EA032372B1 - Комбинация гликозаминогликанов и циклодекстринов - Google Patents

Комбинация гликозаминогликанов и циклодекстринов Download PDF

Info

Publication number
EA032372B1
EA032372B1 EA201691246A EA201691246A EA032372B1 EA 032372 B1 EA032372 B1 EA 032372B1 EA 201691246 A EA201691246 A EA 201691246A EA 201691246 A EA201691246 A EA 201691246A EA 032372 B1 EA032372 B1 EA 032372B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclodextrin
weight
chondroitin sulfate
combination
hyaluronic acid
Prior art date
Application number
EA201691246A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691246A1 (ru
Inventor
Анджело Пиццони
Паоло Пиццони
Original Assignee
Афарм С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Афарм С.Р.Л. filed Critical Афарм С.Р.Л.
Publication of EA201691246A1 publication Critical patent/EA201691246A1/ru
Publication of EA032372B1 publication Critical patent/EA032372B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Изобретение касается инъецируемой комбинации двух специфических гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата с циклодекстринами и применения описанной комбинации для лечения заболеваний, связанных со скелетными системами, особенно при внутрисуставном введении, а также при внутрикожном введении.

Description

Настоящее изобретение касается инъецируемой комбинации двух специфических гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата, с циклодекстринами и применения описанной комбинации для лечения заболеваний, связанных со скелетными системами, особенно при внутрисуставном введении, а также при внутрикожном введении.
Уровень техники
Гликозаминогликаны представляют собой семейство полисахаридов, сформированных повторением уроновой кислоты, глюкуроновой кислоты или идуроновой кислоты, 1^4 или β 1^3 связанных с остатком гексозамина, глюкозамина или галактозамина. Остатки гексозамина и гиалуроновой кислоты могут быть различным образом просульфированы. В гликозаминогликановое семейство, в дополнение к гепарин сульфату и гепаран сульфату, можно также включить гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат. Физиологически, гликозаминогликаны организуются в протеогликаны, сформированные из белкового ядра, к которому присоединен гликозаминогликан посредством соединительного участка. Эти структуры играют контролирующую роль в биохимических реакциях путем улавливания и высвобождения белков и факторов роста (ГР. Ксппсбу. С.А. \У1Шс. ВюасНсс СагЬо11убга1с5. 1983, ЕШв Нопсооб Пб. 211-227).
В частности, хондроитин сульфат локализован в хрящах и эпителиальной части слизистой желудка или в уротелии. Он придает свойство эластичности хрящам и управляет их упругостью, в то время как в слизистой и в эпителии он защищает сам эпителий от атаки кислоты в случае желудочного эпителия и от калия в случае уротелия. При заболеваниях, сопровождающихся низким количеством хондроитин сульфата, таких как, например, гастрит или интерстициальный цистит, введение хондроитин сульфата помогает уменьшить воспаление и сопутствующие проблемы, возникающие вследствие низкого уровня хондроитин сульфата.
Хондроитин сульфат сформирован дисахаридным повторением, содержащим β 1^3 глюкуроновую кислоту, связанную с галактозамином, который сульфирован в положении 4 или в положении 6. В той же молекуле присутствуют обе группы: С18А и С18С. Иногда в полисахаридной цепочке могут также присутствовать небольшие количества дисульфированных или несульфированных дисахаридов.
Гиалуроновая кислота представляет собой несульфированный гликозаминогликан, сформированный дисахаридной линейной последовательностью 1-3-глюкуроновой кислоты, связанной с Νацетилглюкозамином.
Гиалуроновая кислота повсеместно распространена в эпителиальных и соединительных тканях, например (но не только) в коже и хрящах.
Известно применение комбинации хондроитин сульфата и гиалуроновой кислоты в регенерации поврежденных хрящей суставов, например при остеоартрите.
Известно также внутрикожное применение гиалуроновой кислоты и/или хондроитин сульфата в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой, например в качестве наполнителя в эстетической медицине.
Перечисленные выше методы лечения являются эффективными, но имеют недостаток, заключающийся в том, что их необходимо повторять очень часто, поскольку инъецированные компоненты быстро всасываются организмом реципиента.
Цели настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка комбинации действующих веществ, которая может применяться для внутрикожного и внутрисуставного введения, что дает эффективные и длительные результаты.
Другой целью настоящего изобретения является разработка фиксированной комбинации гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и циклодекстрина для внутрикожного и внутрисуставного введения.
Другой целью настоящего изобретения является применение описанной комбинации по настоящему изобретению для лечения костно-скелетных заболеваний, в частности внутрисуставных заболеваний.
Другой целью настоящего изобретения является применение описанной комбинации по настоящему изобретению в методах эстетической медицины, в частности, в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой.
Описание изобретения
Поэтому в одном аспекте целью настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация, состоящая из гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата и по меньшей мере одного циклодекстрина.
Если не указано иное, в настоящем тексте термины гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат означают, каждый независимо, гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат как таковые или, например, в форме их фармацевтически приемлемой соли и в предпочтительном варианте осуществления в форме их натриевой соли.
Гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат известны в данной области техники и по настоящему изобретению могут иметь любое происхождение, например даже биотехнологическое и/или фермента
- 1 032372 тивное происхождение.
В предпочтительном варианте осуществления гиалуроновая кислота имеет не животное происхождение.
В предпочтительном варианте осуществления гиалуроновая кислота имеет средний молекулярный вес между 100000 и 5000000 Да, предпочтительно между 500000 и 3000000 Да, предпочтительно от около 1000000 до 2500000 Да, например 1000000 Да или еще более предпочтительно около 2000000 Да.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления гиалуроновая кислота имеет средний молекулярный вес 3000000 Да.
Для хондроитин сульфата средний молекулярный вес некритичен и обычно составляет от 5000 до 100000 Да, предпочтительно от 10000 до 50000 Да, еще более предпочтительно от 10000 до 40000 Да; однако можно применять и вещество с другими молекулярными весами.
Выражение по меньшей мере один циклодекстрин означает в настоящем тексте семейство природных циклических олигосахаридов, сформированных из 6, 7 или 8 гликозидных фрагментов, соединенных вместе и циклизованных. Циклодекстрины представляют собой коммерчески доступные соединения и широко применяются в области фармацевтики.
Термин циклодекстрин при использовании в настоящем тексте относится к любому фармацевтически приемлемому циклодекстрину и включает также производные циклодекстринов, например полисульфатные производные, такие как описаны в ЕР 1301192, или гидроксипропильные производные, которые показывают более высокую переносимость при парэнтеральном применении, например при введении путем инъекции.
Подходящими циклодекстринами по настоящему изобретению являются бета-циклодекстрины, например гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Если не рекомендовано иное, в настоящем тексте соотношения между компонентами в комбинации всегда приведены как соотношения по весу (вес./вес.).
Предпочтительно комбинация по настоящему изобретению представляет собой фиксированную комбинацию, т.е. комбинацию с фиксированным соотношением компонентов.
В одном варианте осуществления соотношения компонентов - гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата - составляют около 1:1 (вес./вес.).
В предпочтительном варианте осуществления в комбинации по настоящему изобретению соотношения компонентов - гиалуроновой кислоты и натрия хондроитин сульфата - составляют около 1:1 (вес./вес.).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения циклодекстриновый компонент предпочтительно присутствует в фиксированной комбинации в меньшем количестве; предпочтительно соотношение в фиксированной комбинации составляет гиалуронат натрия/натрия хондроитин сульфат/циклодекстрин = 1/1/0,3-0,8.
Например, весовое соотношение компонентов в репрезентативной фиксированной композиции по настоящему изобретению составляет гиалуронат натрия/натрия хондроитин сульфат/циклодекстрин = 1/1/0,5.
Предпочтительно в фиксированной комбинации по настоящему изобретению весовое соотношение компонентов гиалуроновая кислота/хондроитин сульфат/гидроксипропил-бета-циклодекстрин составляет 1/1/0,5.
Все компоненты описанной комбинации по настоящему изобретению коммерчески доступны.
Комбинацию по настоящему изобретению можно применять для внутрикожного и внутрисуставного, терапевтического и профилактического лечения.
Например, как внутрисуставное лечение описанную комбинацию можно применять в качестве физико-механического средства для восстановления вязкости синовиальной жидкости, в качестве замены синовиальной жидкости в суставах, пострадавших вследствие дегенеративной или механической артропатии, которая вызывает боль и уменьшение подвижности, или также в качестве активатора процессов регенерации тканей на уровне суставных хрящей.
Как внутрикожное лечение, описанную комбинацию можно применять в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой, т.е. как биовосстановитель и/или наполнитель для заполнения морщин и мимических морщин, восстановления профиля и придания объема губам или другим частям лица и тела.
Такое применение и способы лечения представляют собой другой аспект настоящего изобретения.
Для применения по настоящему изобретению описанную комбинацию, в частности фиксированную комбинацию, предпочтительно вводят в состав фармацевтических композиций для внутрисуставного и внутрикожного применения, в частности в состав стерильных жидких композиций, подходящих для такого типа введения. Такие композиции представляют собой другой аспект настоящего изобретения.
Такие композиции готовят по методикам, известным квалифицированным специалистам в данной области, например растворением компонентов указанных комбинаций в жидкости, подходящей для внутрисуставного и внутрикожного введения, предпочтительно в забуференном физиологическом растворе, например хлорида натрия, опционально добавляя общеизвестные вспомогательные вещества и добавки, например стабилизаторы, буферные агенты и т.д.
- 2 032372
Такие композиции готовят в соответствии с очевидными требованиями данного способа введения, в стерильных условиях или стерилизуя перед их применением. Затем композиции вводят путем инъекции человеку или животному (например, млекопитающим, таким как собаки, лошади и т.д.).
В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат 0,5-4%, предпочтительно 1-4% гиалуроновой кислоты (об./вес., как таковой или предпочтительно в форме ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли), 0,5-4%, предпочтительно 1-4% хондроитин сульфата (об./вес., как таковой или предпочтительно в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли) и 0,5-2% (об./вес.) по меньшей мере одного циклодекстрина, предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрина.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению являются жидкими и содержат около 2% (об./вес., например 40 мг в 2 мл композиции) гиалуроновой кислоты (как таковой или в форме ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли), около 2% (об./вес., например 40 мг в 2 мл композиции) хондроитин сульфата (как такового или в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли) и около 1% (об./вес., например 20 мг в 2 мл композиции) по меньшей мере одного циклодекстрина, предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрина.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению являются жидкими и содержат около 2% (об./вес., например 60 мг в 3 мл композиции) гиалуроновой кислоты (как таковой или в форме ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли), около 2% (об./вес., например 60 мг в 3 мл композиции) хондроитин сульфата (как такового или в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли) и около 1% (об./вес., например 30 мг в 3 мл композиции) по меньшей мере одного циклодекстрина, предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрина.
Количества компонентов в комбинации в композиции по настоящему изобретению приведены как вес./об. жидкой композиции и всегда означают вес незаселенных компонентов.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержатся в готовом к применению шприце, предпочтительно в 2-мл шприце, содержащем около 2% (об./вес., т.е. 40 мг) гиалуроновой кислоты (как таковой или в форме ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли), около 2% (об./вес., т.е. 40 мг) хондроитин сульфата (как такового или в форме его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно натриевой соли) и около 1% (об./вес., т.е. 20 мг) по меньшей мере одного циклодекстрина, предпочтительно гидроксипропил-бетациклодекстрина.
В особенно предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержатся в готовом к применению шприце, предпочтительно в 3-мл шприце, содержащем около 2% (об./вес., т.е. 60 мг) гиалуроната натрия, около 2% (об./вес., т.е. 60 мг) натрия хондроитин сульфата и около 1% (об./вес., т.е. 30 мг) по меньшей мере одного циклодекстрина, предпочтительно гидроксипропил-бета-циклодекстрина.
В предпочтительном варианте осуществления объектом настоящего изобретения является также 3-мл заполненный шприц, содержащий стерильную жидкую композицию, содержащую 60 мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 3000000 Да), 60 мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов и 30 мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат также в дополнение к указанной комбинации и воде для инъецируемых препаратов одну или больше добавок, например, выбранных из апирогенного хлорида натрия, двухосновного фосфата натрия и одноосновного фосфата натрия.
Когда композиции по настоящему изобретению применяются для внутрисуставного введения, они могут также содержать другие действующие вещества, такие как противовоспалительные средства, например, выбранные из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и стероидных противовоспалительных лекарственных средств (кортизоновых).
Вследствие различных полезных свойств метилсульфонилметана этот компонент также можно добавлять в композиции по настоящему изобретению, предназначенные для внутрисуставного применения.
Репрезентативные композиции по настоящему изобретению подробно описаны в экспериментальной части настоящей заявки.
Настоящее изобретение касается также фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике дегенерации хрящей и артроза или артритных заболеваний или в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой.
Настоящее изобретение касается также способа лечения или профилактики дегенерации хрящей и артроза или артритных заболеваний или в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой, который включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества описанной выше комбинации или композиции.
В сравнении с известными композициями, содержащими только гиалуроновую кислоту и/или хондроитин сульфат, было показано, что комбинация по настоящему изобретению обеспечивает преимущест
- 3 032372 во, заключающееся в более длительном пребывании в сайте, куда она была введена посредством инъекции. Оказалось, что присутствие циклодекстрина позволяет замедлить всасывание организмом двух других компонентов комбинации. Поэтому очевидно, что при таком способе требуется меньшая частота инъецирования композиции, содержащей описанную комбинацию, что значительно повышает согласие субъекта, подвергающегося лечению.
Описанные далее примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и абсолютно не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1. Пример композиции по настоящему изобретению.
мл стерильной жидкой композиции содержит:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 2000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
17,85 мг апирогенного хлорида натрия,
0,33 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,09 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 2 мл.
Пример 2. Пример композиции по настоящему изобретению.
мл стерильной жидкой композиции содержит:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 2000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
17,85 мг апирогенного хлорида натрия,
0,33 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,09 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 2 мл.
Пример 3. Пример композиции по настоящему изобретению.
мл стерильной жидкой композиции содержит:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 2000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
12,80 мг апирогенного хлорида натрия,
0,25 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,06 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 2 мл.
Пример 4. Пример композиции по настоящему изобретению.
мл стерильной жидкой композиции содержит:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний М\У 2000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
17,85 мг апирогенного хлорида натрия,
0,33 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,09 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 2 мл.
Пример 5. Пример композиции по настоящему изобретению.
мл стерильной жидкой композиции содержит:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 2000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
22.30 мг апирогенного хлорида натрия,
0,41 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,11 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 2 мл.
Пример 6.
3-мл шприц, содержащий следующую стерильную жидкую композицию:
мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 3000000 Да), мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов, мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина,
25,50 мг апирогенного хлорида натрия,
0,48 мг безводного двухосновного фосфата натрия,
0,13 мг дигидрата одноосновного фосфата натрия, вода для инъецируемых препаратов до 3 мл.
- 4 032372
Пример 7.
Стадия 1. Способ оценки разложения гиалуроновой кислоты.
Энзиматическая обработка гиалуроновой кислоты гиалуронидазой при 37°С в течение различных промежутков времени. Мониторинг продуктов разложения по методу Моргана-Эльсона.
Реакцию блокировали добавлением тетрабората, нагревали до кипения на 5 мин. После охлаждения, посредством добавления ΌΜΛΒ (п-метиламинобензальдегид), после 1 ч инкубирования, проводили колориметрическое определение по пропорциональному количеству спектрофотометрически детектируемой разложенной гиалуроновой кислоты.
Количественное содержание гиалуроновой кислоты проверяли до и после обработки посредством второго аналитического метода для подтверждения полученных результатов.
ВЭЖХ-УФ анализ на колонке М.1с1содс1 (Масйегеу-паде1 СРС 300.8).
Стадия 2. Оценка стабильности гиалуроновой кислоты.
В стерильных условиях готовили 3 разные смеси, содержащие гиалуроновую кислоту:
a) гиалуроновая кислота,
b) гиалуроновая кислота + хондроитин сульфат,
c) гиалуроновая кислота + хондроитин сульфат + циклодекстрин полисульфат.
В разные моменты времени оценивали стабильность смесей в отношении энзиматического разложения.
В сравнении с препаратами (а) и (Ь) препарат (с) показал лучшую защиту против энзиматического разложения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация для лечения или профилактики дегенерации хрящей и артроза или артритных заболеваний или в качестве наполнителя для мягких тканей и слизистой, состоящая из гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, хондроитин сульфата или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного циклодекстрина, в которой гиалуроновая кислота имеет средний молекулярный вес между 100000 и 5000000 Да, а весовое соотношение указанных компонентов в фиксированной комбинации составляет 1/1/0,3-0,8.
  2. 2. Комбинация по п.1, в которой гиалуроновая кислота имеет средний молекулярный вес около 3000000 Да.
  3. 3. Комбинация по любому из пп.1 и 2, в которой гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат находятся в форме их натриевых солей и в которой указанный по меньшей мере один циклодекстрин является гидроксипропил-бета-циклодекстрином.
  4. 4. Комбинация по любому из пп.1-3, которая представляет собой фиксированную комбинацию, где соотношение компонентов - гиалуроновой кислоты и хондроитин сульфата - составляет 1:1 (вес./вес.).
  5. 5. Комбинация по любому из пп.1-3, которая представляет собой фиксированную комбинацию, где соотношение компонентов - гиалуроната натрия и натрия хондроитин сульфата - составляет 1:1 (вес./вес.).
  6. 6. Комбинация по любому из пп.1-4, в которой весовое соотношение трех компонентов - гиалуроновая кислота/хондроитин сульфат/циклодекстрин - составляет 1/1/0,5 (вес./вес.).
  7. 7. Комбинация по любому из пп.1-4, которая состоит из фиксированной комбинации гиалуронат натрия/натрия хондроитин сульфат/гидроксипропил-циклодекстрин, находящихся в соотношении 1/1/0,5 (вес./вес.).
  8. 8. Фармацевтическая композиция в форме жидкого инъецируемого раствора, содержащего комбинацию по любому из пп.1-7 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит 1-4% (об./вес.) гиалуроновой кислоты как таковой или в форме ее фармацевтически приемлемой соли, 1-4% (об./вес.) хондроитин сульфата как такового или в форме его фармацевтически приемлемой соли и 0,5-2% (об./вес.) по меньшей мере одного циклодекстрина.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит 2% (об./вес.) гиалуроната натрия, 2% (об./вес.) натрия хондроитин сульфата и 1% (об./вес.) по меньшей мере одного циклодекстрина.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.8-10, в которой указанный циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
  12. 12. Заполненный шприц, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.8-11.
    - 5 032372
  13. 13. Заполненный шприц по п.12, который представляет собой 3-мл шприц и содержит стерильную жидкую композицию, содержащую 60 мг гиалуроната натрия для инъецируемых препаратов (средний МВ 3000000 Да), 60 мг натрия хондроитин сульфата для инъецируемых препаратов и 30 мг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.
EA201691246A 2013-12-18 2014-12-15 Комбинация гликозаминогликанов и циклодекстринов EA032372B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002116A ITMI20132116A1 (it) 2013-12-18 2013-12-18 Associazione di glicosamminoglicani e ciclodestrine
PCT/IB2014/002774 WO2015092516A1 (en) 2013-12-18 2014-12-15 Combination of glycosaminoglycans and cyclodextrins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691246A1 EA201691246A1 (ru) 2016-10-31
EA032372B1 true EA032372B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=50115999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691246A EA032372B1 (ru) 2013-12-18 2014-12-15 Комбинация гликозаминогликанов и циклодекстринов

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9974803B2 (ru)
EP (1) EP3082869B1 (ru)
CN (1) CN105899233B (ru)
BR (1) BR112016013834B1 (ru)
CA (1) CA2932987C (ru)
EA (1) EA032372B1 (ru)
ES (1) ES2707971T3 (ru)
IT (1) ITMI20132116A1 (ru)
MA (1) MA39077A1 (ru)
PT (1) PT3082869T (ru)
TN (1) TN2016000206A1 (ru)
TR (1) TR201819270T4 (ru)
WO (1) WO2015092516A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITUB20153110A1 (it) * 2015-08-13 2017-02-13 Alfakjn S R L Composizione liquida iniettabile per uso nella terapia infiltrativa intra-articolare
IT201600075246A1 (it) 2016-07-19 2018-01-19 Jointherapeutics S R L Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi.
IT201800010415A1 (it) * 2018-11-19 2020-05-19 Innate S R L Composizione iniettabile comprendente acido ialuronico e trealosio e uso della detta composizione.
KR20230019195A (ko) * 2020-06-02 2023-02-07 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르 조성물들, 요법에서 그것들의 용도들 및 이의 방법들

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066601A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Fidia Farmaceutici S.P.A. Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals
WO2003041724A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Alcon, Inc. Use of a mixture of sodium hyaluronate and chondroitin sulfate for the treatment of osteoarthritis
CN1451369A (zh) * 2003-03-13 2003-10-29 吉林大学 环糊精衍生物在化妆品中的应用
US20080003257A1 (en) * 2002-10-16 2008-01-03 Marcum Frank D Composition and Method for Treating Connective Tissue Damage
CN101112381A (zh) * 2006-07-24 2008-01-30 凌沛学 一种关节腔内注射用药物组合物
US20080193425A1 (en) * 2002-10-07 2008-08-14 Zymogenetics, Inc. Methods for administering fgf18
EP1967186A1 (en) * 2005-12-27 2008-09-10 Lion Corporation Composition for soft contact lens and adsorption suppressing method
WO2010031876A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Universiteit Gent Carboxyethylated cyclodextrin polysulfates useful as medicaments
US20100098764A1 (en) * 2007-11-30 2010-04-22 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
CH705713B1 (de) * 2012-09-21 2013-05-15 Labo Cosprophar Ag Dermokosmetische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
CN103301118A (zh) * 2013-06-27 2013-09-18 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用精氨酸布洛芬组合物
WO2013144867A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Fidia Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2811572B1 (fr) 2000-07-17 2003-04-18 Adir Utilisation de cyclodextrines polysulfatees pour le traitement de l'arthrose
CN101259139A (zh) * 2008-03-13 2008-09-10 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种用于消炎镇痛的药用组合物

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066601A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Fidia Farmaceutici S.P.A. Clathrate complexes formed by hyaluronic acid derivatives and use thereof as pharmaceuticals
WO2003041724A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Alcon, Inc. Use of a mixture of sodium hyaluronate and chondroitin sulfate for the treatment of osteoarthritis
US20080193425A1 (en) * 2002-10-07 2008-08-14 Zymogenetics, Inc. Methods for administering fgf18
US20080003257A1 (en) * 2002-10-16 2008-01-03 Marcum Frank D Composition and Method for Treating Connective Tissue Damage
CN1451369A (zh) * 2003-03-13 2003-10-29 吉林大学 环糊精衍生物在化妆品中的应用
EP1967186A1 (en) * 2005-12-27 2008-09-10 Lion Corporation Composition for soft contact lens and adsorption suppressing method
CN101112381A (zh) * 2006-07-24 2008-01-30 凌沛学 一种关节腔内注射用药物组合物
US20100098764A1 (en) * 2007-11-30 2010-04-22 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
WO2010031876A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Universiteit Gent Carboxyethylated cyclodextrin polysulfates useful as medicaments
WO2013144867A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Fidia Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives
CH705713B1 (de) * 2012-09-21 2013-05-15 Labo Cosprophar Ag Dermokosmetische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
CN103301118A (zh) * 2013-06-27 2013-09-18 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用精氨酸布洛芬组合物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AZQFAN: "Bionova skincare with nano technology on at 1 a.m.", INTERNET CITATION, 27 April 2008 (2008-04-27), pages 1-8, XP002537745, Retrieved from the Internet:URLrhttp://community.qvc.com/topic/Beauty-Banter/Bionova-Skincare-Nano/5700022656, [retrieved on 2009-07-17], the whole document *
SINHA V R, NANDA A, KUMRIA R: "CYCLODEXTRINS AS SUSTAINED-RELEASE CARRIERS", PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY, ADVANSTAR COMMUNICATIONS, EUGENE, OR, US, vol. 26, no. 10, 1 October 2002 (2002-10-01), US, pages 36 + 38 + 40 + 42 + 44 + 46, XP008013880, ISSN: 0147-8087 *
WPI / Thomson Week 200417, 29 October 2003 Derwent World Patents Index; Class B04, XP002728093, LUO G; MOU Y; YAN G: "Use of cyclodextrin derivatives in cosmetics for eliminating wrinkles, delaying skin senility and preventing and treating pigmentation, chloasma, is an artificial analogue enzyme with the activity of glutathione peroxidase" *
WPI / Thomson Week 200852, 30 January 2008 Derwent World Patents Index; Class B04, XP002728092, LING P; RONG X: "Drug composition used in articular cavity injection for treating arthritis contains sodium hyaluronate and chondroitin sulfate having predetermined molecular weight" *
WPI / Thomson Week 201404, 18 September 2013 Derwent World Patents Index; Class B05, XP002728091, HAO J; LI B; WANG J; WANG L; WU H: "Arginine ibuprofen injection composition used for treating arthritis comprises arginine ibuprofen, melatonin and cyclodextrin, where melatonin contains quick release part and slow release part" *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3082869A1 (en) 2016-10-26
BR112016013834B1 (pt) 2022-11-22
EP3082869B1 (en) 2018-10-31
CN105899233B (zh) 2020-01-17
CA2932987C (en) 2021-10-12
PT3082869T (pt) 2019-02-06
ES2707971T3 (es) 2019-04-08
MA39077A1 (fr) 2017-11-30
CN105899233A (zh) 2016-08-24
BR112016013834A2 (ru) 2017-08-08
CA2932987A1 (en) 2015-06-25
EA201691246A1 (ru) 2016-10-31
TN2016000206A1 (en) 2017-10-06
WO2015092516A1 (en) 2015-06-25
ITMI20132116A1 (it) 2015-06-19
TR201819270T4 (tr) 2019-01-21
US20170035799A1 (en) 2017-02-09
US9974803B2 (en) 2018-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Valcarcel et al. Glycosaminoglycans from marine sources as therapeutic agents
Li et al. Bioactive polysaccharides from natural resources including Chinese medicinal herbs on tissue repair
Volpi Therapeutic applications of glycosaminoglycans
Kaderli et al. A novel biocompatible hyaluronic acid–chitosan hybrid hydrogel for osteoarthrosis therapy
CN101686936A (zh) 天然多糖凝胶剂在制备用于治疗关节退行性变的可注射制剂中的应用
US10821131B2 (en) Pharmaceutical formulations comprising chondroitin sulfate and hyaluronic acid derivatives
AU2011265312B2 (en) Compositions and methods for treating joints
EP3260116B1 (en) Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations
EA032372B1 (ru) Комбинация гликозаминогликанов и циклодекстринов
US20140038917A1 (en) Sterile and injectable aqueous formulation for administration in the intra-articular space of an intra-articular joint
KR20130132503A (ko) 열 또는 효소의 분해 효과에 대해 안정화된 히알루론산 조성물
JP2011037849A (ja) 消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物
EP1731131A1 (en) Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide
KR102007554B1 (ko) N-탈황화된 글리코스아미노글리칸 유도체 및 약물로서의 용도
Sampaio et al. Heparins and heparans sulfates. Structure, distribution and protein interactions
AP619A (en) Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction.
Kovensky et al. Applications of glycosaminoglycans in the medical, veterinary, pharmaceutical, and cosmetic fields
US10028976B2 (en) Injectable formulation of natural polysaccharide and polyol for treatment of osteoarthritis
CN106573013B (zh) 用于治疗关节炎的包含石莼多糖的粘性补充剂组合物
Ling et al. Effects of a hyaluronic acid and low molecular weight heparin injection on osteoarthritis in rabbits.
EP2886104A1 (en) An intra-articular gel
CA2779838A1 (en) Treatment of cytokine mediated conditions