再溶解於20 mL水中並添加1M HCl直至其達到pH=3為止。用DCM (3 mL ×2)萃取混合物，並用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。溶液不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ESI) m/z 386.1 (M+H)。步驟 3 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 )-2- 氟苯甲酸甲酯 在12℃下向25 mL圓底燒瓶中添加2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙酸於來自上文步驟2之DCM (6 mL)中之溶液、4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(33.80 mg, 0.20 mmol)、HATU (91 mg, 0.24 mmol)及TEA (0.08 mL, 0.60 mmol)。將反應混合物在12℃下攪拌18 h。用水(15 mL)稀釋反應混合物並用DCM (8 mL ×3)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE:EtOAc = 3:1)純化粗產物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 537.2 (M+H)。步驟 4 ： 4-(2-(5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 環丙基丙醯胺基 )-2- 氟苯甲酸 在50℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(520 mg, 0.63 mmol)、THF (4 mL)、水(2 mL)及NaOH (50.4 mg, 1.26 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌10 h。LC-MS顯示反應幾乎完成。在真空中濃縮反應混合物，再溶解於25 mL水中並添加1M HCl直至其達到pH=3為止。用DCM (15 mL ×3)萃取混合物，並用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.63 (s, 1H), 8.06 (dd,J =8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.75-7.90 (m, 2H), 7.67 (dd,J =13.3, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t,J =8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd,J =8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J =9.0 Hz, 1H), 6.86 (t,J =72.8 Hz, 1H), 4.14 (dd,J =8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.88 (dt,J =13.8, 6.8 Hz, 1H), 0.66-0.79 (m, 1H), 0.32-0.52 (m, 2H), 0.06-0.19 (m, 1H), -0.07-0.06 (m, 1H)。MS (ESI) m/z 523.1 (M+H)。步驟 5 ： 2-(1-((4- 羧基 -3- 氟苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 在15℃下向圓底燒瓶中添加4-(2-(5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶-2-基)-3-環丙基丙醯胺基)-2-氟苯甲酸(370 mg, 0.43 mmol)、mCPBA (124 mg, 0.55 mmol, 77%純度)及DCM (5 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌6 h。LC-MS顯示反應已完成。用飽和Na2 SO3 溶液(10 mL)淬滅混合物。使用DCM (8 mL ×3)萃取混合物。用飽和NaHCO3 (10 mL ×3)溶液洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液，藉由製備型RP-HPLC純化殘餘物以得到標題化合物。MS (ESI) m/z 539.2 (M+H)。步驟 6 ： 2-(1-((4- 羧基 -3- 氟苯基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-5-(3- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶 1- 氧化物 ( 實例 72 及 73 ) 藉由在AD管柱(250×30 mm,10 um)上用於CO2 中之35% IPA(含有0.1v/v%濃氨水溶液)以80 mL/min溶析進行SFC來拆分2-(1-((4-羧基-3-氟苯基)胺基)-3-環丙基-1-側氧基丙-2-基)-5-(3-氯-6-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡啶1-氧化物(120 mg, 0.22 mmol)，以得到標題化合物之一種異構物(實例 72 ，第一峰)及標題化合物之另一異構物(實例 73 ，第二峰)。實例 72 ：MS (ESI) m/z 538.9 (M+H)。實例 73 ： 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz)：δ 8.29 (s, 1H), 7.70 (t,J =8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.17 (dd,J =8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.89 (t,J =72.4 Hz, 1H), 4.47 (t,J =7.5 Hz, 1H), 1.83 (t,J =7.1 Hz, 2H), 1.11 (d,J =6.7 Hz, 1H), 0.69 (d,J =6.5 Hz, 1H), 0.21-0.34 (m, 2H), 0.01 (br s, 1H)。MS (ESI) m/z 538.9 (M+H)。 藉由使用與上文所闡述之彼等類似之程序，使用適當起始材料來合成以下化合物並進行表徵。 因子 XIa 分析 可使用相關經純化絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定本發明化合物作為凝血因子XIa之抑制劑之有效性。在不存在及存在本發明化合物之兩種情況下量測相關絲胺酸蛋白酶對發色或螢光受質之水解速率。分析係在室溫或在37℃下進行。受質之水解導致釋放胺基三氟甲基香豆素(AFC)，藉由量測510 nm下之發射以及405 nm下之激發之增加以螢光光譜法對其進行監測。在存在抑制劑下，螢光變化率之降低指示酶抑制。該等方法為熟習此項技術者已知。將此分析之結果表示為半最大抑制濃度(IC50)或抑制常數Ki 。 將化合物在25℃下與人類(0.04 nM)因子XIa一起在50 mM HEPES緩衝液(具有150 mM氯化鈉、5 mM氯化鈣、0.1% PEG 8000，pH為7.4)中預培育30分鐘。藉由以下來測定因子XIa酶活性：添加受質甘胺酸-脯胺酸-精胺酸-7-醯胺基-4-三氟甲基香豆素(GPR-AFC)，且在25℃下培育60分鐘之後量測400/505 nm下之螢光。自該數據計算每一數據點之抑制%並使用log (抑制劑)對反應之四參數方程式來分析以測定半最大抑制濃度(IC50)。使用Cheng-Prusoff方程式將IC50轉化為平衡抑制常數(Ki)。 此分析所顯示之活性指示，本發明化合物可在治療上用於治療或預防罹患以下各項之患者之各種心血管及/或腦血管血栓栓塞性病況：不穩定性心絞痛、急性冠狀動脈症候群、頑固性心絞痛、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心房震顫、中風(例如血栓中風或栓塞性中風)、靜脈血栓形成、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、腦及肺栓塞、動脈粥樣硬化、深層靜脈血栓形成、散播性血管內凝血及再穿通血管之再阻塞或再狹窄。激肽釋放素分析 可使用相關經純化絲胺酸蛋白酶及適當合成受質來測定本發明化合物作為激肽釋放素之抑制劑之有效性。在不存在及存在本發明化合物之兩種情況下量測相關絲胺酸蛋白酶對發色或螢光受質之水解速率。分析係在室溫或在37℃下進行。受質之水解導致釋放胺基三氟甲基香豆素(AFC)，藉由量測510 nm下之發射以及405 nm下之激發之增加以螢光光譜法對其進行監測。在存在抑制劑下，螢光變化率之降低指示酶抑制。該等方法為熟習此項技術者已知。將此分析之結果表示為半最大抑制濃度(IC50)或抑制常數Ki 。 激肽釋放素測定係在50 mM HEPES緩衝液(pH為7.4，含有150 mM NaCl、5 mM NaCl、5 mM CaCl2 及0.1% PEG 8000 (聚乙二醇；Fisher Scientific))中進行。測定係使用0.5 nM最終濃度之經純化人類血漿激肽釋放素(Enzyme Research Laboratories)及100mM濃度之合成受質乙醯基-K-P-R-AFC (Sigma編號C6608)進行。 藉由在含有酶或經抑制劑平衡之酶之溶液中將受質原液稀釋至少10倍至≤ 0.2 Km之最終濃度來實施活性分析。在對照實驗中測定在酶與抑制劑之間達成平衡所需要之時間。在線性回歸曲線條件下實施反應且在405 Ex/510 Em nm下量測螢光增加。將值轉化為對照反應(在扣除100%抑制值之後)之抑制%。根據四參數邏輯曲線擬合藉由拐點來測定IC50 。Ki係使用Cheng Prusoff方程式Ki = IC50 /(1+([S]/Km))來計算。 此分析所顯示之活性指示，本發明化合物可在治療上用於治療或預防罹患以下各項之患者之各種心血管及/或腦血管血栓栓塞性病況：不穩定性心絞痛、急性冠狀動脈症候群、頑固性心絞痛、心肌梗塞、暫時性腦缺血發作、心房震顫、中風(例如血栓中風或栓塞性中風)、靜脈血栓形成、冠狀動脈及腦動脈血栓形成、腦及肺栓塞、動脈粥樣硬化、深層靜脈血栓形成、散播性血管內凝血及再穿通血管之再阻塞或再狹窄。經活化部分凝血活素時間 (aPTT) 分析 經活化部分凝血活素時間(aPTT)係量測內在凝固級聯之凝結測試。該測試係在檸檬酸鈉血漿中實施。人類血漿係藉由將兩種性別之健康供體之血液收集至檸檬酸鈉管(Sarstedt凝固9NC/10ml)中製得。以1500 × g對血液進行離心且收集血漿。在每一個別供體上檢查aPTT且彙集在正常範圍(28-40秒)內之彼等，進行等分，且在-80℃下儲存。藉由將抑制劑或媒劑摻入血漿中來製備測試試樣。然後在凝固分析儀(STA-R Evolution, Stago Diagnostica)上運行該等經摻加試樣。一般而言，分析儀實施以下步驟：藉由添加鞣花酸(Pacific Hemostasis)活化因子XII，且然後在試樣再鈣化後量測凝塊之時間。FXI之抑制將導致aPTT凝塊時間延長。數據表示為較媒劑對照凝塊時間增加之百分比，並報告造成50% (1.5×)凝塊時間增加百分比之濃度。活體外 滲透性分析 活體外滲透研究與He等人(He, H.; Lyons, K.; Shen, X.; Yao, Z.; Bleasby, K.; Chan, G.; Hafey, M.; Li, X.; Xu, S.; Salituro, G.; Cohen, L.H., Tang, W. Utility of unbound plasma drug levels and p-glycoprotein transport data in prediction of central nervous system exposure.Xenobiotica 2009 ,39 , 687–693)所闡述之彼等類似。在96孔transwell培養板中培養LLC-PK1細胞。膜之面積為0.11 cm2 。在具有10 mM HEPES之漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s Balanced Salt Solution，HBSS)中製備每一測試化合物(最終濃度為1 μM)。將受質溶液(150 μL)添加至培養板之頂端(A)或基底外側(B)隔室中，並將緩衝液(150 μL；+10 mM HEPES)添加至與含有化合物者相對之隔室中。在t = 3 h，自兩個側取出50 μL試樣且藉由LC-MS/MS進行分析。使用維拉帕米(1 μM)作為陽性對照。該實驗係一式三份實施。表觀滲透(Papp )係報告為t = 3 h時自A運輸至B之Papp 及自B運輸至A之Papp 之平均值且表示為10− 6 cm/s。大鼠藥物動力學篩選 IV/PO 一般程序 自經口投與及IV投與研究在大鼠中測定清除率(Cl)、分佈體積、平均滯留時間(MRT)及經口生物利用度(F%)之血漿藥物動力學參數。在投藥前將4隻通常重225克至260克之雄性大鼠禁食過夜。藉由添加至媒劑中來製備用於經口及IV投藥之化合物，此端視所用劑量而定。對於典型製劑，將1 mg/mL (IV)或1.5 mg/mL (經口)測試化合物添加至包括20%二甲亞碸(DMSO)、60%聚乙二醇400 (PEG400)及20%水之媒劑中。經由預先***套管之頸靜脈將IV調配物投與2隻大鼠，且經由經口胃管灌食將經口投藥投與2隻大鼠。通常，於IV而言在投藥前、投藥後2 min、8 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h及8 h且於經口投藥而言在投藥前、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h藉由預先***套管之動脈來收集血液。在K2EDTA管中收集試樣，將其儲存於冰上並離心。將血漿轉移至微型效價板並在-70℃下儲存直至分析為止。使用蛋白質沈澱提取血漿試樣，並藉由液相層析分離、隨後質譜檢測(LC-MS/MS)使用每一化合物之標準曲線進行分析。藉由非隔室方法針對IV及經口投藥數據來計算血漿藥物動力學參數。經口生物利用度係測定為經口投藥後之劑量正規化之血漿曲線下面積(AUC)對IV投藥之比率。 所選化合物之因子XIa (FXIa)、血漿激肽釋放素(P. KLK)及aPTT數據如下(ND=未測定)： 所選化合物之大鼠藥物動力學(PK)數據係如下：

Claims (16)

  1. 一種下式之化合物，其中X為或； R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H、OCF3 、O(C1-3 烷基)或OCH2 (環丙基)； R2 為氯或氟； R3 為氫、氯或氟； R4 為氫、C1-3 烷基或O(C1-3 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； R5 為(C=O)OH或(C=O)O(C1-6 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； 每一Rx 獨立地選自鹵基、羥基、氰基、側氧基、甲基、乙基、CH2 F、CHF2 、CF3 或CH2 OH； Ry 為鹵基或甲基； m為0、1或2； n為1、2、3或4； p為0或1； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其具有下式：其中R1 為CF2 H、CF3 、OCF2 H或OCF3 ； R2 為氯或氟； R3 為氫、氯或氟； R5 為(C=O)OH或(C=O)O(C1-6 烷基)，其中該等烷基視情況經1至3個獨立地選自由鹵基及羥基組成之群之基團取代； 每一Rx 獨立地選自鹵基、羥基、氰基、側氧基或甲基； m為0、1或2； 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為OCF2 H；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1 為CF2 H；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為氯且R3 為氟；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R5 為(C=O)OH；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中m為零；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其選自： 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其選自 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其選自 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1或2之化合物，其用於療法中。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種如請求項11之組合物之用途，其用於製造用以治療靜脈血栓栓塞及肺栓塞之藥劑。
  14. 一種如請求項11之組合物之用途，其用於製造用以治療深層靜脈血栓形成之藥劑。
  15. 一種如請求項11之組合物之用途，其用於製造用以治療血栓栓塞性中風之藥劑。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以在哺乳動物中抑制凝血酶、抑制血栓形成、治療血栓形成或預防血栓形成之藥劑。
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